Losec Capsules 10mg : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

LOSEC (oméprazole) inhibe l’enzyme gastrique H⁺, K⁺-ATPase (la pompe à protons), catalyseur de l’échange des ions H⁺ et K⁺. L’oméprazole entraîne une inhibition efficace de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée. Le degré d’inhibition dépend de la dose. L’administration par voie orale de doses quotidiennes de 20 mg et plus d’oméprazole a procuré une maîtrise efficace et constante de l’acidité gastrique. On a obtenu une réduction moyenne de l’acidité intragastrique de 24 heures d’environ 80 % après l’administration répétée de doses de 20 mg par jour.

On a montré qu'une monothérapie avec LOSEC amenait l'inhibition, mais non l'éradication de Helicobacter pylori (H. pylori), une bactérie très souvent associée aux maladies acido-peptiques. Environ 90 à 100 % des patients atteints d'un ulcère duodénal et 80 % des patients atteints d’un ulcère gastrique présentent une infection causée par H. pylori. Des données cliniques ont révélé un effet synergique entre l'oméprazole et certains antibiotiques dans l'éradication de H. pylori. Cette éradication est associée au soulagement des symptômes, à la guérison des lésions à la muqueuse, à la réduction du taux de récurrence de l'ulcère duodénal, à la rémission prolongée de l'ulcère gastro-duodénal et à la diminution du besoin de recourir à un traitement antisécrétoire à long terme.

On n'a noté aucun changement statistiquement significatif dans la biodisponibilité (ASC, C_max) de l'amoxicilline pendant un traitement concomitant avec l'oméprazole, chez des volontaires sains.

La biodisponibilité (ASC) et la demi-vie de l'oméprazole, ainsi que la biodisponibilité (ASC) et la C_max de la clarithromycine ont augmenté lorsque ces deux agents ont été administrés en concomitance à des volontaires sains.

On n’a noté aucun changement statistiquement significatif dans la biodisponibilité (ASC, C_max) du métronidazole pendant un traitement concomitant avec l’oméprazole, chez des volontaires sains.

LOSEC est absorbé rapidement. Après une dose initiale de LOSEC par voie orale, environ 35 % du médicament est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Après une semaine de traitement, le pourcentage d’absorption est de 43 %. Ni les aliments ni les antiacides n’ont d’effet sur la biodisponibilité. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 4 heures environ.

La demi-vie plasmatique terminale est d’environ 40 minutes. L’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à l’ASC; il ne dépend donc à aucun moment de la concentration plasmatique. L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.

Les comprimés à 20 mg et les gélules à 20 mg ne sont pas bioéquivalents quant à l'ASC, la C_max et le t_max de l’oméprazole plasmatique. Par comparaison aux gélules à 20 mg, LOSEC en comprimés à 20 mg a augmenté l’ASC (18 %) et la concentration maximale (41 %) de l’oméprazole plasmatique, après des administrations répétées.

La gélule d’oméprazole (comme préparation à unités multiples) contient des granules qui sont habituellement libérés dans l’estomac et passent graduellement dans l’intestin. Contrairement à la gélule, le comprimé (comme préparation à unité simple) atteint l’intestin où il se dissout en une seule unité. Par conséquent, l’absorption et le métabolisme de premier passage du comprimé se produisent seulement durant une période très limitée. Cela pourrait être une des raisons expliquant la différence entre les paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.

LOSEC en comprimés à 20 mg et LOSEC en gélules à 20 mg exercent un effet pharmacodynamique équivalent évalué par l’inhibition de la sécrétion acide stimulée et l’effet sur le pH intragastrique de 24 heures.

L’oméprazole subit un métabolisme de premier passage par le système du cytochrome P450, principalement dans le foie, par l’intermédiaire des isoenzymes CYP 2C19 et CYP 3A4. L’isoenzyme CYP 2C19, qui intervient dans le métabolisme de tous les inhibiteurs de la pompe à protons offerts actuellement, présente un polymorphisme. Environ 3 % de la population de race blanche et 15-20 % de la population asiatique ne possèdent pas d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle et sont qualifiés de «métaboliseurs lents».

Après une administration par voie intraveineuse (i.v.) et une administration par voie orale d’oméprazole, on retrouve 80 % de la dose d’oméprazole sous forme de métabolites urinaires. Les 20 % restants sont éliminés dans les fèces.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

LOSEC (oméprazole) est indiqué dans le traitement des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire, comme dans les cas suivants :

• ulcère duodénal
• ulcère gastrique
• ulcères duodénal et gastrique associés aux AINS
• œsophagite par reflux
• reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, c.-à-d. pyrosis et régurgitations
• syndrome de Zollinger-Ellison (état pathologique associé à une hypersécrétion)
• éradication de Helicobacter pylori (H. pylori)

LOSEC, en association avec la clarithromycine et l'amoxicilline ou le métronidazole, est indiqué pour le traitement de patients atteints d’un ulcère gastro-duodénal associé à une infection par Helicobacter pylori. On n’a pas encore déterminé le moment optimal pour un traitement d’éradication chez les patients dont l’ulcère n’est pas cliniquement actif (c.-à-d. asymptomatique).

L’échec du traitement d’éradication pourrait être dû à la présence d’une souche H. pylori résistante aux antimicrobiens utilisés dans le schéma d’éradication. Par conséquent, on doit envisager l’administration d’autres agents antimicrobiens efficaces (si on traite à nouveau).

On a démontré que la résistance au métronidazole est un facteur négatif de prédiction, diminuant de 10 à 20 % le taux d’éradication de H. pylori obtenu avec la triple thérapie (oméprazole, métronidazole et clarithromycine). L’ajout de l’oméprazole au métronidazole et à la clarithromycine semble réduire l’effet de la résistance primaire et le développement de la résistance secondaire comparativement à l’emploi d’antimicrobiens seulement.

Tableau 1 Résultats d’études chez des patients H. pylori-positifs ayant des antécédents d’ulcère duodénal.

*Une dose de 500 mg de métronidazole semble équivalente à une dose de 400 mg quant à l’efficacité et à l’innocuité.

Étude 1 : Les patients inclus dans les analyses APT et PP ont subi des tests respiratoires à l’urée (UBT) avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 684 (analyse APT).

Étude 2 : Les patients inclus dans les analyses ITT et PP ont subi des tests UBT et des prélèvements pour culture avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 514 (analyse ITT).

Tableau 2 Résultats d’études chez des patients H. pylori-positifs ayant un ulcère gastro-duodénal actif (analyse ITT).

*Une dose de 500 mg de métronidazole semble équivalente à une dose de 400 mg quant à l’efficacité et à l’innocuité.

Étude 3 : Les patients atteints d’un ulcère duodénal, inclus dans l’analyse ITT, ont subi des tests UBT et des tests histologiques avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 146 (analyse ITT).

Étude 4 : Les patients atteints d’un ulcère gastrique, inclus dans l’analyse ITT, ont subi des tests UBT et des tests histologiques avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 145 (analyse ITT).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’oméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des composants du médicament (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

MISES EN GARDE

Si l’on soupçonne la présence d’un ulcère gastrique, on doit écarter la possibilité d’une tumeur maligne avant de prescrire LOSEC (oméprazole), car un traitement avec LOSEC pourrait atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

L'administration concomitante d'oméprazole et d'atazanavir et de nelfinavir n'est pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Les résultats d'études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d'attaque de 300 mg/dose d'entretien de 75 mg/jour) et l'oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose recommandée) entraînant une baisse de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 % en moyenne et une diminution de l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire (provoquée par l'ADP) de 16 % en moyenne. À la lumière de ces données, l'utilisation concomitante d'oméprazole et de clopidogrel devrait être évitée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate

La littérature médicale semble indiquer que l'utilisation concomitante d'IPP et de méthotrexate (principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate. Un arrêt temporaire du traitement par IPP peut être envisagé chez certains patients recevant un traitement par une dose élevée de méthotrexate (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Grossesse

L’innocuité de l’oméprazole chez la femme enceinte reste à établir. Il ne faut pas administrer LOSEC aux femmes enceintes à moins que les avantages escomptés ne l’emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

On ignore si l’oméprazole est sécrété dans le lait maternel. Il ne faut pas administrer LOSEC aux femmes qui allaitent à moins qu’un tel traitement ne soit jugé essentiel.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de LOSEC chez les enfants n’ont pas encore été établies.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été associés à la prise de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, qui sont utilisées en association avec les IPP dans l’éradication de H. pylori, et la gravité de ce type de colite varie de légère à susceptible de menacer le pronostic vital. Par conséquent, il importe de considérer ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à la prise d'agents antibactériens.

Le traitement avec des agents antibactériens altère la flore intestinale normale du côlon et est susceptible de permettre la croissance excessive de Clostridia. Des études indiquent qu'une toxine produite par Clostridium difficile est une cause principale de «colite associée aux antibiotiques».

Une fois qu'un diagnostic de colite pseudomembraneuse a été établi, il convient de prendre les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers de colite pseudomembraneuse réagissent généralement au retrait du médicament. Dans les cas de colites modérées à graves, il convient de considérer l'administration de liquides et d'électrolytes, de suppléments protéinés ainsi que d'un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre la colite associée à Clostridium difficile.

La baisse de l'acidité gastrique par quelque moyen que ce soit, notamment par la prise d’un inhibiteur de la pompe à protons, est associée à une hausse du nombre de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales par Salmonella et Campylobacter, par exemple, et possiblement par Clostridium difficile.

Personnes âgées

On a constaté une augmentation de la biodisponibilité (36 %), une réduction de la clairance plasmatique totale (à 250 mL/min) et une prolongation (50 %) de la demi-vie d’élimination (à 1,0 heure) chez les personnes âgées. En règle générale, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg chez les personnes âgées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées (> 71 ans) : Il faut soupeser les bienfaits des IPP en regard du risque accru de fractures étant donné que les patients de cette catégorie peuvent être déjà à risque élevé de fractures liées à l’ostéoporose. Si l’utilisation d’IPP est nécessaire, les patients doivent être pris en charge avec prudence selon les lignes directrices de traitement établies (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Insuffisance hépatique

On a observé une augmentation de 75 % de la biodisponibilité, une réduction de la clairance plasmatique totale (à 67 mL/min) et une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2,8 heures) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Ces patients ont bien toléré la dose de 20 mg d’oméprazole administrée une fois par jour pendant 4 semaines, sans qu’il y ait accumulation d’oméprazole ou de ses métabolites. En règle générale, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg chez les personnes atteintes d’une affection hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale

L’élimination de l’oméprazole sous forme inchangée ne varie pas chez les patients atteints d’insuffisance rénale; il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la dose chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cancérogenèse

Une étude de 24 mois sur le pouvoir cancérogène de l’oméprazole administré à des rats, à des doses de 14 à 140 mg/kg/jour, a révélé une hyperplasie des cellules gastriques ECL évoluant graduellement vers des carcinoïdes, à la fin de leur durée de vie normale. On n’a pas observé de métastases. On n’a noté aucun carcinoïde au cours d’un traitement de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses élevées (14 à 140 mg/kg/jour). De même, l’administration à des chiens de doses d’oméprazole allant jusqu’à 28 mg/kg/jour pendant 7 ans n’a entraîné aucun carcinoïde.

Les carcinoïdes gastriques chez les rats ont été associés à une hypergastrinémie persistante secondaire à l’inhibition de l’acide et non à l’oméprazole même (voir TOXICOLOGIE). On a fait des observations similaires après l’administration d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et également chez des rats ayant subi une ablation partielle du fundus.

Chez l’homme, le traitement à court terme et le traitement à long terme, jusqu’à 6 ans chez un nombre limité de sujets, avec de l’oméprazole n’ont pas produit de modifications pathologiques significatives des cellules endocrines pariétales de l’estomac.

Troubles endocriniens et métaboliques

Hypomagnésémie, hypokaliémie et hypocalcémie : L’utilisation chronique d’IPP peut causer de l’hypomagnésémie. De plus, des cas d’hypokaliémie et d’hypocalcémie, d’autres troubles électrolytiques accompagnant l’hypomagnésémie, ont aussi été signalés dans la littérature.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fracture osseuse : Plusieurs études par observation publiées portent à croire que le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pourrait être associé à une augmentation du risque de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne liées à l’ostéoporose. Le risque de fractures a été plus important chez les patients ayant reçu une dose élevée, définie comme plusieurs doses quotidiennes d’IPP, et chez ceux dont le traitement était prolongé (un an ou plus). Lors d’un traitement par un IPP, les patients devraient recevoir la plus faible dose possible pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée. Les patients à risque de fractures liées à l’ostéoporose doivent être pris en charge selon les lignes directrices de traitement établies (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Interactions médicamenteuses

L’inhibition de l’acide gastrique durant le traitement par l’oméprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons pourrait réduire ou accroître l’absorption des médicaments dont l’absorption est dépendante du pH intragastrique. Ainsi, on peut s’attendre à ce que l’absorption de médicaments comme le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être réduite pendant un traitement avec l’oméprazole, de la même façon qu’elle est réduite avec d’autres agents antisécrétoires ou des antiacides.

L’oméprazole est métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. On a évalué la pharmacocinétique des médicaments suivants, qui sont aussi métabolisés par le système du cytochrome P450, au cours de leur emploi concomitant avec l’oméprazole chez l’homme : aminopyrine, antipyrine, clopidogrel, diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K), cilostazol^*, théophylline, voriconazole, digoxine, propranolol, métoprolol, lidocaïne, quinidine, éthanol, piroxicam, diclofénac et naproxène.

*non commercialisé au Canada

L’oméprazole inhibe le CYP 2C19, la principale enzyme intervenant dans son métabolisme, et est partiellement métabolisé par le CYP 3A4. Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs du CYP 2C19 ou du CYP 3A4, ou des deux (comme la clarithromycine et le voriconazole), peuvent entraîner une hausse des concentrations sériques d’oméprazole en ralentissant le métabolisme de ce dernier. Les médicaments connus comme étant des inducteurs du CYP 2C19 ou du CYP 3A4, ou des deux (comme la rifampine et le millepertuis), peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’oméprazole en accélérant le métabolisme de ce dernier.

Aminopyrine et antipyrine

Après l’administration de 60 mg d’oméprazole une fois par jour pendant 14 jours, la clairance de l’aminopyrine avait diminué de 19 % et celle de l’antipyrine de 14 %. Par ailleurs, on n’a relevé aucun changement significatif de la clairance lorsque la dose était de 30 mg une fois par jour pendant 14 jours.

Clopidogrel

Les résultats d'études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d'attaque de 300 mg/dose d'entretien de 75 mg/jour) et l'oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose recommandée) entraînant une baisse de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 % en moyenne et une diminution de l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire (provoquée par l'ADP) de 16 % en moyenne.

L'importance clinique de cette interaction demeure toutefois incertaine. Une étude prospective randomisée (incomplète, réalisée auprès de 3760 patients et comparant un placebo à 20 mg d'oméprazole chez des sujets traités par du clopidogrel et de l'AAS) ainsi que des analyses a posteriori non randomisées des données de vastes études cliniques prospectives randomisées sur les résultats cliniques (auprès de plus de 47 000 patients) n'ont révélé aucune indication d'une hausse du risque d'événement cardiovasculaire indésirable lorsque du clopidogrel et un IPP, entre autres l'oméprazole, étaient administrés en concomitance.

Les résultats d'un certain nombre d'études par observation sont contradictoires quant à l'accroissement ou non du risque d'événement thromboembolique CV lorsque du clopidogrel est administré en concomitance avec un IPP.

Dans une étude auprès de sujets sains, l'administration de clopidogrel en même temps qu'une association à dose fixe de 20 mg d'esoméprazole et de 81 mg d'AAS a entraîné une baisse de près de 40 % de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel comparativement à l'administration de clopidogrel seul. Toutefois, le degré maximal d'inhibition plaquettaire (provoquée par l'ADP) chez ces sujets était le même dans le groupe sous clopidogrel et le groupe recevant le clopidogrel et l'association médicamenteuse (esoméprazole et AAS), sans doute en raison de l'administration concomitante d'une faible dose d'AAS (voir MISES EN GARDE).

Diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K) et cilostazol*

Comme LOSEC est métabolisé par le CYP 2C19, il peut modifier le métabolisme et prolonger l’élimination du diazépam, de la warfarine (R-warfarine), de la phénytoïne et du cilostazol*.

*non commercialisé au Canada

Diazépam

Après l’administration répétée de doses uniquotidiennes de 40 mg d’oméprazole, la clairance du diazépam avait diminué de 54 %; à une dose de 20 mg d’oméprazole, la diminution correspondante était de 26 %.

Warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K)

L’emploi concomitant de 20 mg d’oméprazole chez des sujets sains n’a exercé aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l’énantiomère-(S) de la warfarine, mais il a provoqué une faible augmentation, quoique statistiquement significative (12 %), des concentrations de l’énantiomère-(R), qui est moins puissant. On a également noté un léger accroissement, quoique statistiquement significatif (11 %), de l’effet anticoagulant de la warfarine. Chez les patients prenant de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K, il est recommandé de surveiller le rapport normalisé international (RNI) et il pourrait être nécessaire de réduire la dose de warfarine (ou de tout autre antagoniste de la vitamine K). Un traitement concomitant avec 20 mg d’oméprazole par jour n’a pas modifié le temps de coagulation chez les patients recevant un traitement continu avec la warfarine.

Phénytoïne

Après trois semaines de traitement avec 20 mg d’oméprazole une fois par jour, les concentrations plasmatiques de la phénytoïne à l’état d’équilibre chez les patients épileptiques recevant déjà de la phénytoïne en concomitance n’ont pas été modifiées de façon significative.

On n’a également noté aucun changement dans l’excrétion urinaire de la phénytoïne et de son principal métabolite.

Après l’administration d’une seule dose de 40 mg d’oméprazole par voie intraveineuse et par voie orale, à de jeunes volontaires sains, la clairance de la phénytoïne a diminué de 15-20 %, et la demi-vie a été prolongée de 20-30 %. À la suite de l’administration répétée de 40 mg d’oméprazole une fois par jour, la demi-vie d’élimination de la phénytoïne a augmenté de 27 %. Ainsi, l’oméprazole semble provoquer une inhibition proportionnelle à la dose de l’élimination de la phénytoïne.

On recommande de surveiller les patients recevant de la phénytoïne et de la warfarine (ou tout autre antagoniste de la vitamine K) afin de déterminer s’il y a lieu d’ajuster la posologie de ces médicaments lorsqu’ils sont pris en concomitance avec l’oméprazole. Les résultats de diverses études sur les interactions médicamenteuses entre LOSEC et d’autres agents indiquent que l’oméprazole, administré à des doses répétées de 20-40 mg, n’influe pas sur d’autres isoformes du CYP pertinentes sur le plan clinique, tel que démontré par l’absence d’interaction métabolique avec les substrats pour le CYP 1A2 (caféine, phénacétine, théophylline), le CYP 2C9 (S-warfarine), le CYP 2D6 (métoprolol, propranolol), le CYP 2E1 (éthanol) et le CYP 3A (cyclosporine, lidocaïne, quinidine, estradiol).

Cilostazol*

L’oméprazole, administré en doses de 40 mg à des volontaires sains dans le cadre d’une étude croisée, a augmenté la C_max et l’ASC du cilostazol de 18 % et de 26 %, respectivement, et de l’un de ses métabolites actifs, le 3,4-dihydrocilostazol, de 29 % et de 69 %, respectivement.

*non commercialisé au Canada

Méthotrexate

Des rapports de cas, des résultats publiés d'études pharmacocinétiques sur des populations et des analyses rétrospectives semblent indiquer que l'administration concomitante d'IPP et de méthotrexate (principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l'hydroxyméthotrexate, et les maintenir élevés. Toutefois, aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses entre le méthotrexate et les IPP n'a été effectuée (voir MISES EN GARDE).

Antirétroviraux

Il a été rapporté que l'oméprazole, à l'instar d'autres agents réducteurs de l'acide, interagit avec certains antirétroviraux. L'importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique pourrait modifier l'absorption de l'antirétroviral. D'autres mécanismes pouvant être à l'origine de ces interactions sont liés au CYP 2C19.

Des rapports indiquent que l'oméprazole a un impact important sur l'exposition à l'atazanavir, diminuant l'ASC, la C_max et la C_min de ce dernier. Cette interaction n'est que partiellement surmontée par l'ajout de ritonavir au schéma thérapeutique comportant l'atazanavir. De même, une baisse des taux sériques de nelfinavir a aussi été rapportée lors de l'administration concomitante de cet agent et d'oméprazole. Par conséquent, l'administration concomitante d'oméprazole et d'atazanavir ou de nelfinavir n'est pas recommandée. On a rapporté une hausse des taux sériques d'autres antirétroviraux comme le saquinavir. On a également signalé que les taux sériques de certains antirétroviraux demeuraient inchangés lors de leur administration concomitante avec l'oméprazole (voir MISES EN GARDE).

Tacrolimus

Même si aucune étude clinique n’a été menée, il existe une possibilité que l’administration concomitante d’oméprazole et de tacrolimus pourrait faire augmenter les concentrations sériques du tacrolimus.

Théophylline

Après l’administration répétée de doses uniquotidiennes de 40 mg d’oméprazole, on n’a observé aucun effet sur la cinétique de la théophylline administrée par voie orale ou i.v.

Voriconazole

L’administration concomitante d’oméprazole et d’un inhibiteur du CYP 2C19 et du CYP 3A4, tel que le voriconazole, a plus que doublé l’exposition à l’oméprazole. Toutefois, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’oméprazole.

Digoxine

L’absorption de la digoxine peut augmenter au cours d’un traitement avec l’oméprazole ou avec d’autres médicaments qui réduisent l’acidité gastrique. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine chez 10 volontaires sains a fait augmenter la biodisponibilité de la digoxine de 10 % en moyenne (et jusqu’à 30 % chez 2 des 10 sujets).

Propranolol et métoprolol

Un essai à l’état d’équilibre avec 20 mg d’oméprazole par jour n’a révélé aucun effet sur la cinétique du propranolol. De même, on n’a observé aucun effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du métoprolol à la suite d’un traitement concomitant avec 40 mg d’oméprazole par jour.

Lidocaïne

Après l’administration intraveineuse d’une dose unique de lidocaïne, précédée d’un traitement d’une semaine avec 40 mg de LOSEC une fois par jour, on n’a noté aucune interaction avec la lidocaïne ou son métabolite actif, la MEGX. De même, on n’a observé aucune interaction entre l’oméprazole et la lidocaïne ou la MEGX sur les variables pharmacocinétiques.

Quinidine

Après l’administration de 40 mg d’oméprazole une fois par jour pendant une semaine, on n’a observé aucun effet sur la cinétique ou la pharmacodynamique de la quinidine.

Éthanol

Après l’administration de 20 mg d’oméprazole, on n’a observé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éthanol.

Piroxicam, diclofénac et naproxène

L’administration répétée de doses de 20 mg d’oméprazole à des volontaires sains n’a pas produit d’effet significatif sur la pharmacocinétique du piroxicam, du diclofénac et du naproxène, à l’état d’équilibre.

Antiacides

On n’a rapporté aucune interaction avec les antiacides pris en concomitance.

Aliments

On n’a noté aucune interaction avec les aliments.

Analyses de laboratoire

Pendant un traitement avec un antisécrétoire, quel que soit l'agent, il y a augmentation des taux sériques de gastrine en réponse à la diminution de la sécrétion acide. Les taux de chromogranine A (CgA) augmentent également en raison de la baisse de l’acidité gastrique. Cette augmentation des taux de CgA peut interférer avec les analyses de dépistage des tumeurs neuroendocrines. Les rapports publiés indiquent que le traitement par un IPP doit être interrompu de 5 à 14 jours avant les mesures du taux de CgA. Les mesures doivent être répétées si le taux n'est pas revenu à la normale après cet intervalle.

Autres interactions

Comme il a été démontré avec les autres IPP, la prise prolongée pourrait compromettre l’absorption de vitamine B₁₂ liée aux protéines et pourrait contribuer à l’apparition d’une carence en vitamine B₁₂.

EFFETS INDÉSIRABLES

L’oméprazole est bien toléré. La majorité des effets indésirables rapportés étaient légers et transitoires et ne présentaient pas de lien constant avec le traitement. Des manifestations indésirables ont été notées au cours d’essais cliniques contrôlés menés chez 2764 sujets traités avec l’oméprazole et au cours de traitements réguliers. Lors d’un essai clinique contrôlé, la prévalence des manifestations indésirables attribuables à des doses de 40 mg d’oméprazole administrées une fois par jour était comparable à celle du groupe placebo. On n’a relevé aucune différence significative dans la prévalence des manifestations indésirables entre l’oméprazole et des antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine lors d’études comparatives à court terme, réalisées en double insu. Pendant le traitement à l’oméprazole, une analyse en profondeur des variables de laboratoire n’a révélé aucune modification significative ou jugée importante sur le plan clinique.

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées (à une fréquence supérieure à 1 %) chez des sujets traités avec l’oméprazole dans le cadre de situations cliniques contrôlées : diarrhée (2,8 %), céphalées (2,6 %), flatulence (2,3 %), douleurs abdominales (1,7 %), constipation (1,3 %) et étourdissements/vertige (1,1 %).

Les manifestations indésirables figurant dans la liste ci-dessous ont été signalées dans le cadre d’études cliniques ou au cours de traitements réguliers avec le médicament. Les manifestations ont été classées d'après les systèmes et appareils de l'organisme. Les définitions suivantes ont été utilisées pour qualifier la fréquence des manifestations : fréquentes : > 1/100; peu fréquentes : > 1/1000 et < 1/100; rares : < 1/1000; et très rares : < 1/10 000.

Troubles du système nerveux central et périphérique : Fréquents : céphalées. Peu fréquents : étourdissements, paresthésie, somnolence, insomnie et vertige. Rares : confusion mentale réversible, agitation, agressivité, dépression et hallucinations se produisant surtout chez des personnes gravement malades.

Troubles endocriniens : Rares : gynécomastie.

Troubles gastro-intestinaux : Fréquents : diarrhée, constipation, douleurs abdominales, nausées et vomissements et flatulence. Rares : sécheresse de la bouche, stomatite, candidose du tube digestif et colite microscopique.

Troubles hématologiques : Rares : leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose et pancytopénie.

Troubles hépatiques : Peu fréquents : élévation des enzymes hépatiques. Rares : encéphalopathie chez des patients déjà atteints d’une affection hépatique grave, hépatite accompagnée ou non d’ictère et insuffisance hépatique.

Troubles musculo-squelettiques : Rares : arthralgie, faiblesse musculaire et myalgie.

Troubles de la peau : Peu fréquents : éruptions cutanées, dermatite et/ou prurit, et urticaire. Rares : photosensibilité, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulbeuse avec épidermolyse et alopécie.

Autres : Peu fréquents : malaises, réactions d’hypersensibilité incluant urticaire. Rares : réactions d’hypersensibilité incluant œdème de Quincke, fièvre, bronchospasme, néphrite interstitielle et choc anaphylactique, transpiration accrue, œdème périphérique, vision brouillée, altération du goût et hyponatrémie. Très rare : hypomagnésémie (une hypomagnésémie grave peut entraîner une hypocalcémie).

Traitement d’association en vue de l’éradication de H. pylori : Les manifestations indésirables suivantes ont été observées (à une fréquence supérieure à 1 %) au cours d'essais cliniques contrôlés auprès de 493 patients qui recevaient de l'oméprazole, de l'amoxicilline et de la clarithromycine : diarrhée (28 %), altération du goût (15 %), céphalées (5 %), flatulence

(4 %), nausées (3 %), douleurs abdominales (2 %), hausse des taux d’ALT (1 %), douleurs épigastriques (1 %), pharyngite (1 %) et glossite (1 %).

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées (à une fréquence supérieure à 1 %) au cours d'essais cliniques contrôlés auprès de 494 patients recevant de l'oméprazole, du métronidazole et de la clarithromycine : altération du goût (14 %), diarrhée (13 %), céphalées (6 %), hausse des taux d’ALT (6 %), flatulence (5 %), nausées (5 %), hausse des taux d’AST (5 %), dyspepsie (3 %), sécheresse de la bouche (2 %), étourdissements/vertige (2 %), douleurs épigastriques (1 %), pharyngite (1 %), éructations (1 %) et fatigue (1 %).

Troubles gastro-intestinaux : L’arrêt d’un traitement prolongé par un IPP peut entraîner l’aggravation des symptômes liés à l’acidité et une hypersécrétion acide de rebond.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : De l’ostéoporose et des fractures liées à l’ostéoporose ont été rapportées en lien avec l’administration de plusieurs doses quotidiennes d’IPP et un traitement prolongé par IPP.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Ne disposant présentement d’aucune information sur les effets des doses élevées chez l’homme, on ne peut recommander de traitement spécifique dans ces cas. La prise orale de doses uniques allant jusqu’à 400 mg d’oméprazole n’a pas produit de symptômes graves et n’a pas nécessité de traitement particulier. Comme dans tous les cas de surdosage soupçonné, il faut assurer le maintien des fonctions vitales et traiter les symptômes. On doit éliminer du tractus gastro-intestinal toute substance non absorbée et surveiller étroitement le patient.

La DL₅₀ d’oméprazole administrée par voie orale à des rats et à des souris mâles et femelles était supérieure à 4000 mg/kg. Chez les chiens, le seul signe de toxicité aiguë était des vomissements qui se sont produits à des doses de 600 mg/kg environ (voir TOXICOLOGIE).

Avant d'utiliser LOSEC en association avec des antibiotiques, il faut consulter les renseignements thérapeutiques ou la monographie de ces antibiotiques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Lors d’un traitement par un IPP, les patients devraient recevoir la plus faible dose possible pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée.

Ulcère duodénal

Traitement aigu : La dose recommandée par voie orale chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. L’ulcère est habituellement guéri en 2 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 2 semaines.

Pour traiter une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Ulcère réfractaire : Dans les cas d’ulcère duodénal réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 20 mg ou 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 4 semaines chez ces patients.

Traitement d’entretien de l’ulcère duodénal : Plus de 95 % des patients atteints d’un ulcère duodénal sont H. pylori-positifs et devraient recevoir un traitement d’éradication, tel que décrit plus loin. Un faible pourcentage des patients qui sont H. pylori-négatifs subiront une récidive et auront besoin d’un traitement d’entretien avec un agent antisécrétoire. La dose recommandée de LOSEC (oméprazole) est de 10 mg une fois par jour, avec augmentation à 20-40 mg une fois par jour, au besoin.

Ulcère gastrique

Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. L’ulcère est habituellement guéri en 4 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.

Ulcère réfractaire : Dans les cas d’ulcère gastrique réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 8 semaines chez ces patients.

Traitement d’entretien de l’ulcère gastrique : Environ 80 % des patients atteints d’un ulcère gastrique sont H. pylori-positifs et devraient recevoir un traitement d’éradication, tel que décrit plus loin. Un faible pourcentage des patients qui sont H. pylori-négatifs subiront une récidive et auront besoin d’un traitement d’entretien avec un agent antisécrétoire. La dose recommandée de LOSEC est de 20 mg une fois par jour, avec augmentation à 40 mg une fois par jour, au besoin.

Ulcères duodénal ou gastrique associés aux AINS

On n’a pas encore établi si l’éradication de H. pylori chez les patients dont l’ulcère est associé à la prise d’AINS pouvait avoir un effet prophylactique bénéfique.

Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes atteints d’un ulcère duodénal ou d’un ulcère gastrique associé aux AINS est de 20 mg, une fois par jour. Les symptômes sont soulagés rapidement et l’ulcère est habituellement guéri en 4 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.

Traitement d’entretien : La dose recommandée pour la prévention des récidives chez les adultes atteints d’un ulcère duodénal ou d’un ulcère gastrique associé aux AINS est de 20 mg une fois par jour, pendant une période allant jusqu’à 6 mois.

Ulcère gastro-duodénal associé à Helicobacter pylori

Triple thérapie avec l’oméprazole, l’amoxicilline et la clarithromycine : Les doses recommandées pour l’éradication de H. pylori sont de 20 mg de LOSEC, 1000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine, tous deux fois par jour, pendant 7 jours. Ce schéma thérapeutique est aussi connu sous le nom de Losec 1-2-3 A^®.

Triple thérapie avec l’oméprazole, le métronidazole et la clarithromycine : Les doses recommandées pour l’éradication de H. pylori sont de 20 mg de LOSEC, 500 mg de métronidazole et 250 mg de clarithromycine, tous deux fois par jour, pendant 7 jours. Ce schéma thérapeutique est aussi connu sous le nom de Losec 1-2-3 M^®.

Pour assurer la guérison et/ou la maîtrise des symptômes, on recommande jusqu’à 3 semaines additionnelles de traitement avec 20 mg de LOSEC une fois par jour chez les patients dont l’ulcère duodénal est actif, et jusqu’à 12 semaines, avec 20-40 mg de LOSEC une fois par jour chez les patients dont l’ulcère gastrique est actif.

Il a été démontré que l’observance des schémas thérapeutiques prescrits pour éliminer H. pylori avait un effet positif sur le résultat de l’éradication. Dans les études cliniques, des taux élevés d’observance du traitement ont été notés chez les patients recevant une triple thérapie.

Au cours d’une étude européenne, on a effectué des antibiogrammes (valeurs des concentrations minimales inhibitrices [CMI] obtenues par dilution en gélose) pour déterminer la sensibilité de H. pylori au métronidazole et à la clarithromycine à partir de 486 isolats primaires de patients ayant des antécédents d’ulcère duodénal.

On a décelé une résistance au métronidazole (CMI > 8 mg/L) dans 131 souches (27 %) et à la clarithromycine (CMI > 1 mg/L) dans 9 souches (2 %). Des souches provenant de 4 patients traités avec l’association oméprazole, métronidazole et clarithromycine ont acquis une résistance secondaire au métronidazole. De même, des souches provenant de 4 patients traités avec les associations oméprazole, métronidazole et clarithromycine ou oméprazole, amoxicilline et clarithromycine ont développé une résistance secondaire à la clarithromycine. Par ailleurs, on n’a décelé aucune résistance primaire ou secondaire de H. pylori dans les valeurs de CMI de l’amoxicilline, avant ou après le traitement.

Œsophagite par reflux

Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en 4 semaines. Si l’œsophagite par reflux n’est pas guérie après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.

Œsophagite par reflux réfractaire : Dans les cas d’œsophagite par reflux réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 8 semaines.

Traitement d’entretien de l’œsophagite par reflux : Pour le traitement prolongé, une fois l’œsophagite par reflux guérie, une dose de 10 mg d’oméprazole administrée une fois par jour s’est révélée efficace dans des études cliniques contrôlées d’une durée de 12 mois, et en traitement d’entretien continu chez un nombre limité de patients, sur une période allant jusqu’à 6 ans. S’il y a récidive, on peut augmenter la dose d’oméprazole à 20-40 mg, une fois par jour.

Reflux gastro-œsophagien symptomatique (c.-à-d. pyrosis et régurgitations)

La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. Le soulagement des symptômes devrait se produire rapidement. Si les symptômes ne sont pas soulagés après 4 semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au patient. Il faut envisager l’individualisation du traitement, car certains patients réagissent bien à 10 mg une fois par jour. On recommande une dose de 10 mg une fois par jour pour maintenir le soulagement des symptômes chez les adultes atteints de reflux gastro-œsophagien (c.-à-d. pyrosis et régurgitations).

Syndrome de Zollinger-Ellison

La dose pour le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison varie d’un patient à l’autre.

On recommande une dose initiale de 60 mg, une fois par jour. Des doses de 20 à 120 mg par jour ont produit une maîtrise adéquate chez plus de 90 % des patients qui présentaient la forme grave de ce syndrome et ne répondaient pas adéquatement à d’autres traitements. Il faut diviser les doses de plus de 80 mg en deux prises par jour. Il importe d’ajuster les doses en fonction des besoins individuels du patient et de poursuivre le traitement tant et aussi longtemps qu’il est cliniquement indiqué. On a administré des doses allant jusqu’à 120 mg, trois fois par jour.

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir PRÉCAUTIONS).

Insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg (voir PRÉCAUTIONS).

Personnes âgées : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg (voir PRÉCAUTIONS).

Il faut avaler les gélules entières avec suffisamment d’eau.

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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune Oméprazole

Nom chimique 5-méthoxy-2-{[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinyl)méthyl]-sulfinyl}-1H-benzimidazole

Formule développée

Formule moléculaire C₁₇H₁₉N₃O₃S

Masse moléculaire 345,4

Description Légèrement soluble dans l’eau, l’oméprazole est une substance cristalline, non hygroscopique qui fond et se décompose à environ 150 °C. Le pKa du benzimidazole est de 8,8 et celui de l’ion pyridinium est de 4,0.

Composition

Principe actif : Oméprazole mg/gélule

10

20

Ingrédients non médicinaux :

Gélule à 10 mg et à 20 mg

lactose anhydre

hydroxypropylcellulose

dioxyde de titane

mannitol

oxyde de fer

cellulose microcristalline

laurylsulfate de sodium

hydrogénophosphate de disodium dihydraté

hydroxypropylméthylcellulose

Teneur calorique : ≅3 kJ/gélule

Entreposage et stabilité

Étant sensibles à l’humidité, les gélules LOSEC (oméprazole) sont fournies dans des emballages à remettre directement au patient.

On doit dire aux patients de bien fermer le flacon après usage et de le ranger dans un endroit sec. Garder à une température ambiante contrôlée (15 à 30 °C) et à l’abri de l’humidité.

FORMES PHARMACEUTIQUES DISPONIBLES

LOSEC (oméprazole) en gélules à 10 mg à libération retardée est formé de deux parties de gélatine dure, de couleur rose opaque, emboîtées l’une dans l’autre. Le chiffre «10» est imprimé à l’encre noire sur une partie et «A» sur l’autre. OS

LOSEC en gélules à 20 mg à libération retardée est formé de deux parties de gélatine dure, de couleur rose opaque et brique opaque respectivement, et emboîtées l’une dans l’autre. Le chiffre «20» est imprimé à l’encre noire sur une partie et «A» sur l’autre. OM

Les gélules à 10 mg et à 20 mg sont fournies dans des flacons en polyéthylène de haute densité contenant 30 gélules. Le bouchon à vis qui a été conçu à l’épreuve des enfants contient un dessiccatif. Les gélules doivent être remises aux patients dans leur contenant d’origine.