Pantoprazole (Laboratoire Riva) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire 12/2023

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 5

4.4 Administration ........................................................................................................ 6

4.5 Dose omise .............................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 7

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 11

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 11

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 11

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 12

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques ........................................ 12

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 14

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ............................................................................... 16 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ......................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 17

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 18

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 21

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 22

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 22

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 22

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 24

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 26

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 26

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 27

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 27

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 28

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 28

14.2 Études comparatives de biodisponibilité .............................................................. 36

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 37

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 37

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 44

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ........................................................................ 45

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique sesquihydraté) est indiqué dans le traitement des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire, telles :

• l’ulcère duodénal
• l’ulcère gastrique
• l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien
• le reflux gastro-œsophagien symptomatique (c’est-à-dire, régurgitation d’acide gastrique et brûlures d’estomac)

• la prévention des lésions gastro-intestinales causées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens

  (AINS) chez les patients qui nécessitent un traitement continu par AINS et qui sont exposés à un risque accru de lésions au niveau des voies digestives hautes attribuables aux AINS

• l’ulcère duodénal associé à l’infection à Helicobacter pylori (H. pylori)

Le pantoprazole, en association avec la clarithromycine et soit l’amoxicilline ou le métronidazole, est indiqué pour le traitement de patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif associé à une infection à H. pylori (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du pantoprazole sodique dans la population gériatrique ont été démontrées; par conséquent, Santé Canada a autorisé toutes les indications d’utilisation chez les patients âgés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Le pantoprazole sodique est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au pantoprazole, aux benzimidazoles substitués, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• L’administration concomitante de pantoprazole sodique et de rilpivirine est contre- indiquée.

  Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux, et 9.4 Interactions médicament-médicament.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients devraient prendre la plus petite dose d’un inhibiteur de la pompe à protons

  (IPP) appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

• L’arrêt d’un traitement par IPP à long terme peut entraîner une aggravation des symptômes liés à l’hyperacidité et peut causer un effet rebond d’hypersécrétion d’acide.

• Pour le traitement d’entretien de patients souffrant d’œsophagite par reflux gastro-

  œsophagien et la résolution des symptômes associés à l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien tels que pyrosis, avec ou sans régurgitation, 20 mg ou 40 mg de pantoprazole ont été administrés une fois par jour pendant 3 ans dans le cadre d’études cliniques contrôlées. Dans la phase de traitement d’entretien continu, 20 mg de pantoprazole ont été administrés à un nombre limité de patients sur des périodes allant jusqu’à huit ans.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Ulcère duodénal

• La dose recommandée de PANTOPRAZOLE chez les adultes pour traiter l’ulcère duodénal par voie orale est de 40 mg de pantoprazole une fois par jour, le matin. L’ulcère est habituellement cicatrisé au bout de 2 semaines de traitement. S’il n’est toujours pas cicatrisé après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 2 semaines supplémentaires.

Ulcère gastrique

• La dose recommandée chez les adultes pour traiter l’ulcère gastrique par voie orale est de

  40 mg de PANTOPRAZOLE une fois par jour, le matin. L’ulcère est habituellement cicatrisé au bout de 4 semaines de traitement. S’il n’est toujours pas cicatrisé après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori

• Triple thérapie avec le pantoprazole, la clarithromycine et le métronidazole : La dose recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg de PANTOPRAZOLE conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 500 mg de métronidazole, 2 fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.
• Triple thérapie par pantoprazole, clarithromycine et amoxicilline : La dose recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg de PANTOPRAZOLE conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 1 000 mg d’amoxicilline, 2 fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.
• Lorsque PANTOPRAZOLE est prescrit en association avec la clarithromycine, l’amoxicilline ou le métronidazole en vue de l’éradication d’une infection à H. pylori, il faut consulter la monographie de ces antibiotiques et en suivre les directives.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

• La dose recommandée chez les adultes pour le traitement par voie orale des symptômes du

  RGO, y compris brûlures d’estomac et régurgitation, est de 40 mg de PANTOPRAZOLE une fois par jour pendant un maximum de 4 semaines. Si les symptômes ne sont pas nettement soulagés après 4 semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au patient. Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

• La dose recommandée chez les adultes est de 40 mg de PANTOPRAZOLE une fois par jour, par voie orale, le matin. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en l’espace de 4 semaines de traitement. Si l’œsophagite n’est toujours pas guérie après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 4 semaines supplémentaires.
• Les doses de 20 mg et de 40 mg administrées à raison d’une fois par jour se sont révélées efficaces dans le maintien de la guérison de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien. Si le traitement d’entretien échoue avec la dose de 20 mg administrée une fois par jour, il est conseillé d’envisager l’utilisation de la dose quotidienne de 40 mg comme traitement d’entretien.

Prévention des lésions gastro-intestinales causées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

• La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg de PANTOPRAZOLE une fois par jour, par voie orale, le matin.

Personnes âgées

• Il n’est pas recommandé d’ajuster la dose chez les patients âgés. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Voir 1.1 Enfants.

4.4 Administration

PANTOPRAZOLE est présenté sous forme de comprimé entérosoluble. Il ne faut pas mastiquer ni écraser le comprimé, mais l’avaler entier avec un liquide, le matin, soit avant, durant ou après le petit déjeuner.

4.5 Dose omise

Si on oublie de prendre une dose, il faut la prendre aussitôt que possible à condition que ce ne soit pas bientôt le moment de prendre la prochaine dose. Il ne faut jamais prendre deux doses du médicament en même temps pour compenser une dose omise; les patients devraient simplement poursuivre leur traitement selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

On a signalé quelques cas de surdosage en rapport avec le pantoprazole. Aucun profil de symptômes constants n’a été observé à la suite de l’ingestion de doses élevées de pantoprazole. Des doses quotidiennes allant jusqu’à 272 mg de pantoprazole par voie intraveineuse (i.v.) et des doses uniques allant jusqu’à 240 mg par voie i.v. administrées durant 2 minutes ont été bien tolérées après administration.

Comme le pantoprazole se lie fortement aux protéines, il n’est pas facilement dialysable. En cas de surdose associée à des signes cliniques d’intoxication, outre le soulagement des symptômes et le traitement de soutien, il n’existe aucune recommandation thérapeutique spécifique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau

1. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique) est offert sous forme de comprimés à libération retardée conçus pour l’administration par voie orale.

Les comprimés PANTOPRAZOLE à 20 mg sont jaunes, ovales, biconvexes et entérosolubles; ils portent l’inscription « 20 » sur une face et sont sans inscription sur l’autre face et renferment 20 mg de pantoprazole (22,6 mg de pantoprazole sodique sesquihydraté).

Les comprimés PANTOPRAZOLE à 40 mg sont jaunes, ovales, biconvexes et entérosolubles; ils portent l’inscription « P40 » sur une face et sont sans inscription sur l’autre face et renferment 40 mg de pantoprazole (45,1 mg de pantoprazole sodique sesquihydraté).

Les comprimés PANTOPRAZOLE à 20 mg sont offerts en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés PANTOPRAZOLE à 40 mg sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 3 x 10 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La réponse symptomatique par le pantoprazole n’exclut par la présence d’un cancer gastrique.

Antibiothérapie d’association

Presque tous les antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, ont été associés à des cas de colite pseudo-membraneuse, dont l’intensité pouvait varier de légère à potentiellement mortelle. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée après avoir reçu un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien perturbe la flore normale du côlon et peut favoriser la prolifération de bactéries du genre Clostridium. Les études montrent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la cause principale de la « colite associée à l’antibiothérapie ».

Une fois que le diagnostic de colite pseudo-membraneuse a été posé, il faut prendre les mesures thérapeutiques qui s’imposent. Les cas bénins répondent généralement bien à l’arrêt de l’antibiothérapie. Dans les cas modérés à graves, il faut envisager de prendre le patient en charge en lui administrant des liquides et des électrolytes, des suppléments de protéines et un antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diminution de l’acidité gastrique due à n’importe quelle cause, y compris l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par IPP peut entraîner un risque accru d’infections gastro-intestinales telles que les infections par Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients un IPP à la plus faible dose possible et pour la plus courte période requise pour l’affection traitée, et il faut procéder à une réévaluation afin de déterminer si la poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

Emploi concomitant avec le méthotrexate

Les publications donnent à penser que l’utilisation concomitante d’IPP avec du méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite ainsi qu’en prolonger la présence dans le sang, ce qui peut entraîner des effets toxiques causés par le méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par l’IPP peut être envisagée chez certains patients recevant des doses élevées 9.4 Interactions médicament-médicament, méthotrexate.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les effets du traitement à long terme comprennent l’hypergastrinémie, une éventuelle hyperplasie des cellules gastriques entérochromaffines (ECL) et la formation de carcinoïdes dans l’estomac, d’adénomes et de carcinomes dans le foie ainsi que des transformations néoplasiques dans la thyroïde.

Chez le rat, on considère que le mécanisme menant à la formation de carcinoïdes dans l’estomac est attribuable à la hausse des concentrations de gastrine qui survient au cours du traitement prolongé. On a obtenu des résultats semblables après l’administration d’autres inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique. Pour obtenir de plus amples renseignements, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Le traitement de courte et de longue durée avec le pantoprazole sodique chez un nombre limité de patients sur des périodes allant jusqu’à 6 ans n’a donné lieu à aucune modification pathologique significative des cellules gastriques exocrines pariétales. Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux

Les mécanismes qui sous-tendent ces interactions ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique peut modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes possibles sont liés au CYP2Cl9 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Rilpivirine

L’administration concomitante de pantoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

L’administration concomitante de pantoprazole et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est pas recommandée en raison de la réduction de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir la monographie des produits suivants : atazanavir et nelfinavir).

Si l’administration concomitante de PANTOPRAZOLE et d’atazanavir est jugée indispensable, on recommande d’assurer une surveillance clinique étroite et d’administrer une dose de 400 mg d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose de PANTOPRAZOLE ne doit pas être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie de l’atazanavir).

Saquinavir

Il faut faire preuve de prudence lorsque PANTOPRAZOLE est administré en concomitance avec le saquinavir/ritonavir. La surveillance de l’apparition de toxicités possibles liées au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation du taux de triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT, est recommandée. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée en tenant compte de l’innocuité chez chaque patient (voir la monographie du saquinavir).

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie

L’hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique, a été signalée après au moins trois mois de traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons, et elle survenait dans la plupart des cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves qui y sont associés comprennent la tétanie, les épisodes d’arythmie et les crises épileptiques. L’hypomagnésémie peut mener à une hypocalcémie et/ou à une hypokaliémie (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie, et de l’hypocalcémie et/ou de l’hypokaliémie causée(s) par une hypomagnésémie, a nécessité une substitution de magnésium et l’arrêt de l’administration de l’inhibiteur de la pompe à protons.

Chez les patients susceptibles de subir un traitement prolongé ou qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons en concomitance avec des médicaments comme la digoxine ou des médicaments qui peuvent entraîner une hypomagnésémie (comme les diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller le taux de magnésium avant le début de l’administration de l’inhibiteur de la pompe à protons, puis régulièrement par la suite.

L’utilisation chronique d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie. Carence en cyanocobalamine (vitamine B12)

L’utilisation prolongée d’inhibiteurs de la pompe à protons peut entraver l’absorption de vitamine B12 liée à des protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B12) [voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Autre].

Gastro-intestinal

L’utilisation prolongée du pantoprazole sodique, en particulier si elle dépasse un an, est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Les patients doivent prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Chez les patients accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne devrait pas dépasser, en règle générale, 20 mg. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Le pantoprazole ne doit pas être administré comme traitement d’association pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car on ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole comme traitement d’association chez ces patients.

Immunitaire

Réactions cutanées graves :

Des réactions cutanées graves, y compris un érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)et un exanthème pustuleux aigu généralisé ont été signalées en association avec l’utilisation d’IPP. Cesser le traitement par le pantoprazole dès l’apparition des premiers signes ou symptômes de réactions cutanées graves ou de tout autre signe d’hypersensibilité et envisager une évaluation complémentaire. Lors de la prescription, il convient d’informer les patients des signes et symptômes et de leur conseiller de surveiller attentivement l’apparition de réactions cutanées. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Lupus érythémateux cutané subaigu

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP. Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si elles touchent des régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par PANTOPRAZOLE. La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Surveillance et tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Musculosquelettique

Fractures

Parmi les études observationnelles publiées, plusieurs suggèrent que le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut être associé à un risque accru de fractures ostéoporotiques de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Le risque de fracture était accru chez les patients qui avaient reçu de fortes doses, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples d’IPP à long terme (un an ou plus). Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible. Les patients à risque de fractures ostéoporotiques devraient être traités conformément aux directives de traitement établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Rénal

En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les insuffisants rénaux ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Le pantoprazole ne doit pas être administré comme traitement d’association pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, car on ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole comme traitement d’association chez ces patients.

Peau

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’emploi du pantoprazole sodique chez la femme enceinte n’a pas encore fait l’objet d’une étude adéquate ou bien contrôlée. Des études menées chez l’animal ont révélé des effets toxiques sur la reproduction, mais le risque chez l’humain est inconnu. Il ne faut pas administrer PANTOPRAZOLE sodique aux femmes enceintes à moins que les avantages escomptés ne l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole est excrété dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel humain a été signalée. Il ne faut pas prescrire le pantoprazole sodique aux femmes qui allaitent à moins qu’un tel traitement ne l’emporte sur les risques encourus par le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas recommandé d’ajuster la dose en fonction de l’âge. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Il faut soupeser les avantages des IPP par rapport au risque accru de fractures, puisqu’il est possible que les patients dans cette catégorie (> 71 ans) courent déjà un risque élevé de fracture ostéoporotique. Si l’utilisation des IPP est requise, le traitement devrait être administré prudemment en respectant les directives établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le pantoprazole sodique est bien toléré. La majorité des réactions indésirables étaient légères et transitoires, et elles ne présentaient pas de rapport systématique avec le traitement.

Les manifestations indésirables suivantes (le plus souvent signalées) ont été rapportées chez des personnes traitées avec le pantoprazole sodique (40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques contrôlées d’une durée minimale de 6 mois : céphalées (2,1 %), diarrhée (1,6 %) et nausées (1,2 %).

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Des réactions indésirables ont été notées au cours d’essais cliniques contrôlés chez plus de 13 000 patients traités avec le pantoprazole sodique administré seul pour le traitement d’affections exigeant une acido-suppression. Les réactions indésirables énumérées ci-dessous, considérées par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées au traitement, ont été signalées par les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques de longue durée (au moins 6 mois). Étant donné qu’un nombre limité de patients présentaient une infection à H. pylori, on ne peut tirer de conclusions définitives quant aux conséquences à long terme de l’infection à H. pylori et d’un traitement acido-suppressif sur l’inflammation gastrique dans ce sous-groupe de patients.

Tableau 2. Fréquence des réactions indésirables au médicament ≥ 1 %, considérées par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées à l’administration du pantoprazole à 40 mg

Chez les patients ayant reçu un traitement prolongé à la dose de 20 mg, aucune de ces réactions indésirables n’a été rapportée à une fréquence supérieure à 1 %.

De plus, les manifestations indésirables suivantes, considérées par l’investigateur comme n’étant pas ou probablement pas liées au traitement, ont été signalées à une fréquence ≥ 1 % chez les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques de courte et de longue durée.

Tableau 3. Réactions indésirables dont la fréquence est ≥ 1 %, 20 ou 40 mg

Au total, 1 217 patients ont été traités par une combinaison de trois médicaments comprenant le pantoprazole sodique et deux antibiotiques. Les manifestations indésirables observées à une fréquence supérieure ou égale à 1 % lorsque le pantoprazole sodique était administré en association avec des antibiotiques pour l’éradication d’une infection à H. pylori étaient les suivantes.

Tableau 4. Manifestations indésirables observées à une fréquence ≥ 1 % liées à l’administration du pantoprazole sodique en association avec des antibiotiques

Peu importe le traitement d’association employé, les manifestations indésirables le plus souvent signalées étaient les troubles gastro-intestinaux, suivis des troubles du système nerveux autonome et de « l’organisme dans son ensemble », ou des troubles généralisés. 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

D’autres réactions indésirables au médicament ont été observées à une fréquence de 0,1 à 1 % chez les patients ayant reçu 20 mg de pantoprazole. Ces réactions indésirables sont énumérées ci-dessous, par système organique :

D’autres réactions indésirables au médicament ont été observées à une fréquence de 0,1 à 1 % chez les patients ayant reçu 40 mg de pantoprazole. Ces réactions indésirables sont énumérées ci-dessous, par système organique :

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous, par système organique, et considérées par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées au traitement, ont été signalées à une fréquence de 0,1 à 1 % chez les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg de pantoprazole une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques à court terme (allant jusqu’à 3 mois) :

Les manifestations indésirables graves énumérées ci-dessous, par système organique, peu importe le rapport de cause à effet, ont été signalées à une fréquence < 0,1 % chez les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) :

Infections et infestations Septicémie

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des essais cliniques sur le pantoprazole sodique administré par voie orale, pour toutes les doses et toutes les indications :

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Reportez-vous aux alinéas Affections hépatobiliaires et Paramètres de laboratoire des sections 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées dans le cadre du programme de pharmacovigilance et la possibilité d’un rapport de causalité avec le pantoprazole sodique n’a pu être écartée. Comme il s’agit d’effets signalés de façon spontanée, il n’est pas possible de connaître leur incidence exacte :

* Pourrait être liée à la présence d’hypomagnésémie.

** Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères et de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation du produit. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

Des cas de polypes des glandes fundiques ont été signalés après la commercialisation du produit. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le pantoprazole subit un important métabolisme hépatique par le biais d’une oxydation médiée par le cytochrome P₄₅₀. La principale voie métabolique est la déméthylation par l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C19) et d’autres voies métaboliques qui comprennent l’oxydation par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4). Elle est suivie d’une sulfoconjugaison par l’intermédiaire d’une réaction de phase II (non saturable et non dépendante du cytochrome P₄₅₀). Des études pharmacocinétiques chez les humains sur les interactions médicamenteuses n’ont pas révélé d’inhibition du métabolisme oxydatif de la part du médicament. On n’a pas observé d’induction du cytochrome P₄₅₀ par le pantoprazole pendant l’administration prolongée du pantoprazole sodique, alors qu’il était marqué à l’antipyrine. Le pantoprazole cause une inhibition de longue durée de la sécrétion d’acide gastrique. Par conséquent, le pantoprazole peut entraver l’absorption de médicaments où le pH gastrique est un déterminant important de la biodisponibilité (p. ex., le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et l’erlotinib).

Autre : De façon générale, le traitement quotidien conjointement à la prise d’un bloquant quelconque de l’acide sur une longue période (p. ex., pendant plus de trois ans) peut donner lieu à une malabsorption de la cyanocobalamine consécutive à une hypochlorhydrie ou à une achlorhydrie. La littérature faisant état de cas rares de carence en cyanocobalamine en rapport avec des traitements inhibiteurs de l’acide, il faut envisager une telle éventualité en présence de symptômes cliniques apparentés. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5. Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; PT (prothrombin time) = temps de prothrombine; RNI = rapport normalisé international

Interactions avec le cytochrome P₄₅₀

Le pantoprazole sodique n’a aucune interaction avec la carbamazépine, la caféine, le diclofénac, le naproxène, le piroxicam, l’éthanol, le glibenclamide, le métoprolol, l’antipyrine, le diazépam, la phénytoïne, la nifédipine, la théophylline, la digoxine, les contraceptifs oraux (lévonorgestrel et éthinylestradiol) et la cyclosporine.

9.5 Interactions médicament-aliment

La consommation concomitante de nourriture est sans effet sur la pharmacocinétique (ASC et C_max) du pantoprazole sodique. Voir 10.3 Pharmacocinétique.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Des résultats faussement positifs obtenus lors de certaines analyses d’urine effectuées pour le dépistage du tétrahydrocannabinol (THC) ont été signalés chez des patients recevant la plupart des inhibiteurs de la pompe à protons, y compris le pantoprazole. On devrait envisager l’utilisation d’une méthode de confirmation pour vérifier les résultats positifs.

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire et 10.2 Pharmacodynamie, Propriétés pharmacodynamiques.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le pantoprazole sodique est un inhibiteur spécifique de l’enzyme gastrique H+, K+-ATPase (la pompe à protons) qui est responsable de la sécrétion acide gastrique par les cellules pariétales de l’estomac.

Le pantoprazole est un benzimidazole de substitution qui s’accumule dans l’environnement acide des cellules pariétales après l’absorption. Le pantoprazole est ensuite converti à sa forme active, un sulfénamide cyclique, qui se fixe sélectivement à la région de translocation des protons de l’enzyme à l’H+, K+-ATPase, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Le pantoprazole agit dans un milieu acide (pH < 3) et se trouve généralement inactif à un pH plus élevé. Il exerce ses effets pharmacologiques et thérapeutiques au niveau des cellules pariétales sécrétrices d’acide. Puisque le pantoprazole a une action distale au niveau des récepteurs, il peut inhiber la sécrétion acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus (p. ex. acétylcholine, histamine, gastrine).

Dans le cadre d’études internationales de longue durée regroupant plus de 800 patients, le taux de gastrinémie à jeun préthérapeutique a augmenté en moyenne de 2 à 3 fois durant les premiers mois du traitement par le pantoprazole administré à des doses de 40 mg par jour dans le cadre d’études portant sur le traitement d’entretien du reflux gastro-œsophagien, et de 40 mg ou plus par jour chez des patients présentant un reflux gastro-œsophagien réfractaire. Le taux de gastrinémie à jeun était généralement d’environ 2 à 3 fois le taux observé au début de l’étude pendant une période de suivi allant jusqu’à 4 ans dans le cadre des études cliniques.

La monothérapie avec le pantoprazole a un effet limité sur les infections à Helicobacter pylori, une bactérie incriminée comme pathogène majeur dans l’ulcère gastro-duodénal. Environ 90 à 100 % des patients porteurs d’un ulcère duodénal et 80 % des patients porteurs d’un ulcère gastrique présentent une infection causée par H. pylori. L’expérience préclinique a révélé un effet synergique entre le pantoprazole et certains antibiotiques dans l’éradication de H. pylori. Chez les patients infectés, cette éradication de l’infection avec le pantoprazole sodique et une antibiothérapie appropriée ont donné lieu à la cicatrisation des lésions ulcéreuses accompagnée d’un soulagement des symptômes et d’un taux réduit de récurrence de l’ulcère.

Lors des études de pharmacologie clinique sur des doses uniques, on a administré le pantoprazole en association avec de l’amoxicilline, de la clarithromycine et/ou du métronidazole. Lorsqu’on a administré une dose unique de pantoprazole à des volontaires en santé conjointement avec une antibiothérapie associative de métronidazole et amoxicilline, de clarithromycine et métronidazole ou de clarithromycine et amoxicilline, on a observé une absence d’interactions entre l’un ou l’autre des médicaments employés.

10.2 Pharmacodynamie

Des études cliniques portant sur l’administration i.v.) et orale du pantoprazole sodique ont révélé que ce dernier inhibait la sécrétion de l’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine. Avec l’administration orale quotidienne de 40 mg, l’inhibition était de 51 % le jour 1 et de 85 % le jour 7. Aux jours 1 et 7, l’acidité basale de 24 heures a été réduite respectivement de 37 % et 98 %. Propriétés pharmacodynamiques :

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines.

Selon des données probantes publiées, on doit cesser le traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Cette interruption permet au taux de CgA, qui pourrait être faussement élevé après un traitement par un IPP, de revenir dans la plage de référence. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire.

Le pantoprazole est un puissant inhibiteur de la sécrétion acide gastrique. On en a fait la preuve en employant une technique d’aspiration de l’acide gastrique, ainsi qu’une surveillance continue du pH intragastrique. En utilisant la technique d’aspiration, on a aussi montré que le pantoprazole provoquait une réduction, liée à la dose, du volume acide gastrique sécrété.

Tableau 6. Pourcentage d’inhibition du débit d’acide stimulé par l’administration de pentagastrine (DASP) chez des volontaires en santé après des doses orales uniques de pantoprazole contre placebo pendant les 4 à 7 heures après la dose

L’administration orale de 40 mg a entraîné une inhibition efficace de la sécrétion acide gastrique. Le pantoprazole à 40 mg était significativement supérieur au traitement type par inhibiteurs des récepteurs H2 à l’histamine (300 mg de ranitidine le soir) par rapport au pH médian de 24 h et au pH de jour; il ne l’était toutefois pas pour les mesures prises la nuit.

Tableau 7. Effets d’un traitement d’une semaine administré par voie orale à des volontaires en santé avec placebo, pantoprazole 40 mg le matin, et traitement type avec 300 mg de ranitidine le soir

* p < 0,05 contre ranitidine

Le fait d’augmenter la dose monoquotidienne de pantoprazole de 40 mg à 80 mg n’a pas donné un pH médian de 24 h significativement plus élevé.

Tableau 8. Effet du pantoprazole oral chez des volontaires en santé sur le pH médian de 24 heures au jour 7 (40 contre 80 mg)

n.s. = non significatif

Par conséquent, l’administration monoquotidienne de 40 mg de pantoprazole devrait suffire pour le traitement de la plupart des patients qui ont des maladies acidopeptiques.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 9. Paramètres pharmacocinétiques moyens du pantoprazole sodique après l’administration orale d’une seule dose chez des adultes en santé

Le pantoprazole affiche une pharmacocinétique linéaire, p. ex., l’ASC et la C_max augmentent en proportion avec la dose dans les limites de l’éventail posologique de 10 à 80 mg après les administrations i.v. et orale. La demi-vie d’élimination, la clairance et le volume de distribution sont considérés comme étant indépendants de la dose. Après l’administration répétée de pantoprazole par voie i.v. ou orale, l’ASC était semblable à celle d’une dose unique. Malgré la demi-vie d’élimination relativement courte du pantoprazole, soit d’environ 1 heure, l’effet antisécréteur augmente durant son administration monoquotidienne répétée, montrant ainsi que la durée d’action dépasse largement la demi-vie d’élimination sérique. Cela signifie qu’il n’y a pas de corrélation directe entre les concentrations sériques et l’action pharmacodynamique.

Absorption :

Le pantoprazole est absorbé rapidement suivant l’administration d’un comprimé entérosoluble à 40 mg. Comparativement à la forme i.v. du médicament, la biodisponibilité du pantoprazole sodique par voie orale est de 77 % et ne change pas après plusieurs doses. Après une dose orale de 40 mg, la C_max est d’environ 2,5 mcg/mL avec un t_max de 2 à 3 heures. L’aire sous la courbe (ASC) est d’environ 5 mcg.h/mL. La consommation concomitante de nourriture est sans effet sur l’ASC (biodisponibilité) et la C_max du pantoprazole sodique. Cependant, le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales augmente légèrement lorsque le médicament est administré avec un petit déjeuner hypercalorique. Compte tenu de la longue durée d’action du pantoprazole, qui dépasse largement la période pendant laquelle les concentrations sériques sont mesurables, cette variation observée pour le tmax est considérée sans importance sur le plan clinique.

Le pantoprazole administré le matin donnait des résultats significativement supérieurs aux doses du soir en ce qui concerne le pH intragastrique sur 24 heures, donc on devrait recommander aux patients de prendre leur dose le matin. Puisque le fait de prendre la dose avant le petit déjeuner n’a pas influé sur la C_max et l’ASC, qui caractérisent le taux et l’ampleur de l’absorption, il n’est pas nécessaire d’exiger que le pantoprazole soit pris spécifiquement avant ou après le petit déjeuner. Distribution :

Le pantoprazole sodique se lie à 98 % aux protéines sériques. La demi-vie d’élimination, la clairance et le volume de distribution sont indépendants de la dose.

Métabolisme :

Le pantoprazole est presque entièrement métabolisé dans le foie. Des études avec le pantoprazole chez les humains n’ont pas révélé d’inhibition ni d’activation du cytochrome P₄₅₀ (CYP₄₅₀) dans le foie. Le pantoprazole subit une transformation métabolique dans le foie. Les principaux métabolites sériques (M1-M3) sont des sulfoconjugués formés après la déméthylation à la fraction de pyridine, le groupe sulfoxyde étant soit retenu (M2, métabolite principal), ou oxydé à l’état de sulfone (M1), ou réduit à l’état de sulfure (M3). Ces métabolites sont aussi décelés dans l’urine (métabolite principal M2). On trouve aussi des dérivés avec de l’acide glucuronique dans l’urine.

Élimination :

L’élimination rénale constitue la voie d’excrétion principale (environ 82 %) des métabolites du pantoprazole sodique; les métabolites restants sont excrétés dans les fèces. Dans le sérum ainsi que l’urine, le métabolite principal est le desméthylpantoprazole sous forme de conjugué de sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n’est pas tellement plus longue que celle du pantoprazole (environ 1 heure).

Pour le traitement par le pantoprazole, en association avec la clarithromycine et soit l’amoxicilline ou le métronidazole, voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants :

  Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

• Personnes âgées :

  Suivant l’administration par voie orale d’une dose de 40 mg de pantoprazole durant 7 jours consécutifs, il s’est produit chez les volontaires âgés, comparativement aux volontaires plus jeunes, une augmentation de l’ASC (35 %) et de la C_max (22 %) du pantoprazole. À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de 40 mg, on a par ailleurs noté une augmentation de l’ASC (43 %) et de la C_max (26 %) chez les volontaires âgés, comparativement aux volontaires plus jeunes. Il n’est pas recommandé d’ajuster la dose en fonction de l’âge. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé.

• Insuffisance hépatique :

  Après l’administration d’une dose de 40 mg de pantoprazole, chez les patients atteints de cirrhose du foie, comparativement aux sujets en santé, la demi-vie a augmenté à 7 et à 9 h, l’ASC s’est accrue d’un facteur de 5 à 7 et la C_max, d’un facteur de 1,5. De même, suivant l’administration d’une dose de 20 mg, l’ASC s’est accrue d’un facteur de 5,5 et la C_max, d’un facteur de 1,3 chez les patients atteints de cirrhose grave du foie comparativement aux sujets en santé. Étant donnée la pharmacocinétique linéaire du pantoprazole, il y a augmentation de l’ASC par un facteur de 2,75 chez les patients atteints de cirrhose grave du foie après l’administration d’une dose de 20 mg, par comparaison aux sujets en santé après l’administration d’une dose de 40 mg. Chez les patients accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne devrait donc pas dépasser, en règle générale, 20 mg.

• Insuffisance rénale :

  Chez les patients en insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole sodique se sont avérés être analogues à ceux notés chez les sujets en santé. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux ni chez les patients sous hémodialyse, étant donné que la différence de l’ASC entre les dialysés et les sujets qui ne le sont pas n’est que de 4 %.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température de 15 à 30 °C dans l’emballage recommandé. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière ne s’applique pour ce produit. PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : pantoprazole sodique

Nom chimique : Sesquihydrate sodique de [5-(difluorométhoxy)-2-[[(3,4-diméthoxy-2- pyridinyl)-méthyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazolide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S × 1,5 H₂O, 432,4 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Poudre blanche à blanc cassé.

Solubilité dans des solvants courants (p. ex., eau, alcools, chloroforme, acétone, acides dilués, etc.) : Le pantoprazole sodique est facilement soluble dans l’éthanol et l’eau et pratiquement insoluble dans l’hexane.

pH : solution aqueuse 1 % : 10,05

solution aqueuse 10 % : 10,85

pKa : 3,94 pyridine;

8,23 benzimidazole

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Diminution de la sécrétion d’acide gastrique

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

Tableau 10. Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour le reflux gastro-œsophagien symptomatique

Résultats de l’étude : Dans une étude américaine, contrôlée par placebo et menée auprès de 538 patients, une proportion notablement plus élevée de patients traités par le pantoprazole sodique 40 mg ont connu un soulagement complet des brûlures d’estomac (pyrosis) diurnes et nocturnes, et une absence de régurgitation dès le premier jour de traitement, comparativement au placebo. De plus, les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que ceux qui ont reçu le placebo.

Dans une deuxième étude réalisée aux États-Unis et regroupant 215 patients, une proportion significativement supérieure de patients dans les groupes de traitement par le pantoprazole sodique a bénéficié d’un soulagement complet des brûlures d’estomac nocturnes et des problèmes de régurgitation dès le premier jour du traitement, et des brûlures d’estomac diurnes dès le deuxième jour de traitement, comparativement à ceux qui ont reçu 150 mg de nizatidine deux fois par jour. Les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que ceux qui ont reçu la nizatidine.

Prévention des lésions gastro-intestinales causées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Tableau 11. Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour la prévention des lésions gastro-intestinales causées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Conception des essais et caractéristiques démographiques des études : Deux études déterminantes ont été menées afin d’évaluer l’effet du pantoprazole sodique dans la prévention de la survenue de lésions gastro-intestinales notables par endoscopie chez des patients qui, au début de l’étude, ne présentaient aucune lésion gastro-intestinale décelable par endoscopie, mais qui accusaient un risque accru de lésions au niveau des voies digestives supérieures induites par les AINS (tableau 11).

Voici les critères d’efficacité utilisés dans le cadre des études :

1. a) Échec thérapeutique – Défini comme étant la « détection d’un ulcère gastro-duodénal et/ou de plus de dix érosions et/ou pétéchies au niveau de l’estomac ou du duodénum; d’œsophagite par reflux gastro-œsophagien; et/ou d’un événement indésirable (évalué comme étant « probablement » ou « certainement » lié au médicament à l’étude); et/ou la survenue de symptômes gastro-intestinaux ayant commandé l’arrêt prématuré du traitement ».
2. b) Échec endoscopique – Défini comme étant la « détection d’un ulcère gastro-duodénal et/ou de plus de dix érosions/pétéchies au niveau de l’estomac ou du duodénum, et/ou d’une œsophagite par reflux gastro-œsophagien ».
3. c) Échec symptomatique – Défini comme étant la survenue de symptômes gastro-intestinaux sévères tels que pyrosis (brûlures d’estomac), douleur épigastrique, sensations d’oppression rétrosternale, douleurs abdominales, éructation d’air, éructation d’acide, douleur à la déglutition, nausées, haut-le-cœur, vomissements (symptômes souvent regroupés collectivement sous l’appellation de symptômes dyspeptiques), y compris des événements indésirables d’intensité sévère tout au moins « probablement » reliés et se rapportant aux voies digestives.

Résultats des études : Le tableau 12 présente les résultats des études menées auprès de patients qui nécessitaient un traitement continu par AINS et qui étaient exposés à un risque accru de lésions gastro-intestinales associées aux AINS.

Tableau 12. Effet du pantoprazole dans la prévention de la survenue de lésions gastro-intestinales notables par endoscopie chez des patients qui nécessitent un traitement continu par AINS et qui sont exposés à un risque accru de lésions gastro-intestinales hautes associées aux AINS

La désignation « en rémission » est définie comme regroupant les patients chez lesquels aucun problème n’a été noté (p. ex., ni « échec thérapeutique », ni « échec endoscopique », ni « échec symptomatique » après 6 mois). Les taux de rémission ont été obtenus par soustraction des échecs de 100 %.

Dans une étude de six mois regroupant 595 patients qui nécessitaient un traitement continu par AINS (Étude 129/2000), le traitement par pantoprazole à 20 mg 1 f.p.j. était l’équivalent, pour cette indication, du traitement par pantoprazole à 40 mg 1 f.p.j. et du traitement par oméprazole à 20 mg 1 f.p.j.

Dans une deuxième étude de six mois regroupant 515 patients nécessitant un traitement continu par AINS (Étude 205/2000), le traitement par 20 mg de pantoprazole s’est révélé non seulement équivalent, mais également significativement supérieur d’un point de vue statistique au traitement par 200 μg de misoprostol 2 f.p.j. pour ce qui est des résultats symptomatiques et endoscopiques.

Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori

Tableau 13. Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour l’ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori

Résultats d’études :

Tableau 14. Résultats d’études chez des patients H. pylori-positifs porteurs d’un ulcère duodénal évolutif

ITT (intention de traiter) + kpa : Les patients qui étaient H. pylori-positifs lors de l’examen initial et qui ont complété le nombre de tests requis et ont obtenu des résultats valables (selon les critères de l’étude) lors des visites de suivi requises. Dans l’étude 1, 3 des 4 tests de dépistage de H. pylori devaient être complets et les résultats, valables.

Étude 1 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi le test respiratoire à l’urée (UBT), des tests histologiques, des prélèvements pour culture et le test à l’uréase rapide pour déceler la présence de H. pylori, n = 213 (ITT + kpa) Étude 2 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test à l’uréase rapide avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 283 (ITT + kpa)

Étude 3 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test à l’uréase rapide avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT et histologiques après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 62 (ITT + kpa)

Étude 4 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi le test à l’uréase rapide, des prélèvements pour culture et des tests histologiques avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori, et des prélèvements pour culture et des tests histologiques après le traitement, n = 57 (ITT + kpa)

Prévention de la rechute de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Tableau 15. Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour la prévention de la rechute de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Résultats d’études : Le maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive a été évalué dans le cadre de deux études randomisées, à double insu, avec groupe parallèle et contrôle actif menées aux États-Unis. Les patients admissibles aux deux études avaient des antécédents récents d’œsophagite érosive de grade II ou III (Hetzel-Dent) et affichaient une guérison confirmée par endoscopie. Dans les deux études, le critère d’efficacité principal était la récurrence de l’œsophagite érosive (« rechute ») confirmée par endoscopie (évaluée aux mois 1, 3, 6 et 12). Les comprimés antiacides Gelusil devaient être pris, au besoin, pour le soulagement symptomatique après au moins 5 minutes de douleur rétrosternale, de régurgitation d’acide gastrique ou de dysphagie, et non dans l’heure précédant ou suivant la prise du médicament à l’étude. Des endoscopies ad hoc ont été réalisées lorsque les symptômes du reflux gastro-œsophagien ont persisté pendant plus de 3 jours consécutifs. La méthode de Kaplan Meier a été utilisée pour l’analyse primaire tandis que l’analyse discrète était secondaire. Dans les études américaines, on a observé un nombre limité de patients présentant une infection à H. pylori. Les résultats de ce sous-groupe de patients ne sont donc que quantitatifs.

Dans les études américaines, les résultats des analyses de Kaplan-Meier ont montré que la proportion cumulative de rechute avec le temps était liée à la dose administrée pour les groupes de traitement du pantoprazole. La proportion cumulative de rechute à 12 mois chez les patients traités par 20 mg de pantoprazole et 40 mg de pantoprazole a montré une différence statistiquement significative dans l’analyse des données regroupées (valeur p = 0,001) et dans l’analyse des données de l’une des deux études (3001A1-302-US : valeur p = 0,012, 3001A1-303-US : valeur p = 0,052) [les valeurs p ont été ajustées pour la comparaison par paire].

Figure 1 – Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-302-US

Figure 2 – Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-303-US

Dans l’analyse discrète des résultats regroupés issus des deux études américaines, la dose de 40 mg était significativement (valeur p = 0,004) plus efficace dans le groupe de patients ayant présenté un maintien de la guérison de l’œsophagite érosive que la dose de 20 mg (voir le tableau 16).

GUÉRISON S’EST MAINTENUE DANS LA POPULATION ITT SELON

LA MÉTHODE KAPLAN-MEIER DÉFINITION DE LA RECHUTE

DÉFINITION DE LA RECHUTE

Tableau 16. Maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive : Proportion de patients en rechute dans les études individuelles et les études regroupées à 12 mois (études américaines)

* Statistiquement significatif entre le traitement et la ranitidine à un niveau de 0,05; ^a Statistiquement significatif entre 40 mg et 20 mg de pantoprazole avec ajustement de la valeur p (procédure de Holm). Âge moyen dans l’étude 302-US : 49,2 ans, âge moyen dans l’étude 303-US : 48,95 ans, 302-US : 28 % de femmes / 72 % d’hommes; 303-US : 38 % de femmes / 62 % d’hommes; 302-US: 3,9 % de Noirs, 4,1 % d’Hispaniques, < 1 % d’Asiatiques, 91 % de Blancs, < 1 % de patients d’autres origines; US-303 : 6,4 % de Noirs, 6,4 % d’Hispaniques, < 1 % d’Asiatiques, 86 % de Blancs, < 1 % de patients d’autres origines; US-302 : 85 % de patients ne présentant pas d’infection à H. pylori, 15 % de patients présentant une infection à H. pylori; US-303 : 88 % de patients ne présentant pas d’infection à H. pylori, 12 % de patients présentant une infection à H. pylori.

En outre, le maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive a été évalué dans le cadre de deux études de non-infériorité, randomisées, à double insu avec groupe parallèle réalisées en Europe. Les patients admissibles aux deux études présentaient des antécédents récents d’œsophagite érosive de grade II ou III (Savary-Miller) et affichaient une guérison confirmée par endoscopie. Dans les deux études, le critère d’efficacité principal était la récurrence de l’œsophagite érosive (« rechute ») confirmée par endoscopie. Le pantoprazole à 40 mg n’est pas inférieur au pantoprazole à 20 mg, ce qui signifie que les patients traités par le pantoprazole à 40 mg n’ont pas montré une réduction moindre du pourcentage de rechute à 12 mois comparativement à ceux traités par le pantoprazole à 20 mg (tableau 17).

Tableau 17. Maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive : Proportion de patients en rechute dans les études individuelles et les études regroupées à 12 mois (études européennes)*

Âge moyen dans l’étude FK3028 : 56 ans, âge moyen dans l’étude FK3033 : 50 ans, FK3028 : 35 % de femmes/ 65 % d’hommes, FK3033 : 28 % de femmes / 72 % d’hommes.

* Ces études ont été réalisées entre 1993 et 1997; à cette époque, les méthodes de dépistage de H. pylori et d’éradication de H. pylori n’étaient pas mises en place à grande échelle.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à double insu, croisée, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 64 volontaires asiatiques, hommes et femmes adultes normaux, en bonne santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés à enrobage entérosoluble PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique) à 40 mg (Laboratoire Riva Inc.) à celle des comprimés à enrobage entérosoluble PANTOLOC® (pantoprazole sodique) (Nycomed Canada Inc.). Les résultats de 61 des sujets sont résumés dans le tableau suivant.

^∗ Comprimés à enrobage entérosoluble PANTOPRAZOLE (pantoprazole sodique) à 40 mg (Laboratoire Riva Inc.) ^† Comprimés à enrobage entérosoluble PANTOLOC® (pantoprazole sodique) à 40 mg (Nycomed Canada Inc.), achetés au

Canada.

^§ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

^$ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

15 MICROBIOLOGIE

Études in vivo

Des souris femelles ont été infectées à Helicobacter felis par gavage à raison de 10₈ - 10₉ bactéries par animal, les jours 1, 3 et 5 de l’étude. À partir du jour 8, les souris ont reçu trois fois par jour le placebo ou le traitement pharmacologique (pantoprazole et/ou amoxicilline, clarithromycine, tétracycline) pendant quatre jours. Un jour après l’administration du dernier traitement, on a sacrifié les souris et, aux fins de biopsie, procédé à des prélèvements de l’antre pylorique que l’on a soumis à un test à l’uréase rapide. Seuls les spécimens présentant une coloration violette furent considérés comme étant Helicobacter-positifs au test à l’uréase.

Tableau 18. Doses administrées des traitements pharmacologiques, nombre d’animaux infectés par groupe et taux d’élimination résultant de l’infection à H. felis

Dans le groupe témoin des animaux infectés positifs sous placebo, 24 des 25 souris ont présenté un résultat positif au test à l’uréase rapide, alors que les résultats du test pour les animaux négatifs du groupe témoin (non infectés et sous placebo) ont tous été négatifs.

Le pantoprazole seul n’a eu aucun effet sur l’infection à Helicobacter pylori, tandis que dans le cadre de traitements d’association avec des antibiotiques, le pantoprazole a exercé un effet de potentialisation sur le taux d’éradication de l’infection à Helicobacter pylori. Les résultats font état d’un effet de potentialisation multiplié par environ six, à savoir que le pantoprazole conjointement à une faible dose d’un traitement par antibiotique a donné lieu à un taux d’éradication de l’infection supérieur ou à peu près égal à celui induit à la dose plus élevée de l’antibiotique respectif administré seul, dose qui était de cinq à six fois plus forte que la faible dose employée dans le cadre du traitement d’association.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Dans des études de toxicité aiguë chez les souris, on a trouvé que les valeurs moyennes de la dose létale (DL₅₀) pour le pantoprazole se situaient aux environs de 390 mg/kg de poids corporel pour l’administration i.v. et autour de 700 mg/kg de poids corporel pour l’administration orale. Chez le rat, les valeurs correspondantes étaient d’environ 250 mg/kg pour l’administration i.v. et supérieures à 1 000 mg/kg pour l’administration orale.

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées sur le B8810-044, le principal produit de dégradation du pantoprazole. Les valeurs approximatives de DL₅₀ chez la souris (119 à 167 mg/kg) et chez le rat (73 à 82 mg/kg) étaient inférieures à celles du pantoprazole lui-même après l’injection intraveineuse, mais les symptômes toxiques s’apparentaient à ceux observés pour le médicament. On a aussi effectué une étude chez le rat sur l’administration de doses répétées de ce produit de dégradation par voie intraveineuse pendant 4 semaines. On a administré 5 et 25 mg de B8810-044/kg aux rats, tandis qu’on administrait 25 mg/kg de pantoprazole au groupe de contrôle. On a observé des fibrillations musculaires immédiatement après avoir injecté 25 mg/kg de produit de dégradation aux rats, mais ces symptômes étaient absents chez les animaux traités avec du pantoprazole. Les composés étaient toutefois comparables à tous les autres niveaux.

Tableau 19. Études de toxicité aiguë avec le pantoprazole

* Les doses se rapportent au sel sodique administré en solution.

** Sel sodique sous forme de poudre sèche dans des gélules.

Les symptômes observés après l’administration de doses létales orales ou i.v. étaient semblables chez les rats et les souris : les animaux ont manifesté de l’ataxie, une diminution de l’activité, de l’hypothermie et de la prostration. Les animaux survivants se sont rétablis sans incident. Chez des chiens ayant reçu des doses orales létales, on a observé du ptyalisme, des tremblements, de la léthargie, de la prostration et un coma; la mort est survenue le lendemain. On a noté de l’ataxie, des tremblements et une position en décubitus ventral aux doses orales et i.v. sublétales, mais les survivants se sont rétablis rapidement et semblaient revenus à leur état normal après la période d’observation de 2 semaines.

Toxicité chronique

Les doses orales quotidiennes de pantoprazole dans les études de doses répétées de 1 et 6 mois chez les rats SD étaient respectivement de 1, 5, 20 et 500 mg/kg et de 0,8, de 4, de 16 et de 320 mg/kg; les doses pour l’étude i.v. de 1 mois chez les rats étaient de 1, 5 et 30 mg/kg.

Une étude de 12 mois sur la toxicité chez les rats SD a été menée à raison de doses orales quotidiennes de 5, 50 et 300 mg/kg. Les doses orales quotidiennes dans les études de 1 et 6 mois chez les chiens (beagles) étaient respectivement de 7,5, de 15, de 30 et de 100 mg/kg et de 5, 15, 30 et 60 mg/kg. On a administré des doses orales quotidiennes de 2,5, de 15 et de 60 mg/kg dans l’étude de 12 mois chez les chiens.

L’hypergastrinémie était fonction de la dose reçue et a été observée à toutes les doses analysées dans les études mentionnées ci-dessus, mais elle était réversible à l’arrêt du traitement. Les effets médicamenteux sur l’estomac comprenaient l’augmentation du poids de l’estomac et des modifications de la morphologie de la muqueuse. Dans l’étude de 6 mois chez les rats, on a observé une augmentation du poids de l’estomac et des transformations cellulaires à toutes les doses. Dans l’étude de 1 mois chez les rats, on a décelé des modifications gastriques à 5 mg/kg, mais pas à 1 mg/kg. Chez les chiens, on a noté une hausse du poids de l’estomac à toutes les doses étudiées. On n’a pas décelé de modification des cellules gastriques aux doses orales respectives de 7,5 ou 5 mg/kg dans les études de 1 et 6 mois menées chez les chiens. Chez les deux espèces, la plupart des effets gastriques étaient réversibles après une période de rétablissement de 4 ou 8 semaines. On estimait que l’hypergastrinémie et les modifications gastriques découlaient de l’action pharmacologique du composé, soit l’inhibition prolongée et profonde de la sécrétion acide.

On a jugé que l’augmentation du poids du foie dans les études chez les rats était une conséquence de l’induction des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, et on a découvert qu’elle était associée à l’hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire à la dose de 320 mg/kg dans l’étude de 6 mois et aux doses de 50 et 300 mg/kg après 12 mois de traitement. On a également décelé une augmentation du poids du foie à la dose de 16 mg/kg chez les rats mâles dans l’étude de 6 mois ainsi qu’à la dose de 500 mg/kg, mais pas à celle de20 mg/kg, dans l’étude de 1 mois. On a noté une augmentation du poids du foie chez des chiens mâles appartenant à tous les groupes de dose dans le cadre de l’étude de 1 mois, bien que seules les femelles recevant 100 mg/kg aient été affectées de façon semblable dans cette même étude. Après l’administration de 30 ou 60 mg/kg pendant 6 mois, le poids du foie des mâles ainsi que des femelles avait augmenté, mais cela ne s’est pas produit dans le groupe recevant la dose de 15 mg/kg. Dans l’étude de 12 mois, le poids du foie n’a augmenté que chez les chiennes qui recevaient la dose de 60 mg/kg. Il n’y avait pas de lésions hépatiques correspondant à l’augmentation du poids du foie dans les études sur les chiens. Chez ces derniers, on a attribué l’augmentation du poids du foie à une activation des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, comme chez les rats.

Dans les études chez les animaux, l’activation thyroïdienne est due au métabolisme rapide des hormones thyroïdiennes dans le foie et on l’a décrite de façon semblable pour d’autres médicaments. Le poids de la thyroïde a augmenté chez les sujets des deux sexes à 500 mg/kg au cours de l’étude de 1 mois menée chez les rats et à 320 mg/kg chez les rats de l’étude de 6 mois. L’hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes a été notée chez les femelles à ces doses, chez les rats recevant les doses de 50 et 300 mg/kg au cours de l’étude de 12 mois, ainsi que chez quelques femelles à 16 mg/kg durant l’étude de 6 mois. Il n’y a pas eu d’effet sur la thyroïde des rats à la dose orale de 5 mg/kg ou moins, même après 1 an. Chez le chien, on n’a pas observé d’effets sur la thyroïde après 4 semaines. On a observé de légères augmentations du poids de la thyroïde indépendantes de la dose administrée après 6 mois, mais sans transformations histologiques. Dans l’étude de 12 mois, les poids relatifs de la thyroïde chez le groupe à 60 mg/kg n’étaient que légèrement plus élevés que ceux des chiens témoins, et les changements n’ont été décelés sur le plan histologique que chez quelques animaux qui recevaient moins de 15 et 60 mg/kg. Chez les deux espèces, les modifications étaient réversibles.

On a noté une augmentation des valeurs de cholestérolémie dans tous les groupes des études de 6 et 12 mois chez les chiens et dans tous les groupes de l’étude de 12 mois chez les rats. Les hausses étaient légères, et réversibles à l’arrêt du traitement.

Dans les études menées chez les chiens, des doses orales de pantoprazole à 15 mg/kg ou plus ont causé de l’œdème pulmonaire transitoire chez une proportion de chiens naïfs durant la première semaine d’administration du médicament. L’œdème pulmonaire a provoqué la mort chez quelques chiens après des doses orales répétées de 15 mg/kg ou plus. Tout semble prouver que la toxicité pulmonaire est le fait d’un métabolite thiol qui ne survient pas chez l’humain. On n’a pas décelé de preuves d’œdème pulmonaire chez les chiens à une dose orale de 7,5 mg/kg, ni à 60 mg/kg lors d’une administration quotidienne pour une période de 6 ou 12 mois, après l’augmentation graduelle de la dose sur une période d’une semaine.

Dans une étude de quatre semaines sur la toxicité par voie orale, des chiens Beagle ont reçu des doses orales quotidiennes de produits commerciaux encapsulés incluant du pantoprazole, de la clarithromycine, du métronidazole et de l’amoxicilline. Des groupes de trois chiens et de trois chiennes ont reçu les doses quotidiennes suivantes de pantoprazole et/ou d’antibiotiques :

Groupe 1 - pantoprazole à 16 mg/kg

Groupe 2 - clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Groupe 3 - pantoprazole à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg Groupe 4 - pantoprazole à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + clarithromycine à 50 mg/kg Groupe 5 - pantoprazole à 16 mg/kg + clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Selon les résultats des examens histomorphologiques, le traitement avec la clarithromycine et le métronidazole seuls (Groupe 2) a induit une gastrite atrophique que les chercheurs n’ont pas observée lorsque ces produits étaient administrés concomitamment avec le pantoprazole. Dans le groupe 5, toutefois, les examens ont révélé que la muqueuse gastrique était dans son ensemble tout à fait normale, avec aucune diminution de sa hauteur. Suivant le rétablissement des chiens, on a également jugé que l’état des muqueuses était normal.

Dans tous les groupes ayant reçu de la clarithromycine (Groupes 2, 4, 5), on a constaté une inflammation et une hyperplasie de la vésicule biliaire, de même qu’une dégénérescence des papilles rénales. Ces altérations n’ont pas été observées chez les chiens du Groupe 5 suivant leur rétablissement (mis à part une tuméfaction et une coloration accrue des tubules), ce qui indique que ces effets sont réversibles. Une hypertrophie centrolobulaire bénigne a été observée dans le foie de la plupart des animaux.

Chez les chiens dont le test respiratoire à l’urée marquée au ₁₃C s’est révélé positif avant le traitement, l’organisme responsable pseudo-Helicobacter a été éliminé dans les groupes 2 à 5 inclusivement, et son éradication a subsisté chez les animaux du Groupe 5 suivant leur rétablissement.

Sur la base des résultats de cette étude, on a conclu qu’aucun autre effet toxique n’a été observé lors de l’administration de différents antibiotiques en concomitance avec le pantoprazole.

Cancérogénicité :

Trois études sur le pouvoir cancérogène ont été menées avec le pantoprazole :

• Une étude de 24 mois chez des rats SD ayant reçu des doses orales de 0,5, 5, 50 et

  200 mg/kg/jour.

• Une étude de 24 mois chez des rats Fischer-344 auxquels on a administré, par voie orale, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour.

• Une étude de 24 mois chez des souris B6C3F1 ayant reçu des doses orales de 5, 25 et

  150 mg/kg/jour.

Une fois par jour, on a administré, par gavage oral, du pantoprazole dissout dans de l’eau distillée à des groupes de 50 souris B6C3F1 mâles et de 50 souris B6C3F1 femelles à des doses de 5, 25 ou 150 mg/kg. Un groupe témoin identique a reçu des doses d’eau distillée (pH de 10), tandis qu’un deuxième groupe témoin identique n’a pas reçu de traitement. Dans la première étude menée chez les rats, le pantoprazole a été administré une fois par jour par gavage oral à des groupes de 70 rats SD et de 70 rates SD à des doses de 0,5, de 5, de 50 et de 200 mg/kg. Un groupe témoin de 70 rats et 70 rates ont reçu l’excipient. Dans le cadre de la deuxième étude sur le rat, on a administré, une fois par jour, par gavage oral, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg de pantoprazole à des groupes composés de 50 rats Fischer-344 et de 50 rates Fischer-344. On a administré l’excipient à un groupe témoin composé de 50 rats et de 50 rates, tandis qu’un autre groupe n’a fait l’objet d’aucun traitement.

Dans le cadre de la première étude de 2 ans menée sur le pouvoir cancérogène chez les rats, qui correspond à un traitement à vie pour les rats, on a trouvé des néoplasmes neuroendocriniens dans l’estomac de mâles ayant reçu des doses d’au moins 50 mg/kg/jour et de femelles ayant reçu des doses d’au moins 0,5 mg/kg/jour. Les tumeurs se sont manifestées à une période tardive dans la vie des animaux (seulement après 17 mois de traitement), tandis qu’on n’a trouvé aucune tumeur chez les rats traités à raison d’une dose encore plus élevée pendant 1 an. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par des benzimidazoles de substitution a fait l’objet d’une étude approfondie, et on le considère comme étant le fait de concentrations sériques élevées de gastrine notées chez le rat durant le traitement prolongé. Dans le cadre de la deuxième étude sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, on a décelé des tumeurs cellulaires neuroendocriniennes dans l’estomac de tous les groupes de femelles traitées et dans les groupes de mâles auxquels on a administré des doses de 15 et 50 mg/kg. Aucune métastase provenant des tumeurs cellulaires neuroendocriniennes dans l’estomac n’a été décelée.

On n’a pas observé de néoplasmes des cellules ECL dans l’étude sur le pouvoir cancérogène chez les souris (24 mois) ni dans les études prolongées chez les chiens. Dans des études cliniques où le pantoprazole a été administré à des doses allant jusqu’à 80 mg, la densité des cellules ECL n’a presque pas changé.

L’étude microscopique de tissus du rat (première étude sur le pouvoir cancérogène) et de la souris a mis en évidence un accroissement du nombre de tumeurs hépatiques. L’étude chez le rat a démontré une augmentation de la fréquence de manifestation de tumeurs hépatiques bénignes chez les groupes recevant 50 et 200 mg/kg, ainsi que de la fréquence d’apparition de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles recevant la dose de 200 mg/kg. Il y avait une fréquence légèrement plus élevée d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les souris femelles dans le groupe à 150 mg/kg que dans l’un ou l’autre des 2 groupes témoins. Il existait aussi d’autres modifications de la morphologie hépatique. La fréquence et la gravité de l’hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire ont augmenté avec la dose, et la nécrose hépatocellulaire a connu une hausse à la dose la plus élevée des études chez les rats et les souris. Les tumeurs hépatocellulaires sont courantes chez les souris et la fréquence observée chez le groupe de femelles à 150 mg/kg ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de souris. La fréquence des tumeurs hépatiques chez les rats ayant reçu un traitement à 50 mg/kg et chez les rats mâles ayant reçu un traitement à 200 mg/kg était aussi dans les limites observées chez les témoins historiques du rat. Ces tumeurs sont apparues tard durant la vie des animaux et la plupart étaient bénignes. Le mécanisme non génotoxique de la formation de tumeurs hépatiques chez les rongeurs après des traitements prolongés au pantoprazole est associé à l’induction enzymatique menant à l’hépatomégalie et l’hypertrophie centrolobulaire et est caractérisé par l’induction tumorale de faible fréquence uniquement à des doses élevées. Étant donné que le pantoprazole agit de façon semblable au phénobarbital, en provoquant une hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire et une induction enzymatique dans les études de courte durée, il est probable que le mécanisme d’action pour l’induction de tumeurs hépatiques observé dans les études prolongées chez les rongeurs soit aussi identique. La présence de tumeurs hépatocellulaires chez des rongeurs exposés à des doses élevées de pantoprazole n’indique pas de risque de pouvoir cancérogène chez l’humain.

Chez les rats recevant 200 mg/kg/jour de pantoprazole, on a observé une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde. La fréquence de ces tumeurs de la thyroïde ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de rats. On n’a pas observé de néoplasme thyroïdien durant l’étude de 12 mois. La dose sans effet pour les rats et les rates est de 50 mg/kg, ce qui équivaut à 100 fois la dose la plus couramment employée chez les humains (c.-à-d. 40 mg). L’effet du pantoprazole sur la thyroïde est secondaire aux effets sur l’induction enzymatique du foie qui entraîne la stimulation du métabolisme des hormones thyroïdiennes dans le foie. En conséquence, la production de thyrotropine (TSH) augmente et produit un effet trophique sur la glande thyroïdienne. Des études cliniques ont mis en évidence qu’il ne se produit ni induction enzymatique du foie, ni modifications des paramètres hormonaux de la thyroïde chez les humains, après l’administration de doses thérapeutiques de pantoprazole.

Les tumeurs provoquées par le pantoprazole chez les rats et les souris étaient le résultat de mécanismes non génotoxiques non pertinents chez les humains. Les tumeurs ont été provoquées chez les rongeurs à des doses qui les ont soumis à des expositions plus élevées que lors d’une utilisation thérapeutique chez les humains. D’après les données cinétiques, les rats qui ont reçu 200 mg/kg de pantoprazole étaient soumis à une exposition 22,5 fois plus élevée que les humains qui reçoivent des doses orales de 40 mg. Les souris qui ont reçu 150 mg/kg ont été exposées à 2,5 fois plus de pantoprazole que les humains.

Génotoxicité :

Le pantoprazole a fait l’objet de plusieurs études sur le pouvoir mutagène. Le pantoprazole n’a montré aucun pouvoir mutagène lors du test d’Ames, de l’analyse in vivo des anomalies chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat, de l’analyse du lymphome chez la souris, des deux tests in vitro de mutation génétique des cellules ovariennes chez les hamsters chinois et des deux tests in vivo du micronoyau chez la souris. Le pantoprazole a montré un pouvoir mutagène dans trois des quatre essais in vitro sur les anomalies chromosomiques dans les lymphocytes humains. Les tests in vitro ont été menés en la présence et en l’absence d’activation métabolique. Les résultats des tests in vitro avec des hépatocytes de rat quant à la capacité du pantoprazole à induire la synthèse de réparation de l’ADN se sont révélés négatifs. En outre, une analyse de liaison covalente de l’ADN dans le foie de rat n’a montré aucune liaison pertinente sur un plan biologique du pantoprazole à l’ADN.

Par ailleurs, deux analyses in vitro de la transformation cellulaire menées au moyen de différents types de cellules ont été effectuées pour aider à l’interprétation des études sur le pouvoir cancérogène chez les rongeurs; le pantoprazole n’a pas accéléré la transformation morphologique des types de cellules employés dans ni l’une ni l’autre de ces études.

Une bioanalyse de la mutation bactériologique effectuée avec le produit de dégradation B8810-044 n’a révélé aucun potentiel mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Le pantoprazole n’a exercé aucun effet tératogène chez les rats et chez les lapins aux doses allant jusqu’à 450 et 40 mg/kg/jour (gavage), et jusqu’à 20 et 15 mg/kg/jour (injection i.v.), respectivement.

Chez les rats mâles, le traitement par le pantoprazole à raison de doses allant jusqu’à 500 mg/kg per os pendant 127 jours n’a pas affecté la fécondité. Chez des rates gravides, le traitement a provoqué des effets de toxicité fœtale reliés à la dose : augmentation des décès prénataux et postnataux (450 mg/kg/jour), diminution du poids du fœtus et retard de l’ossification squelettique (150 mg/kg/jour), et réduction du poids du raton (15 mg/kg/jour). Ces résultats peuvent s’expliquer par la toxicité maternelle du pantoprazole aux doses élevées et/ou le transport transplacentaire du pantoprazole.

On a étudié la pénétration du médicament dans le placenta chez la rate, et on a constaté qu’elle augmentait lorsque la gestation était avancée. Par conséquent, la concentration du pantoprazole augmente chez le fœtus peu avant la naissance, peu importe la voie d’administration.

Au cours d’une étude périnatale et postnatale portant sur la reproduction chez le rat et visant à évaluer le développement des os, des signes de toxicité chez les ratons (mortalité; poids corporel moyen, prise de poids corporel moyen et croissance des os plus faibles) ont été observés à des expositions (C_max) équivalant à environ deux fois l’exposition clinique chez l’humain. À la fin de la phase de rétablissement, les paramètres osseux étaient similaires dans l’ensemble des groupes, et les valeurs des variables pondérales tendaient également vers la réversibilité après une période de rétablissement sans médicament. Le taux de mortalité accru a seulement été signalé chez les ratons n’ayant pas encore été sevrés (jusqu’à 21 jours de vie, soit l’âge qui serait équivalent à 2 ans environ chez l’humain). On ignore la pertinence de ces constatations pour les enfants. Aucun effet indésirable n’a été observé lors d’une étude périnatale et postnatale antérieure menée chez le rat, dans le cadre de laquelle les doses administrées étaient légèrement inférieures à celles utilisées au cours de l’étude susmentionnée (3 mg/kg contre 5 mg/kg, respectivement). Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ni d’effet tératogène. Chez l’humain, l’emploi du pantoprazole pendant la grossesse n’a pas encore fait l’objet d’une étude adéquate ou bien contrôlée.

Pharmacodynamique non clinique

In vivo, le pantoprazole a produit une inhibition marquée et prolongée de la sécrétion acide basale ainsi que de la sécrétion acide stimulée avec des valeurs de la dose efficace médiane (DE₅₀) de 0,2 à 2,4 mg/kg chez les rats et les chiens. En plus d’avoir fait l’objet d’études sur l’administration de doses uniques, le pantoprazole a aussi subi des tests sur l’administration de doses orales répétées (p. ex., pendant une pH-métrie de 24 h chez des chiens après stimulation à la pentagastrine). Bien qu’une dose de 1,2 mg/kg n’ait pas entraîné d’élévation significative du pH au jour 1, les valeurs du pH ont atteint entre 4 et 7 après 5 jours de traitement. Cet effet cessait d’être observé 18 heures après l’administration de la dernière dose. Dans de nombreux modèles d’ulcère gastrique chez le rat, le pantoprazole a démontré une activité antiulcéreuse.

Parallèlement à l’inhibition profonde de la sécrétion acide gastrique, le pantoprazole a provoqué une augmentation des concentrations sériques de gastrine reliée à la dose, jusqu’à des valeurs de plus de 1 000 pg/mL à partir d’un niveau témoin d’environ 100 pg/mL. L’hypergastrinémie persistante chez les rats suite à des doses élevées de pantoprazole a donné lieu à des transformations hyperplasiques de la muqueuse fundique avec une densité accrue des cellules gastriques entérochromaffines (ECL). Ces transformations ont été réversibles durant les périodes de rétablissement sans médicaments.

On a mené une batterie d’épreuves pharmacologiques types à doses élevées pendant lesquelles on n’a décelé aucun effet du pantoprazole sur les systèmes nerveux central et périphérique. Chez des chiens conscients, ainsi que des chats sous anesthésie, recevant des doses i.v. uniques allant jusqu’à 10 mg/kg de pantoprazole, on n’a pas observé de modification régulière quant à la fréquence respiratoire, l’ECG, l’EEG, la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Des doses plus élevées ont donné lieu à des réductions modérées et transitoire s de la tension artérielle et à des modifications variables de la fréquence cardiaque. On n’a décelé aucun effet du pantoprazole sur la fonction rénale et les fonctions autonomes comme les sécrétions pancréatique et biliaire, la motilité gastro-intestinale et la température corporelle.

Aucune modification régulière des effets de l’éthanol, du pentobarbitone ou de l’hexabarbitone n’a été provoquée par le pantoprazole; seules des doses supérieures à 300 mg/kg ont prolongé les effets du diazépam.

Pharmacocinétique non clinique

Absorption et distribution :

Le pantoprazole est absorbé rapidement chez le rat comme le chien. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moins de 15 à 20 minutes chez le rat et après 1 heure environ chez le chien. La biodisponibilité orale du médicament est de 33 % chez le rat et de 49 % chez le chien. Des études par autoradiographie et sur la distribution quantitative dans les tissus ont démontré qu’après l’absorption, le pantoprazole est réparti rapidement aux sites extravasculaires. On a constaté qu’après l’administration du pantoprazole, la distribution de la radioactivité dans le sang et dans la plupart des organes est d’abord uniforme. Après 16 heures, le pantoprazole radiomarqué est localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures, toute la radioactivité administrée a été excrétée. Le pantoprazole radiomarqué ne traverse la barrière hémato-encéphalique qu’à un très faible degré. Sa liaison aux protéines chez le rat et le chien est respectivement de 95 % et 86 %.

Métabolisme et élimination :

Le pantoprazole subit un important métabolisme. L’oxydation et la réduction qui se produisent à divers sites de la molécule, avec des réactions de stade II (sulfatation et glucuronoconjugaison) et leurs différentes combinaisons, ont pour résultat la formation de divers métabolites. Chez les rats et les chiens, de 29 à 33 % de la dose de pantoprazole est excrétée sous forme de métabolites urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. On ne retrouve pratiquement aucune molécule mère dans les excrétas.

On a étudié le passage mammoglandulaire et le transport transplacentaire chez le rat au moyen de pantoprazole radiomarqué. Un maximum de 0,23 % de la dose administrée est excrétée dans le lait. La radioactivité a pénétré dans le placenta avec 0,1 à 0,2 % de la dose/g de tissu fœtal le premier jour après l’administration du médicament par voie orale.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

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   ^PrPANTOLOC® (comprimés entérosolubles, 20 mg et 40 mg), numéro de contrôle de la présentation :

   266961, Monographie de produit, Takeda Canada Inc. (30 mars 2023)