Monographie de produit - Ran-Omeprazole (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada, Comprimé (à libération retardée))
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
L’oméprazole inhibe l’enzyme gastrique H+, K+-ATPase (la pompe à protons), catalyseur de l’échange des ions H+ et K+. L’oméprazole entraîne une inhibition efficace de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée. Le degré d’inhibition dépend de la dose. L’administration par voie orale de doses quotidiennes de 20 mg et plus d’oméprazole a procuré une maîtrise efficace et constante de l’acidité gastrique. Les données d’essais cliniques auprès de patients dont l’ulcère duodénal était en rémission indiquent que l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg produit la même inhibition de la sécrétion acide stimulée et un effet similaire sur le pH intragastrique de 24 heures que l’oméprazole magnésien en gélules à 20 mg. La diminution moyenne du débit acide maximal après stimulation à la pentagastrine était d’environ 70 %, après 5 jours de traitement avec l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg administrés une fois par jour.
Les comprimés à 20 mg et les gélules à 20 mg ne sont pas bioéquivalents quant à l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC), la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre la concentration maximale (tmax) de l’oméprazole plasmatique. Par comparaison aux gélules à 20 mg, l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg a augmenté l’ASC (18 %) et la concentration maximale (41 %) de l’oméprazole plasmatique, après des administrations répétées.
La gélule d’oméprazole (comme préparation à unités multiples) contient des granules qui sont habituellement libérés dans l’estomac et passent graduellement dans l’intestin. Contrairement à la gélule, le comprimé (comme préparation à unité simple) atteint l’intestin où il se dissout en une seule unité. Par conséquent, l’absorption et le métabolisme de premier passage du comprimé se produisent sur une période très limitée. Cela pourrait être une des raisons expliquant les différences observées entre les paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.
Les comprimés d’oméprazole magnésien sont absorbés rapidement. Les aliments n’ont aucun effet sur leur biodisponibilité. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures en moyenne.
L’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg et l’oméprazole magnésien en gélules à 20 mg exercent un effet inhibiteur équivalent sur la sécrétion acide stimulée et sur le pH intragastrique de 24 heures. Ces données appuient la conclusion voulant que l’efficacité d’oméprazole magnésien en comprimés ou en gélules à 20 mg soit équivalente dans le traitement des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire.
L’équivalence entre deux comprimés de l’oméprazole magnésien à 10 mg et un comprimé de l’oméprazole magnésien à 20 mg a été démontrée dans une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains.
L’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à l’ASC; il ne dépend à aucun moment de la concentration plasmatique. L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.
On a également montré qu'une monothérapie avec l’oméprazole magnésien amenait l’inhibition, mais non l'éradication de Helicobacter pylori (H. pylori), une bactérie très souvent associée aux maladies acido-peptiques.
L’oméprazole subit un métabolisme de premier passage par le système du cytochrome P450, principalement dans le foie, par l’intermédiaire des isoenzymes CYP 2C19 et CYP 3A4. L’isoenzyme CYP 2C19, qui intervient dans le métabolisme de tous les inhibiteurs de la pompe à protons offerts actuellement, présente un polymorphisme. Environ 3 % de la population de race blanche et 15-20 % de la population asiatique ne possèdent pas d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle et sont qualifiés de «métaboliseurs lents».
Après une administration i.v. et une administration par voie orale d’oméprazole en gélules, on retrouve 80 % de la dose sous forme de métabolites urinaires. Les 20 % restants sont éliminés dans les fèces.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
RAN-OMEPRAZOLE DR (oméprazole magnésien) en comprimés est indiqué dans le traitement des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire, comme dans les cas suivants :
- ulcère duodénal
- ulcère gastrique
- ulcères duodénal et gastrique associés aux AINS
- œsophagite par reflux
- reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, c.-à-d. pyrosis et régurgitations
- dyspepsie* 1: un syndrome qui peut être causé par l’une des maladies organiques susmentionnées ou qui ne peut être attribué à une cause organique précise après investigation (c.-à-d. dyspepsie fonctionnelle)
- syndrome de Zollinger-Ellison (état pathologique associé à une hypersécrétion)
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité à l’oméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des composants du médicament (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).
MISES EN GARDE
En présence de symptômes d’alarme (p. ex. perte de poids importante inexpliquée, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse ou méléna) et d’un ulcère gastrique confirmé ou soupçonné, on doit écarter la possibilité d’une tumeur maligne, car un traitement pourrait atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
L'administration concomitante avec l'atazanavir et le nelfinavir n'est pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).
Les résultats d'études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d'attaque de 300 mg/dose d'entretien de 75 mg/jour) et l'oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose recommandée) entraînant une baisse de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 % en moyenne et une diminution de l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire (provoquée par l'ADP) de 16 % en moyenne. À la lumière de ces données, l'utilisation concomitante d'oméprazole et de clopidogrel devrait être évitée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate La littérature médicale semble indiquer que l'utilisation concomitante d'IPP et de méthotrexate (principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate. Un arrêt temporaire du traitement par IPP peut être envisagé chez certains patients recevant un traitement par une dose élevée de méthotrexate (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).
Grossesse
L’innocuité de l’oméprazole chez la femme enceinte reste à établir. Il ne faut pas administrer l’oméprazole magnésien en comprimés aux femmes enceintes à moins que les avantages escomptés ne l’emportent sur les risques potentiels.
Allaitement
On ignore si l’oméprazole est sécrété dans le lait maternel. Il ne faut pas administrer
1 Une définition ad hoc de la dyspepsie inclut les douleurs ou malaises épigastriques, avec ou sans pyrosis et régurgitations, possiblement accompagnés de nausées, de vomissements, de ballonnement, d’éructations, de flatulence et d’une sensation de satiété précoce ou de plénitude post-prandiale. Les symptômes peuvent se produire pendant la journée ou pendant la nuit.
l’oméprazole magnésien en comprimés aux femmes qui allaitent à moins qu’un tel traitement ne soit jugé essentiel.
Utilisation chez les enfants
L’innocuité et l’efficacité de l’oméprazole magnésien en comprimés chez les enfants n’ont pas encore été établies.
PRÉCAUTIONS
Généralités
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été associés à la prise de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, qui sont utilisées en association avec les IPP dans l’éradication de H. pylori, et la gravité de ce type de colite varie de légère à susceptible de menacer le pronostic vital. Par conséquent, il importe de considérer ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à la prise d'agents antibactériens.
Le traitement avec des agents antibactériens altère la flore intestinale normale du côlon et est susceptible de permettre la croissance excessive de Clostridia. Des études indiquent qu'une toxine produite par Clostridium difficile est une cause principale de «colite associée aux antibiotiques».
Une fois qu'un diagnostic de colite pseudomembraneuse a été établi, il convient de prendre les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers de colite pseudomembraneuse réagissent généralement au retrait du médicament. Dans les cas de colites modérées à graves, il convient de considérer l'administration de liquides et d'électrolytes, de suppléments protéinés ainsi que d'un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre la colite associée à Clostridium difficile.
La baisse de l'acidité gastrique par quelque moyen que ce soit, notamment par la prise d’un inhibiteur de la pompe à protons, est associée à une hausse du nombre de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales par Salmonella et Campylobacter, par exemple, et possiblement par Clostridium difficile.
Personnes âgées
On a constaté une augmentation de la biodisponibilité (36 %), une réduction de la clairance plasmatique totale (à 250 mL/min) et une prolongation (50 %) de la demi-vie d’élimination (à 1,0 heure) chez les personnes âgées (données provenant d’études sur l’administration i.v. d’oméprazole et l’administration orale d’oméprazole en gélules). En règle générale, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg chez les personnes âgées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Personnes âgées de plus de 71 ans : Les bénéfices de l’utilisation des IPPs doivent être pesés contre le risque accru de fractures puisque les patients dans cette catégorie peuvent être à haut risque de fractures associées à l’ostéoporose. Si l’utilisation d’IPPs est requise, elle doit être surveillée attentivement selon les directives de traitement en vigueur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Patients avec insuffisance hépatique
On a observé une augmentation de 75 % de la biodisponibilité, une réduction de la clairance plasmatique totale (à 67 mL/min) et une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2,8 heures) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (données provenant d’études sur l’administration i.v. d’oméprazole et l’administration orale d’oméprazole en gélules). Ces patients ont bien toléré la dose de 20 mg d’oméprazole en gélules administrée une fois par jour pendant 4 semaines, sans qu’il y ait accumulation d’oméprazole ou de ses métabolites. En règle générale, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg chez les personnes atteintes d’une affection hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Patients avec insuffisance rénale
L’élimination de l’oméprazole sous forme inchangée ne varie pas chez les patients atteints d’insuffisance rénale; il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la dose chez ces patients (données provenant d’études sur l’administration i.v. d’oméprazole et l’administration orale d’oméprazole en gélules) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Des données sur la biodisponibilité des comprimés l’oméprazole magnésien à 20 mg chez les personnes âgées, les insuffisants hépatiques et les insuffisants rénaux et sur les interactions médicamenteuses ne sont pas disponibles présentement.
Cancérogenèse
Une étude de 24 mois sur le pouvoir cancérogène de l’oméprazole administré à des rats, à des doses de 14 à 140 mg/kg/jour, a révélé une hyperplasie des cellules gastriques ECL évoluant graduellement vers des carcinoïdes, à la fin de leur durée de vie normale. On n’a pas observé de métastases. On n’a noté aucun carcinoïde au cours d’un traitement de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses élevées (14 à 140 mg/kg/jour). De même, l’administration à des chiens de doses d’oméprazole allant jusqu’à 28 mg/kg/jour pendant 7 ans n’a entraîné aucun carcinoïde.
Les carcinoïdes gastriques chez les rats ont été associés à une hypergastrinémie persistante secondaire à l’inhibition de l’acide et non à l’oméprazole même (voir TOXICOLOGIE). On a fait des observations similaires après l’administration d’antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine et également chez des rats ayant subi une ablation partielle du fundus.
Chez l’homme, le traitement à court terme et le traitement à long terme, jusqu’à 6 ans chez un nombre limité de sujets, avec de l’oméprazole en gélules n’ont pas produit de modifications pathologiques significatives des cellules endocrines pariétales de l’estomac.
Endocriniens et métaboliques
Hypomagnésémie, hypokaliémie et hypocalcémie : L’utilisation chronique d’IPP peut causer de l’hypomagnésémie. De plus, des cas d’hypokaliémie et d’hypocalcémie, d’autres troubles électrolytiques accompagnant l’hypomagnésémie, ont aussi été signalés dans la littérature.
Appareil locomoteur et tissu conjonctif
Fracture osseuse : Plusieurs études observationnelles publiées suggèrent que la thérapie utilisant des inhibiteurs de pompes à protons (IPPs) peut être associée à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale associées à l’ostéoporose. Le risque de fracture était plus élevé chez les patients recevant de fortes doses, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples, et une thérapie aux IPPs à long terme (une année ou plus). Les patients doivent utiliser la plus faible dose et ce sur la plus courte durée possible, selon ce qui est approprié à la condition traitée. Les patients à risque de fractures associées à l’ostéoporose doivent être traités selon les directives de traitement en vigueur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Interactions médicamenteuses
L’inhibition de l’acide gastrique durant le traitement par l’oméprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons pourrait réduire ou accroître l’absorption des médicaments dont l’absorption est dépendante du pH intragastrique. Ainsi, on peut s’attendre à ce que l’absorption de médicaments comme le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être réduite pendant un traitement avec l’oméprazole, de la même façon qu’elle est réduite avec d’autres agents antisécrétoires ou des antiacides.
L’oméprazole est métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. On a évalué la pharmacocinétique des médicaments suivants, qui sont aussi métabolisés par le système du cytochrome P450, au cours de leur emploi concomitant avec l’oméprazole en gélules chez l’homme : aminopyrine, antipyrine, clopidogrel, diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K), cilostazol*, théophylline, voriconazole, digoxine, propranolol, métoprolol, lidocaïne, quinidine, éthanol, piroxicam, diclofénac et naproxène.
*non commercialisé au Canada.
L’oméprazole inhibe le CYP 2C19, la principale enzyme intervenant dans son métabolisme, et est partiellement métabolisé par le CYP 3A4. Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs du CYP 2C19 ou du CYP 3A4, ou des deux (comme la clarithromycine et le voriconazole), peuvent entraîner une hausse des concentrations sériques d’oméprazole en ralentissant le métabolisme de ce dernier. Les médicaments connus comme étant des inducteurs du CYP 2C19 ou du CYP 3A4, ou des deux (comme la rifampine et le millepertuis), peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’oméprazole en accélérant le métabolisme de ce dernier.
Aminopyrine et antipyrine
Après l’administration de 60 mg d’oméprazole une fois par jour pendant 14 jours, la clairance de l’aminopyrine avait diminué de 19 % et celle de l’antipyrine de 14 %. Par ailleurs, on n’a relevé aucun changement significatif de la clairance lorsque la dose était de 30 mg une fois par jour pendant 14 jours.
Clopidogrel
Les résultats d'études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d'attaque de 300 mg/dose d'entretien de 75 mg/jour) et l'oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose recommandée) entraînant une baisse de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 % en moyenne et une diminution de l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire (provoquée par l'ADP) de 16 % en moyenne.
L'importance clinique de cette interaction demeure toutefois incertaine. Une étude prospective randomisée (incomplète, réalisée auprès de 3 760 patients et comparant un placebo à 20 mg d'oméprazole chez des sujets traités par du clopidogrel et de l'AAS) ainsi que des analyses a posteriori non randomisées des données de vastes études cliniques prospectives randomisées sur les résultats cliniques (auprès de plus de 47 000 patients) n'ont révélé aucune indication d'une hausse du risque d'événement cardiovasculaire indésirable lorsque du clopidogrel et un IPP, entre autres l'oméprazole, étaient administrés en concomitance.
Les résultats d'un certain nombre d'études par observation sont contradictoires quant à l'accroissement ou non du risque d'événement thromboembolique CV lorsque du clopidogrel est administré en concomitance avec un IPP.
Dans une étude auprès de sujets sains, l'administration de clopidogrel en même temps qu'une association à dose fixe de 20 mg d'esoméprazole et de 81 mg d'AAS a entraîné une baisse de près de 40 % de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel comparativement à l'administration de clopidogrel seul. Toutefois, le degré maximal d'inhibition plaquettaire (provoquée par l'ADP) chez ces sujets était le même dans le groupe sous clopidogrel et le groupe recevant le clopidogrel et l'association médicamenteuse (esoméprazole et AAS), sans doute en raison de l'administration concomitante d'une faible dose d'AAS (voir MISES EN GARDE).
Diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K) et cilostazol* Comme l’oméprazole magnésien est métabolisé par le CYP 2C19, il peut modifier le métabolisme et prolonger l’élimination du diazépam, de la warfarine (R-warfarine), de la phénytoïne et du cilostazol*.
*non commercialisé au Canada
Diazépam
Après l’administration répétée de doses uniquotidiennes de 40 mg d’oméprazole, la clairance du diazépam avait diminué de 54 %; à une dose de 20 mg d’oméprazole, la diminution correspondante était de 26 %.
Warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K)
L’emploi concomitant de 20 mg d’oméprazole chez des sujets sains n’a exercé aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l’énantiomère-(S) de la warfarine, mais il a provoqué une faible augmentation, quoique statistiquement significative (12 %), des concentrations de l’énantiomère-(R), qui est moins puissant. On a également noté un léger accroissement, quoique statistiquement significatif (11 %), de l’effet anticoagulant de la warfarine. Chez les patients prenant de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K, il est recommandé de surveiller le rapport normalisé international (RNI) et il pourrait être nécessaire de réduire la dose de warfarine (ou de tout autre antagoniste de la vitamine K). Un traitement concomitant avec 20 mg d’oméprazole par jour n’a pas modifié le temps de coagulation chez les patients recevant un traitement continu avec la warfarine.
Phénytoïne
Après trois semaines de traitement avec 20 mg d’oméprazole une fois par jour, les concentrations plasmatiques de la phénytoïne à l’état d’équilibre chez les patients épileptiques recevant déjà de la phénytoïne en concomitance n’ont pas été modifiées de façon significative. On n’a également noté aucun changement dans l’excrétion urinaire de la phénytoïne et de son principal métabolite.
Après l’administration d’une seule dose de 40 mg d’oméprazole par voie intraveineuse et par voie orale sous forme de gélules à de jeunes volontaires sains, la clairance de la phénytoïne a diminué de 15-20 %, et la demi-vie a été prolongée de 20-30 %. À la suite de l’administration répétée de 40 mg d’oméprazole une fois par jour, la demi-vie d’élimination de la phénytoïne a augmenté de 27 %. Ainsi, l’oméprazole semble provoquer une inhibition proportionnelle à la dose de l’élimination de la phénytoïne.
On recommande de surveiller les patients recevant de la phénytoïne et de la warfarine (ou tout autre antagoniste de la vitamine K) afin de déterminer s’il y a lieu d’ajuster la posologie de ces médicaments lorsqu’ils sont pris en concomitance avec l’oméprazole.
Les résultats de diverses études sur les interactions médicamenteuses entre l’oméprazole magnésien et d’autres agents indiquent que l’oméprazole, administré à des doses répétées de 20-40 mg, n’influe pas sur d’autres isoformes du CYP pertinentes sur le plan clinique, tel que démontré par l’absence d’interaction métabolique avec les substrats pour le CYP 1A2 (caféine, phénacétine, théophylline), le CYP 2C9 (S-warfarine), le CYP 2D6 (métoprolol, propranolol), le CYP 2E1 (éthanol) et le CYP 3A (cyclosporine, lidocaïne, quinidine, estradiol).
Cilostazol*
L’oméprazole, administré en doses de 40 mg à des volontaires sains dans le cadre d’une étude croisée, a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol de 18 % et de 26 %, respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs, le 3,4-dihydrocilostazol, de 29 % et de 69 %, respectivement.
*non commercialisé au Canada
Méthotrexate
Des rapports de cas, des résultats publiés d'études pharmacocinétiques sur des populations et des analyses rétrospectives semblent indiquer que l'administration concomitante d'IPP et de méthotrexate (principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l'hydroxyméthotrexate, et les maintenir élevés. Toutefois, aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses entre le méthotrexate et les IPP n'a été effectuée (voir MISES EN GARDE).
Médicaments antirétroviraux
Il a été rapporté que l'oméprazole, à l'instar d'autres agents réducteurs de l'acide, interagit avec certains antirétroviraux. L'importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique pourrait modifier l'absorption de l'antirétroviral. D'autres mécanismes pouvant être à l'origine de ces interactions sont liés au CYP 2C19.
Des rapports indiquent que l'oméprazole a un impact important sur l'exposition à l'atazanavir, diminuant l'ASC, la Cmax et la Cmin de ce dernier. Cette interaction n'est que partiellement surmontée par l'ajout de ritonavir au schéma thérapeutique comportant l'atazanavir. De même, une baisse des taux sériques de nelfinavir a aussi été rapportée lors de l'administration concomitante de cet agent et d'oméprazole. Par conséquent, l'administration concomitante d'oméprazole et d'atazanavir ou de nelfinavir n'est pas recommandée. On a rapporté une hausse des taux sériques d'autres antirétroviraux comme le saquinavir. On a également signalé que les taux sériques de certains antirétroviraux demeuraient inchangés lors de leur administration concomitante avec l'oméprazole (voir MISES EN GARDE).
Tacrolimus
Même si aucune étude clinique n’a été menée, il existe une possibilité que l’administration concomitante d’oméprazole et de tacrolimus pourrait faire augmenter les concentrations sériques du tacrolimus.
Théophylline
Après l’administration répétée de doses uniquotidiennes de 40 mg d’oméprazole, on n’a observé aucun effet sur la cinétique de la théophylline administrée par voie orale ou i.v.
Voriconazole
L’administration concomitante d’oméprazole et d’un inhibiteur du CYP 2C19 et du CYP 3A4, tel que le voriconazole, a plus que doublé l’exposition à l’oméprazole. Toutefois, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’oméprazole.
Digoxine
L’absorption de la digoxine peut augmenter au cours d’un traitement avec l’oméprazole ou avec d’autres médicaments qui réduisent l’acidité gastrique. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine chez 10 volontaires sains a fait augmenter la biodisponibilité de la digoxine de 10 % en moyenne (et jusqu’à 30 % chez 2 des 10 sujets).
Propranolol et métoprolol
Un essai à l’état d’équilibre avec 20 mg d’oméprazole par jour n’a révélé aucun effet sur la cinétique du propranolol. De même, on n’a observé aucun effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du métoprolol à la suite d’un traitement concomitant avec 40 mg d’oméprazole par jour.
Lidocaïne
Après l’administration intraveineuse d’une dose unique de lidocaïne, précédée d’un traitement d’une semaine avec 40 mg d’oméprazole une fois par jour, on n’a noté aucune interaction avec la lidocaïne ou son métabolite actif, la MEGX. De même, on n’a observé aucune interaction entre l’oméprazole et la lidocaïne ou la MEGX sur les variables pharmacocinétiques.
Quinidine
Après l’administration de 40 mg d’oméprazole une fois par jour pendant une semaine, on n’a observé aucun effet sur la cinétique ou la pharmacodynamique de la quinidine.
Éthanol
Après l’administration de 20 mg d’oméprazole, on n’a observé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éthanol.
Piroxicam, diclofénac et naproxène
L’administration répétée de doses de 20 mg d’oméprazole à des volontaires sains n’a pas produit d’effet significatif sur la pharmacocinétique du piroxicam, du diclofénac et du naproxène, à l’état d’équilibre.
Antiacides
On n’a rapporté aucune interaction avec les antiacides pris en concomitance avec de l’oméprazole (sous forme de gélules).
Aliments
On n’a noté aucune interaction avec les aliments pendant une administration répétée de l’oméprazole magnésien en comprimés.
Analyses de laboratoire
Pendant un traitement avec un antisécrétoire, quel que soit l'agent, il y a augmentation des taux sériques de gastrine en réponse à la diminution de la sécrétion acide. Les taux de chromogranine A (CgA) augmentent également en raison de la baisse de l’acidité gastrique. Cette augmentation des taux de CgA peut interférer avec les analyses de dépistage des tumeurs neuroendocrines. Les rapports publiés dans la littérature indiquent que le traitement par un IPP doit être interrompu de 5 à 14 jours avant les mesures du taux de CgA. Les mesures doivent être répétées si le taux n'est pas revenu à la normale après cet intervalle.
Autres interactions
Comme il a été démontré avec les autres IPP, la prise prolongée pourrait compromettre l’absorption de vitamine B12 liée aux protéines et pourrait contribuer à l’apparition d’une carence en vitamine B12.
EFFETS INDÉSIRABLES
L’oméprazole est bien toléré. La majorité des effets indésirables rapportés étaient légers et transitoires et ne présentaient pas de lien constant avec le traitement. Des manifestations indésirables ont été notées au cours d’essais cliniques contrôlés chez 2 764 sujets traités avec l’oméprazole (données provenant d’études cliniques contrôlées sur l’oméprazole en gélules) et au cours de traitements réguliers. Lors d’un essai clinique contrôlé, la prévalence des manifestations indésirables attribuables à des doses de 40 mg d’oméprazole administrées une fois par jour était comparable à celle du groupe placebo. On n’a relevé aucune différence significative dans la prévalence des manifestations indésirables entre l’oméprazole en gélules et des antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine lors d’études comparatives à court terme, réalisées en double insu. Pendant le traitement à l’oméprazole, une analyse en profondeur des variables de laboratoire n’a révélé aucune modification significative ou jugée importante sur le plan clinique.
Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées (à une fréquence supérieure à 1 %) chez des sujets traités avec de l’oméprazole en gélules dans le cadre de situations cliniques contrôlées : diarrhée (2,8 %), céphalées (2,6 %), flatulence (2,3 %), douleurs abdominales (1,7 %), constipation (1,3 %) et étourdissements/vertige (1,1 %).
Les manifestations indésirables figurant dans la liste ci-dessous ont été signalées dans le cadre d’études cliniques ou au cours de traitements réguliers avec le médicament. Les manifestations ont été classées d'après les systèmes et appareils de l'organisme. Les définitions suivantes ont été utilisées pour qualifier la fréquence des manifestations : fréquentes : > 1/100; peu fréquentes : > 1/1 000 et < 1/100; rares : < 1/1 000; et très rares : < 1/10 000.
Système nerveux central et périphérique : Fréquents : céphalées. Peu fréquents : étourdissements, paresthésie, somnolence, insomnie et vertige. Rares : confusion mentale réversible, agitation, agressivité, dépression et hallucinations se produisant surtout chez des personnes gravement malades.
Endocriniens : Rares : gynécomastie.
Gastro-intestinaux : Fréquents : diarrhée, constipation, douleurs abdominales, nausées et vomissements et flatulence. Rares : sécheresse de la bouche, stomatite, candidose du tube digestif et colite microscopique.
Hématologiques : Rares : leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose et pancytopénie.
Hépatiques : Peu fréquents : élévation des enzymes hépatiques. Rares : encéphalopathie chez des patients déjà atteints d’une affection hépatique grave, hépatite accompagnée ou non d’ictère et insuffisance hépatique.
Musculo-squelettiques : Rares : arthralgie, faiblesse musculaire et myalgie.
La peau : Peu fréquents : éruptions cutanées, dermatite et/ou prurit, et urticaire. Rares : photosensibilité, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulbeuse avec épidermolyse et alopécie.
Autres événements indésirables: Peu fréquents : malaises, réactions d’hypersensibilité incluant urticaire. Rares : réactions d’hypersensibilité incluant œdème de Quincke, fièvre, bronchospasme, néphrite interstitielle et choc anaphylactique, transpiration accrue, œdème périphérique, vision trouble, altération du goût et hyponatrémie. Très rare : hypomagnésémie (une hypomagnésémie grave peut entraîner une hypocalcémie).
L’expérience clinique avec l’utilisation de l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg est limitée. Deux études de courte durée (comprimés à 20 mg une fois par jour sur une période maximale de 7 jours), chez un nombre limité de patients dont l’ulcère duodénal était en rémission, ont révélé que le profil de manifestations indésirables de l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg était semblable à celui de l’oméprazole magnésien en gélules à 20 mg.
Gastro-intestinal : L’arrêt d’un traitement prolongé par un IPP peut entraîner l’aggravation des symptômes liés à l’acidité et une hypersécrétion acide de rebond.
Appareil locomoteur et tissu conjonctif : L’ostéoporose et les fractures associées à l’ostéoporose ont été rapportées avec des doses quotidiennes multiples d’IPP et une thérapie à long terme par un IPP.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Ne disposant présentement d’aucune information sur les effets des doses élevées chez l’homme, on ne peut recommander de traitement spécifique dans ces cas. La prise orale de doses uniques allant jusqu’à 400 mg d’oméprazole en gélules n’a pas produit de symptômes graves et n’a pas nécessité de traitement particulier. Comme dans tous les cas de surdosage soupçonné, il faut assurer le maintien des fonctions vitales et traiter les symptômes. On doit éliminer du tractus gastro-intestinal toute substance non absorbée et surveiller étroitement le patient.
La DL50 de l’oméprazole administrée par voie orale à des rats et à des souris mâles et femelles était supérieure à 4000 mg/kg. Chez les chiens, le seul signe de toxicité aiguë était des vomissements qui se sont produits à des doses de 600 mg/kg environ (voir TOXICOLOGIE).
Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Les patients devraient utiliser la plus faible dose possible de leur traitement aux IPPs, sur la plus courte durée possible, selon la condition traitée.
Ulcère duodénal
Traitement aigu : La dose recommandée par voie orale chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. L’ulcère est habituellement guéri en 2 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 2 semaines.
Patients réfractaire : Dans les cas d’ulcère duodénal réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 20-40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 4 semaines chez ces patients.
Traitement d’entretien de l’ulcère duodénal : La dose recommandée de RAN-OMEPRAZOLE DR (oméprazole magnésien) est de 10 mg une fois par jour, avec augmentation à 20-40 mg une fois par jour, au besoin.
Ulcère gastrique
Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. L’ulcère est habituellement guéri en 4 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.
Ulcère réfractaire : Dans les cas d’ulcère gastrique réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 8 semaines chez ces patients.
Traitement d’entretien de l’ulcère gastrique : La dose recommandée de RAN-OMEPRAZOLE DR est de 20 mg une fois par jour, avec augmentation à 40 mg une fois par jour, au besoin.
Œsophagite par reflux
Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en 4 semaines. Si l’œsophagite par reflux n’est pas guérie après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.
Œsophagite par reflux réfractaire : Dans les cas d’œsophagite par reflux réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 8 semaines.
Traitement d’entretien de l’œsophagite par reflux : Pour le traitement prolongé, une fois l’œsophagite par reflux guérie, une dose de 10 mg d’oméprazole (sous forme de gélules) administrée une fois par jour s’est révélée efficace dans des études cliniques contrôlées d’une durée de 12 mois, et en traitement d’entretien continu chez un nombre limité de patients, sur une période allant jusqu’à 6 ans. Par conséquent, la dose recommandée de RAN-OMEPRAZOLE en comprimés chez les adultes, pour le traitement d’entretien après la guérison de l’œsophagite par reflux est de 10 mg, une fois par jour. S’il y a récidive, on peut augmenter la dose à 20-40 mg, une fois par jour.
Reflux gastro-œsophagien symptomatique (c.-à-d. pyrosis et régurgitations)
La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. Le soulagement des symptômes devrait se produire rapidement. Si les symptômes ne sont pas soulagés après 4 semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au patient. Il faut envisager l’individualisation du traitement, car certains patients réagissent bien à 10 mg une fois par jour. On recommande une dose de 10 mg une fois par jour pour maintenir le soulagement des symptômes chez les adultes atteints de reflux gastro-œsophagien (c.-à-d. pyrosis et régurgitations).
Ulcères duodénal ou gastrique associés aux AINS
Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes atteints d’un ulcère duodénal ou d’un ulcère gastrique associé aux AINS est de 20 mg, une fois par jour. Les symptômes sont soulagés rapidement et l’ulcère est habituellement guéri en 4 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.
Traitement d’entretien : La dose recommandée pour la prévention des récidives chez les adultes atteints d’un ulcère duodénal ou d’un ulcère gastrique associé aux AINS est de 20 mg une fois par jour, pendant une période allant jusqu’à 6 mois.
Dyspepsie
Avant de prescrire un traitement pour les patients présentant des symptômes dyspeptiques, il faudrait déterminer si les symptômes proviennent du tube digestif haut. Les patients qui présentent des symptômes d’alarme (voir MISES EN GARDE) et les personnes âgées qui courent un plus grand risque d’avoir une maladie organique sérieuse devraient donc passer des tests avant qu’un traitement soit institué. Si une maladie organique est diagnostiquée, un schéma thérapeutique approprié devrait être prescrit, tel que décrit plus haut.
S’il n’a pas été établi que les symptômes dyspeptiques sont liés à une maladie organique, la dose recommandée de RAN-OMEPRAZOLE est de 20 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Si après 2 semaines, le patient ne répond pas au traitement, ou s’il y a indication clinique précoce de manque d’efficacité, il faut lui faire passer des tests complets pour écarter la possibilité d’une maladie organique (voir MISES EN GARDE). Si le patient semble répondre au traitement initial de 2 semaines, on peut continuer la prise de RAN-OMEPRAZOLE pendant 2 autres semaines. Il faut envisager l’individualisation du traitement, car certains patients réagissent bien à 10 mg une fois par jour.
Les douleurs ou malaises épigastriques (avec ou sans pyrosis et régurgitations) comme symptômes dominants répondront probablement au traitement visant à inhiber l’acide. Dans tous les cas, les patients qui ne répondent pas au traitement de 4 semaines ou dont les symptômes reviennent peu de temps après l’arrêt du traitement avec RAN-OMEPRAZOLE doivent subir des tests pour déterminer s’ils ont une maladie organique sous-jacente.
Syndrome de Zollinger-Ellison
La dose pour le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison varie d’un patient à l’autre.
On recommande une dose initiale de 60 mg, une fois par jour. Des doses de 20 à 120 mg par jour d’oméprazole en gélules ont produit une maîtrise adéquate chez plus de 90 % des patients qui présentaient la forme grave de ce syndrome et ne répondaient pas adéquatement à d’autres traitements. Il faut diviser les doses de plus de 80 mg en deux prises par jour. Il importe d’ajuster les doses en fonction des besoins individuels du patient et de poursuivre le traitement tant et aussi longtemps qu’il est cliniquement indiqué. On a administré des doses allant jusqu’à 120 mg d’oméprazole en gélules, trois fois par jour.
Patients avec insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie. (voir PRÉCAUTIONS).
Patients avec insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg (voir PRÉCAUTIONS).
Personnes âgées : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg (voir PRÉCAUTIONS).
Il faut avaler les comprimés entiers avec suffisamment d’eau.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune oméprazole magnésien
Nom chimique Di (5-méthoxy-2-{[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinyl)
méthyl]-sulfinyl}-1H-benzimidazole) magnésien Formule développée
Formule moléculaire (C17H18N3O3S)2Mg
Masse moléculaire 713,13 g/mol (base anhydre)
Description L’oméprazole magnésien est une poudre cristalline blanche ou blanchâtre, contenant de 2 à 4 molécules d’eau d’hydratation. Sa solubilité est de 0,25 g/L dans l’eau, et de 10 g/L dans le méthanol. Le pKa du benzimidazole (oméprazole base) est de 8,8 et celui de l’ion pyridinium est de 4,0.
Solubilité La solubilité est de 0,25 g/L dans l’eau, et de 10 g/L dans le méthanol et estsoluble dans du N, N-diméthyl formamide.
pH 8,7
Composition
Principe actif
oméprazole magnésien 10.3 mg (corresponds to 10 mg omeprazole/tablet) 20,6 (correspond à 20 mg d’oméprazole/comprimé)
Ingrédients non médicinaux :
AD&C bleu no1, AD&C rouge no40, AD&C jaune no6, cellulose microcrystalline, citrate de triéthyle, copovidone, croscarmellose sodique, dioxide de silice colloïdal, dioxyde de titanium, eudragit, gomme laque, lactose, laurylsulfate de sodium, lécithine, oxyde de fer rouge, siméthicone, stéarylfumarate de sodium, talc.
Entreposage et stabilité
Les comprimés d’oméprazole magnésien sont sensibles à l’humidité et sont donc emballés dans des plaquettes alvéolées convenables pour la distribution directe au patient. Conserver entre 15ºC et 25ºC. Protéger de l’humidité.
Les comprimés d’oméprazole magnésien sont également disponibles en flacon de PEHD. Conserver entre 15ºC et 30ºC. Protéger de l’humidité.
FORMES PHARMACEUTIQUES DISPONIBLES
RAN-OMEPRAZOLE
20 mg : comprimé pelliculé, rond, rouge-brun, biconvexe, et ronds, portant l’inscription à l’encre noire « P 20» sur un côté et rien de l’autre côté. Disponible en flacons de PEHD de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.