Mylan-Lansoprazole Fdt : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5 4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5 4.4 Administration ................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 8 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 10

7.1 Populations particulières ................................................................................. 15 7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 15 7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 16 7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 16 7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 16 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 17 8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 17 8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants............ 24 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 25 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 27 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 27 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 29

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 29 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 29 9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 34 9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 34 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 34 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 34

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 34 10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 35 10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 38 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 43

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 43

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 44

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 44

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 45

14.1 Études cliniques selon l’indication .................................................................. 45 14.1.1 Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique ......................................... 45 14.1.2 Œsophagite par reflux gastro-œsophagien ..................................................... 50 14.1.3 États pathologiques d’hypersécrétion, incluant le syndrome de Zollinger-

Ellison ............................................................................................................... 56 14.3 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 58 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 62

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 62

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 76

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 77

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 86

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’emploi de MYLAN-LANSOPRAZOLE (lansoprazole en capsules à libération prolongée) et de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT (lansoprazole comprimés à libération prolongée, à désintégration rapide) est indiqué dans le traitement des affections nécessitant une réduction de la sécrétion d’acide gastrique, dont les suivantes :

• Œsophagite par reflux gastro-œsophagien, incluant le syndrome (œsophage) de

  Barrett, et cas réfractaires à une cure appropriée aux antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine.

• Reflux gastro-œsophagien symptomatique (RGO); brûlures d’estomac et autres symptômes associés au RGO.

• États pathologiques d’hypersécrétion, incluant le syndrome de Zollinger-Ellison (4.2

  Dose recommandée et modification posologique).

1.1 Enfants

Enfants de 6 à 17 ans : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de lansoprazole dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

MYLAN-LANSOPRAZOLE et MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT est indiqué dans le traitement du RGO érosif et non érosif chez les enfants de 6 à 17 ans. La période de traitement de l’essai clinique n’a pas dépassé 12 semaines.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. La dose de lansoprazole ne doit pas excéder 30 mg par jour (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Le lansoprazole est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ».

• L’administration concomitante de lansoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée. Voir

  9.4 Interactions médicament-médicament.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection dont est atteint le patient.
• L’abandon d’un traitement prolongé par un IPP peut entraîner une aggravation des symptômes liés à l’acidité et peut résulter en une hyperchlorhydrie de rebond.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien ou œsophagite réfractaire, incluant les cas de syndrome (œsophage) de Barrett

• Chez l’adulte, la posologie orale recommandée s’établit à 30 mg de lansoprazole une fois par jour, à prendre avant le petit déjeuner pendant quatre à huit semaines (voir 1 INDICATIONS).

Traitement d’entretien de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien cicatrisée

• Dans le traitement à long terme des patients chez qui l’œsophagite par reflux gastroœsophagien est cicatrisée, le lansoprazole à 15 mg, administré une fois par jour avant le petit déjeuner, s’est révélé efficace dans le cadre d’essais cliniques comparatifs de 12 mois (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).
• Chez l’adulte, la posologie orale recommandée dans le traitement d’entretien de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien cicatrisée s’établit à 15 mg de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT une fois par jour, à prendre avant le petit déjeuner (voir 1 INDICATIONS).

Traitement initial et traitement d’entretien d’états pathologiques d’hypersécrétion, incluant le syndrome de Zollinger-Ellison

• Chez les patients souffrant d’états pathologiques d’hypersécrétion, la posologie de MYLAN-

  LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT varie selon le cas. Il faut ajuster la posologie en fonction des besoins particuliers de chaque patient et poursuivre le traitement aussi longtemps que c’est indiqué d’un point de vue clinique.

• Chez l’adulte, la dose de départ orale recommandée est de 60 mg une fois par jour. Des doses allant jusqu’à 180 mg par jour ont été administrées. Lorsqu’il y a lieu d’administrer plus de 120 mg par jour, il faut fractionner les doses.
• Certains patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison ont reçu un traitement continu au lansoprazole pendant plus de 12 ans (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, États pathologiques d’hypersécrétion, comme le syndrome de Zollinger-Ellison).

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

• Traitement à court terme du RGO symptomatique : Chez l’adulte, la posologie orale recommandée dans le traitement des brûlures d’estomac et autres symptômes associés au RGO s’établit à 15 mg de lansoprazole une fois par jour, à prendre avant le petit déjeuner pendant un maximum de huit semaines.
• Si l’on n’obtient pas de soulagement important en quatre à huit semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au patient.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) chez l’enfant (œsophagite érosive et non érosive)

• Dans les études cliniques, le lansoprazole n’a pas été administré à des enfants de 6 à 11 ans pendant plus de 12 semaines. On ignore si le lansoprazole est sûr et efficace lorsqu’il est utilisé au-delà de la durée recommandée. Il ne faut pas dépasser la posologie ni la durée d’utilisation recommandées ci-dessous chez les enfants.

• Enfants de 6 à 11 ans : La posologie orale recommandée est de 15 mg (chez l’enfant pesant

  ≤ 30 kg) et de 30 mg (chez l’enfant pesant > 30 kg) une fois par jour pendant un maximum de 12 semaines.

• Enfants de 12 à 17 ans : La posologie approuvée chez l’adulte peut être utilisée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

• La dose de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT ne doit pas excéder

  30 mg par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique).

Patients atteints d’insuffisance rénale

• Aucune modification de la posologie de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-

  LANSOPRAZOLE FDT n’est nécessaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Gériatrie

• La dose de lansoprazole ne doit pas excéder 30 mg par jour (voir 7.1.4. Personnes

  âgées).

4.4 Administration

MYLAN-LANSOPRAZOLE et MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT doivent être pris chaque jour avant le petit déjeuner. Dans les cas où le médicament est prescrit deux fois par jour, il doit être pris avant le petit déjeuner et avant un autre repas dans la journée. Les capsules MYLAN-LANSOPRAZOLE et MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT NE DOIVENT PAS ÊTRE CROQUÉS, ÉCRASÉS, BRISÉS NI COUPÉS.

Les capsules MYLAN-LANSOPRAZOLE doivent être avalées entières avec suffisamment d'eau avant le repas.

Comprimés MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT - Orale :

Les comprimés MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT sont offerts en doses de 15 mg ou de 30 mg. Les comprimés MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT ne doivent pas être brisés, coupés ni croqués. On recommande de placer le comprimé sur la langue et de le laisser se désintégrer avec ou sans eau jusqu'à ce que les granulés puissent être avalées. Le comprimé se désintègre habituellement en moins d’une minute. Les comprimés MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT ne sont pas conçus pour être avalés intacts ou croqués.

Il ne faut pas croquer les granulés.

Comme solution de rechange chez les enfants ou les autres patients qui ont de la difficulté à avaler des comprimés, on peut administrer MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT de deux autres façons.

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT – Administration au moyen d’une seringue pour administration orale :

Mode d’emploi pour l’administration de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT au moyen d’une seringue pour administration orale :

• Mettre un comprimé de 15 mg dans une seringue pour administration orale et aspirer environ 4 mL d'eau, ou un comprimé de 30 mg et aspirer environ 10 mL d'eau.
• Agiter doucement pour une dispersion rapide.
• Une fois le comprimé en dispersion, administrer le contenu de la seringue dans la bouche du patient dans les 15 minutes.

• Après l'administration, aspirer encore environ 2 mL (5 mL pour le comprimé de 30 mg)

  d'eau, agiter doucement, puis en administrer le contenu dans la bouche du patient.

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT – Administration au moyen d’une sonde nasogastrique (≥ 10 French) :

Mode d’emploi pour l’administration de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT au moyen d’une sonde nasogastrique :

• Mettre un comprimé de 15 mg dans une seringue et aspirer 5 mL d'eau, ou un comprimé de 30 mg et aspirer 10 mL d'eau.
• Agiter doucement pour une dispersion rapide.
• Une fois le comprimé en dispersion, administrer le contenu de la seringue dans la sonde nasogastrique du patient dans les 15 minutes.
• Après l'administration, aspirer encore environ 5 mL d'eau, agiter doucement, puis rincer la sonde nasogastrique du patient.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de ce médicament est oubliée, il faut aviser le patient de prendre cette dernière aussitôt que possible. Toutefois, s’il est temps de prendre la prochaine dose, on doit lui dire d’omettre la dose oubliée et de prendre la prochaine dose au moment prévu. Il faut aviser les patients de ne pas prendre deux doses à la fois pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Comme dans tout cas présumé de surdosage, il convient d’entreprendre un traitement visant le maintien des fonctions vitales et la suppression des symptômes. Il faut éliminer des voies gastro intestinales toute substance non absorbée et surveiller étroitement l’état du patient. Le lansoprazole ne peut être extrait de la circulation sanguine par hémodialyse. Dans un cas de surdosage signalé, le patient a consommé 600 mg de lansoprazole sans présenter d’effets indésirables.

Des doses orales allant jusqu’à 5 000 mg/kg chez le rat (approximativement 1 300 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle) et chez la souris (environ 675,7 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle) n’ont pas entraîné de décès ni de signes cliniques.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau

1. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

MYLAN-LANSOPRAZOLE

MYLAN-LANSOPRAZOLE (lansoprazole en capsules à libération prolongée) est offert en capsules à libération prolongée pour administration par voie orale. Ces capsules contiennent le principe actif, le lansoprazole, sous forme de granulés entérosolubles et sont disponibles en deux teneurs renfermant 15 mg et 30 mg de lansoprazole par capsule.

MYLAN-LANSOPRAZOLE (lansoprazole en capsules à libération prolongée) est disponible sous forme de :

15 mg : Capsule rose et verte contenant des granulés blanches à blanchâtres, portant l’impression axiale 'MYLAN' sur 'LR 15' en encre blanche sur le capuchon et le corps. Les capsules sont disponibles en flacons de 30 et 100.

30 mg : Capsule rose et noire contenant des granulés blanches à blanchâtres, portant l’impression axiale 'MYLAN' sur 'LR 30' en encre blanche sur le capuchon et le corps. Les capsules sont disponibles en flacons de 30, 100 et 500.

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT (lansoprazole en comprimés à libération prolongée, à désintégration rapide) contient le principe actif, le lansoprazole, sous forme de microgranulés entérosolubles. MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT est offert en comprimés contenant 15 et 30 mg de lansoprazole.

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT (lansoprazole comprimés à libération prolongée, à désintégration rapide) est disponible sous forme de :

15 mg : Comprimés blancs à légèrement jaunâtres, tachetés d’orange et de brun foncé, ronds, plats, à rebords biseautés, portant la gravure « LP1 » sur un côté et « M » de l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en flacons de 30 et 100 et des cartons de 30.

30 mg : Comprimés blancs à légèrement jaunâtres, tachetés d’orange et de brun foncé, ronds, plats, à rebords biseautés, portant la gravure « LP2 » sur un côté et « M » de l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en flacons de 30 et 100 et des cartons de 30.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Cancer de l’estomac : L’obtention d’une réponse symptomatique à la suite de l’administration de lansoprazole en capsules à libération prolongée et lansoprazole comprimés à libération prolongée n’écarte pas la possibilité d’un cancer de l’estomac.

Diarrhée associée à Clostridium difficile : Une réduction de l’acidité gastrique, par quelque moyen que ce soit, dont l’emploi d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), accroît le nombre de bactéries gastriques normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut donc entraîner une augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment d’infections à Salmonelle, à Campylobacter et à Clostridium difficile.

Une augmentation du risque d’infection à Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observée en association avec l’emploi d’IPP durant plusieurs études d’observation. L’ICD et la DACD doivent être prises en considération lors du diagnostic différentiel de la diarrhée qui ne cède pas. Les facteurs de risque additionnels d’ICD et de DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire les IPP aux patients à la dose la plus faible et pour la durée la plus courte permettant de traiter la maladie et les réévaluer pour déterminer si le traitement continu par un IPP reste bénéfique.

Emploi concomitant avec le méthotrexate : D'après la littérature, l'emploi concomitant d'IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose) pourrait faire augmenter et maintenir les concentrations sériques de méthotrexate et (ou) de son métabolite, ce qui pourrait causer des toxicités attribuables au méthotrexate. On peut envisager l'interruption temporaire du traitement par l'IPP chez certains patients recevant du méthotrexate à forte dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Cancérogenèse et mutagenèse

L’analyse de tissus gastriques prélevés par biopsie chez des patients ayant reçu des IPP dans le cadre d’un traitement à court terme n’a pas fait ressortir d’effets sur les cellules ECL semblables à ceux qui ont été observés chez les animaux étudiés. Cependant, des études à plus long terme portant sur l’humain ont montré une légère augmentation de la densité moyenne des cellules ECL, malgré l’absence d’hyperplasie cellulaire dans les tissus examinés au microscope. On a observé des résultats semblables dans les études portant sur le traitement d’entretien, au cours desquelles les patients ont reçu le lansoprazole pendant des périodes allant jusqu’à 15 mois. Les taux de gastrine sérique ont augmenté significativement par rapport aux valeurs de départ, mais atteignaient un plateau après deux mois de traitement. Un mois suivant l’arrêt du traitement, les taux de gastrine sérique (mesurés chez des sujets à jeun) s’abaissaient aux valeurs de départ. En outre, selon les résultats de biopsies gastriques effectuées dans le cadre d’études sur le traitement à court et à long terme et sur le traitement d’entretien, le lansoprazole n’a aucun effet cliniquement significatif sur la morphologie de la muqueuse gastrique.

Le dexlansoprazole a montré un potentiel génotoxique et cancérigène chez les animaux de laboratoire. Pour plus de détails, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux

Des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux ont été signalées. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique peut modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes possibles sont liés au CYP2Cl9 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Rilpivirine : L’administration concomitante de lansoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir : L’administration concomitante de lansoprazole et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est pas recommandée en raison de la réduction de l’exposition à l’atazanavir ou au nelfinavir (voir la monographie des produits suivants : REYATAZ^MD et VIRACEPT^MD).

Si l’administration concomitante de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT et d’atazanavir est jugée indispensable, on recommande d’assurer une surveillance clinique étroite et d’administrer une dose de 400 mg d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT ne doit pas être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie de REYATAZ^MD).

Saquinavir : Il faut faire preuve de prudence lorsque MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT est administré en concomitance avec le saquinavir/ritonavir. On recommande de surveiller l’apparition de signes possibles de toxicité liée au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation du taux de triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée en tenant compte de l’innocuité chez chaque patient (voir la monographie d’INVIRASE®).

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie : De rares cas d’hypomagnésémie symptomatique et asymptomatique ont été signalés chez des patients traités par un IPP depuis au moins trois mois, et dans la plupart des cas depuis un an. Les effets indésirables graves de l’hypomagnésémie comprennent la tétanie, les arythmies et les convulsions. L’hypomagnésémie peut provoquer une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie (voir 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché). Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie (et une hypocalcémie et/ou hypokaliémie) comprenait la prise de suppléments de magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients qui sont censés suivre un traitement sur une longue période ou qui prennent des IPP avec d’autres médicaments, comme la digoxine ou des médicaments qui peuvent causer de l’hypomagnésémie (par exemple, les diurétiques), le professionnel de la santé peut envisager de surveiller le taux de magnésium avant le début du traitement par l’IPP puis périodiquement par la suite (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’utilisation chronique d’IPP peut causer de l’hypomagnésémie.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) : L’emploi prolongé d’IPP peut entraver l’absorption de la vitamine B₁₂ liée aux protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

Gastro-intestinal

L’utilisation prolongée de lansoprazole en capsules à libération prolongée ou lansoprazole comprimés à libération prolongée en particulier si elle dépasse un an, est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques (voir 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché). La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Les patients doivent prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

Génito-urinaire

Dans une étude de toxicologie d’une durée de 24 mois chez les rats, on a noté, après 18 mois de traitement à des doses égales ou supérieures à 15 mg/kg/jour, que l’incidence d’hyperplasie des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) était plus élevée que l’incidence chez les témoins historiques ou chez les animaux témoins pendant cette étude.

Au cours d’une étude de toxicité d’une durée de un an, un cas d’adénome des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) est également apparu chez un rat sur les 30 qui avaient reçu 50 mg/kg/jour (soit 13 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle).

Ces changements sont associés à des modifications des glandes endocrines chez les rats, modifications que l’on n’a pas observées chez l’humain jusqu’à maintenant. Pour plus de détails, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire de modifier le schéma posologique initial chez le patient atteint d’insuffisance hépatique légère ou modérée, mais on ne doit pas administrer de doses supérieures à 30 mg par jour au patient atteint d’une insuffisance modérée, à moins que des indications cliniques ne rendent cette mesure obligatoire. Il faut envisager de réduire la dose chez les patients atteints d’une hépatopathie grave.

Immunitaire

Effets Indésirables Cutanées Graves (EICG) : De telles réactions, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), le syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et l’érythème polymorphe ont été signalés en association avec l’emploi d’IPP. Il faut arrêter la prise de lansoprazole dès les premiers signes ou symptômes d’EICG ou d’autres signes d’hypersensibilité et envisager une évaluation plus approfondie. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et conseillés de surveiller de près les réactions cutanées (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Lupus érythémateux cutané subaigu : Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP. Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si elles touchent des régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT. La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP (voir 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché).

Surveillance et tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).

Musculosquelettique

Fractures osseuses : Plusieurs études d’observation dont les résultats ont été publiés donnent à penser que le traitement par un IPP pourrait être associé à un risque accru de fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liée à l’ostéoporose. Le risque de fracture était augmenté chez les patients qui recevaient des doses élevées d’IPP, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples, pendant de longues périodes (un an ou plus). Le traitement par un IPP doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection dont est atteint le patient. Les patients à risque de fractures associées à l’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux lignes directrices de traitement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Ophtalmologique

Atrophie rétinienne : Des cas d’atrophie rétinienne sont survenus chez des rats ayant reçu pendant deux ans dans le cadre d’études des doses de lansoprazole égales ou supérieures à 15 mg/kg/jour par voie orale. On croit que ces changements sont liés aux effets d’un déséquilibre en taurine et de la phototoxicité qu’on a pu observer chez un modèle animal prédisposé.

Aucune donnée clinique issue des études portant sur l’emploi à long terme de lansoprazole en capsules à libération prolongée ne laisse présager de toxicité oculaire liée à la prise du médicament par l’humain. Actuellement, la prise de lansoprazole à court terme ne menace d’aucune façon l’innocuité oculaire de l’humain, et les risques engendrés par le traitement à long terme (presque cinq ans) semblent négligeables.

La découverte d’atrophie rétinienne chez le rat albinos est considérée comme propre à cette espèce et peu pertinente chez l’humain. Pour plus de détails, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Rénal

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de MYLAN-LANSOPRAZOLE et de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT chez l’insuffisant rénal. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Cutané

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire

Emploi chez la femme

Plus de 4 000 femmes ont fait l’objet d’un traitement par le lansoprazole en capsules à libération prolongée. Les taux d’incidence des effets indésirables étaient comparables chez les deux sexes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les résultats d’études de reproduction menées sur des rates gravides ayant reçu des doses par voie orale allant jusqu’à 150 mg/kg/jour (soit 40 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle) et sur des lapines gravides ayant reçu des doses par voie orale allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (soit 16 fois la dose recommandée chez l’humain, en fonction de la surface corporelle), n’ont révélé aucune altération de la fertilité, aucune malformation fœtale ni aucun effet toxique sur le développement des fœtus et des nouveau-nés nourris du lait de leur mère en lien avec l’utilisation du lansoprazole. Le lansoprazole n’est pas considéré comme tératogène.

Chez la lapine, l’administration de doses supérieures à 10 mg/kg/jour a toutefois occasionné des cas de toxicité chez les mères et une augmentation significative de la mortalité chez les fœtus. On a également relevé des cas de toxicité chez des rates ayant reçu des doses supérieures à 100 mg/kg/jour ainsi qu’une légère réduction de la survie et du poids des ratons issus de ces rates. Voir Toxicologie pour la reproduction et le développement.

Il n’existe aucune étude adéquate ou bien contrôlée chez la femme enceinte. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT pendant la grossesse, et ce, uniquement si les bienfaits possibles l’emportent sur le risque potentiel pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Le lansoprazole ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez le rat. On ignore encore si, chez l’humain, lansoprazole est excrété dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, il faut faire preuve de prudence. On ne doit pas donner de lansoprazole à la mère qui allaite à moins que l’emploi de ce produit ne soit considéré comme essentiel. Dans ce cas, l’allaitement doit être interrompu pendant la prise de lansoprazole.

7.1.3 Enfants

On a établi l’innocuité et l’efficacité du lansoprazole chez les enfants de 1 à 17 ans dans un traitement à court terme (maximum de 12 semaines) du RGO symptomatique et de l’œsophagite érosive. Les données tirées d’études rigoureuses et bien contrôlées sur l’emploi du lansoprazole chez l’adulte et celles tirées d’autres essais cliniques ainsi que d’études de pharmacocinétique, de pharmacodynamique et d’innocuité menées chez les enfants soutiennent l’emploi du lansoprazole dans cette population. Le tableau des effets indésirables chez les enfants ressemble à celui chez les adultes. Dans les essais cliniques réalisés aux États-Unis, on n’a observé aucun effet indésirable chez les enfants que l’on n’avait pas déjà observé chez les adultes. On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité du traitement chez les enfants de moins d’un an.

D’après les études de toxicité sur le développement, l’exposition au lansoprazole des jeunes rats à partir du 7^e, du 14^e et du 21^e jour suivant la naissance (âge équivalant environ à celui d’un nouveau-né, à 1 an et à 2 ans chez l’humain, respectivement) a entraîné l’épaississement des parois des valvules cardiaques (voir Toxicité juvénile). Cependant, l’épaississement des parois des valvules cardiaques n’a pas été signalé lors des essais cliniques menés chez les enfants ou après la commercialisation.

7.1.4 Personnes âgées

Les avantages de l’emploi d’IPP doivent être mis en balance avec le risque accru de fracture, étant donné que les patients de cette catégorie d’âge (plus de 71 ans) peuvent déjà être plus exposés aux fractures associées à l’ostéoporose. Si le traitement par un IPP s’impose, le patient doit être pris en charge conformément aux lignes directrices de traitement et faire l’objet d’une attention particulière (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’incidence des effets indésirables et des résultats anormaux des épreuves de laboratoire est également semblable dans tous les groupes d’âge. Il n’est donc pas nécessaire de modifier le schéma posologique initial chez le patient âgé; cependant, on ne doit pas administrer de doses supérieures à 30 mg par jour une fois le traitement établi, à moins qu’une suppression supplémentaire de la sécrétion acide ne s’impose.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 1 % des sujets) rapportés chez les patients adultes traités par lansoprazole en capsules à libération prolongée dans les études comparatives avec un placebo ou un autre médicament actif étaient les maux de tête, la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées et les étourdissements. Le profil des effets indésirables observés chez les patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) était semblable à celui des adultes.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Lansoprazole en capsules à libération prolongée : Les effets indésirables suivants ont été signalés par le médecin traitant comme ayant une relation possible ou probable avec le traitement chez au moins 1 % des patients ayant reçu le lansoprazole en capsules à libération prolongée qui avaient participé à des études comparatives à court terme impliquant un placebo ou un autre médicament actif (Tableau 2 et Tableau 3, respectivement). La fréquence de ces effets est exprimée en pourcentage entre parenthèses.

Tableau 2. Incidence des effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement, observés dans le cadre d’essais comparatifs avec placebo à court terme (base de données de Takeda* sur l’innocuité)

^* Takeda Pharmaceuticals America Inc.

^† Effets signalés par au moins 1 % des patients ayant pris du lansoprazole ou un placebo. ^‡ Doses de 15, de 30 et de 60 mg 1 f.p.j. pendant 4 à 8 semaines.

Selon la base de données sur l’innocuité de Takeda, dans l’ensemble des études à court terme de Phase II/III, un ou plusieurs effets indésirables survenant pendant le traitement ont été signalés par 715/1 359 (52,6 %) patients traités par les capsules de lansoprazole à libération retardée; parmi les effets considérés possiblement ou probablement attribuables au traitement, un ou plusieurs effets indésirables ont été signalés par 276/1 359 (20,3 %) patients traités par les capsules de lansoprazole à libération retardée. Toujours dans le cadre de toutes les études à court terme de phases II et III, 150 patients sur 254 (59,1 %) ayant reçu un placebo ont signalé l’apparition d’au moins un effet indésirable pendant le traitement; de ceux-ci, 56 patients sur 254 (22,0 %) ont eu au moins un effet indésirable considéré comme possiblement ou probablement lié au traitement.

Les effets indésirables le plus souvent signalés dans le cadre des études à court terme menées en Europe étaient la diarrhée (3,3 %), les anomalies des résultats d’épreuves de laboratoire (2,3 %), les céphalées (1,5 %), la constipation (1,2 %), l’asthénie (1,1 %), les étourdissements (1,1 %) et les douleurs abdominales (1,0 %). Les effets indésirables le plus souvent signalés dans le cadre des études à court terme menées en Asie étaient les anomalies non précisées des résultats d’épreuves de laboratoire (7,3 %), l’éosinophilie (1,0 %) et l’élévation du taux d’alanine-aminotransférase (SGPT ou ALT) (1,0 %).

Tableau 3. Incidence des effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement, observés dans le cadre d’essais comparatifs (avec un autre médicament) à court terme (base de données de Takeda sur l’innocuité)

^* Effets signalés par au moins 1 % des patients ayant pris du lansoprazole ou de la ranitidine. ^† Doses de 15, de 30 et de 60 mg 1 f.p.j. pendant 4 à 8 semaines.

Études sur le reflux gastro-œsophagien (RGO)

Tous les effets indésirables (terminologie COSTART) rapportés dans les études comparatives avec placebo menées aux États-Unis et considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement et survenus chez au moins 5 % des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement figurent au Tableau 4, par système ou appareil et par groupe de traitement.

Tableau 4. Effets indésirables possiblement ou probablement liés au traitement et signalés par ≥ 5 % des patients dans les essais comparatifs avec placebo sur le RGO non érosif menés aux États-Unis

^† Différence statistiquement significative comparativement au placebo : p = 0,05. ^* Doses de 15 et de 30 mg 1 f.p.j. pendant 8 semaines.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement) et liés au traitement étaient, chez les patients ayant pris le lansoprazole en capsules à libération prolongée, les céphalées (14,9 %), la pharyngite (9,6 %), les douleurs abdominales (8,8 %), la diarrhée (7,6 %) et la rhinite (6,4 %) et, chez les patients ayant pris le placebo, les céphalées (9,9 %) et la pharyngite (9,9 %). Il n’y avait pas de différence cliniquement ou statistiquement significative entre le lansoprazole en capsules à libération prolongée et le placebo lorsque l’on a évalué les effets indésirables liés au traitement.

Tous les effets indésirables (terminologie COSTART) rapportés par les études comparatives menées aux États-Unis (avec médicament actif) et considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement et survenus chez au moins 5 % des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement figurent au Tableau 5, par système ou appareil et par groupe de traitement.

Tableau 5. Effets indésirables le plus souvent signalés* et possiblement ou probablement liés au traitement, classés par traitement dans les essais comparatifs menés aux États-Unis (avec médicament actif) sur le RGO non érosif

^* Effets signalés par ≥ 5 % des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement. ^† Doses de 15 et de 30 mg 1 f.p.j. pendant 8 semaines.

^‡ Différence statistiquement significative comparativement à la ranitidine : p = 0,05.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement) et liés au traitement étaient, chez les patients ayant pris le lansoprazole en capsules à libération prolongée, les douleurs abdominales (9 %), la diarrhée (7 %) et les céphalées (6 %) et, chez les patients ayant pris la ranitidine, la diarrhée (9 %), les douleurs abdominales (7 %) et les céphalées (7 %). Il n’y avait pas de différence cliniquement ou statistiquement significative entre le lansoprazole en capsules à libération prolongée et la ranitidine pour ce qui est du pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables spécifiques liés au traitement.

Les effets indésirables (terminologie COSTART) survenus pendant le traitement chez au moins 2 % des patients dans chacun des groupes de traitement et apparaissant entre le début du traitement d’entretien et la première récurrence de la maladie sont énumérés dans le Tableau 6, par système ou appareil et par groupe de traitement.

Entre le début du traitement d’entretien et la première récurrence de la maladie, aucun effet indésirable grave n’a été signalé fréquemment (incidence ≥ 2,0 %) pendant le traitement ou n’a été considéré comme possiblement ou probablement lié au traitement.

Tableau 6. Effets indésirables survenus pendant le traitement chez ≥ 2 % des patients recevant un placebo ou le lansoprazole en capsules à libération prolongée entre le début du traitement d’entretien et la première récurrence de la maladie* dans les études sur le traitement d’entretien

* Jusqu’à la première récurrence, au retrait ou à la fin du traitement d’entretien

Les effets indésirables (terminologie COSTART) signalés chez au moins 2 % des patients dans chacun des groupes de traitement dans le cadre des études comparatives à long terme menées en Europe sont énumérés dans le Tableau 7, par système ou appareil et par groupe de traitement.

Tableau 7. Effets indésirables survenus pendant le traitement chez ≥ 2 % des patients recevant des antagonistes des récepteurs H₂ ou le lansoprazole dans des essais comparatifs à long terme de phases II et III menés en Europe

Les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients recevant un traitement par le lansoprazole en capsules à libération prolongée dans la phase initiale des études ouvertes à long terme menées en Europe sont les suivants : diarrhée (5,7 %), œsophagite (2,5 %), douleurs abdominales (2,1 %), gastrite (2,1 %), flatulences (1,3 %), céphalées (1,1 %), constipation (1,0 %) et nausées (1,0 %). L’incidence des effets indésirables signalés dans la phase initiale des études ouvertes menées en Europe était comparable à celle qui a été observée dans les études comparatives; cependant, l’incidence globale dans la phase initiale des études ouvertes était inférieure à celle qui a été observée dans les études comparatives avec les antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine (27,5 % et 49,8 %, respectivement).

Lansoprazole en comprimés à libération prolongée : Les effets indésirables qui ont été observés dans deux études de bioéquivalence menées chez des volontaires sains sont énumérés dans le Tableau 8.

L’incidence des effets indésirables observée avec les comprimés de lansoprazole à libération retardée à 15 mg était semblable à celle observée avec les capsules de lansoprazole à libération retardée à 15 mg (8 % et 3 %, respectivement); les effets indésirables sont résumés dans le Tableau 8.

L’incidence des effets indésirables observée avec les comprimés de lansoprazole à libération retardée à 30 mg était semblable à celle observée avec les capsules de lansoprazole à libération retardée à 30 mg (0 % et 2 %, respectivement); les effets indésirables sont résumés dans le Tableau 8.

Tableau 8. Résumé des effets indésirables par schéma posologique, par effet indésirable

(terminologie COSTART), par nombre et pourcentage de sujets et par incidence

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

Le tableau des effets indésirables chez les enfants ressemble à celui chez les adultes qui prennent le lansoprazole. Les effets indésirables le plus souvent signalés (chez deux patients ou plus) en relation avec le traitement chez des patients de 1 à 11 ans (n = 66) étaient la constipation (5 %) et les céphalées (3 %). Dans cet essai clinique réalisé aux États-Unis, on n’a observé aucun effet indésirable chez les enfants que l’on n’avait pas déjà observé chez les adultes.

Les effets indésirables le plus souvent signalés (au moins 3 %) en relation avec le traitement chez des patients de 12 à 17 ans (n = 87) étaient les céphalées (7 %), les douleurs abdominales (5 %), les nausées (3 %) et les étourdissements (3 %). Les étourdissements associés au traitement, dont la fréquence a été signalée chez moins de 1 % des adultes, ont été observés dans le cadre de cette étude chez trois patients adolescents atteints de RGO non érosif, et sont survenus simultanément avec d’autres événements, comme la migraine, la dyspnée et des vomissements.

Dans une autre étude, une fillette de 8 ans et demi a présenté des bouffées de chaleur modérées et une hypertension artérielle après avoir pris du lansoprazole à raison de 17,7 mg/m² pendant cinq jours. Toutefois, on n’a pas noté les valeurs de la tension artérielle. D’après le chercheur, ces effets sont possiblement liés au médicament à l’étude. On a donc cessé l’administration du médicament, et les symptômes sont disparus. Cette enfant a présenté les mêmes effets indésirables par la suite, lorsqu’on l’a traitée par la ranitidine. 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les effets indésirables supplémentaires suivants (classés par système ou appareil) ont été signalés chez moins de 1 % des patients ou sujets ayant pris part à des études nationales et internationales ou sont apparus depuis la mise en marché du lansoprazole. Au cours du suivi effectué après la commercialisation, on a observé d’autres effets indésirables; consulter également 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché.

Organisme entier : augmentation de volume de l’abdomen, réaction allergique, asthénie, candidose, carcinome, douleurs thoraciques (non précisées), frissons, œdème, fièvre, syndrome grippal, douleurs généralisées, mauvaise haleine, infection (non précisée), malaises, douleurs au cou, rigidité du cou, douleurs pelviennes;

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, bradycardie, accident cérébrovasculaire/infarctus cérébral, hypertension/ hypotension artérielle, migraines, infarctus du myocarde, palpitations, choc (défaillance circulatoire), syncope, tachycardie, vasodilatation;

Appareil digestif : selles anormales, anorexie, bézoard, carcinoïde, cardiospasme, cholélithiase, colite, constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, entérite, éructations, sténose œsophagienne, ulcère œsophagien, œsophagite, décoloration des selles, flatulences, nodules gastriques/polypes fundiques, gastro-entérite, troubles gastro intestinaux, hémorragie gastrointestinale, glossite, hémorragie gingivale, hématémèse, augmentation de l’appétit, augmentation de la salivation, méléna, ulcères buccaux, candidose buccale, affections du rectum, hémorragie rectale, stomatite, ténesme, soif, troubles de la langue, colite ulcéreuse, stomatite ulcéreuse;

Système endocrinien : diabète sucré, goitre, hypothyroïdie;

Système hématologique et

lymphatique* :

anémie, hémolyse, lymphadénopathie;

Métabolisme et nutrition : déshydratation, goutte,

hyperglycémie/hypoglycémie, œdème périphérique, perte ou gain de poids;

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrite, affections des os, troubles articulaires, crampes aux jambes, douleurs musculosquelettiques, myalgie, myasthénie, synovite;

Système nerveux : rêves inhabituels, agitation, amnésie, anxiété, apathie, confusion, convulsions, dépersonnalisation, dépression, diplopie, étourdissements, labilité émotionnelle, hallucinations, hémiplégie, aggravation de l’hostilité, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésie, insomnie, baisse de la libido, augmentation de la libido, nervosité, névrose, paresthésie, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la pensée, tremblements, vertige;

Appareil respiratoire : asthme, bronchite, augmentation de la toux, dyspnée, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasie du larynx, affections pleurales, pneumonie, stridor, inflammation/infection des voies respiratoires supérieures;

Peau et annexes cutanées : acné, alopécie, dermatite de contact, sécheresse de la peau, éruption fixe, anomalies de la pilosité, éruption maculopapuleuse, anomalies des ongles, prurit, éruptions cutanées, cancer de la peau, affections de la peau, transpiration, urticaire;

Organes des sens : anomalies de la vision, vision trouble, conjonctivite, surdité, sécheresse des yeux, troubles de l’oreille, douleurs oculaires, troubles ophtalmologiques, otite moyenne, parosmie, photophobie, dégénérescence rétinienne, perte du goût, altération du goût, acouphène, lacune du champ visuel;

Appareil génito-urinaire : menstruation irrégulière, augmentation du volume des seins, sensibilité mammaire, dysménorrhée, dysurie, gynécomastie, impuissance, calculs rénaux, douleurs aux reins, leucorrhée, ménorragie, troubles de la menstruation, affections du pénis, polyurie, affections des testicules, douleurs de l’urètre, fréquence accrue du besoin d’uriner, difficulté à la miction, besoin impérieux d’uriner, vaginite.

* La majorité des cas d’effets hématologiques signalés étaient d’origine étrangère, et leur lien avec le lansoprazole n’était pas clairement établi.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les modifications suivantes des résultats d’épreuves de laboratoire ont également été considérées comme des effets indésirables du lansoprazole : anomalies de la fonction hépatique, augmentation des taux d’aspartate aminotransférase (SGOT ou AST), d’alanine aminotransférase (SGPT ou ALT), de créatinine, de phosphatase alcaline, de gammaglobulines et de gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT), baisse ou augmentation du nombre de globules blancs, anomalies de la numération leucocytaire, du rapport albumine/globuline (A/G) et de la numération érythrocytaire, bilirubinémie, éosinophilie, hyperlipidémie, baisse ou augmentation des concentrations d’électrolytes, baisse ou augmentation du taux de cholestérol, augmentation du taux de glucocorticoïdes, augmentation de la lacticodéshydrogénase (LDH), augmentation ou baisse du nombre de plaquettes ou anomalies des plaquettes et augmentation des taux de gastrine. On a également signalé des anomalies des urines, dont les suivantes : albuminurie, glycosurie et hématurie. De plus, d’autres cas isolés d’anomalies des résultats des épreuves de laboratoire ont été signalés.

La mesure des taux de SGOT (AST) et de SGPT (ALT) dans le cadre d’essais comparatifs avec placebo a permis de conclure que 0,4 % (4/978) et des patients ayant reçu le placebo et 0,4 % (11/2 677) des patients ayant reçu le lansoprazole ont présenté des augmentations enzymatiques dépassant de plus de trois fois la limite supérieure de la plage normale à la dernière visite de l’étude. Aucun des patients ayant pris le lansoprazole en capsules à libération prolongée n’a fait état d’ictère au cours de l’étude.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours du suivi effectué après la commercialisation. On ne peut estimer leur fréquence, étant donné que ceux-ci ont été signalés à titre volontaire par une population de dimension inconnue. À cause de la nature non contrôlée de ces déclarations spontanées, on ne peut établir une relation évidente de cause à effet avec le lansoprazole.

Organisme entier : réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Appareil digestif : colite, colite microscopique, hépatotoxicité, pancréatite, polypes des glandes fundiques^†, vomissements

Troubles oculaires : amblyopie, vision floue

Système sanguin et

lymphatique : agranulocytose, anémie aplasique, anémie

hémolytique, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie et purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles du système

immunitaire :

lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)†, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET) (dont certains cas ont entraîné le décès), syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (dont certains cas ont entraîné le décès), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)

Métabolisme et nutrition : hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie* et hypokaliémie*

Appareil locomoteur : myosite, ostéoporose et fractures associées à l’ostéoporose

Peau et troubles des tissus

sous-cutanés**:

éruptions cutanées, prurit, réactions

dermatologiques graves y compris le lupus érythémateux cutané

Organes des sens : troubles de l’élocution

Appareil génito-urinaire : néphrite tubulo-interstitielle (pouvant évoluer vers une insuffisance rénale), rétention urinaire.

* Possiblement liée au développement d’une hypomagnésémie

^† Pour plus d’informations, voir 7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

** Fait également référence aux troubles du système immunitaire

Par suite de l’exposition au lansoprazole d’environ 240 millions de patients à l’échelle mondiale (dans le cadre à la fois de la pharmacovigilance postcommercialisation et des essais cliniques), les effets indésirables ophtalmiques le plus souvent signalés sont l’amblyopie (13 cas) et la vision trouble (67 cas) d’après la terminologie MedDRA. Tous les 13 cas d’amblyopie ont été signalés en utilisant le mot ou l’expression « vision trouble ou brouillée ». Seulement deux de ces 13 cas ont été considérés comme étant graves, et tous deux sont issus de déclarations étrangères comportant que très peu de détails. Parmi les 67 cas de « vision trouble » qui ont été signalés, 10 ont été jugés comme étant graves et pourraient être associés à une névrite ou à une neuropathie optique, qu’on croie ou non liés à la prise du médicament. Dans deux de ces 10 cas, l’un des ophtalmologistes qui les ont évalués a proposé un diagnostic de neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA). De ces 10 cas, huit proviennent de déclarations étrangères. Seulement deux cas graves provenant de déclarations faites aux États-Unis impliquent un rapport de vision trouble. Tous deux ont été déclarés par des consommateurs et ne comportent aucune information détaillée. Aucun médecin n’a évalué la relation possible de cause à effet dans ces deux cas.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le lansoprazole est métabolisé par l’intermédiaire du système enzymatique du cytochrome P450, plus précisément par le CYP3A et le CYP2C19. Des études effectuées chez des sujets sains ont montré que le lansoprazole n’occasionnait pas d’interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique avec d’autres médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, comme la warfarine, l’antipyrine, l’indométhacine, l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène, la phénytoïne, la prednisone, le diazépam, la clarithromycine, le propranolol, l’amoxicilline ou la terfénadine. Ces produits sont métabolisés par diverses isoenzymes du cytochrome P450, notamment CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A.

Médicaments inhibant ou induisant l’activité de l’isoenzyme CYP2C19 : Les inhibiteurs du CYP2C19, comme la fluvoxamine, sont susceptibles de faire augmenter l’exposition générale au lansoprazole. Les inducteurs du CYP2C19 peuvent réduire l’exposition générale au lansoprazole.

Médicaments dont l’absorption dépend du pH : L’emploi du lansoprazole occasionne une inhibition importante et de longue durée de la sécrétion d’acide gastrique; aussi, ce produit pourrait nuire à l’absorption de médicaments dont la biodisponibilité dépend étroitement du pH gastrique (p. ex., le kétoconazole, les esters de l’ampicilline, les sels de fer et la digoxine).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 9. Interactions médicament-médicament avec MYLAN-LANSOPRAZOLE ou

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT Nom du médicament pris en concomitance

Source de

preuve Effet Commentaire clinique

Médicaments

antirétroviraux

C ↓ rilpivirine,

atazanavir, nelfinavir

↑ saquinavir

voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Interactions

médicamenteuses avec des

médicaments antirétroviraux.

Rilpivirine

L’administration concomitante de lansoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir

L’administration concomitante de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT et d’atazanavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution importante de la C_max et de l’ASC de l’atazanavir chez des volontaires en bonne santé ayant reçu de l’atazanavir ou l’association atazanavir/ritonavir (voir la monographie de REYATAZ®).

Nelfinavir

L’administration concomitante de MYLAN-LANSOPRAZOLE ou de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT et de nelfinavir n’est pas recommandée.

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et de nelfinavir (1 250 mg deux fois par jour) a considérablement réduit l’ASC et la C_max du nelfinavir (réductions de 36 % et de 37 %, respectivement) et de son métabolite actif M8 (réductions de 92 % et de 89 %, respectivement) (voir la monographie de VIRACEPT®).

Légende : ASC = aire sous la courbe; É = étude de cas; EC = essai clinique

Emploi simultané d’antiacides

L’administration simultanée de lansoprazole et de hydroxydes d’aluminium et de magnésium ou de magaldrate s’est traduite par l’obtention de pics plasmatiques moins élevés, sans toutefois entraîner de réduction significative de la biodisponibilité du lansoprazole. On peut utiliser des antiacides en même temps que le lansoprazole, au besoin. S’il faut administrer du sucralfate pendant le traitement, on doit prendre MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT au moins 30 minutes avant le sucralfate (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption, Absorption avec la prise d’antiacides). Dans le cadre d’essais cliniques, l’administration concomitante d’antiacides et de lansoprazole en capsules à libération prolongée n’a pas influé sur l’effet de ce dernier produit.

9.5 Interactions médicament-aliment

La prise de nourriture fait diminuer la concentration plasmatique maximale (C_max) et l’absorption du produit d’environ 50 à 70 %. En conséquence, il est recommandé d’administrer le lansoprazole en capsules à libération prolongée le matin, avant le petit déjeuner (voir 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par MYLAN-LANSOPRAZOLE ou MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA pour permettre aux niveaux de CgA qui pourraient être faussement élevés après le traitement par IPP de revenir à la plage de référence (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le lansoprazole appartient à une classe de composés dotés de propriétés antisécrétoires, les benzimidazoles substitués, qui ne possèdent aucune propriété anticholinergique ou antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine, mais qui suppriment la sécrétion d’acide gastrique par inhibition spécifique du système enzymatique de l’H⁺, K⁺-ATPase situé sur la face sécrétoire des cellules pariétales de l’estomac. Étant donné que ce système enzymatique est considéré comme la pompe à acide (protons) des cellules pariétales, le lansoprazole a été qualifié d’inhibiteur de la pompe à protons, car il bloque la dernière étape de la production d’acide. Cet effet, lié à la dose administrée, entraîne l’inhibition de la sécrétion basale d’acide gastrique ainsi que la sécrétion stimulée d’acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus. L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique consécutive à l’administration d’une seule dose dure jusqu’à 36 heures. En conséquence, la demi-vie d’élimination plasmatique du lansoprazole ne reflète pas la durée de la suppression de la sécrétion d’acide gastrique.

10.2 Pharmacodynamie

Chez le sujet sain, l’administration de doses uniques et multiples de lansoprazole en capsules à libération prolongée (gamme posologique allant de 15 à 60 mg) entraîne une diminution significative de la sécrétion basale d’acide gastrique et une augmentation également significative du pH gastrique moyen et de la période (exprimée en pourcentage) pendant laquelle ce pH demeure supérieur à 3 et à 4. L’emploi de telles doses occasionne en outre une diminution significative de la sécrétion postprandiale d’acide gastrique et du volume de sécrétion gastrique. La prise de doses uniques ou multiples de lansoprazole en capsules à libération prolongée (gamme posologique allant de 10 à 60 mg) cause une baisse de la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine. En outre, le lansoprazole en capsules à libération prolongée fait diminuer de façon significative la sécrétion basale d’acide gastrique et la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine chez les patients atteints d’ulcère duodénal et d’hyperchlorhydrie ainsi que la sécrétion basale d’acide gastrique chez les personnes atteintes d’ulcère gastrique.

On a analysé l’effet lié à la dose administrée en étudiant les résultats d’études de pharmacologie clinique comportant l’évaluation des effets de plus d’une dose de lansoprazole en capsules à libération prolongée. D’après les résultats obtenus, il se produit généralement une diminution de la sécrétion moyenne d’acide gastrique et une augmentation de la période moyenne pendant laquelle le pH est supérieur à 4 quand on porte la dose de 7,5 à 30 mg.

Les résultats d’études de pharmacodynamique comportant l’administration de lansoprazole en capsules à libération prolongée à des sujets sains donnent à penser que la prise de doses allant de 7,5 à 10 mg est considérablement moins efficace sur le plan de l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique que celle de doses égales ou supérieures à 15 mg. À la lumière de ces résultats, l’éventail des doses de lansoprazole en capsules à libération prolongée administrées quotidiennement dans le cadre des principaux essais cliniques allait de 15 à 60 mg.

Propriétés pharmacodynamiques

Activité antisécrétoire : La prise orale de lansoprazole occasionne une diminution significative de la sécrétion basale d’acide gastrique de même qu’une augmentation également significative du pH gastrique moyen et de la période (exprimée en pourcentage) pendant laquelle ce pH demeure supérieur à 3 et à 4. L’emploi du lansoprazole fait aussi diminuer de façon significative la sécrétion postprandiale d’acide gastrique, le volume de sécrétion gastrique ainsi que la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine. Chez les patients atteints d’hyperchlorhydrie, la prise de lansoprazole entraîne une baisse significative de la sécrétion basale d’acide gastrique ainsi que de la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’administration de pentagastrine. Le lansoprazole inhibe l’augmentation du volume de sécrétion, de l’acidité gastrique et de la sécrétion acide normalement déclenchée par l’insuline.

Dans le cadre d’une étude croisée comparant le lansoprazole à 15 et à 30 mg et l’oméprazole à 20 mg administrés pendant cinq jours, on a observé les effets suivants sur le pH gastrique consécutifs à la prise du lansoprazole (Tableau 10).

Tableau 10. Effets antisécrétoires moyens consécutifs à l’administration de doses multiples de lansoprazole (une dose par jour)

Nota : Un pH gastrique supérieur à 4 correspond à une réduction de 99 % de l’acidité gastrique. * p < 0,05 comparativement aux valeurs de départ, lansoprazole à 15 mg et oméprazole à 20 mg. † p < 0,05 comparativement aux valeurs de départ seulement.

Dans cette étude, l’administration de la dose initiale de lansoprazole à 30 mg a fait augmenter le pH gastrique en une à deux heures, celle du lansoprazole à 15 mg, en deux à trois heures, et celle de l’oméprazole à 20 mg, en trois à quatre heures. Après l’administration de doses multiples (une dose par jour), l’augmentation du pH gastrique est survenue dans l’heure suivant l’administration de la dose de lansoprazole à 30 mg. Le lansoprazole à 15 mg et l’oméprazole à 20 mg ont mis une à deux heures pour faire augmenter le pH gastrique.

On estime que des taux plus élevés de suppression acide potentialiseraient l’activité des antibiotiques dans le traitement d’éradication de H. pylori. La période (en pourcentage) pendant laquelle le pH gastrique était supérieur à 5 et à 6 a été évaluée dans le cadre d’une étude croisée sur le lansoprazole en capsules à libération prolongée administré une fois, deux fois et trois fois par jour (Tableau 11).

Tableau 11. Effets antisécrétoires moyens après 5 jours d’administration de lansoprazole en capsules à libération prolongées 2 f.p.j. et 3 f.p.j.

+ p < 0,05 comparativement au lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg une fois par jour. * p < 0,05 comparativement au lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg une fois par jour, à 15 mg 2 f.p.j. et à 30 mg 2 f.p.j.

La sécrétion d’acide gastrique, mesurée par le pH gastrique, revient graduellement à la normale dans les deux à quatre jours suivant la prise de doses multiples. On ne fait nullement état d’acidité gastrique de rebond.

Autres effets sur l’estomac et l’œsophage : La prise de lansoprazole n’a pas modifié de façon significative le débit sanguin dans la muqueuse fundique. Toutefois, à cause de l’effet physiologique normal attribuable à l’inhibition de la sécrétion acide, on a observé une diminution de 17 % du débit sanguin à la hauteur de l’antre, du pylore et du bulbe duodénal. L’emploi du lansoprazole n’a pas modifié significativement la vidange gastrique des liquides, mais a ralenti de façon significative la vidange des solides digestibles. Il n’a eu aucun effet sur la motilité de l’œsophage ni sur le tonus du sphincter inférieur de l’œsophage. Il a fait cependant augmenter le taux du pepsinogène sérique et diminuer l’activité de la pepsine chez le sujet à jeun, non soumis à une stimulation et chez le patient ayant pris des aliments ou reçu une injection d’insuline. Chez la personne atteinte d’ulcère gastrique, on a associé l’augmentation du pH gastrique à celle du nombre de bactéries réductrices des nitrates et à la hausse de la concentration des nitrites dans le suc gastrique; cependant, on n’a observé aucune élévation significative de la concentration des nitrosamines.

Effets sur les cellules ECL et formation de carcinoïdes : Le lansoprazole a provoqué l’apparition d’une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (enterochromaffin-like [ECL]) de l’estomac et de carcinoïdes touchant ces cellules chez les rats mâles et femelles; cet effet est lié à la dose (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Il a été postulé que le mécanisme responsable de l’apparition d’une hyperplasie des cellules ECL et de carcinoïdes gastriques repose sur l’hypergastrinémie secondaire à une hypochlorhydrie prolongée et soutenue, comme celle qui suit l’administration de fortes doses de ranitidine ou d’oméprazole ou bien une intervention chirurgicale.

L’analyse de tissus du corps de l’estomac prélevés par biopsie chez plus de 300 patients traités de façon continuelle par le lansoprazole pendant une période allant de 8 à 120 semaines n’a pas révélé d’effets sur les cellules ECL semblables à ceux qui ont été observés chez le rat. Il faudra attendre l’obtention de données couvrant une plus longue période de traitement avant de pouvoir écarter la possibilité que l’emploi du lansoprazole au long cours fasse augmenter le risque d’apparition de carcinoïdes gastriques chez l’humain.

Effets sur le taux de gastrine sérique : Chez des sujets ayant reçu de 15 à 60 mg de lansoprazole, le taux de gastrine sérique à jeun a augmenté de façon modérée au cours des deux à quatre premières semaines du traitement. Cette élévation était liée à la dose administrée. Les taux médians de gastrine sérique mesurés chez plus de 2 100 patients ayant reçu entre 15 et 60 mg de lansoprazole sont demeurés dans la plage normale et, en général, se sont multipliés par un facteur variant entre 1,5 et 2. Les taux de gastrine sont revenus à leurs valeurs de départ dans les quatre semaines suivant l’arrêt du traitement.

Effets sur les glandes endocrines : D’après les résultats d’études d’une durée allant jusqu’à un an réalisées chez l’humain, le lansoprazole n’a eu aucun effet significatif sur le plan clinique sur les glandes endocrines. Les hormones à l’étude étaient : la testostérone, l’hormone lutéinisante (LH), l’hormone folliculostimulante (FSH), la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (ou protéine se liant aux hormones sexuelles) (SHBG), le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHA-S), la prolactine, le cortisol, l’œstradiol, l’insuline, l’aldostérone, la parathormone, le glucagon, la thyréostimuline (TSH), la triiodothyronine (T₃), la thyroxine (T₄) et l’hormone somatotrope (STH). Des doses de 15 à 60 mg de lansoprazole administrées par voie orale pendant une période pouvant atteindre un an n’ont produit aucun effet cliniquement significatif sur la fonction sexuelle. En outre, le traitement de deux à huit semaines comportant la prise orale de doses allant de 15 à 60 mg n’a eu aucun effet significatif sur le plan clinique sur le fonctionnement de la glande thyroïde.

Autres effets : Aucun effet général touchant le système nerveux central, les systèmes lymphoïde, hématopoïétique, rénal ou hépatique, l’appareil cardiovasculaire ou l’appareil respiratoire n’a été observé chez l’humain ayant pris du lansoprazole. Le traitement de deux à huit semaines comportant la prise orale de doses de lansoprazole allant de 15 à 60 mg n’a eu aucun effet significatif sur le plan clinique sur le fonctionnement de la glande thyroïde. Aucun effet indésirable sur la vision lié à la prise de lansoprazole en capsules à libération prolongée n’a été signalé chez les patients (> 7 000) traités dans les essais cliniques de phases I à III menées à l’échelle mondiale. Aucun cas de toxicité oculaire n’a été soulevé parmi les 63 patients qui ont subi un examen complet des yeux à l’entrée dans l’étude, ont reçu jusqu’à 180 mg/jour de lansoprazole et ont fait l’objet d’un suivi jusqu’à 68 mois.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 12. Résumé des paramètres pharmacocinétiques du lansoprazole en capsules à libération prolongée chez les patients en santé : données regroupées tirées d’études de phase I

* Normalisée à la dose de 30 mg.

† N = Nombre de doses administrées par paramètre étudié. ** CL/F corporelle totale

*** Vd/F

Tableau 13. Valeur des paramètres pharmacocinétiques moyens ± ÉT du lansoprazole chez les enfants

* Les sujets de poids corporel ≤ 30 kg ont reçu une dose de 15 mg; les sujets de poids corporel > 30 kg ont reçu une dose de 30 mg.

^‡ Moyenne harmonique ± pseudo-écart type.

Tableau 14. Valeur des paramètres pharmacocinétiques moyens ± ÉT du lansoprazole chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (Numéro de l’étude : M97-640)

^‡ Moyenne harmonique ± pseudo-écart type.

Le lansoprazole en capsules à libération prolongée et le lansoprazole comprimés à libération prolongée renferment une préparation de granulés entérosolubles de lansoprazole, aussi l’absorption du principe actif ne commence-t-elle qu’après la vidange gastrique des granulés (le lansoprazole est labile en milieu acide). La concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe (SSC) du lansoprazole sont à peu près proportionnelles à la dose administrée (gamme posologique allant de 15 à 60 mg), après l’administration d’une dose unique par voie orale. La prise de doses multiples de lansoprazole n’altère pas le comportement pharmacocinétique du produit, qui ne s’accumule pas dans l’organisme.

La biodisponibilité du lansoprazole en capsules à libération prolongée est très élevée. En effet, d’après les résultats d’une étude de détermination de la biodisponibilité absolue, la biodisponibilité absolue des capsules dosées à 15 et à 30 mg s’établit à 86 et à 80 %, respectivement. L’effet de premier passage est apparemment minime.

Absorption

L’absorption du lansoprazole est rapide, comme en témoigne le délai moyen d’obtention du pic plasmatique (T_max) d’environ 1,7 heure. La concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe (SSC) du lansoprazole sont à peu près proportionnelles à la dose administrée pour la gamme posologique étudiée (limite supérieure de 60 mg).

Absorption avec la prise d’aliments : La prise d’aliments fait diminuer la concentration plasmatique maximale (C_max) et l’absorption du produit d’environ 50 à 70 %. De plus, les résultats d’une étude de pharmacocinétique portant sur la comparaison entre la biodisponibilité du lansoprazole consécutive à la prise d’une dose le matin (à jeun) ou l’après-midi (trois heures après un repas) ont indiqué que les valeurs de la C_max et de la SSC consécutives à l’administration matinale étaient toutes deux au moins deux fois plus élevées que les valeurs obtenues l’après-midi. En conséquence, il est recommandé d’administrer le lansoprazole en capsules à libération prolongée ou le lansoprazole en comprimés à libération prolongée le matin, avant le petit déjeuner.

Absorption avec la prise d’antiacides : L’administration simultanée de lansoprazole en capsules à libération prolongée et de hydroxydes d’aluminium et de magnésium ou de magaldrate s’est traduite par l’obtention de pics plasmatiques moins élevés, sans toutefois entraîner de réduction significative de la biodisponibilité du lansoprazole.

Dans le cadre d’une étude croisée portant sur l’administration d’une dose unique de 30 mg de lansoprazole en association avec 1 g de sucralfate chez des volontaires sains, l’absorption du lansoprazole a été retardée, et sa biodisponibilité, réduite. La SSC du lansoprazole a été réduite de 17 %, tandis que la C_max a été réduite de 21 %.

Au cours d’une étude semblable dans laquelle on a administré 30 mg de lansoprazole en association avec 2 g de sucralfate, la SSC et la C_max du lansoprazole ont été réduites de 32 et de 55 %, respectivement. Lorsque l’administration du lansoprazole avait lieu 30 minutes avant celle du sucralfate, la C_max n’était réduite que de 28 %, et la SSC du lansoprazole ne subissait aucune variation statistiquement significative. Par conséquent, le lansoprazole peut être administré en même temps que des antiacides, mais doit être pris au moins 30 minutes avant le sucralfate.

Distribution :

Le volume de distribution apparent du lansoprazole est d’environ 15,7 (± 1,9) L, et ce dernier se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le lansoprazole se lie à 97 % aux protéines plasmatiques. La clairance (Cl) corporelle totale moyenne du lansoprazole a été évaluée à 31 ±8 L/h, et le volume de distribution (V_ss), à 29 ±4 L.

Métabolisme :

Le lansoprazole subit un important métabolisme dans le foie. On a trouvé deux métabolites en quantités mesurables dans le plasma, les dérivés hydroxylés sulfinyle et sulfone. Les propriétés antisécrétoires de ces métabolites sont très faibles, voire nulles. On pense que le lansoprazole est transformé en deux espèces actives capables d’inhiber la sécrétion d’acide gastrique en neutralisant le système enzymatique de l’H⁺, K⁺-ATPase (pompe à protons) sur la face sécrétoire des cellules pariétales de l’estomac. Ces deux espèces actives n’entrent pas dans la circulation générale. La demi-vie d’élimination plasmatique du lansoprazole est de moins de 2 heures, tandis que l’effet antisécrétoire dure plus de 24 heures. Par conséquent, la demi-vie d’élimination plasmatique du lansoprazole ne reflète pas la durée de la suppression de la sécrétion d’acide gastrique entraînée par le produit.

Élimination :

Presque tout le lansoprazole administré en dose unique par voie orale et excrété dans les urines est transformé. Consécutivement à la prise par voie orale d’une dose unique de 30 mg de lansoprazole marqué au carbone-14 (14C), environ le tiers de la dose est excrété dans les urines, et près des deux tiers sont récupérés dans les fèces. Cette constatation signifie qu’une bonne part des métabolites du lansoprazole sont excrétés par voie biliaire.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants de 1 à 17 ans: Le comportement pharmacocinétique du lansoprazole a été étudié chez des enfants de 1 à 11 ans souffrant de reflux gastro-œsophagien (RGO), à des doses de 15 mg une fois par jour, lorsqu’ils pesaient ≤ 30 kg, et de 30 mg une fois par jour, s’ils pesaient > 30 kg. On a également étudié le comportement pharmacocinétique de ce produit chez des adolescents de 12 à 17 ans souffrant de RGO à qui l’on a donné 15 ou 30 mg de lansoprazole une fois par jour.

  Le Tableau 12, Tableau 13 et le Tableau 14 résument la valeur des paramètres pharmacocinétiques du lansoprazole lorsque ce produit est administré à des doses de 15 ou de 30 mg une fois par jour à des enfants de 1 à 11 ans et à des adolescents de 12 à 17 ans, ainsi qu’à des sujets adultes sains.

  En général, le comportement pharmacocinétique du lansoprazole chez les enfants et les adolescents (âgés de 1 à 17 ans) souffrant de RGO est semblable au comportement pharmacocinétique chez les sujets adultes sains.

  Les enfants de 1 à 11 ans qui pesaient ≤ 30 kg ont reçu une dose de 15 mg, et les enfants qui pesaient > 30 kg ont reçu une dose de 30 mg. Normalisée en fonction du poids corporel, la dose moyenne de lansoprazole était semblable dans les deux groupes (0,82 mg/kg dans le groupe qui a reçu la dose de 15 mg et 0,74 mg/kg dans le groupe qui a reçu la dose de 30 mg). La C_max et la SSC étaient donc semblables dans les deux groupes.

  Chez les adolescents de 12 à 17 ans, on a noté une augmentation presque proportionnelle des concentrations plasmatiques dans les groupes qui avaient reçu 15 mg ou 30 mg une fois par jour. Les concentrations plasmatiques de lansoprazole n’ont pas été affectées par le poids corporel ni l’âge; des augmentations presque proportionnelles à la dose ont été observées dans les deux groupes de l’étude. Cette étude a révélé que le comportement pharmacocinétique du lansoprazole chez les adolescents était semblable à ce que l’on avait déjà signalé chez les sujets adultes sains.

• Personnes âgées : Les résultats d’études portant sur le comportement

  pharmacocinétique du lansoprazole administré par voie orale ont révélé que la SSC est significativement plus grande et la demi-vie (t½) significativement plus longue chez la personne âgée que chez le sujet jeune. L’administration de doses multiples de lansoprazole n’entraîne pas d’accumulation du médicament chez le patient âgé, puisque la demi-vie (t½) moyenne la plus longue enregistrée dans le cadre de ces études atteignait 2,9 heures et que le lansoprazole est administré une fois par jour. La C_max est comparable chez le sujet âgé et le sujet adulte.

• Sexe : Dans le cadre d’une étude comparant le lansoprazole administré par voie orale à

  12 hommes et à six femmes, aucune différence relative au sexe n’a été signalée en ce qui concerne le comportement pharmacocinétique et les résultats du pH gastrique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Emploi chez la femme).

• Origine ethnique : La valeur des paramètres pharmacocinétiques colligés provenant de

  12 études de phase I (n = 513) menées aux États-Unis sur le lansoprazole administré par voie orale a été comparée à la valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques tirée de deux études menées en Asie (n = 20). La SSC moyenne du lansoprazole chez les sujets asiatiques est approximativement le double de celle des données américaines colligées; cela dit, la variabilité interindividuelle est élevée. Les valeurs de la C_max sont comparables.

• Insuffisance hépatique : Comme on pourrait s’y attendre d’un médicament métabolisé principalement par le foie, la demi-vie plasmatique du lansoprazole administré par voie orale est plus longue chez le patient atteint d’hépatopathie chronique légère (catégorie A de la classification de Child-Pugh) ou modérée (catégorie B) que chez le sujet sain (respectivement 5,2 heures et 1,5 heure). La multiplication de la SSC par un facteur de 3,4 observée chez des insuffisants hépatiques (7 096 ng•h/mL chez le sujet malade par rapport à 2 645 ng•h/mL chez la personne saine) est attribuable à l’élimination plus lente du lansoprazole; la C_max n’est toutefois pas modifiée de façon significative chez ce type de patients. Il faut envisager de réduire la dose chez les patients atteints d’une hépatopathie grave.

• Insuffisance rénale : L’élimination du lansoprazole administré par voie orale est très semblable chez le patient atteint d’insuffisance rénale chronique légère (clairance de la créatinine [Cl_cr] variant entre 40 et 80 mL/min), modérée (Cl_cr allant de 20 à 40 mL/min) ou grave (Cl_cr inférieure à 20 mL/min) et chez le volontaire sain.

  On a évalué les effets de la dialyse sur le comportement pharmacocinétique du lansoprazole sans relever de différence significative quant à la SSC, à la C_max ou à la t½ les jours de dialyse et les jours sans dialyse. Le dialysat ne contenait pas de lansoprazole ni de métabolite en quantité mesurable. Le lansoprazole n’est pas dialysé de façon significative.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

MYLAN-LANSOPRAZOLE (lansoprazole en capsules à libération prolongée)

MYLAN-LANSOPRAZOLE doit être conservé dans un contenant hermétique à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver entre 15°C et 25°C.

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT (lansoprazole comprimés à libération prolongée, à désintégration rapide)

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT doit être conservé dans un contenant hermétique à l'abri de l'humidité. Conserver entre 15°C et 30°C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation n'est requise pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Lansoprazole

Nom chimique : 2-[[[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-2-pyridyl]méthyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazole

Formule moléculaire : C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S

Masse moléculaire : 369,36 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Le lansoprazole est une poudre cristalline, inodore, de couleur blanche à blanc-brunâtre, qui fond en se décomposant à une température d’environ 166 °C. Il est très soluble dans le diméthylformamide, légèrement soluble dans le méthanol, à peine soluble dans l’éthanol, légèrement soluble dans l’acétate d’éthyle, le dichlorométhane et l’acétonitrile et presque insoluble dans l’eau.

PKa : 9,745

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques selon l’indication

14.1.1 Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

Tableau 15. Résumé des données démographiques des patients des études cliniques sur le reflux gastro-oesophagien (RGO) symptomatique

* Une dose initiale de lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg une fois par jour pour les patients pesant ≤ 30 kg ou de lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg une fois par jour pour les patients pesant > 30 kg, administrée pendant 8 à 12 semaines. La posologie a été augmentée (jusqu’à 30 mg deux fois par jour) chez 24 patients qui présentaient toujours des symptômes après deux semaines de traitement. ‡ Dans l’étude M95-300, 185 patients ont été inscrits et 148 patients étaient évaluables; dans l’étude M96-519, 453 patients ont été inscrits et 402 patients étaient évaluables; dans l’étude M96-521, 472 patients ont été inscrits et 428 patients étaient évaluables.

Dans une étude multicentrique, comparative avec placebo et à double insu menée aux États-Unis chez 214 patients présentant fréquemment des symptômes de RGO, mais ne présentant pas de signes d’érosion de l’œsophage à l’endoscopie, on a constaté un soulagement significativement plus important des brûlures d’estomac associées au RGO à la suite de l’administration de lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg une fois par jour, jusqu’à un maximum de 8 semaines, qu’avec le placebo. On n’a observé aucun avantage supplémentaire significatif à la suite de l’administration de lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg une fois par jour.

L’analyse des sujets retenus au début de l’étude a montré une diminution significative de la fréquence et de l’intensité des brûlures d’estomac diurnes et nocturnes. Après une dose unique, 45 et 39 % des patients ayant reçu du lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg et à 30 mg respectivement ont signalé l’absence de brûlures d’estomac diurnes comparativement à 19 % des patients ayant reçu le placebo. De la même façon, 61 et 51 % des patients ayant reçu du lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg et à 30 mg respectivement ont signalé l’absence de brûlures d’estomac nocturnes comparativement à 31 % des patients ayant reçu le placebo. On trouvera à la Figure 1 et à la Figure 2 ainsi qu’au Tableau 16 les données sur la fréquence et l’intensité des brûlures d’estomac pendant la période de traitement de huit semaines.

Figure 1. Intensité moyenne des brûlures d’estomac diurnes selon le jour de l’étude chez les patients évaluables atteints de RGO non érosif (3 = forte, 2 = modérée, 1 = légère, 0 = aucune). Étude M95-300.

Figure 2. Intensité moyenne des brûlures d’estomac nocturnes selon le jour de l’étude chez les patients évaluables atteints de RGO non érosif (3 = forte, 2 = modérée, 1 = légère, 0 = aucune). Étude M95-300.

Tableau 16. Fréquence des brûlures d’estomac aux semaines 1, 4 et 8 chez des patients atteints de RGO non érosif (sujets retenus au début de l’étude)

* p < 0,01 comparativement au placebo.

Dans deux études multicentriques, comparatives^‡ avec ranitidine et à double insu menées aux États-Unis chez un total de 925 patients présentant fréquemment des symptômes de RGO, mais ne présentant pas de signes d’érosion de l’œsophage à l’endoscopie, on a constaté que le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg était supérieur à la ranitidine à 150 mg (deux fois par jour) pour ce qui est de réduire la fréquence et l’intensité des brûlures d’estomac diurnes et nocturnes associées au RGO pendant le traitement de huit semaines. On n’a observé aucun avantage supplémentaire significatif à la suite de l’administration de lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg une fois par jour.

‡ Au Canada, la ranitidine n’est pas indiquée dans le traitement du RGO symptomatique.

Pédiatrie

Enfants de 1 à 11 ans

Dans une étude multicentrique, ouverte et non comparative réalisée aux États-Unis, on a assigné d’après leur poids corporel 66 enfants (de 1 à 11 ans) atteints de RGO (58 % présentaient un RGO non érosif, et 42 % présentaient une œsophagite érosive, confirmée par endoscopie, pour qu’ils reçoivent un traitement initial par le lansoprazole en capsules à libération prolongée à la dose de 15 mg une fois par jour si leur poids était ≤ 30 kg ou de 30 mg une fois par jour si leur poids était > 30 kg; le traitement était administré pendant huit à 12 semaines. On a augmenté la dose de lansoprazole en capsules à libération prolongée (jusqu’à 30 mg deux fois par jour) chez 24 des 66 enfants après deux semaines ou plus de traitement, s’ils demeuraient symptomatiques. D’après les résultats de l’analyse de l’efficacité, une augmentation de la dose (jusqu’à 60 mg par jour) s’est révélée utile chez certains enfants.

Après huit à 12 semaines de traitement par le lansoprazole en capsules à libération prolongée, l’analyse des sujets retenus au début de l’étude a mis en évidence une réduction d’environ 50 % de la fréquence et de la gravité des symptômes de RGO.

Des 27 patients atteints d’œsophagite érosive, 21 ont vu leur muqueuse se cicatriser à huit semaines, et à 12 semaines, il y avait cicatrisation (confirmée par endoscopie) chez 100 % des patients (Tableau 17).

Tableau 17. Amélioration des symptômes du RGO (enfants de 1 à 11 ans)

* À la semaine 8 ou à la semaine 12

^† Symptômes évalués d’après le journal du patient tenu par le parent ou le tuteur

^‡ Aucune donnée pour quatre patients

Les concentrations médianes de gastrine sérique à jeun ont augmenté de 89 % et sont passées de 51 pg/mL au départ à 97 pg/mL [écart interquartile (du 25^e au 75^e percentile) de 71 à 130 pg/mL] à la visite finale.

Dans cette étude, les doses de 15 et de 30 mg de lansoprazole en capsules à libération prolongée étaient sans danger et bien tolérées au sein de cette population d’enfants (de 1 à 11 ans). L’augmentation de la dose (jusqu’à 60 mg par jour au besoin) n’a pas été associée à une augmentation des effets indésirables ni à aucune tendance apparente en ce qui a trait aux effets indésirables. Aucun changement cliniquement significatif dans les résultats des épreuves de laboratoire, les signes vitaux, ni l’examen physique n’a été noté chez ces enfants sur une période de huit à 12 semaines. Les augmentations des concentrations de gastrine sérique concordaient avec ce que l’on a observé dans des études réalisées sur des adultes. On n’a observé ni tendance ni changement cliniquement significatif, compte tenu des résultats de la biopsie de l’estomac, y compris les résultats d’analyse des cellules endocrines provenant d’autres régions que l’antre, d’après la numération des cellules positives après coloration de Grimelius et d’après la classification modifiée de Solcia pendant l’étude.

Enfants de 12 à 17 ans

Dans une étude multicentrique de phase I, à répartition aléatoire et à double insu, on a comparé le profil pharmacocinétique du lansoprazole chez des adolescents de 12 à 17 ans et à celui d’adultes sains qui ont pris part à des études antérieures et on a étudié le profil pharmacodynamique ainsi que l’innocuité de ce médicament chez des adolescents souffrant de RGO symptomatique. L’étude consistait en une période de prétraitement de sept jours et d’une période de traitement de cinq jours. On a réparti les adolescents au hasard en proportion égale et ils ont reçu soit le lansoprazole à 15 mg une fois par jour ou le lansoprazole à 30 mg une fois par jour pendant cinq jours avant le petit déjeuner ou le premier repas de la journée.

Cette étude a permis de montrer que le comportement pharmacocinétique du lansoprazole était semblable chez les adolescents qui ont pris part à cette étude et chez les sujets adultes sains qui ont pris part à des études antérieures. Tant la C_max que la SSC0-24 du lansoprazole ont augmenté proportionnellement à la dose (de 15 à 30 mg) au cours de l’administration par voie orale une fois par jour pendant cinq jours. On a constaté une augmentation significative du pH gastrique moyen sur 24 heures après cinq jours d’administration du lansoprazole à raison de 15 ou de 30 mg chez les adolescents qui ont participé à cette étude, ce qui est conforme aux résultats des études sur des sujets adultes sains. On a observé la même chose pour ce qui est du pourcentage du temps où le pH gastrique était supérieur à 3 ou à 4. En outre, le lansoprazole à 30 mg une fois par jour a fait augmenter de façon significative le pourcentage du temps où le pH gastrique était supérieur à 5.

Les sujets des deux groupes qui ont pris le lansoprazole en capsules à libération prolongée (15 mg une fois par jour ou 30 mg une fois par jour) ont vu s’améliorer leurs symptômes de reflux malgré la courte durée du traitement. De plus, 69 % des sujets qui ont pris le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 mg une fois par jour et 74 % de ceux qui ont pris le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg une fois par jour ont indiqué que les symptômes de reflux s’étaient atténués durant la courte période qu’a duré le traitement par le lansoprazole.

14.1.2 Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Tableau 18. Résumé des données démographiques des patients des études cliniques sur l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

*266 patients ont été inscrits; 221 patients étaient évaluables.

Le Tableau 19 présente les pourcentages des patients ayant connu une cicatrisation dans le cadre d’une étude multicentrique, comparative avec placebo et à double insu menée aux États-Unis chez 269 patients qui, à leur entrée dans l’étude, présentaient une œsophagite de grade ≥2 (les grades 3 et 4 étant représentatifs de maladie érosive) objectivée par endoscopie.

Tableau 19. Taux de cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

* p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

† p ≤ 0,05 comparativement aux lansoprazole en capsules à libération prolongée de 15 mg.

Dans cette étude, comparativement au groupe placebo, tous les groupes recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée ont signalé un soulagement significativement supérieur des brûlures d’estomac et moins de douleurs abdominales diurnes et nocturnes. Ils ont également affirmé avoir pris moins de comprimés antiacides par jour pendant moins de jours que le groupe placebo.

Toutes les doses ont fait preuve d’efficacité. Cependant, comme la cicatrisation a été plus rapide aux deux doses les plus fortes, la dose recommandée serait de 30 mg une fois par jour.

De plus, une étude multicentrique à double insu menée aux États-Unis a comparé lansoprazole en capsules à libération prolongée à une faible dose de ranitidine chez 242 patients souffrant d’œsophagite érosive par reflux gastro-œsophagien. Le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg était significativement plus efficace que la ranitidine à 150 mg deux fois par jour, comme il est montré au Tableau 20.

Tableau 20. Taux de cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

* p ≤ 0,001 comparativement à la ranitidine.

De plus, les patients recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée ont signalé moins de brûlures d’estomac diurnes et nocturnes et ont pris moins de comprimés antiacides pendant moins de jours que les patients qui ont reçu la ranitidine à 150 mg deux fois par jour.

Dans le cadre de ces deux études et de plusieurs autres études de moins grande envergure menées chez des patients souffrant d’œsophagite érosive modérée ou grave, le lansoprazole en capsules à libération prolongée a produit des taux de cicatrisation comparables à ceux qui figurent plus haut.

Une étude multicentrique à double insu comparant le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg et la ranitidine à 150 mg deux fois par jour a été menée aux États-Unis chez 151 patients souffrant d’œsophagite érosive par reflux gastro-œsophagien réfractaire à un traitement d’une durée minimum de 12 semaines à l’aide d’au moins un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine administré à la dose indiquée pour le soulagement des symptômes ou à une dose plus élevée, notamment : cimétidine à 800 mg/jour, ranitidine à 300 mg/jour, famotidine à 40 mg/jour ou nizatidine à 300 mg/jour. Le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 30 mg s’est révélé plus efficace que la ranitidine à 150 mg deux fois par jour pour cicatriser l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien. Les pourcentages des patients ayant présenté une cicatrisation figurent au Tableau 21.

Cette étude ne constitue pas une comparaison de l’efficacité des antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et de celle du lansoprazole en capsules à libération prolongée, puisque tous les patients étaient réfractaires au traitement par des antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine. Toutefois, elle signale que le lansoprazole en capsules à libération prolongée peut être utile chez les patients ayant connu un échec thérapeutique avec des antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine.

Tableau 21. Taux de cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien chez les patients réfractaires au traitement par des antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine

* p ≤ 0,001 comparativement à la ranitidine.

Traitement d’entretien à long terme de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Études menées aux États-Unis

Deux études indépendantes multicentriques, comparatives avec placebo et à double insu ont été menées chez des patients chez qui l’endoscopie objectivait la cicatrisation de l’œsophagite. Au cours d’une période de 12 mois, la rémission était significativement plus longue, et le nombre de récurrences de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien, significativement moindre, chez les patients recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée par comparaison avec les sujets du groupe placebo (Tableau 22).

Tableau 22. Taux de rémission objectivée par endoscopie (étude menée aux États-Unis)

% = Estimation basée sur la table de survie. * p ≤ 0,001 comparativement au placebo.

Quel que soit le grade d’origine de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien, le lansoprazole en capsules à libération prolongée à 15 et à 30 mg a fait preuve d’une efficacité comparable pour ce qui est du maintien de la rémission.

Études menées en Europe

La première étude – étude comparative, multicentrique et prospective, à répartition aléatoire et à double insu – a été menée chez des patients chez qui l’endoscopie objectivait la cicatrisation de l’œsophagite. Au cours d’une période de 12 mois, la rémission était significativement plus longue, et le nombre de récurrences de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien, significativement moindre, chez les patients recevant le lansoprazole en capsules à libération prolongée comparativement à ceux qui ont reçu la ranitidine (Tableau 23).

Tableau 23. Taux de rémission objectivée par endoscopie (études menées en Europe)

% = Estimation basée sur la table de survie.

* p ≤ 0,001 comparativement à la ranitidine.

La deuxième étude – étude multicentrique à double insu et à répartition aléatoire – a été effectuée chez des patients symptomatiques chez qui l’endoscopie objectivait un rétrécissement de l’œsophage secondaire à l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien. La proportion de patients nécessitant une redilatation au cours de la période de 12 mois était plus élevée dans le groupe recevant la ranitidine que dans le groupe qui a reçu le lansoprazole en capsules à libération prolongée, mais la différence n’était pas statistiquement significative (Tableau 24).

Tableau 24. Proportion des patients nécessitant une redilatation (étude menée en Europe)

14.1.3 États pathologiques d’hypersécrétion, incluant le syndrome de Zollinger-Ellison

Tableau 25. Résumé des données démographiques des patients des études cliniques sur les états pathologiques d’hypersécrétion incluant le syndrome de Zollinger-Ellison

* Les doses initiales ont été ajustées selon les besoins individuels des patients, et il a fallu ajuster de nouveau la posologie chez certains patients après un certain temps

Dans trois études ouvertes menées chez 105 patients qui présentaient des états pathologiques d’hypersécrétion, comme le syndrome de Zollinger-Ellison (ZE) avec ou sans adénomes endocriniens multiples, le lansoprazole en capsules à libération prolongée a inhibé de façon significative la sécrétion d’acide gastrique et a permis de maîtriser les symptômes de douleur, de diarrhée et d’anorexie. À des doses allant de 15 mg aux deux jours à 180 mg par jour, le taux de sécrétion basale d’acide a été maintenu au-dessous de 10 mEq/h chez les patients n’ayant jamais fait l’objet d’une intervention chirurgicale gastrique et au-dessous de 5 mEq/h chez ceux qui avaient déjà fait l’objet d’une telle intervention.

La majorité des patients étudiés ont reçu le lansoprazole en capsules à libération prolongée pendant un à six ans (Tableau 26). Les doses initiales ont été ajustées selon les besoins individuels des patients, et il a fallu ajuster de nouveau la posologie chez certains patients après un certain temps (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique). Le lansoprazole en capsules à libération prolongée a été bien toléré à ces doses élevées pendant de longues périodes (plus de quatre ans dans certains cas). Chez la plupart des patients atteints du syndrome de ZE, le lansoprazole en capsules à libération prolongée n’a pas influé sur les taux de gastrine sérique. Cependant, ces derniers ont augmenté à des taux dépassant les taux de départ chez certains patients.

Comme il contrôle la sécrétion acide, le lansoprazole en capsules à libération prolongée s’est également révélé efficace pour maîtriser les symptômes secondaires à l’augmentation de la sécrétion acide. De surcroît, le lansoprazole en capsules à libération prolongée a été efficace pour cicatriser l’ulcère duodénal ou gastrique et l’œsophagite érosive par reflux gastro-œsophagien.

Tableau 26. Faits saillants des principales études sur le syndrome de Zollinger-Ellison

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

MYLAN-LANSOPRAZOLE

Les deux études suivantes ont été menées pour comparer la bioéquivalence de MYLAN-LANSOPRAZOLE (lansoprazole en capsules à libération prolongée) par rapport à PREVACID®.

• Une étude croisée avec permutation, randomisée, à dose unique par voie orale, a été menée en insu pour comparer la bioéquivalence du lansoprazole en capsules à libération prolongée de 30 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC., Toronto, Canada.) par rapport aux capsules à libération prolongée PREVACID® (lansoprazole) de 30 mg (distribuées par : Laboratoires Abbott Limitée, Québec, [Canada]) auprès de 57 adultes asiatiques sains non à jeun.
• Une étude croisée avec permutation, randomisée, à dose unique par voie orale. a été menée en insu pour comparer la bioéquivalence du lansoprazole en capsules à libération prolongée de 30 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC., Toronto, Canada.) par rapport aux capsules à libération prolongée PREVACID® (lansoprazole) de 30 mg (distribuées par : Laboratoires Abbott Limitée, Québec, [Canada]) auprès de 44 adultes asiatiques sains à jeun, dont 41 hommes et 3 femmes.

Les données de biodisponibilité comparative pour ces études sont résumées dans les tableaux ci-dessous :

Tableau résumant les données de biodisponibilité comparative [études à dose unique, non à jeun]

^* Mylan-Lansoprazole (Mylan Pharmaceuticals ULC, Toronto, Canada)

^† PREVACID® (fabriqué par Takeda Pharmaceuticals America Inc., et distribué par Laboratoires Abbott Limitée) a été acheté au Canada

^§ Exprimé uniquement sous forme de médian (plage)

^€ Exprimé uniquement sous forme de moyenne arithmétique (pourcentage du coefficient de variation)

Tableau résumant les données de biodisponibilité comparative [études à dose unique, à jeun]

^* Mylan-Lansoprazole (Mylan Pharmaceuticals ULC, Toronto, Canada)

^† PREVACID® (fabriqué par Takeda Pharmaceuticals America Inc., et distribué par Laboratoires Abbott Limitée) a été acheté au Canada

^§ Exprimé uniquement sous forme de médian (plage)

^€ Exprimé uniquement sous forme de moyenne arithmétique (pourcentage du coefficient de variation)

MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT

Les deux études suivantes ont été menées pour comparer la bioéquivalence de MYLAN-LANSOPRAZOLE FDT (lansoprazole comprimés à libération prolongée, à désintégration rapide) par rapport à PREVACID® FasTab.

• Une étude équilibrée, croisée avec permutation, randomisée, à dose unique, et comportant deux traitements, deux séquence, et deux périodes, a été menée en double insu pour comparer la bioéquivalence des comprimés (1 x 30 mg) Mylan-Lansoprazole FDT de Mylan Pharmaceuticals ULC avec celle des comprimés (1 x 30 mg) ^PrPREVACID^® FasTab (comprimés de lansoprazole à libération prolongée, à désintégration rapide) de Laboratoires Abbott Limitée, Canada, auprès de 33 adultes asiatiques de sexe masculin, en bonne santé et à jeun.
• Une étude équilibrée, croisée avec permutation, randomisée, à dose unique, et comportant deux traitements, deux séquence, et deux périodes, a été menée en double insu pour comparer la bioéquivalence des comprimés (1 x 30 mg) Mylan-Lansoprazole FDT de Mylan Pharmaceuticals ULC avec celle des comprimés (1 x 30 mg) ^PrPREVACID^® FasTab (comprimés de lansoprazole à libération prolongée, à désintégration rapide) de Laboratoires Abbott Limitée, Canada, auprès de 35 adultes asiatiques de sexe masculin, en bonne santé et non à jeun.

Le résumé des résultats de lansoprazole est présenté dans les tableaux suivants :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ [études à jeun d'une dose unique]

^* Mylan-Lansoprazole, comprimés de 30 mg à libération prolongée, à désintégration rapide fabriqué pour Mylan Pharmaceuticals ULC.

^{† Pr}PREVACID^® FasTab, comprimés de 30 mg à libération prolongée (Laboratoires Abbott Canada) a été acheté au Canada.

^§ Exprimé sous forme de médian (intervalle) seulement.

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ [études nourris à dose unique]

^* Mylan-Lansoprazole, comprimés de 30 mg à libération prolongée, à désintégration rapide fabriqué pour Mylan Pharmaceuticals ULC.

^{† Pr}PREVACID^® FasTab, comprimés de 30 mg à libération prolongée (Laboratoires Abbott Canada) a été acheté au Canada.

^I Basé sur moins-carrés signifient estimations.

^§ Exprimé sous forme de médian (intervalle) seulement.

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Souris et rat : Dans le cadre d’une étude de toxicité aiguë, on a administré du lansoprazole par voie orale, sous-cutanée et intrapéritonéale à des groupes de cinq rats et de cinq rates de race Wistar et à des groupes de cinq souris ICR mâles et de cinq souris ICR femelles. Le lansoprazole était administré, au moyen des trois voies retenues, en suspension dans de la gomme arabique à 5 %, à un pH de 7. Chez les deux espèces murines ayant reçu le produit par voie orale, la DL₅₀ était supérieure à la dose la plus élevée (5 000 mg/kg). Aucun animal n’est mort pendant l’étude. Chez la souris, le seul signe clinique observé était la coloration brun foncé des urines.

Chez les animaux ayant reçu le produit par voie sous-cutanée, la DL₅₀ était également supérieure à la dose la plus élevée (5 000 mg/kg). Là encore, aucun animal n’est mort. Chez les souris, on a observé des marques de grattage au point d’injection et une distension abdominale. On n’a relevé aucun signe clinique chez les rats. Des résidus du médicament ont été décelés au point d’injection chez les deux espèces.

Enfin, aucune des souris ayant reçu 5 000 mg de lansoprazole par voie intrapéritonéale n’est morte, mais plusieurs rats des deux sexes sont morts dans les deux jours suivant l’administration de cette dose. Les rats qui ont survécu étaient dans un état normal au deuxième jour suivant l’administration du médicament. Chez le rat, la DL₅₀ s’établit à environ 5 000 mg. On a observé des cas de distension abdominale, de dépression respiratoire, d’hypotonie des muscles abdominaux ainsi qu’une baisse de l’activité chez les deux espèces étudiées. Des souris ont également émis des urines de couleur violet foncé. L’autopsie a permis de déceler des résidus du médicament dans la cavité péritonéale des animaux des deux espèces ainsi qu’une décoloration du foie chez les rats morts après l’administration de la dose de 5 000 mg. Ces études ont permis de mettre en évidence la très faible toxicité du lansoprazole administré en dose unique par voie orale, sous-cutanée ou intrapéritonéale.

On a étudié la toxicité aiguë de plusieurs métabolites, d’un contaminant et du lansoprazole partiellement dégradé (exposé à une température de 40 °C et à une humidité relative de 75 % pendant six mois) chez des souris ICR. Les composés étudiés étaient les dérivés pyridyl-N-oxyde (adm. par voie orale), sulfonyle (M-VII, adm. par voie orale et intrapéritonéale), thio (M-I, adm. par voie orale et intrapéritonéale), 5-hydroxy (M-VI, adm. par voie intrapéritonéale) et le lansoprazole partiellement dégradé (adm. par voie orale). Aucun animal n’est mort; dans tous les cas, la DL₅₀ était par conséquent supérieure à la dose limite de 5 g/kg. Par suite de l’administration orale, seul le lansoprazole partiellement dégradé a entraîné les signes cliniques suivants : baisse de l’activité, dépression respiratoire, hypoexcitabilité (diminution de la réactivité), ataxie et troubles de la posture (prostration). L’administration intrapéritonéale des métabolites M-VI et M-VII s’est traduite par une baisse de l’activité, une hypoexcitabilité et une dépression respiratoire. En outre, la prise du métabolite VII a occasionné de la chromaturie (coloration violet foncé des urines) ainsi qu’un ramollissement des fèces ou de la diarrhée. Ces observations se comparent aux résultats d’études de toxicité aiguë du lansoprazole réalisées antérieurement. Par conséquent, aucun des composés étudiés n’est plus toxique que le lansoprazole lui-même.

Chien : Dans le cadre d’une étude comportant l’administration d’une dose unique, des groupes de deux chiens mâles de race beagle (à jeun depuis 18 heures) ont reçu du lansoprazole par gavage à des doses respectives de 500, de 1 000 et de 2 000 mg/kg. Le produit avait été mis en suspension dans de la gomme arabique à 5 % et le pH, ajusté à 7. Les chiens ont été mis en observation pendant 15 jours après l’administration, puis sacrifiés aux fins d’autopsie. On a pesé les organes et effectué des évaluations histopathologiques sur certains organes choisis. Aucun des chiens n’est mort par suite du traitement; le traitement n’a occasionné aucun signe clinique ou effet sur le poids corporel, la prise d’aliments ou le poids des principaux organes, ni modification macroscopique ou histopathologique. Par conséquent, l’administration d’une dose unique de 2 000 mg/kg n’entraîne pas de toxicité. Pour des raisons humanitaires, on n’a pas administré de dose plus forte.

Toxicité à long terme

Souris : On a donné du lansoprazole par gavage à des groupes de 10 souris CD-1 mâles et 10 souris CD-1 femelles à raison de 0, de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour, pendant trois mois. L’excipient liquide employé était la gomme arabique à 5 %. Les paramètres étudiés étaient les signes cliniques, le poids corporel et la consommation d’aliments. À la fin de l’étude, on a prélevé des échantillons de sang afin d’effectuer des analyses hématologiques et biochimiques. Tous les animaux ont fait l’objet d’une autopsie. On a effectué l’examen histologique chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée et les animaux témoins et réalisé une évaluation histologique de l’estomac chez tous les animaux.

Le traitement n’a entraîné la mort d’aucun animal, ni occasionné de signes cliniques ou de modification du poids corporel, de la consommation d’aliments ni des variables chimiques ou hématologiques du sang. Aucune modification pathologique macroscopique liée au traitement n’a été observée. Chez les animaux qui avaient reçu 50 et 150 mg/kg/jour de lansoprazole, le poids des estomacs avait toutefois augmenté, et les glandes gastriques étaient hyperplasiques ou hypertrophiées. Ces observations sont attribuables à l’activité pharmacologique du composé.

Pendant 13 semaines, des groupes de 10 souris CD-1 mâles et de 10 souris CD-1 femelles ont reçu du lansoprazole par gavage, à raison de 0, de 150, de 300, de 600, de 1 200 et de 2 400 mg/kg/jour. Le produit a été administré dans une suspension de gomme arabique à 5 % dont le pH était de 7. On a relevé trois morts considérées comme possiblement liées au traitement à la dose de 2 400 mg/kg/jour. Le seul signe clinique observé dans tous les groupes traités était la coloration pourpre des urines. Une légère diminution (d’environ 10 à 13 % par rapport au groupe témoin) de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie et de la numération érythrocytaire s’est produite dans tous les groupes traités. La numération granulocytaire a légèrement diminué chez les femelles traitées. Aux doses égales ou supérieures à 300 mg/kg/jour, le taux de protéines sériques totales a diminué, et le poids du foie, augmenté. Le poids de l’estomac a augmenté dans tous les groupes traités. Chez les mâles ayant reçu 1 200 et 2 400 mg/kg/jour de lansoprazole, le poids des testicules a diminué, et les testicules semblaient petits. À l’autopsie, on a noté un épaississement et des érosions de la muqueuse glandulaire gastrique à toutes les doses. Sur le plan histologique, on a observé une hyperplasie et une vacuolisation des cellules de la muqueuse glandulaire fundique dans tous les groupes traités. Aux doses égales ou supérieures à 300 mg/kg/jour, des cas de gastrite chronique bénigne sont survenus. Chez les animaux ayant reçu au moins 150 mg/kg/jour de lansoprazole, une hypertrophie et une vacuolisation des cellules hépatiques se sont produites, et la présence d’un pigment brun a été constatée principalement dans le foie des animaux traités à raison de 2 400 mg/kg/jour. L’incidence d’atrophie des canalicules séminifères et d’aspermatogenèse était plus élevée aux doses de 1 200 et de 2 400 mg/kg/jour. L’administration de doses égales ou supérieures à 1200 mg/kg/jour s’est traduite par une diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes. Cette étude ne comportait pas de détermination de la dose non toxique. On a estimé que la dose maximale tolérée se situait entre 300 et 600 mg/kg/jour.

Rat : Des groupes de 15 rats et de 15 rates de race Sprague-Dawley ont reçu du lansoprazole par gavage à raison de 0, de 5, de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour, tous les jours pendant trois mois. Le produit était administré dans une suspension de gomme arabique à 5 % et à pH de 7.

Aucun des animaux ainsi traités n’est mort ou n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. Le poids des mâles ayant reçu 150 mg/kg/jour du produit a diminué. Le traitement n’a eu aucun effet sur la prise d’aliments. Chez les femelles ayant reçu 50 mg/kg/jour du produit ou plus et chez les mâles traités à raison de 150 mg/kg/jour, on a observé une baisse de l’hémoglobinémie et de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine. L’hématocrite a également diminué chez les rats des deux sexes, et le volume globulaire moyen s’est amoindri chez les mâles ayant reçu la dose de 150 mg/kg/jour. La numération leucocytaire des femelles ayant reçu des doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour a augmenté. Chez les mâles traités à raison de 150 mg/kg/jour, les taux sériques des protéines totales et des globulines ont diminué, et le rapport albumine/globuline (AG) a augmenté. On n’a observé aucune lésion macroscopique à l’autopsie. Aux doses égales ou supérieures à 15 mg/kg/jour, on a relevé une augmentation du poids de l’estomac chez les animaux des deux sexes et du poids du foie chez les femelles. Le poids de la glande thyroïde et de l’utérus a augmenté à la dose de 150 mg/kg/jour et celui du thymus a diminué aux doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour. Sur le plan histologique, on a observé une atrophie du thymus aux doses d’au moins 15 mg/kg/jour. La fréquence d’hypertrophie, d’éosinophilie et de nécrose isolée des cellules principales de l’estomac était plus élevée chez les animaux ayant reçu au moins 50 mg/kg/jour de lansoprazole, tout comme la fréquence de dépistage de substances éosinophiles dans les glandes gastriques, d’hyperplasie des cellules de l’épithélium pavimenteux et d’hyperkératose à la jonction des muqueuses glandulaire et non glandulaire.

Les signes de toxicité comprenaient la baisse du poids corporel chez les mâles ainsi que des modifications hématologiques, la diminution du taux de protéines sériques, l’atrophie du thymus et la nécrose des cellules principales. Les modifications hématologiques et la nécrose des cellules principales se sont produites aux doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour, l’atrophie du thymus, aux doses d’au moins 15 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 5 mg/kg/jour.

Des groupes de 10 rats et de 10 rates de race Wistar ont reçu du lansoprazole par gavage à raison de 0, de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour, tous les jours pendant quatre semaines. Le médicament était administré dans une suspension de gomme arabique à 5 %.

Aucun des animaux ainsi traités n’est mort ou n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. Chez les mâles ayant respectivement reçu la dose de 50 et de 150 mg/kg/jour, le gain de poids corporel a diminué de 7 et de 15 %. La prise d’aliments a diminué chez les animaux des deux sexes traités à raison de 150 mg/kg/jour et chez les mâles ayant reçu 50 mg/kg/jour du médicament. À la dose de 150 mg/kg/jour, l’activité des enzymes hépatiques responsables du métabolisme des médicaments, notamment l’aminopyrine—N-déméthylase et l’aniline hydroxylase, s’est intensifiée. L’autopsie a permis de constater une atrophie du thymus chez les animaux ayant reçu la dose de 150 mg/kg/jour. Aux doses de 50 et de 150 mg/kg/jour, la diminution du poids du thymus variait entre 21 et 27 % et entre 48 et 49 % respectivement. Le poids du foie a augmenté aux doses de 50 et de 150 mg/kg/jour. Chez les femelles traitées à raison de 150 mg/kg/jour, le poids des surrénales a augmenté. L’examen histologique a relevé une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et a également permis d’observer, dans les cellules de l’estomac, une vacuolisation des cellules pariétales et une éosinophilie dans la partie apicale des cellules principales aux doses de 150 mg/kg/jour. L’examen du tissu hépatique au microscope électronique a permis de constater un accroissement du réticulum endoplasmique lisse ainsi qu’une dilatation des tubulovésicules des cellules pariétales aux doses de 150 mg/kg/jour.

Les signes de toxicité comprenaient la diminution du gain de poids corporel et de la prise d’aliments ainsi que l’atrophie du thymus observées aux doses égales ou supérieures à 50 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 15 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude d’une durée de 13 semaines, on a administré du lansoprazole à des rats Wistar (10 rats de chaque sexe par groupe) à raison de 0, de 5, de 15 et de 50 mg/kg/jour, tous les jours. Le produit était administré dans une suspension de gomme arabique à 5 % et à pH de 7.

Aucun des animaux ainsi traités n’est mort ou n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. À la fin de l’étude, le poids corporel des rats et des rates ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour avait diminué de 5 à 6 %. Le traitement n’a eu aucun effet sur les caractéristiques hématologiques, la biochimie sanguine ou les résultats des analyses d’urine. Le dosage de la triiodothyronine (T₃), de la thyroxine (T₄) et de la thyréostimuline (TSH) plasmatiques n’a fait ressortir aucune différence entre les animaux ayant reçu la dose la plus élevée et les animaux témoins. Chez les femelles ayant reçu des doses d’au moins 15 mg/kg/jour et les mâles traités à raison de 50 mg/kg/jour, on a relevé une augmentation statistiquement significative du taux de gastrine sérique mesuré 20 heures après l’administration de la dernière dose à la fin de l’étude. À l’autopsie, on a observé un épaississement de la muqueuse glandulaire de l’estomac chez les animaux des deux sexes ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour et chez les femelles traitées à raison de 15 mg/kg/jour. Le poids de l’estomac a augmenté à toutes les doses.

Le poids du thymus et des glandes sous-maxillaires a diminué à la dose de 50 mg/kg/jour. Sur le plan histologique, on a relevé une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire à la dose de 50 mg/kg/jour. Chez les animaux traités à raison de 50 mg/kg/jour, une augmentation de la densité des cellules argyrophiles, une hypertrophie des cellules pariétales et une nécrose sporadique des cellules principales ont été observées au niveau de l’estomac. Une éosinophilie, une hypertrophie et une hyperplasie des cellules principales se sont produites à toutes les doses. L’examen au microscope électronique a permis d’observer une dilatation des tubulovésicules des cellules pariétales et de petits granules denses dans les cellules principales chez les animaux ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour.

Les manifestations de toxicité comprenaient la baisse du poids corporel et du thymus ainsi que la nécrose des cellules principales observées à la dose de 50 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 15 mg/kg/jour.

On a donné des doses quotidiennes de 50 mg/kg de lansoprazole par gavage à des rats Wistar mâles dans le cadre d’une étude de 13 semaines, puis on a laissé s’écouler des périodes de récupération de quatre, de 13 ou de 26 semaines avant de sacrifier les animaux aux fins d’autopsie. Le groupe témoin recevait une suspension de gomme arabique à 5 % et à pH de 7. On a ainsi pratiqué l’autopsie de dix rats dans chacun des quatre groupes suivants (animaux sacrifiés immédiatement après les 13 semaines de traitement, animaux sacrifiés après quatre, 13 et 26 semaines de récupération).

Les modifications observées après 13 semaines de traitement étaient semblables aux changements relevés à la dose de 50 mg/kg/jour dans le cadre de l’étude précédente également d’une durée de 13 semaines. Les cellules sécrétrices de gastrine (cellules G) ont été mises en évidence dans le pylore par coloration immunohistochimique. La densité volumique de ces cellules avait augmenté après 13 semaines de traitement. Toutes les modifications observées ont rétrocédé après quatre semaines de récupération hormis l’augmentation du poids de l’estomac, les changements touchant les cellules principales et l’élévation de la densité des cellules argyrophiles. Cette densité est revenue à la normale après 13 semaines de récupération. On a observé une rétrocession partielle de la nécrose, de l’éosinophilie, de l’hypertrophie et de l’hyperplasie des cellules principales après quatre et 13 semaines de récupération et une rétrocession complète après 26 semaines de récupération. Le poids de l’estomac des animaux traités se comparait à celui des animaux témoins après le délai de récupération de 26 semaines.

Des groupes comprenant 12 rats et 12 rates de race Sprague-Dawley ont reçu du lansoprazole à raison de 0, de 2, de 10 et de 50 mg/kg/jour, tous les jours dans le cadre d’une étude de six mois. Le produit était administré par gavage sous forme de suspension dans de la gomme arabique à 5 % (pH de 7).

Aucun animal n’est mort à cause du traitement ni n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. Le traitement n’a eu aucun effet sur le poids corporel, la prise d’aliments, la biochimie sanguine ou les résultats des analyses d’urine. Après trois mois de traitement, on a observé une diminution passagère de l’hématocrite, du volume globulaire moyen et de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine à la dose de 50 mg/kg/jour. Ces modifications avaient disparu à la fin de l’étude. Le poids de l’estomac a augmenté chez les femelles, quelle que soit la dose administrée, et chez les mâles ayant reçu au moins 10 mg/kg/jour de lansoprazole. Le poids du thymus a diminué à la dose de 50 mg/kg/jour. Sur le plan histologique, on a observé une atrophie du thymus aux doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour. On a constaté dans l’estomac une hypertrophie, une éosinophilie et une nécrose isolée des cellules principales ainsi qu’une augmentation de la densité des cellules argyrophiles aux doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour. À la dose de 50 mg/kg/jour, on a observé une dilatation des glandes gastriques, une aggravation de l’accumulation de cellules inflammatoires, une hyperplasie des cellules de l’épithélium pavimenteux et une hyperkératose à la jonction des muqueuses glandulaire et non glandulaire.

Les signes de toxicité comprenaient des modifications hématologiques observées à la dose de 50 mg/kg/jour ainsi que l’atrophie du thymus et la nécrose des cellules principales notées aux doses d’au moins 10 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 2 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude d’une durée de un an, on a administré du lansoprazole par gavage à des groupes de 30 rats et de 30 rates de race Sprague-Dawley à raison de 0, de 1,5, de 5, de 15 et de 50 mg/kg/jour, tous les jours. Le produit avait été mis en suspension dans de la gomme arabique à 5 % et le pH, ajusté à 7.

Aucun animal n’est mort à cause du traitement ni n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. Le traitement n’a eu aucun effet sur la prise d’aliments, mais il s’est produit une diminution du gain de poids chez les mâles ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour. À la même dose, une baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie est survenue. Le traitement n’a entraîné aucune modification de la biochimie sanguine ni des résultats des analyses d’urine. Aux doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour, le poids de l’estomac a augmenté. À la dose de 50 mg/kg/jour, le poids du foie avait augmenté chez les femelles, tandis que celui du thymus avait diminué chez les mâles. L’examen histologique a également permis de constater une atrophie du thymus à cette même dose. En ce qui a trait à l’estomac, l’administration de doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour a entraîné une hypertrophie, une éosinophilie et une nécrose des cellules principales. Une dilatation des glandes gastriques et une augmentation du nombre de cellules argyrophiles se sont produites chez les animaux ayant reçu au moins 15 mg/kg/jour de lansoprazole. À la dose de 50 mg/kg/jour, on a observé une aggravation de l’accumulation de cellules inflammatoires, une hyperplasie des cellules de l’épithélium pavimenteux et une hyperkératose à la jonction des muqueuses glandulaire et non glandulaire. Chez les rats ayant reçu 50 mg/kg/jour de médicament, la fréquence d’hyperplasie des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) a augmenté, et on a dépisté une tumeur bénigne touchant ces cellules chez un seul rat traité à cette dose.

Les manifestations de toxicité comprenaient la diminution du gain de poids chez les mâles, la baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie, l’atrophie du thymus et l’hyperplasie des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) observées à la dose de 50 mg/kg/jour et la nécrose des cellules principales de l’estomac notée aux doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 1,5 mg/kg/jour.

Chien : Dans le cadre d’une étude de six mois, on a administré des capsules de gélatine dure contenant 0, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de lansoprazole à des groupes de quatre chiens et de quatre chiennes de race beagle tous les jours.

Aucun animal n’est mort ni n’a eu de comportement évocateur d’une toxicité. On n’a observé aucun effet lié au traitement sur le poids corporel, la prise d’aliments, la biochimie sanguine ni les résultats des analyses d’urine et des examens ophtalmoscopiques et électrocardiographiques. Chez un des chiens ayant reçu la dose la plus forte, on a noté un échappement nodal auriculoventriculaire sporadique; cependant, ni le commanditaire de l’étude ni le vétérinaire consultant spécialisé en cardiologie n’ont tenu compte de ce signe, qui survient parfois spontanément chez le chien, comme lié au traitement. Il s’est produit une diminution transitoire (présente au troisième mois et disparue au sixième) de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie et de la numération érythrocytaire chez les mâles ayant reçu les doses de 2 et de 10 mg/kg/jour. Chez les mâles traités à raison de 50 mg/kg/jour, la diminution de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie, de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine et du volume globulaire moyen était présente à trois mois et à six mois de traitement. La numération leucocytaire a augmenté chez les femelles ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour. L’autopsie n’a livré aucune observation liée au traitement. À la dose de 50 mg/kg/jour, le poids du thymus a baissé chez les mâles. L’examen histologique a révélé une augmentation de la vacuolisation des cellules pariétales de la muqueuse gastrique aux doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour.

Les signes de toxicité comprenaient des modifications hématologiques et la baisse du poids du thymus observées à la dose de 50 mg/kg/jour. La dose non toxique a été établie à 10 mg/kg/jour.

Dans le cadre d’une étude de 12 mois, on a administré des capsules de gélatine dure contenant 0, 1,5, 5, 15 et 50 mg/kg/jour de lansoprazole à des chiens de race beagle tous les jours. Chaque groupe traité comprenait quatre mâles et quatre femelles. Deux chiens mâles sont morts, dont un qui recevait la dose de 15 mg/kg/jour et l’autre, celle de 50 mg/kg/jour.

Chez les chiens qui ont survécu, on n’a observé aucun comportement évocateur d’une toxicité, ni aucun effet lié au traitement sur le poids corporel, la prise d’aliments, la biochimie sanguine ou les résultats des analyses d’urine et des examens ophtalmoscopiques. Le tracé électrocardiographique de tous les chiens traités était normal. La numération leucocytaire a augmenté aux doses de 15 et de 50 mg/kg/jour; cette augmentation était passagère à la dose de 15 mg/kg/jour (présente après trois mois de traitement et disparue par la suite) et n’est survenue que chez les mâles. Le poids de la prostate a diminué aux doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour. L’examen histologique a permis de constater une augmentation de la vacuolisation des cellules pariétales à toutes les doses.

On n’a pas réussi à cerner la cause du décès des deux chiens. Aucun signe de toxicité n’a été relevé chez les autres chiens qui pourrait expliquer les deux morts. Néanmoins, la prudence donne à penser que ces deux morts découlent de la toxicité du produit administré. Par conséquent, la dose non toxique établie dans le cadre de cette étude est de 5 mg/kg/jour.

Cancérogénicité : Les préoccupations relatives à l’innocuité du traitement de longue durée touchent l’hypergastrinémie, d’éventuels effets sur les cellules de type entérochromaffine (enterochromaffin-like [ECL]) et la formation de carcinoïdes. Des cas d’hyperplasie des cellules ECL et des carcinoïdes gastriques ont été observés dans le cadre de quatre études réalisées sur des animaux.

Dans le cadre de deux études de 24 mois visant à déterminer le pouvoir carcinogène du lansoprazole, on a donné par voie orale à des rats de race Sprague-Dawley des doses allant de 5 à 150 mg/kg/jour, soit de 1 à 40 fois la quantité, en fonction de la surface corporelle (en mg/m²), que recevrait une personne de 50 kg et de taille moyenne (surface corporelle de 1,46 m²), compte tenu de la dose recommandée chez l’humain qui est de 30 mg/jour (22,2 mg/m²). Le lansoprazole a provoqué l’apparition d’hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (cellules enterochromaffin-like [ECL]) de l’estomac et de carcinoïdes touchant ces cellules chez les rats et les rates; cet effet est lié à la dose. Il a aussi fait augmenter l’incidence de métaplasie intestinale de l’épithélium gastrique chez les deux sexes. Chez les mâles, le produit a entraîné une augmentation, liée à la dose, des adénomes des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig). L’incidence des adénomes chez les rats recevant des doses de 15 à 150 mg/kg/jour (soit de 4 à 40 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) a dépassé la faible incidence apparaissant spontanément (plage de 1,4 à 10 %) chez cette souche de rats. Un cas d’adénome des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) est également apparu chez un rat sur les 30 qui avaient reçu 50 mg/kg/jour (soit 13 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) au cours d’une étude de toxicité d’une durée de un an. Une hyperplasie à cellules de Leydig et des tumeurs du testicule ont également été observées. Des études mécanistiques ont montré que ces modifications des cellules de Leydig étaient spécifiques du rat et n’étaient pas pertinentes d’un point de vue biologique chez l’humain.

Dans le cadre d’une étude de 24 mois visant à déterminer le pouvoir carcinogène du lansoprazole, on adonné à des souris de race CD-1 par voie orale des doses allant de 15 à 600 mg/kg/jour, (soit de deux à 80 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle). Le lansoprazole a provoqué une augmentation de l’incidence, liée à la dose, de l’apparition d’hyperplasie des cellules ECL de l’estomac. De plus, le lansoprazole a provoqué une faible incidence, non liée à la dose, de carcinoïdes dans la muqueuse gastrique à diverses doses (une femelle du groupe à 15 mg/kg/jour, un mâle du groupe à 150 mg/kg/jour ainsi que deux mâles et une femelle du groupe à 300 mg/kg/jour). Il a également provoqué une augmentation de l’incidence de tumeurs hépatiques (adénome et carcinome hépatocellulaires). L’incidence des tumeurs chez les mâles ayant reçu 300 et 600 mg/kg/jour (soit de 40 à 80 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) et chez les femelles ayant reçu de 150 à 600 mg/kg/jour (soit de 20 à 80 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle) a dépassé l’incidence de tumeurs spontanées chez les témoins historiques de cette souche de souris. Le traitement par le lansoprazole a produit un adénome du rete testis chez les souris mâles qui ont reçu de 75 à 600 mg/kg/jour (soit de 10 à 80 fois la dose recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle).

Aucun effet carcinogène n’a été observé chez des souris déficientes en P53, qu’on sait prédisposées à la carcinogenèse liée à l’exposition à des agents génotoxiques.

L’analyse de tissu gastrique prélevé par biopsie chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de la pompe à protons dans le cadre d’un traitement à court terme n’a pas fait ressortir d’effets sur les cellules ECL semblables à ceux qui ont été observés chez les animaux étudiés. Cependant, des études à plus long terme portant sur les humains ont montré une légère augmentation de la densité moyenne des cellules ECL, malgré l’absence d’hyperplasie cellulaire dans les tissus examinés au microscope. On a observé des résultats semblables dans les études portant sur le traitement d’entretien, au cours desquelles les patients ont reçu le lansoprazole pendant des périodes allant jusqu’à 15 mois. Les taux de gastrine sérique ont augmenté significativement par rapport aux valeurs de départ, mais atteignaient un plateau après deux mois de traitement. Un mois suivant l’arrêt du traitement, les taux de gastrine sérique (mesurés chez des sujets à jeun) s’abaissaient aux valeurs de départ. En outre, selon les résultats de biopsies gastriques effectuées dans le cadre d’études sur le traitement à court et à long terme et sur le traitement d’entretien, le lansoprazole n’a aucun effet cliniquement significatif sur la morphologie de la muqueuse gastrique.

On a administré du lansoprazole par gavage à des rats Sprague-Dawley (60 mâles et 60 femelles par groupe) à raison de 0, de 1,5, de 5, de 15 et de 50 mg/kg/jour, cinq jours sur sept, pendant deux ans. Le produit avait été mis en suspension dans de la gomme arabique à 5 %, à un pH variant entre 7 et 7,4.

Le taux de survie se situait entre 27 et 33 % chez les rats et entre 30 et 45 % chez les rates. La durée de survie médiane était de 650 et de 683 jours respectivement chez les mâles et les femelles. À la dose de 50 mg/kg/jour, le gain de poids des animaux des deux sexes a diminué. Les femelles ont vu leur gain de poids diminué à toutes les doses. À la fin de l’étude, le gain de poids corporel mesuré chez les mâles et les femelles qui avaient reçu la dose la plus forte était de 20 % moins élevé que chez les animaux témoins. Aucun autre signe de toxicité clinique n’a été observé.

Aux doses de 15 et de 50 mg/kg/jour, l’incidence d’hyperplasie des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) était plus élevée que l’incidence chez les témoins historiques ou chez les animaux témoins pendant cette étude. À la dose de 15 mg/kg/jour, l’incidence de tumeur touchant ces cellules dépassait celle qui avait été relevée chez les animaux témoins pendant l’étude, alors qu’à celle de 50 mg/kg/jour, elle se situait à la limite supérieure de la plage de l’incidence chez les témoins historiques. La différence d’incidence quant à l’hyperplasie et aux tumeurs des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) relevée chez les animaux ayant reçu ces deux doses et les animaux témoins examinés dans le cadre de l’étude était significative sur le plan statistique. Au point de vue histologique, les tumeurs étaient en apparence semblables aux tumeurs qui apparaissent spontanément chez le rat Sprague-Dawley et le rat vieillissant de race Fischer 344.

On a relevé de nombreuses modifications de la muqueuse gastrique évocatrices des effets pharmacologiques du lansoprazole et semblables à celles observées dans le cadre d’études de toxicité menées précédemment, notamment la nécrose des cellules principales survenant aux doses égales ou supérieures à 5 mg/kg/jour. Une légère augmentation de l’incidence de métaplasie intestinale s’est produite chez les animaux des deux sexes ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour. L’examen détaillé des foyers métaplasiques a permis de constater la présence de cellules de Paneth, qui témoignent d’une métaplasie intestinale de type complet dans presque tous les cas. Un cas isolé de carcinoïde a été observé dans la muqueuse fundique d’une rate ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour.

La diminution du gain de poids, la nécrose des cellules principales et l’augmentation de l’incidence d’hyperplasie et de tumeur des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) indiquent que la dose maximale tolérée a été administrée.

Ces résultats donnent à penser que l’administration orale de lansoprazole à raison de 15 et de 50 mg/kg/jour pendant deux ans entraîne une incidence plus élevée d’hyperplasie et de tumeur des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) que l’incidence normalement observée chez les rats témoins. On n’a observé aucune autre réaction tumorigène attribuable à l’administration de ce médicament.

Génotoxicité : Le lansoprazole a obtenu des résultats positifs au test de mutagénicité bactérienne (test d’Ames) et à la recherche d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains, mais les résultats de trois épreuves de génotoxicité in vivo ont été négatifs. Le lansoprazole ne s’est pas révélé génotoxique dans le cadre d’un test de synthèse non programmée de l’ADN réalisé ex vivo sur des hépatocytes de rat, d’un test du micronoyau in vivo mené chez des souris ni d’un test d’aberration chromosomique dans des cellules de moelle osseuse du rat. Aussi, les résultats d’un test de mutagenèse portant sur des cellules de mammifère étaient négatifs.

Les études de cytogénicité réalisées in vitro ont permis de mettre en évidence une augmentation de la fréquence d’aberrations comportant principalement une fragmentation des chromatides et ne survenant qu’aux concentrations cytotoxiques. Ces concentrations étaient au bas mot de 50 à 60 fois plus élevées que les concentrations sanguines cliniques prévues quant à la molécule mère. Le médicament ne sera jamais administré à des doses donnant lieu à de telles concentrations chez les humains.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : On a mené six études distinctes qui couvrent toutes les phases du processus de reproduction. Le traitement par le lansoprazole a occasionné une réduction liée à la dose administrée du nombre d’œufs implantés avec succès dans l’utérus, de fœtus viables et de naissances vivantes, ainsi qu’un retard de la mise bas à la dose de 150 mg/kg/jour.

Toutefois, le lansoprazole, administré par voie orale à des doses pouvant atteindre 150 mg/kg/jour (soit 40 fois la dose recommandée en fonction de la surface corporelle) n’a eu aucun effet sur la fertilité ni sur la capacité de reproduction de rats des deux sexes.

Dans le cadre de deux études de tératologie, on a administré des doses de lansoprazole allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (environ 600 fois la dose administrée à l’humain) à des rates gravides, du sixième au dix-septième jour de la gestation. Aux doses les plus fortes (de 150 à 300 mg/kg/jour), on n’a observé qu’une diminution du poids des fœtus. L’administration de telles doses a également entraîné une réduction de l’ossification des vertèbres, indicatrice de fœtotoxicité.

On a administré des doses de lansoprazole allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (environ 60 fois la dose administrée à l’humain) à des lapines gravides, du sixième au dix-huitième jour de la gestation. À la dose la plus forte, on a relevé un effet lié au traitement sur la mortalité fœtale, sans toutefois noter d’anomalie externe, osseuse ou viscérale liée au traitement.

Les résultats d’études de reproduction menées sur des rates et des lapines gravides n’ont révélé aucune altération de la fertilité, aucune malformation fœtale ni aucun effet toxique sur le développement des fœtus et des nouveau-nés nourris du lait de leur mère en lien avec l’utilisation du lansoprazole. Le lansoprazole n’est pas considéré comme tératogène.

Une étude de toxicité pour le développement pré- et post-natal a été menée pour évaluer le développement des tissus osseux. Au cours de cette étude, le lansoprazole a été administré par voie orale à des rates à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour du sixième jour de la gestation jusqu’au vingtième jour de la gestation après la naissance. À la dose la plus élevée, une réduction du gain pondéral et une diminution de l’alimentation ont été signalées pendant les périodes de gestation et/ou de lactation. La nécropsie réalisée au vingt-et-unième jour après la naissance a révélé un faible poids absolu du fémur, une réduction de la longueur du fémur et de la longueur cranio-caudale, ainsi qu’une diminution de l’épaisseur de la plaque épiphysaire du fémur, bien qu’aucun résultat histopathologique évoquant un développement osseux anormal n’ait été observé. Ces changements ont été considérés comme étant secondaires à une suppression de la croissance globale et non comme des effets directs sur le développement osseux (voir la section Toxicité juvénile pour plus d’informations).

Toxicologie particulière : Dans le cadre de deux études de toxicologie de 24 mois menées sur des rats albinos, on a observé des modifications de la rétine attribuables au médicament chez les femelles qui avaient pris 15 mg/kg/jour ou plus de lansoprazole et chez les mâles qui en avaient reçu 50 mg/kg/jour ou plus. Ces modifications étaient semblables aux modifications de la rétine qui surviennent spontanément chez les rats vieillissants et (ou) par suite de l’exposition à la lumière. Cependant, on a observé, aux plus fortes doses, une plus grande incidence d’atrophie diffuse visant aussi bien le centre que la périphérie de la rétine ainsi qu’une plus grande incidence d’atrophie rétinienne bilatérale.

Des cas d’atrophie rétinienne sont survenus seulement chez des rats albinos ayant reçu du lansoprazole continuellement pendant deux ans. On croit que ces changements sont liés aux effets d’un déséquilibre en taurine et de la phototoxicité chez un animal prédisposé. On n’a pas observé de lésion de ce genre chez les autres espèces animales, y compris la souris, le chien et le singe.

Toxicité juvénile : Deux études ont évalué la toxicité et la toxicocinétique du lansoprazole chez des rats et des chiens préadolescents. Les doses retenues pour ces deux espèces étaient identiques à celles que l’on utilise chez les animaux adultes dans des études de quatre semaines (souche Wistar) et de 13 semaines (souche Sprague-Dawley) chez les rats et dans une étude de 13 semaines chez les chiens. L’administration aux rats s’est poursuivie du sevrage jusqu’à l’adolescence (c’est-à-dire jusqu’à la maturité sexuelle). Cet écart dans les âges permet de simuler des groupes d’enfants de deux à 12 ans. Chez les chiens, l’administration a commencé deux semaines après la naissance et s’est poursuivie quatre semaines avant le sevrage, puis pendant sept semaines après le sevrage, soit un total de 13 semaines. On a porté plus d’attention à l’examen de l’estomac, puisque ces études portaient en partie sur l’évaluation du seuil de toxicité des organes cibles, surtout l’estomac des jeunes animaux en comparaison de celui des animaux adultes.

Ces études cherchaient également à connaître les autres effets de l’administration du médicament sur les étapes du développement des animaux qui le recevaient à un jeune âge.

Le profil de toxicité chez les animaux préadolescents ne différait pas de celui que l’on constatait chez les adultes, et les doses sans effets observables étaient comparables dans les deux groupes d’âge. Chez les jeunes animaux, la dose initiale moyenne totale de lansoprazole était de 0,87 mg/kg. Par conséquent, la marge d’innocuité, fondée sur la dose sans effets observables de 5 mg/kg/jour chez les deux espèces était d’environ 100 à 150 %, compte tenu des concentrations de lansoprazole sérique seulement (sans les métabolites); cette marge d’innocuité était d’environ 100 à 350 %, compte tenu de la surface corporelle et d’environ 570 % par rapport à la dose clinique.

Lors d’une étude menée chez de jeunes rats, des effets indésirables sur la croissance et le développement des os, sur les valvules cardiaques et sur les tissus reproducteurs des mâles ont été observés lorsque les doses de lansoprazole étaient supérieures à la dose maximale équivalente recommandée chez l’humain.

Une étude de huit semaines portant sur la toxicité de doses orales et comportant une phase de récupération de quatre semaines a été menée chez de jeunes rats qui ont reçu de 40 à 500 mg/kg/jour de lansoprazole (de 1,2 à 12 fois environ la dose quotidienne de 15 mg administrée aux enfants de 1 à 11 ans pesant 30 kg ou moins, d’après l’ASC) entre le 7^e et le 62^e jour suivant leur naissance (période équivalant à environ entre la naissance et l’âge de 14 ans chez l’humain).

Les effets observés dans les tissus reproducteurs des mâles (testicules et épididyme) sont survenus à une dose de 250 mg/kg/jour (environ 6 fois la dose quotidienne de 15 mg administrée aux enfants de 1 à 11 ans pesant 30 kg ou moins, d’après l’ASC). L’administration de lansoprazole à raison de 500 mg/kg/jour (environ 12 fois la dose quotidienne de 15 mg administrée aux enfants de 1 à 11 ans pesant 30 kg ou moins, d’après l’ASC) a entraîné un épaississement des parois des valvules cardiaques. Cet épaississement n’a pas été observé à la dose directement inférieure (250 mg/kg/jour) ou aux autres doses inférieures. Les résultats tendaient à être réversibles après une période de récupération de quatre semaines sans médicament.

Dans une étude de 13 semaines portant sur la toxicité de doses intraveineuses de lansoprazole chez des rats adolescents (dont l’âge équivalait à 12 ans environ chez l’humain), aucun effet sur les valvules cardiaques n’a été observé à des expositions générales comparables à celles atteintes dans l’étude de huit semaines portant sur la toxicité de doses orales chez de jeunes rats (nouveau-nés).

Dans le cadre de l’étude de huit semaines portant sur la toxicité de doses orales de lansoprazole, les doses d’au moins 100 mg/kg/jour ont entraîné un retard de croissance et une altération dans le gain de poids dès le dixième jour suivant la naissance (âge équivalant à celui du nouveau-né humain). À la fin du traitement, les signes du retard de croissance à une dose d’au moins 100 mg/kg/jour comprenaient une réduction du poids corporel (de 14 % à 44 % comparativement à celui du groupe témoin), du poids absolu de plusieurs organes, du poids et de la longueur du fémur et de la longueur cranio-caudale. L’épaississement de la plaque de croissance du fémur a été réduit uniquement chez les mâles et seulement à la dose de 500 mg/kg/jour. Les effets associés au retard de croissance ont perduré jusqu’à la fin de la période de récupération de quatre semaines. Aucune donnée n’a été recueillie sur de plus longues périodes.

Lors d’une étude de suivi de la sensibilité et de la toxicité sur le développement, de jeunes rats (12 rats par groupe de traitement) ont reçu des doses orales de 250 et/ou de 500 mg/kg/jour de lansoprazole pendant quatre ou huit semaines à partir du 7^e jour (âge équivalant à celui du nouveau-né humain), du 14^e jour (âge équivalant à 1 an environ chez l’humain) ou du 21^e jour (âge équivalant à 2 ans environ chez l’humain) suivant leur naissance.

Des signes de toxicité (gain pondéral moyen moins élevé et/ou épaississement des parois des valvules cardiaques) ont été observés dans tous les groupes de jeunes rats. Chez les jeunes rats âgés de 7, 14 et 21 jours ayant reçu 500 mg/kg/jour de lansoprazole pendant quatre semaines, un épaississement des parois des valvules cardiaques est survenu chez 2 animaux sur 12, 5 animaux sur 12 et 0 animal sur 12, respectivement. Chez les jeunes rats âgés de 7, 14 et 21 jours ayant reçu 500 mg/kg/jour de lansoprazole pendant huit semaines, l’épaississement des parois des valvules cardiaques est survenu chez 2 animaux sur 12, 7 animaux sur 12 et 1 animal sur 12, respectivement.

Étant donné le taux de mortalité élevé (9 mâles sur 24 ont été trouvés morts et 15 mâles sur 24 ont été euthanasiés, entre le 18^e et le 21^e jour suivant la naissance) dans le groupe recevant une dose de 500 mg/kg/jour à partir du 14^e jour suivant la naissance, on a mis fin à ce groupe et on l’a remplacé par un groupe recevant une dose de 250 mg/kg/jour. Le nombre de jeunes rats ayant reçu une dose de 250 mg/kg/jour (environ quatre fois l’exposition anticipée au lansoprazole d’après l’ASC chez des enfants âgés de 1 à 11 ans) à partir du 14^e jour suivant la naissance et qui présentaient un épaississement des parois des valvules cardiaques a été de 2 animaux sur 12 et de 1 animal sur 12, dans les groupes traités pendant 4 semaines et 8 semaines, respectivement. Cet épaississement des parois des valvules cardiaques a été observé dans presque tous les groupes. Les jeunes rats âgés de moins de 21 jours (âge équivalent à 2 ans environ chez l’humain) se sont montrés plus susceptibles de présenter un épaississement des parois des valvules cardiaques.

La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans demeure inconnue. Les résultats de cette étude ne sont pas pertinents pour les patients de 12 ans ou plus.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Capsules PREVACID®, 15 mg et 30 mg et comprimés PREVACID® FasTab, 15 mg et 30 mg, numéro de contrôle de soumission : 267149, monographie de produit, Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (16 mars 2023).