Morphine Sulfate Injection BP (Sterimax, 15 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Sulfate de morphine injection BP, administré par injection intraveineuse lente, est indiqué pour le soulagement de la douleur modérée ou intense.

Sulfate de morphine injection BP n’est pas indiqué comme traitement analgésique au besoin (prn).

Personnes âgées (> 65 ans)

En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Enfants (< 12 ans)

L’efficacité et l’innocuité de Sulfate de morphine injection BP n’ont pas été évaluées chez l’enfant. Par conséquent, l’emploi de Sulfate de morphine injection BP n’est pas recommandé chez les patients de moins de 12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à l’ingrédient actif, le sulfate de

  morphine, aux autres analgésiques opioïdes ou à l’un des ingrédients du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Les patients chez qui une occlusion gastro-intestinale (p. ex., occlusion ou sténose

  intestinale) ou une maladie qui entrave le transit intestinal (p. ex., tout type d’iléus) a été établie ou est soupçonnée.

• Les patients chez qui un abdomen aigu est soupçonné (p. ex., appendicite ou pancréatite aiguës).
• Les patients qui éprouvent une douleur légère pouvant être prise en charge par d’autres analgésiques.
• Les patients atteints d’asthme aigu ou sévère, d’une maladie obstructive chronique des voies respiratoires ou présentant un état de mal asthmatique.
• Les patients qui présentent une dépression respiratoire aiguë, un taux élevé de gaz carbonique dans le sang ou un cœur pulmonaire.
• Les patients atteints d’alcoolisme aigu, de delirium tremens ou de troubles convulsifs tels que ceux qui sont associés à un état de mal épileptique, au tétanos ou à une intoxication à la strychnine.
• Les patients qui souffrent d’une dépression sévère du système nerveux central (SNC), d’une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne ou d’un traumatisme crânien.
• Les patients qui prennent (ou ont pris il y a 14 jours ou moins) un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

N’utiliser la solution injection que si elle est limpide et que son emballage est intact.

Les produits qui contiennent de la morphine peuvent changer de couleur après un certain temps. Cela dit, il n’a jamais été démontré qu’un tel changement de couleur était associé à une perte de la puissance analgésique ou à une augmentation de la toxicité de ces produits.

Sulfate de morphine injection BP doit être entreposé en lieu sûr de façon à prévenir le vol ou l’emploi détourné.

Sulfate de morphine injection BP ne doit être prescrit que par un professionnel de la santé connaissant bien l’administration continue des opioïdes puissants, la prise en charge des patients recevant des opioïdes puissants pour le soulagement de la douleur ainsi que le dépistage et le traitement de la dépression respiratoire, notamment par les antagonists

des opioïdes.

Il faut aviser les patients de ne pas consommer d’alcool durant un traitement par Sulfate de morphine injection BP, car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables graves, y compris la mort.

Il se peut qu’une hyperalgésie ne répondant pas aux augmentations de la dose de sulfate de morphine survienne à des doses très élevées. Il peut être nécessaire de réduire la dose de sulfate de morphine ou de passer à un opioïde différent.

Emploi abusif ou détourné

Le recours à Sulfate de morphine injection BP, comme à tout autre opioïde, entraîne un risque d’emploi abusif ou détourné qui peut mener à une surdose ou à la mort. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence dans la manipulation et l’administration de Sulfate de morphine injection BP.

Il est recommandé d’évaluer le risque clinique d’emploi abusif ou de dépendance des patients chez qui on envisage l’administration d’opioïdes avant la prescription de ceux-ci. Il faut également surveiller régulièrement tous les patients prenant des opioïdes afin de déceler les signes d’emploi abusif ou détourné.

Les opioïdes, comme Sulfate de morphine injection BP, doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent des antécédents d’emploi abusif d’alcool, de drogues illicites ou de médicaments. Les préoccupations en matière d’emploi abusif ou détourné et de dépendance ne doivent cependant pas entraver le soulagement approprié de la douleur.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de longue durée n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le pouvoir cancérogène ou le pouvoir mutagène de la morphine. Aucune étude de suivi de longue durée n’a été menée auprès de patients qui ont reçu de la morphine par voie épidurale.

Appareil cardiovasculaire

L’administration de sulfate de morphine peut causer une hypotension sévère chez les patients dont la capacité de maintenir une tension artérielle adéquate est compromise par une baisse de la volémie ou par l’administration concomitante de médicaments comme les phénothiazines ou d’autres tranquillisants, les sédatifs/hypnotiques, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques généraux. La morphine peut entraîner une hypotension orthostatique chez les patients ambulatoires. Après l’instauration d’un traitement par Sulfate de morphine injection BP ou un réglage de la dose, on doit surveiller l’apparition de signes annonciateurs d’une hypotension chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser Sulfate de morphine injection BP chez les patients en état de choc circulatoire, car il peut causer une vasodilatation qui risque de réduire encore davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

L’administration rapide d’analgésiques opioïdes par voie intraveineuse augmente le risque d’hypotension et de dépression respiratoire et doit donc être évitée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La prudence s’impose en présence d’un flutter auriculaire ou d’autres tachycardies supraventriculaires, étant donné que la morphine est associée à un risque d’effets vagolytique s susceptibles d’entraîner une augmentation marquée de l’intensité de la réponse ventriculaire.

Dépendance/tolérance

Comme avec les autres opioïdes, une tolérance et une dépendance physique peuvent s’installer à la suite de l’administration répétée de Sulfate de morphine injection BP; il existe également un risque de dépendance psychologique.

La dépendance physique et la tolérance sont le reflet d’une neuroadaptation des récepteurs des opioïdes à l’exposition chronique à un opioïde et se distinguent de l’emploi abusif et de la dépendance. Il est peu probable qu’une dépendance psychologique à la morphine s’installe lorsque cet opioïde est utilisé pendant un court laps de temps pour le soulagement de la douleur. La tolérance, tout comme la dépendance physique, peut survenir à la suite de l’administration répétée d’opioïdes et n’est pas en soi un signe de toxicomanie ni d’emploi abusif. La dépendance physique ne prend des proportions importantes sur le plan clinique qu’après plusieurs semaines d’utilisation continue d’un opioïde, bien qu’il soit possible qu’une légère dépendance physique s’observe quelques jours après l’instauration d’un traitement par un opioïde. La tolérance se manifeste tout d’abord par une diminution de la durée de l’effet analgésique, et ensuite, par une diminution de l’intensité de l’analgésie. Le temps qui s’écoule avant l’apparition d’une tolérance varie d’un patient à l’autre.

Chez les patients qui reçoivent un traitement prolongé, la dose doit être réduite progressivement si le médicament n’est plus nécessaire pour soulager la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent se manifester après l’arrêt brusque du traitement ou l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Au nombre des symptômes qui sont associés à l’arrêt brusque d’un analgésique opioïde, citons le larmoiement, la rhinorrhée, la dilatation des pupilles, l’irritabilité, les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, les vomissements, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, la rhinorrhée, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes gastriques, la tachycardie, les troubles du sommeil, l’augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements. Le traitement du syndrome d’abstinence est avant tout symptomatique; il repose également sur des mesures de soutien telles que le maintien d’un équilibre hydro-électrolytique adéquat. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et Ajustement ou réduction de la dose)

Emploi dans le traitement des dépendances aux drogues et à l’alcool

Sulfate de morphine injection BP est un opioïde dont l’utilisation n’est pas approuvée dans la prise en charge des toxicomanies. Chez les personnes présentant une dépendance actuelle à des drogues ou à l’alcool ou en rémission, son emploi est réservé au soulagement de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme peuvent présenter des risques plus élevés de développer une dépendance à Sulfate de morphine injection BP; une prudence et une vigilance extrêmes sont justifiées pour atténuer les risques.

Système endocrinien

Insuffisance surrénalienne : Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés à la suite de l’emploi d’opioïdes, et à une fréquence accrue lorsque l’utilisation dépassait un mois. Les manifestations de l’insuffisance surrénalienne peuvent comprendre des signes et des symptômes non pathognomoniques, notamment : nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et hypotension. Tout soupçon d’insuffisance surrénalienne devrait commander des épreuves diagnostiques dans les plus brefs délais. Si le diagnostic est confirmé, il convient d’entreprendre une corticothérapie substitutive à des doses physiologiques. Sevrer le patient de l’opioïde pour permettre le rétablissement de la fonction surrénalienne et poursuivre la corticothérapie jusqu’à la normalisation de la fonction surrénalienne. Il pourrait être judicieux de faire l’essai d’autres opioïdes, car certains n’ont pas entraîné de retour de l’insuffisance surrénalienne. L’information dont on dispose ne permet pas de déterminer quels opioïdes sont plus susceptibles que d’autres d’être associés à une insuffisance surrénalienne.

Appareil digestif

Il a été montré que le sulfate de morphine et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent la motilité intestinale. Il convient d’user de prudence lorsque la morphine est administrée à un patient qui présente des troubles des voies biliaires, puisque la morphine circulante peutprovoquer une hypertonicité des muscles lisses, et par voie de conséquence, des coliques biliaires. Le sulfate de morphine peut rendre difficile le diagnostic des affections abdominales aiguës ou en masquer le cours (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes

L’emploi prolongé d’opioïdes durant la grossesse peut provoquer des signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage observé chez les adultes, peut s’avérer mortel.

Le syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes se manifeste par de l’irritabilité, de l’hyperactivité et un cycle de sommeil anormal, des pleurs stridents, des tremblements, des vomissements, de la diarrhée et une impossibilité de prendre du poids. Sa survenue, sa durée et sa gravité varient en fonction de l’opioïde consommé, de la durée de la consommation, du moment où la mère a pris sa dernière dose et de la quantité d’opioïde administrée à ce moment ainsi que de la vitesse d’élimination de la drogue par le nouveau-né.

Sulfate de morphine injection BP n’est pas recommandé pour les femmes enceintes à moins que, de l’avis du médecin, les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques. Si Sulfate de morphine injection BP a été utilisé pendant la grossesse, une attention particulière doit être portée au syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes.

Système nerveux

Interactions avec des dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool) : Le sulfate de morphine doit être administré avec prudence et à des doses réduites lorsqu’il est utilisé en même temps que d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs/hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des antiémétiques à action centrale et d’autres dépresseurs du SNC. Il peut en résulter une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde, un coma ou la mort.

Des études d’observations ont montré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité iatrogène, comparativement aux analgésiques opioïdes en monothérapie. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont utilisés en concomitance avec des analgésiques opioïdes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). S’il est décidé de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC avec un analgésique opioïde, les deux médicaments doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles pour une période minimale. Chez les patients qui reçoivent déjà un analgésique opioïde, la dose initiale de la benzodiazépine ou de l’autre dépresseur du SNC doit être plus faible que la dose indiquée en l’absence d’un opioïde, et doit être augmentée selon la réponse clinique. Si l’administration d’un analgésique opioïde est amorcée chez un patient qui prend déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, la dose initiale de l’analgésique opioïde doit être plus faible et doit être augmentée selon la réponse clinique. Il faut surveiller de près les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Il faut aviser les patients et les soignants du risque de dépression respiratoire et de sédation lié à l’utilisation de Sulfate de morphine injection BP avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Il faut également prévenir les patients de ne pas conduire un véhicule ni d’actionner de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets résultant de l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aient été déterminés. Il faut dépister les patients qui pourraient être à risque de présenter un problème de toxicomanie, dont l’abus et l’usage détourné d’opioïdes, et les avertir du risque de surdose et de décès lié à l’utilisation de dépresseurs du SNC additionnels comme l’alcool et les drogues illicites (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Sulfate de morphine injection BP ne doit pas être administré si le patient consomme de l’alcool ou en a consommé, car leur utilisation concomitante peut augmenter le risque d’effets indésirables graves, y compris la mort (voir CONTRE-INDICATIONS; EFFETS INDÉSIRABLES, Sédation; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La douleur intense inhibe les effets subjectifs et dépresseurs sur l’appareil respiratoire des analgésiques opioïdes. Si la douleur s’estompe soudainement, ces effets peuvent se manifester rapidement.

La morphine est susceptible d’aggraver un trouble convulsif préexistant. Par ailleurs, elle peut provoquer des convulsions chez les personnes qui n’ont pas d’antécédents de trouble convulsif si la dose administrée est augmentée considérablement au-delà des taux recommandés en raison de l’apparition d’une tolérance.

Traumatisme crânien : Les effets dépresseurs du sulfate de morphine sur l’appareil respiratoire et son aptitude à augmenter la pression du liquide céphalorachidien peuvent être amplifiés de façon considérable en présence d’une pression intracrânienne préalablement élevée par un traumatisme crânien. Par ailleurs, le sulfate de morphine peut entraîner une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent l’évolution clinique des traumatismes crâniens. Le sulfate de morphine doit être utilisé avec une extrême prudence chez ces patients, et seulement si on estime que le traitement est essentiel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome sérotoninergique : Sulfate de morphine injection BP peut causer un phénomène rare, mais potentiellement mortel, qui découle de l’administration concomitante de médicaments sérotoninergiques (antidépresseurs, antimigraineux, etc.). On doit mettre fin au traitement par le médicament sérotoninergique dans l’éventualité où survient un tel phénomène (caractérisé par la survenue d’une constellation de symptômes comme l’hyperthermie, la rigidité, les myoclonies, une instabilité du système autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, des desaltérations de l’état mental, comme la confusion, l’irritabilité, une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma) et on doit amorcer un traitement symptomatique de soutien. À cause du risque de syndrome sérotoninergique, Sulfate de morphine injection BP ne doit pas être administré en association avec un IMAO ou un précurseur de la sérotonine (comme le L-tryptophane et l’oxitriptan) et doit être administré avec prudence aux patients traités par d’autres médicaments sérotoninergiques (le triptans, certains antidépresseurs les tricycliques, le lithium, le tramadol, le millepertuis) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Sulfate de morphine injection BP n’est pas indiqué pour l’analgésie préemptive (administration avant la chirurgie en vue de soulager la douleur postopératoire).

Si une chordotomie ou toute autre intervention chirurgicale visant à soulager la douleur est prévue, le traitement par Sulfate de morphine injection BP doit être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention et Sulfate de morphine injection BP ne doit pas être employé dans la période qui la suit immédiatement. Les médecins doivent adapter le traitement analgésique (p. ex., par voie orale ou parentérale) en fonction du patient. Si le traitement par Sulfate de morphine injection BP se poursuit une fois que le patient s’est rétabli de la période postopératoire, il faut déterminer la dose à administrer selon les nouveaux besoins du patient en matière de soulagement de la douleur. Le risque de sevrage chez les patients présentant une tolérance aux opioïdes doit être pris en charge suivant l’état du patient.

L’administration d’analgésiques durant la période périopératoire doit être réalisée par un professionnel de la santé qui a reçu une formation adéquate et qui est expérimenté à ce chapitre (p. ex., un anesthésiste). Il a été montré que le sulfate de morphine et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent la motilité intestinale. L’iléus est une complication postopératoire courante, qui survient particulièrement à la suite des interventions intra-abdominales mettant en jeu une analgésie par des opioïdes. Il faut donc surveiller attentivement la motilité intestinale des patients qui reçoivent des opioïdes en contexte postopératoire. Un traitement de soutien standard doit être instauré. Sulfate de morphine injection BP ne doit pas être administré peu de temps (de 12 à 24 heures) après une intervention chirurgicale, sauf si le patient est ambulatoire et que ses fonctions gastro-intestinales sont normales.

Perturbation psychomotrice

Sulfate de morphine injection BP peut altérer les capacités physiques et/ou mentales requises pour exécuter des tâches pouvant être dangereuses comme la conduite d’un véhicule ou l’opération de machines. Les patients doivent en être avertis. On doit aussi avertir les patients des effets combinés du sulfate de morphine et des autres dépresseurs du SNC utilisés de façon concomitante, comme les autres opioïdes, les phénothiazines, les sédatifs/hypnotiques et l’alcool.

Appareil respiratoire

Dépression respiratoire : Des cas de dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle ont été signalés avec l’emploi d’opioïdes, même lorsque ceux-ci ont été administrés selon les recommandations. Si la dépression respiratoire découlant de la prise d’opioïdes n’est pas immédiatement décelée et traitée, elle peut mener à un arrêt respiratoire et à la mort. Sa prise en charge peut comprendre une surveillance étroite, des mesures de soutien et l’administration d’antagonistes des opioïdes selon l’état clinique du patient. Le sulfate de morphine doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant une réserve respiratoire nettement réduite ou souffrant de dépression respiratoire préexistante, d’hypoxie ou d’hypercapnie (voir CONTRE-INDICATIONS).

S’il est vrai qu’une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à tout moment du traitement par Sulfate de morphine injection BP, le risque est à son niveau le plus élevé lors de la mise en route du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Les patients doivent donc être étroitement surveillés au début du traitement et après les augmentations de dose afin de déceler toute dépression respiratoire. Le risque de dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus élevé chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis étant donné que la pharmacocinétique et la clairance du médicament peuvent être altérées chez ces patients comparativement à celles chez de jeunes patients en santé.

Pour réduire le risque de dépression respiratoire, il est essentiel d’établir et de régler la dose de Sulfate de morphine injection BP de façon appropriée. Les patients chez qui la dose de Sulfate de morphine injection BP a été surestimée lors de la substitution à un autre opioïde peuvent subir une surdose fatale dès la première administration. On doit considérer l’emploi d’analgésiques non opioïdes chez ces patients, si possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Sujets à risque; et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Étant donné que la morphine assèche la muqueuse des voies respiratoires, l’emploi inconsidéré de ce médicament chez les patients asthmatiques et ceux qui ont un emphysème pulmonaire peut être associé à une augmentation de la viscosité des sécrétions bronchiques et à une abolition du réflexe de la toux, et peut déclencher de ce fait une insuffisance respiratoire sévère. Il faut donc faire preuve d’une grande prudence lorsque la morphine est administrée à un patient qui fait une crise d’asthme aiguë.

Emploi chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique : Il faut surveiller la survenue d’une dépression respiratoire chez les patients présentant une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou un cœur pulmonaire, une réserve respiratoire nettement réduite, une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante, tout particulièrement au début du traitement par Sulfate de morphine injection BP ou lors d’un réglage de la dose, car, chez ces patients, même une dose thérapeutique habituelle peut intensifier l’insuffisance respiratoire au point de provoquer une apnée. On envisagera alors l’emploi d’analgésiques non opioïdes, si possible. L’utilisation de Sulfate de morphine injection BP est contre-indiquée chez les patients atteints d’asthme aigu ou sévère, d’une maladie obstructive chronique des voies respiratoires ou présentant un état de mal asthmatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle/reproduction

L’utilisation prolongée d’opioïdes peut entraîner une baisse des taux d’hormones sexuelles et l’apparition de symptômes comme la diminution de la libido, la dysfonction érectile et l’infertilité (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Données recueillies après la commercialisation).

Populations particulières

Sujets à risque : Sulfate de morphine injection BP doit être administré avec prudence aux patients présentant des antécédents d’emploi abusif d’alcool et de drogues. De plus, il convient de réduire la dose chez les patients affaiblis et ceux qui sont atteints d’insuffisance hépatique, rénale ou respiratoire sévère, de la maladie d’Addison, d’hypothyroïdie, de myxœdème, de psychose toxique, d’hypertrophie de la prostate ou d’un rétrécissement de l’urètre.

Femmes enceintes : Des études n’ont pas été menées chez l’humain. Cependant, Sulfate de morphine injection BP traverse la barrière placentaire et il n’est pas recommandé pour les femmes enceintes à moins que le médecin juge que les bienfaits possibles l’emportent sur les risques éventuels.

Lorsque le sulfate de morphine a été administré à des femmes enceintes qui n’avaient pas d’antécédents d’emploi abusif chronique de ce médicament ni de dépendance à celui-ci, pendant un court laps de temps (c.-à-d. pendant un maximum de 4 heures) avant leur accouchement, il a été associé à un retard de la première respiration du nouveau-né et à une dépression respiratoire passagère chez celui-ci. On peut observer une dépression respiratoire chez un nouveau-né même lorsqu’il n’y en a pas chez sa mère, sans doute parce que la barrière hémato-encéphalique n’est pas encore arrivée à maturité chez les nouveau-nés. On a déterminé à des fins de comparaison les tendances de dépression respiratoire fœtale et néonatale qui sont associées à tous les opioïdes administrés à des doses équianalgésiques.

L’emploi prolongé d’opioïdes durant la grossesse peut provoquer des signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage observé chez les adultes, peut s’avérer mortel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes).

Les femmes enceintes qui utilisent des opioïdes ne doivent pas cesser brusquement de prendre leur médicament, car cela pourrait mener à des complications de la grossesse comme une fausse couche ou une mortinaissance. La diminution du médicament doit se faire lentement et progressivement et sous supervision médicale afin d’éviter des effets indésirables graves pour le fœtus.

Travail, accouchement et femmes qui allaitent : Étant donné qu’il est possible que les opioïdes traversent la barrière placentaire et soient excrétés dans le lait maternel, l’utilisation de Sulfate de morphine injection BP n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent et pendant le travail et l’accouchement à moins que le médecin juge que les bienfaits possibles l’emportent sur les risques éventuels. Une dépression respiratoire potentiellement mortelle peut survenir chez le nourrisson si des opioïdes sont administrés à la mère. La naloxone, un médicament pouvant contrer les effets des opioïdes, doit être à portée de main si Sulfate de morphine injection BP est utilisé chez cette population.

Il peut arriver que le sulfate de morphine prolonge le travail en réduisant temporairement l’intensité, la durée et la fréquence des contractions utérines. Cela dit, ces effets ne sont pas persistants, et ils peuvent être contrebalancés par une accélération de la dilatation du col de l’utérus, laquelle tend à raccourcir le travail.

Enfants (< 12 ans) : L’efficacité et l’innocuité du sulfate de morphine n’ont pas été évaluées chez l’enfant. Par conséquent, l’emploi de Sulfate de morphine injection BP n’est pas recommandé chez les patients de moins de 12 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, puis l’augmenter graduellement, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique ou rénale

Il se peut que la demi-vie d’élimination du sulfate de morphine soit prolongée en cas de ralentissement du métabolisme ou d’atteinte hépatique ou rénale. Il faut donc user de prudence lorsqu’on a recours à la morphine dans de tels cas, en particulier lorsqu’il s’agit d’administrations répétées.

Patients ambulatoires

Étant donné que les analgésiques opioïdes sont susceptibles d’altérer les capacités mentales et/ou physiques, il faut conseiller aux patients de s’abstenir de conduire un véhicule, de faire fonctionner une machine ou de s’exposer inutilement à quelque risque que ce soit durant le traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables du sulfate de morphine sont semblables à ceux des autres analgésiques opioïdes et représentent une extension des effets pharmacologiques de la classe de médicaments. La dépression respiratoire et la dépression du système nerveux central comptent au nombre des risques les plus importants posés par les opioïdes, tout comme, dans une moindre mesure, la dépression circulatoire, l’arrêt respiratoire, le choc et l’arrêt cardiaque.

Les principaux risques qui sont associés à l’administration de Sulfate de morphine injection BP comprennent la dépression respiratoire, l’apnée, et dans une moindre mesure, la dépression circulatoire. Des cas d’arrêt respiratoire, de choc et d’arrêt cardiaque ont également été observés.

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent les vertiges, les étourdissements, la sédation, les nausées, les vomissements et la transpiration. Ces effets semblent plus prononcés chez les patients ambulatoires et chez les patients qui ne ressentaient pas une douleur intense. Il est donc recommandé de réduire les doses chez ces patients.

Sédation : La sédation est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, particulièrement chez les patients n’ayant jamais pris d’agents appartenant à cette classe.

Dans bien des cas, elle peut être partiellement attribuable à la fatigue prolongée causée par une douleur persistante. La plupart des patients viennent à tolérer les effets sédatifs des opioïdes en l’espace de 3 à 5 jours, et, si ces effets ne sont pas marqués, ils ne nécessitent aucun traitement; il suffit de rassurer le patient. En présence d’une sédation excessive qui persiste au-delà de quelques jours, on doit réduire la dose de l’opioïde et explorer les autres causes possibles. Au nombre de celles-ci se trouvent la prise concomitante d’un dépresseur du SNC, le dysfonctionnement hépatique ou rénal, les métastases au cerveau, l’hypercalcémie et l’insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, il est possible de l’augmenter de nouveau avec précaution après 3 ou 4 jours si la douleur n’est manifestement pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être entraînés par une hypotension orthostatique, particulièrement chez les patients âgés ou affaiblis; le patient peut les soulager en s’allongeant.

Nausées et vomissements : Les nausées surviennent fréquemment lors de la mise en route d’un traitement par un analgésique opioïde. On croit qu’elles sont probablement attribuables à la stimulation de la zone chémoréceptrice réflexe ou du système vestibulaire, ou encore à une prolongation du temps de vidange gastrique. La prévalence des nausées diminue avec la poursuite du traitement. Lors de l’instauration d’une analgésie par un opioïde dans les cas de douleur chronique, la prescription systématique d’un antiémétique en concomitance doit être envisagée. Chez les patients atteints de cancer, l’exploration des causes des nausées doit envisager la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’extension de la tumeur au plexus cœliaque et l’emploi simultané de médicaments ayant des propriétés émétogènes comme sources possibles. Les nausées persistantes qui ne sont pas atténuées par une réduction de la dose peuvent s’avérer être secondaires à une stase gastrique due aux opioïdes; elles peuvent alors être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une satiété précoce, des vomissements et une sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement de longue durée par un prokinétique gastro-intestinal.

Constipation : Presque tous les patients sont atteints de constipation lors d’un traitement prolongé par un opioïde. Chez certains d’entre eux, particulièrement les personnes âgées ou alitées, la constipation peut évoluer en fécalomes. Il est donc essentiel d’en avertir les patients et d’instaurer des mesures appropriées de prévention de la constipation dès le début du traitement prolongé par un opioïde. Celles-ci peuvent comprendre la prise d’un laxatif stimulant ou d’un émollient fécal, au besoin. Comme les fécalomes peuvent prendre la forme d’une diarrhée par regorgement, on doit exclure la présence de constipation chez les patients recevant un opioïde avant d’instaurer un traitement contre la diarrhée.

Données recueillies après la commercialisation

Déficit androgénique : L’utilisation prolongée d’opioïdes peut avoir un effet sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et ainsi entraîner un déficit androgénique pouvant se manifester de diverses façons (faible libido, impuissance, dysfonction érectile, aménorrhée, infertilité). On ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les opioïdes et les manifestations cliniques de l’hypogonadisme, puisque jusqu’à présent, les divers facteurs (médicaux, physiques, comportementaux et

psychologiques) susceptibles d’agir sur les taux d’hormones produites par les gonades n’ont pas été rigoureusement pris en compte dans les études. La présence de symptômes de déficit androgénique commande des analyses de laboratoire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions avec des benzodiazépines et d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) : En raison d’un effet pharmacologique additif, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (p. ex., autres opioïdes, sédatifs-hypnotiques, antidépresseurs, anxiolytiques, tranquillisants, myorelaxants, anesthésiques généraux, antipsychotiques, phénothiazines, neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques et alcool) et de bêta-bloquants augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès. Il faut réserver l’utilisation concomitante du sulfate de morphine avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC pour les patients chez qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Il faut limiter les doses et la durée au minimum nécessaire. Il faut surveiller étroitement les patients afin de déceler d’éventuels signes de dépression respiratoire et de sédation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Interactions avec des dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool] et Perturbation psychomotrice). Sulfate de morphine injection BP ne doit pas être pris avec de l’alcool, car leur utilisation concomitante peut augmenter le risque d’effets indésirables dangereux.

Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante d’une phénothiazine et de morphine peut atténuer les effets analgésiques de la morphine. Par conséquent, lorsque l’administration d’une telle association médicamenteuse est envisagée, il faut prévoir la réduction de la posologie de l’un des médicaments concernés, voire des deux.

La chlorpromazine et le méthocarbamol potentialisent les effets analgésiques du sulfate de morphine.

Le sulfate de morphine peut accroître les effets anticoagulants de la coumarine et d’autres anticoagulants.

Des cas d’apnée, de confusion et de fasciculations ayant été déclenchés par l’administration concomitante de cimétidine et de sulfate de morphine ont été signalés.

L’emploi du sulfate de morphine est incompatible avec celui de mélanges de barbituriques solubles, de chlorothiazide, d’aminophylline, d’héparine, de mépéridine, de méthicilline, de phénytoïne, de bicarbonate de sodium, d’iodure, de sulfadiazine et de sulfisoxazole.

L’administration de morphine conjointement avec un agent sérotoninergique tel qu’un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou qu’un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique, un trouble susceptible de mettre la vie du patient en danger (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets du médicament sur le style de vie

La consommation concomitante d’alcool est à éviter (voir MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS, Généralités).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

L’emploi de Sulfate de morphine injection BP doit être réservé aux patients chez qui les autres options de traitement (p. ex., les analgésiques non opioïdes) sont inefficaces ou ne sont pas tolérées.

Pour une douleur aiguë, il est recommandé que Sulfate de morphine injection BP soit utilisé pendant un maximum de sept jours à la dose la plus faible qui soulage adéquatement la douleur.

Des risques d’effets indésirables mortels et non mortels sont inhérents à toutes les doses d’opioïdes. Le risque est accru aux doses plus élevées. Pour le soulagement des douleurs chroniques non liées à un cancer, dans un contexte autre que palliatif, il est recommandé de ne pas excéder la dose de 90 mg de Sulfate de morphine injection BP (équivalent à 90 milligrammes de morphine). Les risques devraient être évalués pour chaque patient avant de leur prescrire Sulfate de morphine injection BP, car la probabilité d’éprouver des effets indésirables graves dépend du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur ainsi que du degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur devrait être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus appropriée et le besoin de continuer l’utilisation de Sulfate de morphine injection BP (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou réduction de la dose).

Considérations posologiques

On doit utiliser Sulfate de morphine injection BP avec prudence dans les 12 heures qui précèdent une intervention chirurgicale et dans les 12 à 24 heures qui la suivent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).

Sulfate de morphine injection BP n’est pas indiqué pour l’administration par voie rectale.

L’administration rapide d’analgésiques opioïdes par voie intraveineuse augmente le risque d’hypotension et de dépression respiratoire.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Les injections intraveineuses de sulfate de morphine doivent être administrées très lentement, car lorsqu’elles sont administrées rapidement, l’incidence des effets indésirables susmentionnés augmente. On n’administrera le sulfate de morphine par voie intraveineuse que si l’on a accès à un antagoniste des opioïdes (à savoir la naloxone). Lorsque le sulfate de morphine est administré par voie parentérale, en particulier par voie intraveineuse, le patient ne doit pas être ambulatoire.

Les tableaux suivants présentent les équivalences entre les analgésiques opioïdes d’usage courant (Tableau 1) et une comparaison des effets des analgésiques puissants qui sont utilisés pour le traitement de la douleur associée au cancer (Tableau 2).

Roulement des opioïdes

Les taux de conversion pour les opioïdes sont sujets à des variations cinétiques régies entre autres par des facteurs génétiques. Lors d’une permutation de deux opioïdes, il faut envisager une réduction de la dose calculée de 25 à 50 % pour réduire au minimum le risque de surdose. La dose peut, au besoin, être augmentée jusqu’à la dose d’entretien appropriée.

Tableau 1 - Analgésiques opioïdes : équivalences approximatives d'analgésie¹

Remarques :

¹Références : Comité consultatif expert sur la conduite à tenir vis-à-vis de la douleur chronique intense chez les cancéreux, Santé et Bien-être social Canada : Une monographie sur la conduite à tenir vis-à-vis de la douleur cancéreuse. Ministère de l’Approvisionnement et des Services du Canada, 1987. N° de cat. H42-2/5-1984E.

Foley KM. The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985;313(2):84-95.

Aronoff GM, Evans WO. Pharmacological management of chronic pain: A review. Dans : Aronoff GM, éditeur. Evaluation and treatment of chronic pain. 2^e éd. Baltimore (MD) : Williams and Wilkins; 1992. p. 359-68.

Cherny NI, Portenoy RK. Practical issues in the management of cancer pain. Dans : Wall PD, Melzack R, éditeurs. Textbook of pain. 3^e éd. New York : Churchill Livingstone; 1994. p. 1437-67.

² La plupart des données sont dérivées d’études sur la douleur aiguë traitée par dose unique et devraient être considérées comme une simple approximation lors du processus de sélection des doses à prescrire pour traiter les douleurs chroniques. Comme les facteurs de conversion analgésique sont approximatifs et que la réponse du patient peut varier, on doit adapter la posologie en fonction du soulagement de la douleur souhaité et des effets secondaires. En raison d’une tolérance croisée incomplète, des réductions de 25 % à 50 % de la dose équianalgésique peuvent être appropriées chez certains patients lorsqu’on passe d’un opioïde à un autre, particulièrement à des doses élevées^†. Une augmentation peut être requise pour atteindre des doses d’entretien appropriées.

† Levy MH. Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med 1996;335:1124-1132.

³ Dans les cas de douleur aiguë, la dose orale ou rectale de morphine à administrer est six fois plus élevée que la dose injection. Toutefois, en cas d’usage prolongé, l’expérience indique que ce rapport est de 2-3:1 (c’est-à-dire que 20 à 30 mg de morphine pour la voie orale ou rectale sont équivalents à 10 mg de morphine pour la voie parentérale).

⁴ Basé sur l’oxycodone pour la voie orale comme entité simple dans le traitement de la douleur aiguë.

⁵ Dose équianalgésique extrêmement variable. On ajustera de façon individuelle la dose requise par le patient en commençant par l’équivalent de 1/10^e de la dose de morphine.

⁶ Ces agents ne sont pas recommandés pour le traitement de la douleur chronique.

⁷ Les agonistes-antagonistes mixtes peuvent précipiter le sevrage chez les patients prenant des agonistes opioïdes purs.

Tableau 2 : COMPARAISON DES ANALGÉSIQUES FORTS ET DES MÉDICAMENTS AYANT UNE STRUCTURE SEMBLABLE QUI SONT UTILISÉS POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR ASSOCIÉE AU CANCER^(a) – ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE OU SOUS- CUTANÉE

^(a) Beaver, W. T. Management of cancer pain with parenteral medication. JAMA 1980; 244; 2653-2657.

^(b) D’après l’aire sous la courbe de l’effet analgésique en fonction du temps.

Sulfate de morphine injection BP à 10 mg/mL et à 15 mg/mL

Posologie habituelle chez l’adulte : de 5 à 20 mg toutes les 4 heures, par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.

Ne pas administrer par voie intrathécale ou épidurale.

Il faut inspecter les solutions parentérales avant de les administrer afin de s’assurer qu’elles ne renferment pas de particules et n’ont pas changé de couleur. Il ne faut pas utiliser l’injection si elle est plus foncée que jaune pâle ou si elle a changé de couleur, ou encore si elle contient un précipité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide ou jaune pâle et qu’elle est exempte de tout précipité. Ne pas stériliser par la chaleur.

Personnes âgées

Des cas de dépression respiratoire ont été signalés chez des personnes âgées qui ne présentaient pas de tolérance aux opioïdes ou qui prenaient d’autres agents entraînant un risque de dépression respiratoire et chez qui le traitement a été entrepris à une dose élevée. Le traitement par Sulfate de morphine injection BP doit être mis en route à une dose faible, qui doit être augmentée graduellement jusqu’à l’obtention des effets souhaités (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Utilisation avec des médicaments non opioïdes

Si le patient reçoit déjà un analgésique non opioïde, on peut continuer à l’administrer. Si son administration est interrompue, il faudra envisager d’augmenter la dose de l’opioïde pour compenser l’effet de l’analgésique non opioïde. Sulfate de morphine injection BP peut être utilisé sans danger de façon concomitante avec des analgésiques non opioïdes administrés aux doses habituelles.

Ajustement posologique

L’ajustement posologique est la clé du succès du traitement par les analgésiques opioïdes. L’optimisation de la dose en fonction de la douleur ressentie par le patient devrait viser l’administration de la plus faible dose permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique global, soit d’obtenir un soulagement satisfaisant de la douleur et des effets indésirables acceptables.

Les ajustements posologiques doivent être fondés sur la réponse clinique du patient.

Ajustement ou réduction de la dose

L’administration prolongée d’opioïdes, y compris Sulfate de morphine injection BP tend à entraîner une dépendance physique, accompagnée ou non de dépendance psychologique. Des symptômes de sevrage (abstinence) peuvent se manifester après l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, la rhinorrhée, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes gastriques, la tachycardie, les troubles du sommeil, l’augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements.

Lorsque des douleurs d’intensité modérée à sévère sont soulagées adéquatement, il faut tenter périodiquement de réduire la dose de l’opioïde. Un changement de l’état physique ou mental du patient peut permettre l’administration d’une dose plus faible ou l’arrêt complet du médicament. Les patients qui suivent un traitement prolongé devraient être sevrés progressivement si le médicament n’est plus nécessaire pour soulager la douleur. Les symptômes sont généralement légers chez les patients traités de façon appropriée par des analgésiques opioïdes et dont le sevrage est progressif (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La réduction graduelle du médicament devrait être personnalisée et se dérouler sous supervision médicale.

Le patient doit savoir que la réduction et/ou l’arrêt des opioïdes diminuent sa tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être repris, la plus petite dose doit être administrée au patient et la dose du médicament doit être augmentée progressivement pour éviter la surdose.

Les analgésiques opioïdes peuvent n’être que partiellement efficaces pour soulager la douleur dysesthésique, l’algie postzostérienne, la douleur en coup de poignard, la douleur liée à l’activité et certaines formes de céphalées. Pour autant, cela ne veut pas dire que les patients atteints d’un cancer avancé qui souffrent de ces types de douleur ne doivent pas essayer de prendre des analgésiques opioïdes. Toutefois, il peut se révéler nécessaire de diriger assez rapidement ces patients vers d’autres formes de traitement de la douleur.

Mise au rebut

Sulfate de morphine injection BP doit être conservé dans un endroit sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après son utilisation. Sulfate de morphine injection BP ne doit pas être utilisé devant des enfants, car ceux-ci pourraient reproduire le geste.

SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage de morphine est caractérisé par les symptômes suivants : dépression respiratoire (diminution de la fréquence respiratoire et/ou du volume courant; dyspnée de Cheyne-Stokes; cyanose), myosis extrême, somnolence prononcée pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma, flaccidité des muscles squelettiques, froideur et moiteur de la peau, et, parfois, bradycardie et hypotension. Les surdoses massives de ce médicament, en particulier lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, peuvent entraîner une apnée, un collapsus circulatoire, un arrêt cardiaque et la mort.

Traitement

Il faut avant tout rétablir des échanges respiratoires adéquats en maintenant la perméabilité des voies respiratoires et en plaçant le patient sous ventilation assistée ou contrôlée. Le chlorhydrate de naloxone est un antagoniste spécifique et efficace en cas de dépression respiratoire secondaire à une hypersensibilité aux opioïdes ou à une surdose de ces médicaments. Chez l’adulte, la dose initiale habituelle de naloxone est de 0,4 à 2 mg administrés par voie intraveineuse. Si l’on n’obtient pas le degré d’antagonisme et d’amélioration de la fonction respiratoire désiré immédiatement après l’administration de cette dose initiale par voie intraveineuse, on peut réadministrer cette dernière au patient à plusieurs reprises (à 2 ou 3 minutes d’intervalle) par voie intraveineuse. Si l’état du patient ne s’est pas nettement amélioré après l’administration de 2 ou 3 doses de naloxone, c’est qu’il est peut- être attribuable, à tout le moins en partie, à un autre processus morbide ou à un autre médicament qui n’appartient pas à la classe des opioïdes.

Chez l’enfant, la dose initiale habituelle est de 0,01 mg/kg et elle est administrée par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. La dose peut être répétée en suivant les directives établies pour l’adulte. Au besoin, la naloxone peut être diluée dans de l’eau stérile pour injection BP. Les autres mesures de soutien (oxygénothérapie, perfusion intraveineuse de liquides, administration de vasopresseurs, etc.) doivent être employées suivant leurs indications. Il ne faut pas administrer d’antagoniste en l’absence d’une dépression respiratoire ou cardiovasculaire d’importance clinique.

La morphine ne peut être éliminée par dialyse.

Dose de morphine toxique chez l’humain administrée par voie parentérale : L’administration rapide d’une dose de plus de 30 mg de morphine est susceptible d’entraîner des effets toxiques importants chez tout adulte qui n’est pas dépendant de la morphine et qui ne souffre d’aucune douleur.

Remarque : L’administration de la dose habituelle d’un antagoniste des opioïdes déclenchera un syndrome de sevrage aigu chez les patients qui présentent une dépendance physique aux opioïdes. Par conséquent, il faut éviter dans la mesure du possible de leur administrer ce type de médicament. Si l’utilisation d’un antagoniste des opioïdes s’impose en cas de dépression respiratoire grave chez un patient ayant une dépendance physique, il faut faire preuve d’une extrême prudence et instaurer le traitement à une dose équivalente à un dixième ou à un cinquième de la dose habituelle recommandée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La morphine, un alcaloïde de l’opium, est un agoniste des récepteurs des opioïdes qui procure une analgésie à une dose ne causant pas d’altération marquée de la conscience. Son principal effet thérapeutique est le soulagement de la douleur. On n’a pas encore élucidé son mode d’action ni son site d’action, mais on croit qu’ils sont liés à la présence de récepteurs des opioïdes dans le système nerveux central. La morphine agit non seulement sur la perception initiale de la douleur, mais aussi sur la réponse émotionnelle à cette dernière; et s’il est vrai qu’en général, le soulagement de la douleur n’est pas total, elle entraîne néanmoins une atténuation marquée de la détresse ou de la souffrance ressentie par le patient. Outre leurs effets analgésiques, les opioïdes provoquent de la somnolence, des changements de l’humeur et une obnubilation; cependant, ils n’inhibent ni les modalités sensorielles ni l’activité motrice lorsqu’ils sont administrés aux doses thérapeutiques. Il n’y a pas de limite intrinsèque aux effets analgésiques des opioïdes; cela dit, l’administration de fortes doses de ces médicaments peut provoquer entre autres les effets indésirables suivants : dépression respiratoire, nausées et vomissements, diminution du réflexe de la toux, myosis, légère vasodilatation et augmentation de la tonicité des voies gastro-intestinales et génito-urinaires.

Pharmacodynamie

Système nerveux central :

Le sulfate de morphine entraîne une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire implique une baisse de l’aptitude des centres du tronc cérébral à répondre aux augmentations de tension du CO₂ et à la stimulation électrique.

Le sulfate de morphine a un effet dépresseur sur le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux dans le bulbe rachidien. Des effets antitussifs peuvent se manifester avec des doses inférieures à celles qui sont généralement requises pour obtenir l’analgésie.

Le sulfate de morphine entraîne le myosis, même dans le noir complet. Le myosis extrême est un signe de surdose d’opioïdes, mais il n’est pas pathognomonique (par exemple, les lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats similaires). Plutôt qu’un myosis, on peut observer une mydriase marquée accompagnée d’une hypoxie dans un contexte de surdose de sulfate de morphine.

Voies gastro-intestinales et autres muscles lisses : Le sulfate de morphine cause une diminution de la motilité associée à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et dans le duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et les contractions propulsives diminuent. Les ondes péristaltiques propulsives du côlon diminuent, alors que le tonus peut augmenter jusqu’au spasme, entraînant la constipation. Les autres effets liés aux opioïdes peuvent comprendre une réduction des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, un spasme du sphincter d’Oddi et des élévations passagères de la concentration sérique d’amylase.

Appareil cardiovasculaire :

Le sulfate de morphine peut entraîner la libération d’histamine associée ou non à une vasodilatation périphérique. Les manifestations de la libération d’histamine ou de la vasodilatation périphérique peuvent comprendre le prurit, les bouffées vasomotrices, la rougeur oculaire, l’hyperhidrose et/ou l’hypotension orthostatique.

Système endocrinien :

Les opioïdes peuvent influencer les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou hypothalamo-hypophyso-gonadique. Parmi les changements observés, on constate une augmentation de la concentration sérique de prolactine et une diminution de la concentration plasmatique de cortisol et de testostérone. Des signes et des symptômes cliniques dus à ces changements hormonaux peuvent se manifester.

Système immunitaire :

Les études in vitro et les études sur les animaux indiquent que les opioïdes ont divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte dans lequel ils sont utilisés. L’importance clinique de cette observation est inconnue.

Relation entre la concentration et l’efficacité

En général, l’injection intraveineuse procure un soulagement de la douleur en l’espace de quelques minutes. L’administration de doses plus fortes est associée à une augmentation de l’effet analgésique et à une prolongation de la durée d’action, mais les effets indésirables limitent la dose maximale qui peut être tolérée par le patient.

Pharmacocinétique

La morphine est métabolisée dans le foie, où elle subit une glucuroconjugaison. Une très grande partie de la dose administrée se retrouve dans l’urine sous forme libre (en faible quantité) et sous forme conjuguée (dans une plus large mesure), et 90 % de l’excrétion totale de cette dose se font au cours des 24 heures qui suivent l’administration.

Populations particulières et pathologies

Enfants : Les enfants de moins de 12 ans ne doivent pas recevoir Sulfate de morphine injection BP.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière et du gel.

Sulfate de morphine injection BP et les solutions diluées de Sulfate de morphine injection BP dans une injection de dextrose à 5 % ou dans une injection de chlorure de sodium à 0,9 % peuvent être conservées dans les cassettes pour pompes à perfusion, seringues, et mini-sacs en PVC. Protégées de la lumière, elles seront stables pendant 24 heures à la température ambiante (15 à 30 °C) et pendant 72 heures si elles sont réfrigérées (2 à 8°C). Des techniques aseptiques appropriées devront être utilisées dans le but de réduire les risques de contamination de la solution.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES RELATIVES À LA MANIPULATION

Sans objet

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Sulfate de morphine injection BP, 10 mg/mL est présenté en ampoules de 1 mL, boîtes de 10.

Chaque mL de solution incolore ou de couleur jaune pâle, stérile, contient : 10 mg de sulfate de morphine pentahydratée, métabisulfite de sodium à 0,1 %, hydroxyde de sodium et/ou acide sulfurique pour ajuster le pH et eau pour injection.

Sulfate de morphine injection BP, 15 mg/mL est présenté en ampoules de 1 mL, boîtes de 10.

Chaque mL de solution incolore ou de couleur jaune pâle, stérile, contient : 15 mg de sulfate de morphine pentahydratée, métabisulfite de sodium à 0,1 %, hydroxyde de sodium et/ou acide sulfurique pour ajuster le pH et eau pour injection.

Ne pas utiliser si la solution est de couleur plus foncée que jaune pâle, si elle est colorée ou si elle contient un précipité.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Sulfate de morphine pentahydraté

Nom chimique :

Sulfate de 7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinan-3,6α-diol (2:1) (sel) pentahydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Formule moléculaire : (C₁₇H₁₉NO₃)₂ • H₂SO₄ • 5H₂O

Masse moléculaire : 758,83 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Le sulfate de morphine se présente sous la forme d’une fine poudre blanche. Il perd progressivement l’eau qu’il contient lorsqu’il est exposé à l’air et il devient foncé en cas d’exposition prolongée à la lumière. Il est soluble dans l’eau et dans l’éthanol à la température ambiante.

RÉFÉRENCES

1. 1. ^NSulfate de morphine injection, USP. Corporation de soins de la santé Hospira. Monographie du produit. Numéro de soumission : 211417. Date de révision : Le 9 mars 2018.
2. 2. ^NSulfate de morphine injection, USP. Sandoz Canada Inc. Monographie du produit. Numéro de soumission : 234464. Date de revision : Le 15 juillet 2020.