Mylan-Pantoprazole T : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire 2023-10

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .............................................2 TABLEAU DES MATIÈRES...................................................................................................2 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...............................4 1 INDICATIONS.........................................................................................................4

1.1 Enfants ..............................................................................................................4 1.2 Personnes âgées ...............................................................................................4 2 CONTRE-INDICATIONS ..........................................................................................4 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..........................................................................4

4.1 Considérations posologiques.............................................................................4 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.......................................5 4.4 Administration...................................................................................................6 4.5 Dose oubliée......................................................................................................6 5 SURDOSAGE..........................................................................................................6 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......7 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................7

7.1 Populations particulières................................................................................12 7.1.1 Femmes enceintes.......................................................................................12 7.1.2 Femmes qui allaitent...................................................................................12 7.1.3 Enfants.........................................................................................................12 7.1.4 Personnes âgées..........................................................................................12 8 EFFETS INDÉSIRABLES..........................................................................................13

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................13 8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques...................................13 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques......15 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives...............................................................................................17 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................17 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES....................................................................18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses...................................................18 9.4 Interactions médicament-médicament..........................................................19 9.5 Interactions médicament-aliment...................................................................22 9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................22 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .......................................22 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE................................................................................23

10.1 Mode d’action..............................................................................................23 10.2 Pharmacodynamie.......................................................................................23 10.3 Pharmacocinétique......................................................................................26 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT..........................................................28 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION.............................................28 PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES.......................................................................29 13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ...................................................................29 14 ESSAIS CLINIQUES................................................................................................31

14.1 Études cliniques par indication....................................................................31 14.2 Études de biodisponibilité comparatives.....................................................37 15 MICROBIOLOGIE..................................................................................................39 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .............................................................................40 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN........................................................48 RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTES.................................................................49 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Mylan-Pantoprazole T (pantoprazole magnésien) est indiqué dans le traitement des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire, telles que :

• l'ulcère duodénal
• l'ulcère gastrique
• l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien
• le reflux gastro-œsophagien symptomatique (c’est-à-dire, régurgitation d’acide gastrique et brûlures d’estomac)
• l’ulcère duodénal associé à l’infection à Helicobacter pylori (H. pylori)

Le pantoprazole, en association avec la clarithromycine et soit l’amoxicilline ou le métronidazole, est indiqué pour le traitement de patients souffrant d’un ulcère duodénal évolutif associé à une infection à H. pylori (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de Mylan-Pantoprazole T dans la population gériatrique ont été démontrées; par conséquent, Santé Canada a autorisé toutes les indications d’utilisation chez les patients âgés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Mylan-Pantoprazole T est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au pantoprazole, aux benzimidazoles substitués, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. • L’administration concomitante de Mylan-Pantoprazole T et de rilpivirine est contre-indiquée. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux et 9.4 Interactions médicament-médicament.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients devraient prendre la plus petite dose d’un inhibiteur de la pompe à protons

  (IPP) appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible. • L’arrêt d’un traitement par IPP à long terme peut entraîner une aggravation des symptômes liés à l’hyperacidité et peut causer un effet rebond d’hypersécrétion d’acide.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Ulcère duodénal

• La dose recommandée de Mylan-Pantoprazole T chez les adultes pour traiter l'ulcère duodénal par voie orale est de 40 mg une fois par jour, le matin. L'ulcère est habituellement cicatrisé au bout de 2 semaines de traitement. S'il n'est toujours pas cicatrisé après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 2 semaines supplémentaires.

Ulcère gastrique

• La dose recommandée de Mylan-Pantoprazole T chez les adultes pour traiter l'ulcère gastrique par voie orale est de 40 mg une fois par jour, le matin. L'ulcère est habituellement cicatrisé au bout de 4 semaines de traitement. S'il n'est toujours pas cicatrisé après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori

• Triple thérapie avec le pantoprazole, la clarithromycine et le métronidazole : La dose recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg de Mylan-Pantoprazole T conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 500 mg de métronidazole, 2 fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.
• Triple thérapie avec le pantoprazole, la clarithromycine et l’amoxicilline : La dose recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg de Mylan-Pantoprazole T conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 1 000 mg d’amoxicilline, 2 fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.
• Lorsque Mylan-Pantoprazole T est prescrit en association avec la clarithromycine, l’amoxicilline ou le métronidazole en vue de l’éradication d’une infection à H. pylori, il faut consulter la monographie de ces antibiotiques et en suivre les directives.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

• La dose recommandée chez les adultes pour le traitement par voie orale des symptômes du

  RGO, y compris brûlures d’estomac et régurgitation, est de 40 mg de Mylan-Pantoprazole T une fois par jour pendant un maximum de 4 semaines. Si les symptômes ne sont pas nettement soulagés après 4 semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au patient.

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

• La dose recommandée chez les adultes est de 40 mg de Mylan-Pantoprazole T, une fois par jour, par voie orale, le matin. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en l'espace de 4 semaines de traitement. Si l'œsophagite n'est toujours pas guérie après la période initiale de traitement, on recommande un traitement supplémentaire de 4 semaines.
• Les patients dont le reflux gastro-œsophagien a été guéri et qui ont besoin d’une dose d’entretien d’IPP plus élevée que la dose habituelle pour éviter une récurrence de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien peuvent envisager de prendre Mylan-Pantoprazole T à 40 mg une fois par jour, le matin.

Personnes âgées

• Il n’est pas recommandé d’ajuster la dose chez les patients âgés. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Voir 1.1 Enfants.

4.4 Administration

Mylan-Pantoprazole T est présenté sous forme de comprimé à enrobage entéro-soluble. Il ne faut pas mastiquer ni écraser le comprimé, mais l'avaler entier avec un liquide, le matin, soit avant, durant ou après le petit déjeuner.

4.5 Dose oubliée

Si on oublie de prendre une dose, il faut la prendre aussitôt que possible à condition que ce ne soit pas bientôt le moment de prendre la prochaine dose. Il ne faut jamais prendre deux doses du médicament en même temps pour compenser une dose omise; les patients devraient simplement poursuivre leur traitement selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

On a signalé quelques cas de surdosage en rapport avec le pantoprazole. Aucun profil de symptômes constants n’a été observé à la suite de l’ingestion de doses élevées de pantoprazole. Des doses quotidiennes allant jusqu’à 272 mg de pantoprazole sodique par voie intraveineuse (i.v.) et des doses uniques allant jusqu’à 240 mg par voie i.v. administrées durant 2 minutes ont été bien tolérées après administration.

Comme le pantoprazole se lie fortement aux protéines, il n’est pas facilement dialysable. En cas de surdose associée à des signes cliniques d’intoxication, outre le soulagement des symptômes et le traitement de soutien, il n’existe aucune recommandation thérapeutique spécifique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Chaque comprimé contient 43,509¹ mg de pantoprazole magnésien hémipentahydrate. Les comprimés Mylan-Pantoprazole T à 40 mg sont disponibles sous forme de comprimés à enrobage entéro-soluble pour l'administration orale. Les comprimés sont de couleur jaune, pelliculés, ronds et biconvexes, portant l’inscription « PM1 » en encre noire sur un côté et aucune inscription de l'autre côté et contiennent 40 mg de pantoprazole. Les comprimés sont disponibles en flacons de 100 et 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En présence de tout symptôme alarmant (p. ex., perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou mélæna) et lorsqu’on soupçonne un ulcère gastrique, la possibilité d’une tumeur maligne doit être exclue avant d’instaurer le traitement par Mylan-Pantoprazole T, car le traitement par le pantoprazole magnésien peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. D’autres examens doivent être effectués si les symptômes persistent malgré un traitement approprié. Lors d’un traitement à long terme, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

Antibiothérapie d’association

Presque tous les antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, ont été associés à des cas de colite pseudo-membraneuse, dont l’intensité pouvait varier de légère à potentiellement

¹ 43,509 mg de pantoprazole magnésien hémipentahydrate est équivalent à 40 mg de pantoprazole. mortelle. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée après avoir reçu un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien perturbe la flore normale du côlon et peut favoriser la prolifération de bactéries du genre Clostridium. Les études montrent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la cause principale de la « colite associée à l’antibiothérapie ».

Une fois que le diagnostic de colite pseudo-membraneuse a été posé, il faut prendre les mesures thérapeutiques qui s’imposent. Les cas bénins répondent généralement bien à l’arrêt de l’antibiothérapie. Dans les cas modérés à graves, il faut envisager de prendre le patient en charge en lui administrant des liquides et des électrolytes, des suppléments de protéines et un antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diminution de l’acidité gastrique due à n’importe quelle cause, y compris l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par IPP peut entraîner un risque accru d’infections gastro-intestinales telles que les infections par Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients un IPP à la plus faible dose possible et pour la plus courte période requise pour l’affection traitée, et il faut procéder à une réévaluation afin de déterminer si la poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

Emploi concomitant avec le méthotrexate

Les publications donnent à penser que l’utilisation concomitante d’IPP avec du méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite ainsi qu’en prolonger la présence dans le sang, ce qui peut entraîner des effets toxiques causés par le méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par l’IPP peut être envisagée chez certains patients recevant des doses élevées de méthotrexate. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, méthotrexate.

Carcinogenèse et mutagenèse

Les effets du traitement à long terme comprennent l'hypergastrinémie, une éventuelle hyperplasie des cellules gastriques entérochromaffines (ECL) et la formation de carcinoïdes dans l'estomac, d'adénomes et de carcinomes dans le foie ainsi que des transformations néoplasiques dans la thyroïde.

Chez le rat, on considère que le mécanisme menant à la formation de carcinoïdes dans l’estomac est attribuable à la hausse des concentrations de gastrine qui survient au cours du traitement prolongé. On a obtenu des résultats semblables après l’administration d’autres inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique. Pour obtenir de plus amples renseignements, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Le traitement de courte et de longue durée avec le pantoprazole sodique chez un nombre limité de patients sur des périodes allant jusqu’à 6 ans n’a donné lieu à aucune modification pathologique significative des cellules gastriques exocrines pariétales.

Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux

Des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux ont été signalées. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique peut modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes possibles sont liés au CYP2C19 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Rilpivirine

L’administration concomitante de pantoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

L’administration concomitante de pantoprazole et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est pas recommandée en raison de la réduction de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir la monographie des produits suivants : REYATAZ^® et VIRACEPT^®).

Si l’administration concomitante de Mylan-Pantoprazole T et d’atazanavir est jugée indispensable, on recommande d’assurer une surveillance clinique étroite et d’administrer une dose de 400 mg d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose de Mylan-Pantoprazole T ne doit pas être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie de REYATAZ^®).

Saquinavir

Il faut faire preuve de prudence lorsque Mylan-Pantoprazole T est administré en concomitance avec le saquinavir/ritonavir. La surveillance de l’apparition de toxicités possibles liées au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation du taux de triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT, est recommandée. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée en tenant compte de l’innocuité chez chaque patient (voir la monographie d’INVIRASE^®).

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie

L’hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique, a été signalée après au moins trois mois de traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons, et elle survenait dans la plupart des cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves qui y sont associés comprennent la tétanie, les épisodes d’arythmie et les crises épileptiques. L’hypomagnésémie peut mener à une hypocalcémie et/ou à une hypokaliémie. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation. Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie a nécessité une substitution de magnésium et l’arrêt de l’administration de l’inhibiteur de la pompe à protons.

Chez les patients susceptibles de subir un traitement prolongé ou qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons en concomitance avec des médicaments comme la digoxine ou des médicaments qui peuvent entraîner une hypomagnésémie (comme les diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller le taux de magnésium avant le début de l’administration de l’inhibiteur de la pompe à protons, puis régulièrement par la suite.

L’utilisation chronique d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂)

L’utilisation prolongée d’IPP peut entraver l’absorption de vitamine B₁₂ liée à des protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Autre).

Gastro-intestinal

L’utilisation prolongée de comprimés à enrobage entéro-soluble de pantoprazole magnésien, en particulier si elle dépasse un an, est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Les patients doivent prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

Hépatique/biliaire/pancréatique

La prise de pantoprazole à 40 mg par jour n’est pas recommandée chez les patients atteints d’hépatopathies graves. Pour obtenir de plus amples renseignements, voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Le pantoprazole ne doit pas être administré comme traitement d’association pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car on ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole comme traitement d’association chez ces patients.

Immunitaire

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un exanthème pustuleux aigu généralisé et un érythme polymorphe, ont été signalées en association avec l’utilisation d’IPP. Cesser le traitement par le pantoprazole dès l’apparition des premiers signes ou symptômes de réactions cutanées graves ou de tout autre signe d’hypersensibilité et envisager une évaluation complémentaire. Lors de la prescription, il convient d’informer les patients des signes et symptômes et de leur conseiller de surveiller attentivement l’apparition de réactions cutanées. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Lupus érythémateux cutané subaigu

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP. Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si elles touchent des régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par Mylan-Pantoprazole T. La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Surveillance et tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par Mylan-Pantoprazole T doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Musculo-squelettique

Fractures : Parmi les études observationnelles publiées, plusieurs suggèrent que le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut être associé à un risque accru de fractures ostéoporotiques de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Le risque de fracture était accru chez les patients qui avaient reçu de fortes doses, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples d’IPP à long terme (un an ou plus). Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible. Les patients à risque de fractures ostéoporotiques devraient être traités conformément aux directives de traitement établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Rénal

En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les insuffisants rénaux ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Le pantoprazole ne doit pas être administré comme traitement d’association pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance rénale, car on ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole comme traitement d’association chez ces patients.

Peau

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L'emploi du pantoprazole sodique chez la femme enceinte n'a pas encore fait l'objet d'une étude adéquate ou bien contrôlée. Des études menées chez l'animal ont révélé des effets toxiques sur la reproduction, mais le risque chez l'humain est inconnu. Il ne faut pas administrer Mylan-Pantoprazole T aux femmes enceintes à moins que les avantages escomptés ne l'emportent sur les risques encourus par le fœtus. Voir aussi 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1.2 Allaitement

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole est excrété dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel humain a été signalée. Il ne faut pas prescrire le pantoprazole aux femmes qui allaitent à moins que l’utilisation d’un tel traitement ne l’emporte sur les risques encourus par le nourrisson. Voir aussi 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en fonction de l'âge. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Il faut soupeser les avantages des IPP par rapport au risque accru de fractures, puisqu’il est possible que les patients dans cette catégorie (> 71 ans) courent déjà un risque élevé de fracture ostéoporotique. Si l’utilisation des IPP est requise, le traitement devrait être administré prudemment en respectant les directives établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Mylan-Pantoprazole T (pantoprazole magnésien) est bien toléré. La majorité des réactions indésirables étaient légères et transitoires, et elles ne présentaient pas de rapport systématique avec le traitement.

Les manifestations indésirables suivantes (le plus souvent signalées) ont été rapportées chez des personnes traitées avec le pantoprazole sodique (40 mg une fois par jour) dans le cadre d'études cliniques contrôlées d’une durée minimale de 6 mois : céphalées (2,1 %), diarrhée (1,6 %) et nausées (1,2 %).

On ne prévoit aucune différence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique pour ce qui est des effets indésirables.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Une étude à court terme (prise de 40 mg de pantoprazole magnésien en comprimé, une fois par jour, pendant 7 jours) menée auprès de patients atteints de RGO et un essai clinique d’une durée de 4 à 8 semaines mené auprès de 636 patients également atteints de cette affection ont démontré que le profil d’effets indésirables du pantoprazole magnésien en comprimé de 40 mg était semblable à celui du pantoprazole sodique dosé à la même concentration.

On ne prévoit aucune différence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique pour ce qui est des effets indésirables.

Des effets indésirables ont été rapportés au cours d'essais cliniques contrôlés chez plus de 13 000 patients traités avec le pantoprazole sodique administré seul pour le traitement d’affections exigeant une acido-suppression.

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous, considérées par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées au traitement, ont été signalées chez les sujets traités avec le pantoprazole sodique (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques de longue durée (au moins 6 mois).

Étant donné qu’un nombre limité de patients présentaient une infection à H. pylori, on ne peut tirer de conclusions définitives quant aux conséquences à long terme de l’infection à H. pylori et d’un traitement acido-suppressif sur l’inflammation gastrique dans ce sous-groupe de patients. Tableau 2 – Fréquence des réactions indésirables au médicament ≥ 1 %, considérées par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées à l’administration du pantoprazole sodique à 40 mg

De plus, les manifestations indésirables suivantes, considérées par l’investigateur comme n’étant pas ou probablement pas liées au traitement, ont été signalées à une fréquence ≥ 1 % chez les sujets traités avec le pantoprazole sodique (à raison de 20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques de courte et de longue durée.

Tableau 3 – Manifestations indésirables observées à une fréquence > 1 % chez les patients ayant reçu 20 mg ou 40 mg de pantoprazole sodique

Au total, 1 217 patients ont été traités par une combinaison de trois médicaments comprenant le pantoprazole sodique et deux antibiotiques. Les manifestations indésirables observées à une fréquence supérieure ou égale à 1 % lorsque le pantoprazole sodique était administré en association avec des antibiotiques pour l’éradication d’une infection à H. pylori étaient les suivantes :

Tableau 4 – Manifestations indésirables observées à une fréquence ≥ 1 % liées à l’administration du pantoprazole sodique en association avec des antibiotiques

Peu importe le traitement d’association employé, les manifestations indésirables le plus souvent signalées étaient les troubles gastro-intestinaux, suivis des troubles du système nerveux autonome et de « l’organisme dans son ensemble », ou des troubles généralisés.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

D’autres réactions indésirables au médicament ont été observées à une fréquence de 0,1 à 1 % chez les patients ayant reçu 40 mg de pantoprazole sodique dans le cadre d’études contrôlées. Ces réactions indésirables sont énumérées ci-dessous, par système organique :

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous, par système organique, et considérées par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement liées au traitement, ont été signalées à une fréquence de 0,1 à 1 % chez les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg de pantoprazole sodique une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques à court terme (allant jusqu’à 3 mois) :

Les manifestations indésirables graves énumérées ci-dessous, par système organique, peu importe le rapport de cause à effet, ont été signalées à une fréquence < 0,1 % chez les sujets traités avec le pantoprazole (à raison de 20 mg ou 40 mg de pantoprazole sodique une fois par jour) :

Infections et infestations septicémie

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des essais cliniques sur le pantoprazole sodique administré par voie orale, pour toutes les doses et toutes les indications :

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, donnéesbiochimiques et autres données quantitatives

Reportez-vous aux alinéas Troubles hépatobiliaires et Anomalies des paramètres de laboratoire de la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance et la possibilité d’un rapport de causalité avec le pantoprazole sodique n’a pu être écartée. Comme il s’agit d’effets signalés de façon spontanée, il n’est pas possible de connaître leur incidence exacte :

* Pourrait être liée à la présence d’hypomagnésémie. ** Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères et de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation du produit. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

Des cas de polypes des glandes fundiques ont été signalés après la commercialisation du produit. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le pantoprazole subit un important métabolisme hépatique par le biais d’une oxydation médiée par le cytochrome P₄₅₀. La principale voie métabolique est la déméthylation par l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C19) et d’autres voies métaboliques qui comprennent l’oxydation par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4). Elle est suivie d’une sulfoconjugaison par l’intermédiaire d’une réaction de phase II (non saturable et non dépendante du cytochrome P₄₅₀). Des études pharmacocinétiques chez les humains sur les interactions médicamenteuses n'ont pas révélé d'inhibition du métabolisme oxydatif du médicament. On n'a pas observé d'induction du cytochrome P₄₅₀ par le pantoprazole pendant l'administration prolongée du pantoprazole sodique, alors qu'il était marqué à l'antipyrine. Le pantoprazole cause une inhibition de longue durée de la sécrétion d’acide gastrique. Par conséquent, le pantoprazole peut entraver l’absorption de médicaments où le pH gastrique est un déterminant important de la biodisponibilité (p. ex., le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et l’erlotinib).

Autre : De façon générale, le traitement quotidien conjointement à la prise d’un bloquant quelconque de l’acide sur une longue période (p. ex., pendant plus de trois ans) peut donner lieu à une malabsorption de la cyanocobalamine consécutive à une hypochlorhydrie ou à une achlorhydrie. La littérature faisant état de rares cas de carence en cyanocobalamine en rapport avec des traitements inhibiteurs de l’acide, il faut envisager une telle éventualité en présence de symptômes cliniques apparentés. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

La quantité de magnésium contenue dans un comprimé de 40 mg est négligeable, soit beaucoup plus faible que celle que l’on retrouve dans les aliments ou les compléments alimentaires. On ne prévoit aucune différence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique pour ce qui est des interactions médicamenteuses.

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; PT (prothrombin time) = temps de prothrombine; RNI = rapport normalisé international

Interactions avec le cytochrome P₄₅₀

Le pantoprazole sodique n’a aucune interaction avec la carbamazépine, la caféine, le diclofénac, le naproxène, le piroxicam, l’éthanol, le glibenclamide, le métoprolol, l'antipyrine, le diazépam, la phénytoïne, la nifédipine, la théophylline, la digoxine, les contraceptifs oraux (lévonorgestrel et éthinyl estradiol) et la cyclosporine.

9.5 Interactions médicament-aliment

La consommation concomitante de nourriture est sans effet sur la pharmacocinétique (ASC et C_max) du pantoprazole sodique. Voir 10.3 Pharmacocinétique.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Des résultats faussement positifs obtenus lors d’analyses d’urine effectuées pour le dépistage du tétrahydrocannabinol (THC) ont été signalés chez des patients recevant la plupart des IPP, y compris le pantoprazole. Dans une certaine mesure, on a observé une activité hétérospécifique des IPP lors du dépistage du THC effectué à l’aide du OnTrak TesTcard^MC 9, quoique cette réaction ne se limite probablement pas à ce test de dépistage. On devrait envisager l’utilisation d’une autre méthode de confirmation pour vérifier les résultats positifs.

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par Mylan-Pantoprazole T doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire et 10.2 Pharmacodynamie, Propriétés pharmacodynamiques.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Mylan-Pantoprazole T (pantoprazole magnésien) est un inhibiteur spécifique de l'enzyme gastrique H+, K+-ATPase (la pompe à protons) qui est responsable de la sécrétion acide gastrique par les cellules pariétales de l'estomac.

Le pantoprazole est un benzimidazole de substitution qui s'accumule dans l'environnement acide des cellules pariétales après l'absorption. Pantoprazole est ensuite converti en sa forme active, un sulfénamide cyclique, qui se fixe sélectivement à la région de translocation des protons de l'enzyme à l'H+, K+-ATPase, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Le pantoprazole agit dans un milieu acide (pH < 3) et se trouve généralement inactif à un pH plus élevé. Il exerce ses effets pharmacologiques et thérapeutiques au niveau des cellules pariétales sécrétrices d'acide. Puisque le pantoprazole a une action distale au niveau des récepteurs, il peut inhiber la sécrétion acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus (p. ex., acétylcholine, histamine, gastrine).

Les valeurs de la gastrine à jeun ont augmenté durant le traitement au pantoprazole, mais dans la plupart des cas, cette hausse n'était que modérée. Une évaluation poussée des résultats de laboratoires cliniques n’a pas révélé de changements cliniquement importants durant le traitement par le pantoprazole sodique (mise à part une augmentation de 1,5 fois des valeurs de la gastrine au bout de 4 à 8 semaines).

La monothérapie avec le pantoprazole sodique a un effet limité sur les infections à H. pylori, une bactérie incriminée comme pathogène majeur dans l’ulcère gastro-duodénal. Environ 90 à 100 % des patients souffrant d’ulcère duodénal et 80 % des patients souffrant d’ulcère gastrique sont porteurs de H. pylori. L’expérience préclinique a révélé un effet synergique entre le pantoprazole sodique et certains antibiotiques dans l’éradication d’H. pylori. Chez les patients infectés, cette éradication de l’infection avec le pantoprazole sodique et une antibiothérapie appropriée ont donné lieu à la cicatrisation des lésions ulcéreuses accompagnée d’un soulagement des symptômes et d’un taux réduit de récurrence de l’ulcère.

Lors des études de pharmacologie clinique sur des doses uniques, on a administré le pantoprazole sodique en association avec de l’amoxicilline, de la clarithromycine et/ou du métronidazole. Lorsqu’on a administré une dose unique de pantoprazole sodique à des volontaires en santé conjointement avec une antibiothérapie associative de métronidazole et amoxicilline, de clarithromycine et métronidazole ou de clarithromycine et amoxicilline, on a observé une absence d’interactions entre l’un ou l’autre des médicaments employés.

10.2 Pharmacodynamie

Il a été démontré que la prise quotidienne d’un comprimé de 40 mg de pantoprazole magnésien contribue à maîtriser l’acidité gastrique de façon efficace et durable. D’après un essai pharmacodynamique mené chez des patients atteints de RGO, le pantoprazole magnésien en comprimé de 40 mg entraîne des résultats similaires à ceux du pantoprazole sodique en comprimé de 40 mg pour ce qui est de l’inhibition de l’acido-sécrétion pendant 24 heures et de l’effet sur le pH intragastrique.

Des études cliniques portant sur l'administration i.v. et orale du pantoprazole sodique ont révélé que ce dernier inhibait la sécrétion de l'acide gastrique stimulée par l'administration de pentagastrine. Avec l'administration orale quotidienne de 40 mg, l'inhibition était de 51 % le jour 1 et de 85 % le jour 7. Aux jours 1 et 7, l'acidité basale de 24 heures a été réduite respectivement de 37 % et 98 %.

Propriétés pharmacodynamiques :

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines.

Selon des données probantes publiées, on doit cesser le traitement par des IPP 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Cette interruption permet au taux de CgA, qui pourrait être faussement élevé après un traitement par un IPP, de revenir dans la plage de référence. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire.

Un essai pharmacodynamique a été mené chez des patients atteints de RGO (n = 79) pour étudier l’effet du pantoprazole magnésien et du pantoprazole sodique sur le pH intragastrique de 24 heures. L’objectif principal de l’étude consistait à comparer les deux préparations pour ce qui est du profil du pH intragastrique de 24 heures. Ce dernier a été évalué dans un état d’équilibre à la suite de l’administration, pendant 7 jours consécutifs, d’un comprimé entéro-soluble dosé à 40 mg de pantoprazole magnésien ou de pantoprazole sodique à des patients adultes atteints de RGO symptomatique (stades 1 à 3 de la classification de Savary-Miller). Le critère d’efficacité primaire était le pourcentage de temps où le pH intragastrique était > 4.

Les résultats de l’essai ont démontré que le pantoprazole magnésien en comprimé de 40 mg était associé à une inhibition de l’acido-sécrétion (jour et nuit) et à un effet sur le pH intragastrique semblables à ceux du pantoprazole sodique en comprimé de 40 mg.

Tableau 6 – Analyse d’équivalence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique

CV – coefficient de variation

¹ Calculée par la méthode des moindres carrés (données originales)

² Intervalle de confiance classique de 95 % visant à évaluer la différence (données originales) ³ L’intervalle d’acceptation correspond à +/- 15 % du calcul de référence par la méthode des moindres carrés Le pantoprazole est un puissant inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique. On en a fait la preuve avec le pantoprazole sodique en employant une technique d'aspiration de l'acide gastrique, ainsi qu'en effectuant une surveillance continue du pH intragastrique. En utilisant la technique d'aspiration, on a aussi montré que le pantoprazole sodique provoquait une réduction, liée à la dose, du volume d’acide gastrique sécrété.

Tableau 7 – Pourcentage d'inhibition du débit d'acide stimulé par l'administration de pentagastrine (DASP) chez des volontaires en santé après des doses orales uniques de pantoprazole sodique contre placebo pendant les 4 à 7 heures après la dose

L'administration orale de 40 mg a entraîné une inhibition efficace de la sécrétion d’acide gastrique. Le pantoprazole sodique à 40 mg était significativement supérieur au traitement type par inhibiteurs des récepteurs H2 à l'histamine (300 mg de ranitidine le soir) par rapport au pH médian de 24 h et au pH de jour; il ne l'était toutefois pas pour les mesures prises la nuit.

Tableau 8 – Effets d'un traitement d'une semaine administré par voie orale chez des volontaires en santé avec placebo, pantoprazole sodique 40 mg le matin, et traitement type avec 300 mg de ranitidine le soir

* p < 0,05 contre ranitidine

Le fait d'augmenter la dose monoquotidienne de pantoprazole sodique de 40 mg à 80 mg n'a pas donné un pH médian de 24 h significativement plus élevé.

Tableau 9 – Effet du pantoprazole sodique oral chez des volontaires en santé sur le pH médian de 24 heures au jour 7 (40 contre 80 mg)

n.s. = non significatif

Par conséquent, l'administration monoquotidienne de 40 mg de pantoprazole devrait suffire pour le traitement de la plupart des patients qui ont des maladies acido-peptiques. 10.3 Pharmacocinétique

Tableau 10 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [ÉT]; n = 42) de pantoprazole magnésien après l’administration orale d’une seule dose chez des adultes en santé

Le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique ne sont pas bioéquivalents pour ce qui est de l’aire sous la courbe (ASC) et de la concentration maximale (C_max) plasmatiques. Dans le cadre d’études pharmacocinétiques menées sur une base volontaire chez des hommes adultes et en bonne santé, on a comparé les deux sels. Ces études ont démontré que l’ASC du pantoprazole magnésien était presque de 100 % comparativement à celle du pantoprazole sodique, et ce, tant en état postprandial qu’à jeun. La C_max du pantoprazole magnésien est moindre (approximativement 65 à 73 % des valeurs du pantoprazole sodique).

Le pantoprazole sodique affiche une pharmacocinétique linéaire, c'est-à-dire que l'ASC et la C_max augmentent en proportion avec la dose dans les limites de l'éventail posologique de 10 à 80 mg après les administrations i.v. et orale. La demi-vie d'élimination, la clairance et le volume de distribution sont considérés comme étant indépendants de la dose. Après l'administration répétée de pantoprazole par voie i.v. ou orale, l'ASC était semblable à celle d'une dose unique.

Malgré la demi-vie d'élimination relativement courte du pantoprazole, soit d'environ 1 heure, l'effet antisécréteur augmente durant son administration monoquotidienne répétée, montrant ainsi que la durée d'action dépasse largement la demi-vie d'élimination sérique. Cela signifie qu'il n'y a pas de corrélation directe entre les concentrations sériques et l'action pharmacodynamique.

Absorption :

Le pantoprazole magnésien est absorbé rapidement suivant l'administration d'un comprimé entéro-soluble à 40 mg. Après l’administration de cette dose, on atteint des concentrations sériques maximales moyennes d’environ 1,3 μg/mL et 1,4 μg/mL après environ 2,5 et 6 heures, respectivement en état postprandial et à jeun. L’ASC est approximativement de 4 μg•h/mL. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales augmente légèrement lorsque le médicament est administré avec un petit déjeuner hypercalorique. Compte tenu de la longue durée d’action du pantoprazole, qui dépasse largement la période pendant laquelle les concentrations sériques sont mesurables, cette variation observée pour le t_max est considérée sans importance sur le plan clinique.

Le pantoprazole sodique administré le matin donnait des résultats significativement supérieurs aux doses du soir en ce qui concerne le pH intragastrique sur 24 heures, donc on devrait recommander aux patients de prendre leur dose le matin. Puisque le fait de prendre la dose avant le petit déjeuner n’a pas influé sur la C_max et l’ASC, qui caractérisent le taux et l’ampleur de l’absorption, il n’est pas nécessaire d’exiger que le pantoprazole soit pris spécifiquement avant ou après le petit déjeuner. La biodisponibilité absolue du pantoprazole sodique en comprimé est de 77 %. Distribution :

Le pantoprazole se lie à 98 % aux protéines sériques. La demi-vie d'élimination, la clairance et le volume de distribution sont indépendants de la dose.

Métabolisme :

Le pantoprazole est presque entièrement métabolisé dans le foie. Des études avec le pantoprazole sodique chez les humains n'ont pas révélé d'inhibition ni d'activation du cytochrome P₄₅₀ (CYP₄₅₀) dans le foie.

Le pantoprazole subit une transformation métabolique dans le foie. Les principaux métabolites sériques (M1-M3) sont des sulfoconjugués formés après la déméthylation à la fraction de pyridine, le groupe sulfoxyde étant soit retenu (M2, métabolite principal), ou oxydé à l'état de sulfone (M1), ou réduit à l'état de sulfure (M3). Ces métabolites sont aussi décelés dans l'urine (métabolite principal M2). On trouve aussi des dérivés avec de l'acide glucuronique dans l'urine.

Élimination :

L'élimination rénale constitue la voie d'excrétion principale (environ 82 %) des métabolites du pantoprazole; les métabolites restants sont excrétés dans les fèces. Dans le sérum ainsi que l'urine, le métabolite principal est le desméthylpantoprazole sous forme de conjugué de sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est pas tellement plus longue que celle du pantoprazole (environ 1 heure).

Pour obtenir un complément d’information sur le traitement associant le pantoprazole et la clarithromycine et l’amoxicilline ou le métronidazole, veuillez consulter la section 9.4 Interactions médicament-médicament.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants :

  Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

• Personnes âgées :

  Suivant l’administration par voie orale d’une dose de 40 mg de pantoprazole sodique durant 7 jours consécutifs, il s’est produit chez les volontaires âgés, comparativement aux volontaires plus jeunes, une augmentation de l’ASC (35 %) et de la C_max (22 %) du pantoprazole. À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de 40 mg de pantoprazole sodique, on a par ailleurs noté une augmentation de l’ASC (43 %) et de la C_max (26 %) chez les volontaires âgés, comparativement aux volontaires plus jeunes. Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en fonction de l'âge. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé.

• Insuffisance hépatique :

  Après l’administration d’une dose de 40 mg de pantoprazole sodique, chez les patients atteints de cirrhose du foie, comparativement aux sujets en santé, la demi-vie a augmenté à 7 à 9 heures, l'ASC s'est accrue d'un facteur de 5 à 7 et la C_max, d'un facteur de 1,5. De même, suivant l’administration d’une dose de 20 mg, l’ASC s’est accrue d'un facteur de 5,5 et la C_max, d'un facteur de 1,3 chez les patients atteints de cirrhose grave du foie comparativement aux sujets en santé. Étant donnée la pharmacocinétique linéaire du pantoprazole sodique, il y a augmentation de l’ASC par un facteur de 2,75 chez les patients atteints de cirrhose grave du foie après l’administration d’une dose de 20 mg, par comparaison aux sujets en santé après l’administration d’une dose de 40 mg.

• Insuffisance rénale :

  Chez les patients en insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole sodique se sont avérés être analogues à ceux notés chez les sujets en santé. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux ni chez les patients sous hémodialyse, étant donné que la différence de l’ASC entre les dialysés et les sujets qui ne le sont pas n’est que de 4 %.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C). Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière ne s’applique pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Pantoprazole magnésien hémipentahydrate Nom chimique : 5-difluorométhoxy-2-[[(3,4-diméthoxy-2-pyridinyl) méthyl]

sulfinyl] hémipentahydrate de magnésium-1H-benzimidazole

(OU)

magnésium bis (5-(difluorométhoxy)-2 –{[(3,4-diméthoxy pyridine-2-yl) méthyl] sulfinyl} benzimidazole-1-eidè) hémipentahydrate

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)₂•Mg•2,5 H₂O

834,05 g/mol (de sel)

383,37 g/mol (de base)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Poudre de couleur blanc cassé à crème.

Solubilité dans des solvants courants (à 25ºC) :

Profil quantitatif de solubilité aqueuse selon le pH (à 25°C) :

La substance médicamenteuse pantoprazole magnésien hémipentahydrate est pratiquement insoluble dans une solution aqueuse de pH 4,5 à pH 8,0, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. Par conséquent, le pantoprazole magnésien hémipentahydrate est considéré comme un « médicament à faible solubilité ».

Valeurs pH et pKa :

pH : 9,6 (suspension aqueuse à 1 %)

PK : pKa 1 : 8,11 ± 0,02

pKa2 : 3,77 ± 0,02

Autre :

Coefficient de partage octanol / eau – Log D : 7,4 = log [C (octanol) / C (eau)] 2,02 ± 0,01

Intervalle de fusion : 175,2 °C – 176,2 °C

Pouvoir rotatoire spécifique : - 0,4° à + 0,4°

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet et absorbance molaire : environ 204 nm

Hygroscopicité : légèrement hygroscopique

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Diminution de la sécrétion d’acide gastrique

Guérison du reflux gastro-œsophagien

Tableau 11 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour la guérison du reflux gastro-œsophagien (RGO)

Résultats de l’étude : Une étude clinique en groupes parallèles, à répartition aléatoire et à double insu visant à comparer le pantoprazole magnésien dosé à 40 mg au pantoprazole sodique dosé à 40 mg a été menée chez 636 patients atteints de RGO de stade 1 à 3 (selon la classification de Savary-Miller, modifiée par Siewert, Tableau 11). La variable primaire de l’étude était une guérison de l’oesophagite par reflux confirmée par endoscopie après un traitement de 8 semaines par du pantoprazole magnésien ou du pantoprazole sodique. Après 4 semaines de traitement, le taux de guérison dans la population analysée selon l’ITT était de 72,7 % dans le groupe traité par le pantoprazole magnésien, et de 66,2 % dans le groupe traité par le pantoprazole sodique (Tableau 12). Le pantoprazole magnésien à prise uniquotidienne de 40 mg s’est révélé semblable au pantoprazole sodique à prise uniquotidienne de 40 mg pour ce qui est de la guérison confirmée par endoscopie après 8 semaines de traitement (taux de guérison de 87,3 % et de 85 % dans la population analysée selon l’intention de traiter [ITT], Tableau 13). Cette différence est statistiquement significative.

Tableau 12 – Taux de guérison (%) de l’œsophagite par reflux après 4 semaines

¹ ITT= Intention de traiter

² PP= Par protocole

La non-infériorité est établie lorsque l’intervalle de confiance entre les deux taux de guérison est complètement au-dessus de la marge de non-infériorité de –10 %.

Tableau 13 – Taux de guérison (%) de l’œsophagite par reflux après 8 semaines

¹ ITT= Intention de traiter

² PP= Par protocole

La non-infériorité est établie lorsque l’intervalle de confiance entre les deux taux de guérison est complètement au-dessus de la marge de non-infériorité de –10 %.

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

Tableau 14 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour le reflux gastro-œsophagien symptomatique

Résultats des études : Dans une étude américaine, contrôlée par placebo et menée auprès de 538 patients, une proportion notablement plus élevée de patients traités par 40 mg de pantoprazole sodique ont connu un soulagement complet des brûlures d'estomac (pyrosis) diurnes et nocturnes, et une absence de régurgitation dès le premier jour de traitement, comparativement au placebo. De plus, les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que ceux qui ont reçu le placebo.

Dans une deuxième étude réalisée aux États-Unis et regroupant 215 patients, une proportion significativement supérieure de patients dans les groupes de traitement par le pantoprazole sodique a bénéficié d'un soulagement complet des brûlures d'estomac nocturnes et des problèmes de régurgitation dès le premier jour du traitement, et des brûlures d'estomac diurnes dès le deuxième jour de traitement, comparativement à ceux qui ont reçu 150 mg de nizatidine deux fois par jour. Les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que ceux qui ont reçu la nizatidine.

Puisque l’inhibition de l’acido-sécrétion qu’il procure et son effet sur le pH intragastrique sont similaires à ceux du pantoprazole sodique, le pantoprazole magnésien devrait procurer un soulagement semblable des symptômes diurnes et nocturnes.

Ulcère duodénal associé à H. pylori

Tableau 15 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour l’ulcère duodénal associé à l’infection à Helicobacter pylori

Résultats des études :

Tableau 16 – Résultats d’études chez des patients H. pylori-positifs porteurs d’un ulcère duodénal évolutif

ITT (intention de traiter) + kpa : Les patients qui étaient H. pylori-positifs lors de l’examen initial et qui ont complété le nombre de tests requis et ont obtenu des résultats valables (selon les critères de l’étude) lors des visites de suivi requises. Dans l’étude 1, 3 des 4 tests de dépistage de H. pylori devaient être complets et les résultats, valables.

Étude 1 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi le test respiratoire à l’urée (UBT), des tests histologiques, des prélèvements pour culture et le test à l’uréase rapide pour déceler la présence de H. pylori, n = 213 (ITT + kpa)

Étude 2 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test à l’uréase rapide avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 283 (ITT + kpa)

Étude 3 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test à l’uréase rapide avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT et histologiques après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 62 (ITT + kpa)

Étude 4 : Les patients porteurs d’un ulcère duodénal évolutif ont subi le test à l’uréase rapide, des prélèvements pour culture et des tests histologiques avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori, et des prélèvements pour culture et des tests histologiques après le traitement, n = 57 (ITT + kpa)

Rechute de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Tableau 17 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients adultes dans les essais cliniques pour la prévention de la rechute de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Résultats des études : Le maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive a été évalué dans le cadre de deux études randomisées, à double insu, avec groupe parallèle et contrôle actif menées aux États-Unis. Les patients admissibles aux deux études avaient des antécédents récents d’œsophagite érosive de grade II ou III (Hetzel-Dent) et affichaient une guérison confirmée par endoscopie. Dans les deux études, le critère d’efficacité principal était la récurrence de l’œsophagite érosive (« rechute ») confirmée par endoscopie (évaluée aux mois 1, 3, 6 et 12). Les comprimés antiacides Gelusil devaient être pris, au besoin, pour le soulagement symptomatique après au moins 5 minutes de douleur rétrosternale, de régurgitation d’acide gastrique ou de dysphagie, et non dans l’heure précédant ou suivant la prise du médicament à l’étude. Des endoscopies ad hoc ont été réalisées lorsque les symptômes du reflux gastro-œsophagien ont persisté pendant plus de 3 jours consécutifs. La méthode de Kaplan Meier a été utilisée pour l’analyse primaire tandis que l’analyse discrète était secondaire. Dans les études américaines, on a observé un nombre limité de patients présentant une infection à H. pylori. Les résultats de ce sous-groupe de patients ne sont donc que qualitatifs.

Dans les études américaines, les résultats des analyses de Kaplan-Meier ont montré que la proportion cumulative de rechute avec le temps était liée à la dose administrée pour les groupes de traitement du pantoprazole. La proportion cumulative de rechute à 12 mois chez les patients traités par 20 mg de pantoprazole et 40 mg de pantoprazole a montré une différence statistiquement significative dans l’analyse des données regroupées (valeur p =0,001) et dans l’analyse des données de l’une des deux études (3001A1-302-US : valeur p =0,012, 3001A1-303-US : valeur p =0,052) (les valeurs p ont été ajustées pour la comparaison par paire).

Figure 1 – Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-302-US

Figure 2 – Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-303-US

Dans l’analyse discrète des résultats regroupés issus des deux études américaines, la dose de 40 mg était significativement (valeur p = 0,004) plus efficace dans le groupe de patients ayant présenté un maintien de la guérison de l’œsophagite érosive que la dose de 20 mg (Tableau 18). Tableau 18 – Maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive : Proportion de patients en rechute dans les études individuelles et les études regroupées à 12 mois (études américaines).

* Statistiquement significatif entre le traitement et la ranitidine à un niveau de 0,05; ^a statistiquement significatif entre 40 mg et 20 mg de pantoprazole avec ajustement de la valeur p (procédure de Holm). Âge moyen dans l’étude 302-US : 49,2 ans, âge moyen dans l’étude 303-US : 48,95 ans, 302- US : 28 % de femmes / 72 % d’hommes; 303-US : 38 % de femmes / 62 % d’hommes; 302-US : 3,9 % de noirs, 4,1 % d’hispaniques, < 1 % d’asiatiques, 91 % de patients de race blanche, < 1 % de patients d’autres origines; US-303 : 6,4 % de noirs, 6,4 % d’hispaniques, < 1 % d’asiatiques, 86 % de patients de race blanche, < 1 % de patients d’autres origines; US-302 : 85 % de patients ne présentant pas d’infection à H. pylori, 15 % de patients présentant une infection à H. pylori; US-303 : 88 % de patients ne présentant pas d’infection à H. pylori, 12 % de patients présentant une infection à H. pylori.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de type croisé avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire a été menée auprès de sujets asiatiques adultes, de sexe masculin, sains et à jeun, pour comparer la biodisponibilité des comprimés à enrobage entérosoluble Mylan-Pantoprazole T à 40 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) à celle des comprimés à enrobage entérosoluble TECTA^MD 40 mg (Nycomed Canada Inc.). Les données de biodisponibilité comparative, provenant des 28 sujets inclus dans l’analyse statistique, sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAUX RÉCAPITULATIFS DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

¹ Mylan-Pantoprazole T (pantoprazole magnésien) comprimés à enrobage entéro-soluble, 40 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).

^{2 Pr}TECTA^® (pantoprazole magnésien) comprimés à enrobage entéro-soluble, 40 mg (Nycomed Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement

Une étude de type croisé avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire a été menée auprès de sujets asiatiques adultes, de sexe masculin, sains et non à jeun, pour comparer la biodisponibilité des comprimés à enrobage entérosoluble Mylan-Pantoprazole T à 40 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) à celle des comprimés à enrobage entérosoluble TECTA^MD 40 mg (Nycomed Canada Inc.). Les données de biodisponibilité comparative, provenant des 32 sujets inclus dans l’analyse statistique, sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAUX RÉCAPITULATIFS DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

¹ Mylan-Pantoprazole T (pantoprazole magnésien) comprimés à enrobage entéro-soluble, 40 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).

^{2 Pr}TECTA^® (pantoprazole magnésien) comprimés à enrobage entéro-soluble, 40 mg (Nycomed Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Études in vivo

Des souris femelles ont été infectées à Helicobacter felis par gavage à raison de 10⁸ – 10⁹ bactéries par animal, les jours 1, 3 et 5 de l’étude. À partir du jour 8, les souris ont reçu trois fois par jour le placebo ou le traitement pharmacologique (pantoprazole sodique et/ou amoxicilline, clarithromycine, tétracycline) pendant quatre jours. Un jour après l’administration du dernier traitement, on a sacrifié les souris et, aux fins de biopsie, procédé à des prélèvements de l’antre pylorique que l’on a soumis à un test à l’uréase rapide. Seuls les spécimens présentant une coloration violette furent considérés comme étant Helicobacter-positifs au test à l’uréase.

Tableau 19 – Les doses administrées des traitements pharmacologiques, le nombre d’animaux infectés par groupe et les taux d’élimination résultant de l’infection à H. felis.

Dans le groupe témoin des animaux infectés positifs sous placebo, 24 des 25 souris ont présenté un résultat positif au test à l’uréase rapide, alors que les résultats du test pour les animaux négatifs du groupe témoin (non infectés et sous placebo) ont tous été négatifs.

Le pantoprazole sodique seul n’a eu aucun effet sur l’infection à Helicobacter felis, tandis que dans le cadre de traitements d’association avec des antibiotiques, le pantoprazole sodique a exercé un effet de potentialisation sur le taux d’éradication de l’infection à Helicobacter felis. Les résultats font état d’un effet de potentialisation multiplié par environ six, à savoir que le pantoprazole sodique conjointement à une faible dose d’un traitement par antibiotique a donné lieu à un taux d’éradication de l’infection supérieur ou à peu près égal à celui induit à la dose plus élevée de l’antibiotique respectif administré seul, dose qui était de cinq à six fois plus forte que la faible dose employée dans le cadre du traitement d’association.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Lors d’études au cours desquelles on a administré une dose unique de pantoprazole magnésien à des rongeurs (rats et souris), aucun effet toxique n’a été relevé à l’une ou l’autre des doses (100, 300 ou 1000 mg/kg).

Dans des études de toxicité aiguë chez les souris, on a trouvé que les valeurs moyennes de la dose létale (DL₅₀) pour le pantoprazole sodique étaient supérieures à 370 mg/kg de poids corporel pour l'administration i.v. et à 700 mg/kg de poids corporel pour l'administration orale.

Chez le rat, les valeurs correspondantes étaient supérieures à 240 mg/kg pour l'administration i.v. et à 900 mg/kg pour l'administration orale.

Ainsi, les rats et les souris ayant fait l’objet d’études avec administration d’une dose unique ont généralement mieux toléré des doses plus élevées de pantoprazole magnésien que de pantoprazole sodique.

Tableau 20 – Études de toxicité aiguë avec le pantoprazole sodique

Les doses se rapportent au composé libre.

Les symptômes observés après l'administration de doses létales orales ou i.v. étaient semblables chez les rats et les souris : les animaux ont manifesté de l'ataxie, une diminution de l’activité, de l'hypothermie et de la prostration. Les animaux survivants se sont rétablis sans incident. Chez des chiens ayant reçu des doses orales létales, on a observé du ptyalisme, des tremblements, de la léthargie, de la prostration et un coma; la mort est survenue le lendemain. On a noté de l'ataxie, des tremblements et une position en décubitus ventral aux doses orales et i.v. sublétales, mais les survivants se sont rétablis rapidement et semblaient revenus à leur état normal après la période d'observation de 2 semaines.

Toxicité chronique

On a administré du pantoprazole magnésien par voie orale une fois par jour à des groupes de rats composés de 10 mâles et de 10 femelles à des doses de 0, 50 et 200 mg/kg/jour, pendant 4 semaines. À titre comparatif, on a administré les mêmes doses de pantoprazole sodique (50 et 200 mg/kg/jour) à des groupes de rats également composés de 10 mâles et de 10 femelles. À des fins d’analyse toxicocinétique, d’autres groupes composés de 2 mâles et de 2 femelles ou de 6 mâles et de 6 femelles ont été traités par du pantoprazole magnésien à 0, 50 et 200 mg/kg/jour ou par du pantoprazole sodique à 50 et 200 mg/kg/jour. Des prélèvements sanguins ont été effectués le premier jour, le septième jour et au cours de la quatrième semaine de l’étude.

Aucune différence qualitative ou quantitative n’a été observée chez les rats pour ce qui est du schéma d’effets toxiques, et ce, après l’administration répétée de doses équivalentes de pantoprazole magnésien ou sodique. De même, aucune différence notable n’a été remarquée chez les rats en ce qui a trait aux caractéristiques toxicocinétiques des deux formes de sel.

Les doses orales quotidiennes de pantoprazole sodique dans les études de doses répétées de 1 et 6 mois chez les rats Sprague Dawley (SD) étaient respectivement de 1, 5, 20 et 500 mg/kg et de 0,8, de 4, de 16 et de 320 mg/kg; les doses pour l'étude i.v. de 1 mois chez les rats étaient de 1, 5 et 30 mg/kg.

Une étude de 12 mois sur la toxicité chez les rats SD a été menée à raison de doses orales quotidiennes de 5, 50 et 300 mg/kg. Les doses orales quotidiennes dans les études de 1 et 6 mois chez les chiens (beagles) étaient respectivement de 7,5, de 15, de 30 et de 100 mg/kg et de 5, 15, 30 et 60 mg/kg. On a administré des doses orales quotidiennes de 2,5, de 15 et de 60 mg/kg dans une étude de 12 mois chez les chiens.

L'hypergastrinémie était fonction de la dose reçue et a été observée à toutes les doses analysées dans les études mentionnées ci-dessus, mais elle était réversible à l'arrêt du traitement. Les effets médicamenteux sur l'estomac comprenaient l’augmentation du poids de l'estomac et des modifications de la morphologie de la muqueuse. Dans l'étude de 6 mois chez les rats, on a observé une augmentation du poids de l'estomac et des transformations cellulaires à toutes les doses. Dans l’étude de 1 mois chez les rats, on a décelé des modifications gastriques à 5 mg/kg, mais pas à 1 mg/kg. Chez les chiens, on a noté une hausse du poids de l'estomac à toutes les doses étudiées. On n'a pas décelé de modification des cellules gastriques aux doses orales respectives de 7,5 ou 5 mg/kg dans les études de 1 et 6 mois menées chez les chiens. Chez les deux espèces, la plupart des effets gastriques étaient réversibles après une période de rétablissement de 4 ou 8 semaines. On a estimé que l'hypergastrinémie et les modifications gastriques découlaient de l'action pharmacologique du composé, soit l'inhibition prolongée et profonde de la sécrétion acide.

On a jugé que l'augmentation du poids du foie dans les études chez les rats était une conséquence de l'induction des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, et on a découvert qu'elle était associée à l'hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire à la dose de 320 mg/kg dans l'étude de 6 mois et aux doses de 50 et 300 mg/kg après 12 mois de traitement. On a également décelé une augmentation du poids du foie à la dose de 16 mg/kg chez les rats mâles dans l'étude de 6 mois ainsi qu'à la dose de 500 mg/kg, mais pas à celle de 20 mg/kg, dans l'étude de 1 mois. On a noté une augmentation du poids du foie chez des chiens mâles appartenant à tous les groupes de dose dans le cadre de l'étude de 1 mois, alors que seules les femelles recevant 100 mg/kg ont été affectées de façon semblable dans cette même étude. Après l'administration de 30 ou 60 mg/kg pendant 6 mois, le poids du foie des mâles ainsi que des femelles avait augmenté, mais cela ne s'est pas produit dans le groupe recevant la dose de 15 mg/kg. Dans l'étude de 12 mois, le poids du foie n'a augmenté que chez les chiennes qui recevaient la dose de 60 mg/kg. Il n'y avait pas de lésions hépatiques correspondant à l'augmentation du poids du foie dans les études sur les chiens. Chez ces derniers, on a attribué l'augmentation du poids du foie à une activation des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, comme chez les rats.

Dans les études chez les animaux, l'activation thyroïdienne est due au métabolisme rapide des hormones thyroïdiennes dans le foie et on l'a décrite de façon semblable pour d'autres médicaments. Le poids de la thyroïde a augmenté chez les sujets des deux sexes à 500 mg/kg au cours de l'étude de 1 mois menée chez les rats et à 320 mg/kg chez les rats de l'étude de 6 mois. L'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes a été notée chez les femelles à ces doses, chez les rats recevant les doses de 50 et 300 mg/kg au cours de l'étude de 12 mois, ainsi que chez quelques femelles à 16 mg/kg durant l'étude de 6 mois. Il n'y a pas eu d'effet sur la thyroïde des rats à la dose orale de 5 mg/kg ou moins, même après 1 an. Chez le chien, on n'a pas observé d'effets sur la thyroïde après 4 semaines. On a observé de légères augmentations du poids de la thyroïde indépendantes de la dose administrée après 6 mois, mais sans transformations histologiques. Dans l'étude de 12 mois, les poids relatifs de la thyroïde chez le groupe à 60 mg/kg n'étaient que légèrement plus élevés que ceux des chiens témoins, et les changements n'ont été décelés sur le plan histologique que chez quelques animaux qui recevaient moins de 15 et 60 mg/kg. Chez les deux espèces, les modifications étaient réversibles.

On a noté une augmentation des valeurs de cholestérolémie dans tous les groupes des études de 6 et 12 mois chez les chiens et dans tous les groupes de l'étude de 12 mois chez les rats. Les hausses étaient légères, et réversibles à l'arrêt du traitement.

Dans les études menées chez les chiens, des doses orales de pantoprazole sodique à 15 mg/kg ou plus ont causé de l'œdème pulmonaire transitoire chez une proportion de chiens naïfs durant la première semaine d'administration du médicament. L'œdème pulmonaire a provoqué la mort chez quelques chiens après des doses orales répétées de 15 mg/kg ou plus. Tout semble prouver que la toxicité pulmonaire est le fait d'un métabolite thiol qui ne survient pas chez l'humain. On n'a pas décelé de preuves d'œdème pulmonaire chez les chiens à une dose orale de 7,5 mg/kg, ni à 60 mg/kg lors d'une administration quotidienne pour une période de 6 ou 12 mois, après l'augmentation graduelle de la dose sur une période d'une semaine.

Dans une étude de quatre semaines sur la toxicité par voie orale, des chiens Beagle ont reçu des doses orales quotidiennes de produits commerciaux encapsulés incluant du pantoprazole sodique, de la clarithromycine, du métronidazole et de l’amoxicilline. Des groupes de trois chiens et de trois chiennes ont reçu les doses quotidiennes suivantes de pantoprazole et/ou d’antibiotiques :

Groupe 1 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg

Groupe 2 - clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Groupe 3 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg Groupe 4 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + clarithromycine à 50 mg/kg Groupe 5 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg + clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Selon les résultats des examens histomorphologiques, le traitement avec la clarithromycine et le métronidazole seuls (Groupe 2) a induit une gastrite atrophique que les chercheurs n’ont pas observée lorsque ces produits étaient administrés concomitamment avec le pantoprazole. Dans le groupe 5, toutefois, les examens ont révélé que la muqueuse gastrique était dans son ensemble tout à fait normale, avec aucune diminution de sa hauteur. Suivant le rétablissement des chiens, on a également jugé que l’état des muqueuses était normal.

Dans tous les groupes ayant reçu de la clarithromycine (Groupes 2, 4, 5), on a constaté une inflammation et une hyperplasie de la vésicule biliaire, de même qu’une dégénérescence des papilles rénales. Ces altérations n’ont pas été observées chez les chiens du Groupe 5 suivant leur rétablissement (mis à part une tuméfaction et une coloration accrue des tubules), ce qui indique que ces effets sont réversibles. Une hypertrophie centrolobulaire bénigne a été observée dans le foie de la plupart des animaux.

Chez les chiens dont le test respiratoire à l’urée marquée au ¹³C s’est révélé positif avant le traitement, l’organisme responsable pseudo-Helicobacter a été éliminé dans les groupes 2 à 5 inclusivement, et son éradication a subsisté chez les animaux du Groupe 5 suivant leur rétablissement.

Sur la base des résultats de cette étude, on a conclu qu’aucun autre effet toxique n’a été observé lors de l’administration de différents antibiotiques en concomitance avec le pantoprazole sodique.

Cancérogénicité :

Trois études sur le pouvoir cancérogène ont été menées avec le pantoprazole sodique :

• Une étude de 24 mois chez des rats SD ayant reçu des doses orales de 0,5, 5, 50 et 200 mg/kg/jour.
• Une étude de 24 mois chez des rats Fischer-344 auxquels on a administré, par voie orale, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour.
• Une étude de 24 mois chez des souris B6C3F1 ayant reçu des doses orales de 5, 25 et 150 mg/kg/jour.

Une fois par jour, on a administré, par gavage oral, du pantoprazole sodique dissout dans de l'eau distillée à des groupes de 50 souris B6C3F1 mâles et de 50 souris B6C3F1 femelles à des doses de 5, 25 ou 150 mg/kg. Un groupe témoin identique a reçu des doses d'eau distillée (pH de 10), tandis qu'un deuxième groupe témoin identique n'a pas reçu de traitement. Dans la première étude menée chez les rats, le pantoprazole sodique a été administré une fois par jour par gavage oral à des groupes de 70 rats SD et de 70 rates SD à des doses de 0,5, de 5, de 50 et de 200 mg/kg. Un groupe témoin de 70 rats et 70 rates ont reçu l'excipient. Dans le cadre de la deuxième étude sur le rat, on a administré, une fois par jour, par gavage oral, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg de pantoprazole sodique à des groupes composés de 50 rats Fischer-344 et de 50 rates Fischer-344. On a administré l’excipient à un groupe témoin composé de 50 rats et de 50 rates, tandis qu’un autre groupe n’a fait l’objet d’aucun traitement.

Dans le cadre de la première étude de 2 ans menée sur le pouvoir cancérogène chez les rats, qui correspond à un traitement à vie pour les rats, on a trouvé des néoplasmes neuroendocriniens dans l'estomac de mâles ayant reçu des doses d'au moins 50 mg/kg/jour et de femelles ayant reçu des doses d'au moins 0,5 mg/kg/jour. Les tumeurs se sont manifestées à une période tardive dans la vie des animaux (seulement après 17 mois de traitement), tandis qu'on n'a trouvé aucune tumeur chez les rats traités à raison d'une dose encore plus élevée pendant 1 an. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par des benzimidazoles de substitution a fait l'objet d'une étude approfondie, et on le considère comme étant le fait de concentrations sériques élevées de gastrine notées chez le rat durant le traitement prolongé. Dans le cadre de la deuxième étude sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, on a décelé des tumeurs cellulaires neuroendocriniennes dans l’estomac de tous les groupes de femelles traitées et dans les groupes de mâles auxquels on a administré des doses de 15 et 50 mg/kg. Aucune métastase provenant des tumeurs cellulaires neuroendocriniennes dans l’estomac n’a été décelée.

On n'a pas observé de néoplasmes des cellules ECL dans l'étude sur le pouvoir cancérogène chez les souris (24 mois) ni dans les études prolongées chez les chiens. Dans des études cliniques où le pantoprazole sodique fut administré à des doses allant jusqu’à 80 mg, la densité des cellules ECL n'a presque pas changé.

L'étude microscopique de tissus du rat (première étude sur le pouvoir cancérogène) et de la souris a mis en évidence un accroissement du nombre de tumeurs hépatiques. L'étude chez le rat a démontré une augmentation de la fréquence de manifestation de tumeurs hépatiques bénignes chez les groupes recevant 50 et 200 mg/kg, ainsi que de la fréquence d'apparition de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles recevant la dose de 200 mg/kg. Il y avait une fréquence légèrement plus élevée d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les souris femelles dans le groupe à 150 mg/kg que dans l'un ou l'autre des 2 groupes témoins. Il existait aussi d'autres modifications de la morphologie hépatique. La fréquence et la gravité de l'hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire ont augmenté avec la dose, et la nécrose hépatocellulaire a connu une hausse à la dose la plus élevée des études chez les rats et les souris. Les tumeurs hépatocellulaires sont courantes chez les souris et la fréquence observée chez le groupe de femelles à 150 mg/kg ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de souris. La fréquence des tumeurs hépatiques chez les rats ayant reçu un traitement à 50 mg/kg et chez les rats mâles ayant reçu un traitement à 200 mg/kg était aussi dans les limites observées chez les témoins historiques du rat. Ces tumeurs sont apparues tard durant la vie des animaux et la plupart étaient bénignes. Le mécanisme non génotoxique de la formation de tumeurs hépatiques chez les rongeurs après des traitements prolongés au pantoprazole sodique est associé à l'induction enzymatique menant à l'hépatomégalie et l'hypertrophie centrolobulaire et est caractérisé par l'induction tumorale de faible fréquence uniquement à des doses élevées. Étant donné que le pantoprazole agit de façon semblable au phénobarbital, en provoquant une hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire et une induction enzymatique dans les études de courte durée, il est probable que le mécanisme d'action pour l'induction de tumeurs hépatiques observé dans les études prolongées chez les rongeurs soit aussi identique. La présence de tumeurs hépatocellulaires chez des rongeurs exposés à des doses élevées de pantoprazole n'indique pas de risque de pouvoir cancérogène chez l'humain.

Chez les rats recevant 200 mg/kg/jour de pantoprazole sodique, on a observé une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde. La fréquence de ces tumeurs de la thyroïde ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de rats. On n'a pas observé de néoplasme thyroïdien durant l'étude de 12 mois. La dose sans effet pour les rats et les rates est de 50 mg/kg, ce qui équivaut à 100 fois la dose employée chez les humains (c.-à-d. 40 mg). L'effet du pantoprazole sodique sur la thyroïde est secondaire aux effets sur l'induction enzymatique du foie qui entraîne la stimulation du métabolisme des hormones thyroïdiennes dans le foie. En conséquence, la production de thyrotropine (TSH) augmente et produit un effet trophique sur la glande thyroïdienne. Des études cliniques ont mis en évidence qu'il ne se produit ni induction enzymatique du foie, ni modifications des paramètres hormonaux de la thyroïde chez les humains, après l'administration de doses thérapeutiques de pantoprazole sodique.

Les tumeurs provoquées par le pantoprazole sodique chez les rats et les souris étaient le résultat de mécanismes non génotoxiques non pertinents chez les humains. Les tumeurs ont été provoquées chez les rongeurs à des doses qui les ont soumis à des expositions plus élevées que lors d'une utilisation thérapeutique chez les humains. D'après les données cinétiques, les rats qui ont reçu 200 mg/kg de pantoprazole sodique étaient soumis à une exposition 22,5 fois plus élevée que l’exposition chez les humains ayant reçu des doses orales de 40 mg. Les souris qui ont reçu 150 mg/kg ont été exposées à 2,5 fois plus de pantoprazole sodique que les humains.

Génotoxicité :

Le pantoprazole sodique a fait l’objet de plusieurs études sur le pouvoir mutagène. Le pantoprazole sodique n’a montré aucun pouvoir mutagène lors du test d'Ames, de l’analyse in vivo des anomalies chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat, de l’analyse du lymphome chez la souris, des deux tests in vitro de mutation génétique des cellules ovariennes chez les hamsters chinois et des deux tests in vivo du micronoyau chez la souris. Le pantoprazole a montré un pouvoir mutagène dans trois des quatre essais in vitro sur les anomalies chromosomiques dans les lymphocytes humains. Les tests in vitro ont été menés en la présence et en l'absence d'activation métabolique. Les résultats des tests in vitro avec des hépatocytes de rat quant à la capacité du pantoprazole à induire la synthèse de réparation de l'ADN se sont révélés négatifs. En outre, une analyse de liaison covalente de l’ADN dans le foie de rat n’a montré aucune liaison pertinente sur un plan biologique du pantoprazole à l’ADN.

Par ailleurs, deux analyses in vitro de la transformation cellulaire menées au moyen de différents types de cellules ont été effectuées pour aider à l'interprétation des études sur le pouvoir cancérogène chez les rongeurs; le pantoprazole sodique n'a pas accéléré la transformation morphologique des types de cellules employés dans ni l'une ni l'autre de ces études.

Une bio-analyse de la mutation bactériologique effectuée avec le produit de dégradation B8810-044 n’a révélé aucun potentiel mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Le pantoprazole sodique n'a exercé aucun effet tératogène chez les rats et chez les lapins aux doses allant jusqu’à 450 et 40 mg/kg/jour (gavage), et jusqu’à 20 et 15 mg/kg/jour (injection i.v.), respectivement.

Chez les rats mâles, le traitement par le pantoprazole sodique à raison de doses allant jusqu’à 500 mg/kg per os pendant 127 jours n'a pas affecté la fécondité. Chez des rates gravides, le traitement a provoqué des effets de toxicité fœtale reliés à la dose : augmentation des décès prénataux et postnataux (450 mg/kg/jour), diminution du poids du fœtus et retard de l'ossification squelettique (150 mg/kg/jour), et réduction du poids du raton (15 mg/kg/jour). Ces résultats peuvent s'expliquer par la toxicité maternelle du pantoprazole aux doses élevées et/ou le transport transplacentaire du pantoprazole.

On a étudié la pénétration du médicament dans le placenta chez la rate, et on a constaté qu'elle augmentait lorsque la gestation était avancée. Par conséquent, la concentration du pantoprazole augmente chez le fœtus peu avant la naissance, quelle que soit la voie d'administration.

Au cours d’une étude périnatale et postnatale portant sur la reproduction chez le rat et visant à évaluer le développement des os, des signes de toxicité chez les ratons (mortalité; poids corporel moyen, prise de poids corporel moyen et croissance des os plus faibles) ont été observés à des expositions (C_max) équivalant à environ deux fois l’exposition clinique chez l’humain. À la fin de la phase de rétablissement, les paramètres osseux étaient similaires dans l’ensemble des groupes, et les valeurs des variables pondérales tendaient également vers la réversibilité après une période de rétablissement sans médicament. Le taux de mortalité accru a seulement été signalé chez les ratons n’ayant pas encore été sevrés (jusqu’à 21 jours de vie, soit l’âge qui serait équivalent à 2 ans environ chez l’humain). On ignore la pertinence de ces constatations pour les enfants. Aucun effet indésirable n’a été observé lors d’une étude périnatale et postnatale antérieure menée chez le rat, dans le cadre de laquelle les doses administrées étaient légèrement inférieures à celles utilisées au cours de l’étude susmentionnée (3 mg/kg contre 5 mg/kg, respectivement). Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ni d’effet tératogène.

Chez l’humain, l'emploi du pantoprazole pendant la grossesse n'a pas encore fait l'objet d'étude.

Pharmacodynamie non clinique

In vivo, le pantoprazole sodique a produit une inhibition marquée et prolongée de la sécrétion acide basale ainsi que de la sécrétion acide stimulée avec des valeurs de la dose efficace médiane (DE₅₀) de 0,2 à 2,4 mg/kg chez les rats et les chiens. En plus d'avoir fait l'objet d'études sur l'administration de doses uniques, le pantoprazole sodique a aussi subi des tests sur l'administration de doses orales répétées (p. ex., pendant une pH-métrie de 24 h chez des chiens après stimulation à la pentagastrine). Bien qu'une dose de 1,2 mg/kg n'ait pas entraîné d'élévation significative du pH au jour 1, les valeurs du pH ont atteint entre 4 et 7 après 5 jours de traitement. Cet effet cessait d'être observé 18 heures après l'administration de la dernière dose. Dans de nombreux modèles d'ulcère gastrique chez le rat, le pantoprazole sodique a démontré une activité antiulcéreuse.

Parallèlement à l'inhibition profonde de la sécrétion acide gastrique, le pantoprazole sodique a provoqué une augmentation des concentrations sériques de gastrine reliée à la dose, jusqu’à des valeurs de plus de 1 000 pg/mL à partir d'un niveau témoin d'environ 100 pg/mL. L'hypergastrinémie persistante chez les rats suite à des doses élevées de pantoprazole sodique a donné lieu à des transformations hyperplasiques de la muqueuse fundique avec une densité accrue des cellules gastriques entérochromaffines (ECL). Ces transformations ont été réversibles durant les périodes de rétablissement sans médicaments.

On a mené une batterie d'épreuves pharmacologiques types à doses élevées pendant lesquelles on n'a décelé aucun effet du pantoprazole sodique sur les systèmes nerveux central et périphérique. Chez des chiens conscients, ainsi que des chats sous anesthésie, recevant des doses i.v. uniques allant jusqu’à 10 mg/kg de pantoprazole sodique, on n'a pas observé de modification régulière quant à la fréquence respiratoire, l’ECG, l’EEG, la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Des doses plus élevées ont donné lieu à des réductions modérées et transitoires de la tension artérielle et à des modifications variables de la fréquence cardiaque. On n'a décelé aucun effet du pantoprazole sodique sur la fonction rénale et les fonctions autonomes comme les sécrétions pancréatique et biliaire, la motilité gastro-intestinale et la température corporelle.

Aucune modification régulière des effets de l'éthanol, du pentobarbitone ou de l'hexobarbitone n'a été provoquée par le pantoprazole sodique; seules des doses supérieures à 300 mg/kg ont prolongé les effets du diazépam.

Pharmacocinétique non clinique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du pantoprazole sodique en comprimé de 40 mg et du pantoprazole magnésien en comprimé de 40 mg ont été comparées dans le cadre d’une étude menée chez des chiens. Des beagles mâles ont reçu une dose unique par voie orale de l’un ou l’autre des médicaments, sous forme de comprimé non enrobé. La prise était précédée et suivie de prélèvements de sang. Une solution de bicarbonate de sodium a été administrée en concomitance pour éviter que le comprimé de pantoprazole ne se dégrade dans l’estomac.

Le rapport de l’ASC du pantoprazole magnésien en comprimé de 40 mg et du pantoprazole sodique en comprimé de 40 mg était de 86 % et la valeur correspondante pour la C_max était de 62 %. Par conséquent, à doses égales, l’exposition générale au pantoprazole était plus faible après l’administration du magnésium que du sel de sodium. La demi-vie d'élimination terminale (t_1/2) du pantoprazole magnésien dosé à 40 mg est plus longue d’environ 23 % que celle du pantoprazole sodique. Pour ce qui est du t_max, aucune différence n’a été relevée entre les deux préparations de pantoprazole.

Absorption et distribution :

Le pantoprazole sodique est absorbé rapidement chez le rat comme le chien. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moins de 15 à 20 minutes chez le rat et après 1 heure environ chez le chien. La biodisponibilité orale du médicament est de 33 % chez le rat et de 49 % chez le chien. Des études par autoradiographie et sur la distribution quantitative dans les tissus ont démontré qu'après l'absorption, le pantoprazole est réparti rapidement aux sites extravasculaires. On a constaté qu'après l'administration du pantoprazole sodique, la distribution de la radioactivité dans le sang et dans la plupart des organes est d'abord uniforme. Après 16 heures, le pantoprazole radiomarqué est localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures, toute la radioactivité administrée a été excrétée. Le pantoprazole radiomarqué ne traverse la barrière hématoencéphalique qu'à un très faible degré. Sa liaison aux protéines chez le rat et le chien est respectivement de 95 % et 86 %.

Métabolisme et élimination :

Le pantoprazole subit un important métabolisme. L'oxydation et la réduction qui se produisent à divers sites de la molécule, avec des réactions de stade II (sulfatation et glucuronoconjugaison) et leurs différentes combinaisons, ont pour résultat la formation de divers métabolites. Chez les rats et les chiens, de 29 à 33 % de la dose de pantoprazole sodique est excrétée sous forme de métabolites urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. On ne retrouve pratiquement aucune molécule mère dans les excrétats.

On a étudié le passage mammoglandulaire et le transport transplacentaire chez le rat au moyen de pantoprazole sodique radiomarqué. Un maximum de 0,23 % de la dose administrée est excrétée dans le lait. La radioactivité a pénétré dans le placenta avec 0,1 à 0,2 % de la dose/g de tissu fœtal le premier jour après l'administration du médicament par voie orale.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

^PrTECTA® Comprimés à enrobage entéro-soluble, 40 mg de pantoprazole (sous forme de pantoprazole magnésien, numéro de contrôle de la présentation 266960, Monographie de produit, Takeda Canada Inc. (30 MAR 2023)