Pantoprazole Sodium for Injection (Sandoz Canada) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne s'appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et modification posologique .......................................... 5

4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 5

4.4 Administration ........................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 9

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 14

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 14

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 14

7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................... 14

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 15

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 15

8.5 Effets indésirables observés après commercialisation ......................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 17

9.3 Interactions medicament-comportement ............................................................ 17

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 18

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 19

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 19

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 20

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 20

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 20

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 21

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 23

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 24

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 24

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 25

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 25

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 26

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE ................................................................................ 34

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTꞏEꞏS .................................................................... 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION (pantoprazole sodique pour injection) est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu’à 7 jours) des affections exigeant une baisse rapide de la sécrétion d’acide gastrique, telles que :

• l’œsophagite par reflux chez les patients hospitalisés qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale.
• l’hypersécrétion pathologique associée au syndrome de Zollinger-Ellison, chez les patients hospitalisés qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale.

1.1 Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du pantoprazole sodique chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique.

1.2 Gériatrie

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction de l’âge du patient. En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les patients âgés ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé.

2 CONTRE-INDICATIONS

PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au pantoprazole, aux benzimidazoles substitués, ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour connaître la liste complète des ingrédients, reportez-vous à la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

L’administration concomitante de rilpivirine est contre-indiquée.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Dans la mesure du possible, on fera passer les patients au traitement par pantoprazole sodique sous forme de comprimés. On devrait alors continuer à administrer la même dose, mg pour mg. Des doses quotidiennes de pantoprazole allant jusqu’à 272 mg ont été administrées par voie intraveineuse et bien tolérées. Le Pantoprazole pour injection a été administré pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours au cours des études cliniques. Comme l’ont démontré des études cliniques, l’emploi du Pantoprazole sodique pour injection n’est pas associé à des effets de tolérance.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique.

Œsophagite par reflux

La posologie recommandée de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION chez les patients adultes atteints d’œsophagite par reflux est de 40 mg de pantoprazole par jour, administrée par injection intraveineuse lente pendant 2 à 5 minutes, ou par perfusion intraveineuse s'échelonnant sur 15 minutes.

Hypersécrétion pathologique associée au syndrome de Zollinger-Ellison :

La posologie recommandée chez les patients adultes présentant une hypersécrétion pathologique associée au syndrome de Zollinger-Ellison est de 80 mg toutes les 12 heures, administrés par perfusion intraveineuse s'échelonnant sur 15 minutes. On a également administré des doses de 120 mg, 2 fois par jour et de 80 mg, 3 fois par jour pour maintenir le débit d’acide sous 10 mEq/h.

Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

On ne doit pas administrer le PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION en concomitance avec d’autres solutions intraveineuses par la même tubulure, mais utiliser plutôt une tubulure distincte ou rincée au préalable. Dans ce dernier cas, on doit rincer la tubulure avant et après l’administration du PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION avec une solution de Chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 % ou de Dextrose injectable, USP 5 %.

Injection intraveineuse de 40 mg

Chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 %

Pour l'injection intraveineuse, une solution prête à utiliser est préparée en injectant 10 mL de solution physiologique de chlorure de sodium dans la fiole contenant la poudre. On obtient ainsi une concentration de 4 mg/mL de pantoprazole.

Perfusion intraveineuse de 40 mg

Préparer de la façon indiquée ci-dessus, Puis :

1. 1) Chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 %

1. 2) Dextrose injectable, USP à 5 %

Pour la perfusion intraveineuse de 40 mg, la solution est préparée en injectant 10 mL de solution physiologique de chlorure de sodium dans la fiole contenant la poudre. La solution prête à utiliser doit ensuite être diluée avec 90 mL de Chlorure de sodium injectable USP à 0,9 % ou 90 mL de Dextrose injectable USP à 5 %.

Perfusion intraveineuse de 80 mg

Deux fioles de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION sont requises. Chaque fiole doit être reconstituée avec 10 mL de solution physiologique de sodium.

1. 1) Chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 %

1. 2) Dextrose injectable, USP à 5 %

Perfusion intraveineuse de 80 mg : La solution des deux fioles prêtes à utiliser doivent ensuite être diluées avec 80 mL de chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 % ou 80 mL de Dextrose injectable, USP à 5 %.

4.4 Administration

On peut utiliser des sacs à perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) pour la préparation de la perfusion intraveineuse. On a observé des incompatibilités lorsque PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION était reconstitué dans des sacs à perfusion en copolymère d’éthylène et de propylène. Ces sacs ne peuvent donc pas être utilisés lors de la préparation de la perfusion intraveineuse de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION.

Injection intraveineuse de 40 mg : Injecter 10 mL de solution physiologique de chlorure de sodium dans la fiole contenant la poudre. On obtient ainsi une concentration de 4 mg/mL de pantoprazole qui peut être administrée par injection lente sur une période de 2 à 5 minutes.

Une fois préparée, la solution reconstituée (prête à utiliser) pour l’injection intraveineuse doit être utilisée dans les 6 heures suivant la ponction initiale de la fiole.

Perfusion intraveineuse de 40 mg : Préparer l’injection intraveineuse de 40 mg comme ci-dessus. La solution prête à utiliser doit ensuite être diluée avec 90 mL de Chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 % ou 90 mL de Dextrose injectable, USP à 5 %. On obtient ainsi une concentration de 0,4 mg/mL de pantoprazole qui peut être administrée par perfusion sur une période de 15 minutes.

Perfusion intraveineuse de 80 mg : Deux fioles de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION sont nécessaires. Chaque fiole doit être reconstituée avec 10 mL de solution physiologique de chlorure de sodium. Le contenu des deux fioles doit ensuite être dilué ensemble avec 80 mL de Chlorure de sodium injectable, USP à 0,9 % ou 80 mL de Dextrose injectable, USP à 5 %. On obtient ainsi une concentration de 0,8 mg/mL de pantoprazole qui peut être administrée par perfusion sur une période de 15 minutes.

Après la préparation, la solution reconstituée (prête à utiliser) ou la solution diluée pour perfusion intraveineuse doit être utilisée dans un délai de 6 heures suivant la ponction initiale du bouchon. Comme pour toutes les solutions pour usage parentérale, la solution reconstituée ou la solution diluée doivent être examinées pour tout changement de la couleur, précipité, solution trouble ou fuite. Jeter toute portion inutilisée.

5 SURDOSAGE

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Certains cas de surdosage lié au pantoprazole sodique ont été rapportés. Le profil de symptômes observé après l’administration de doses élevées de pantoprazole sodique n’était pas constant. L’administration par voie intraveineuse de pantoprazole sodique à des doses quotidiennes allant jusqu’à 272 mg et à des doses uniques de 240 mg injectées en 2 minutes a été bien tolérée.

Comme le pantoprazole se lie fortement aux protéines, il n’est pas facilement dialysable. En cas de surdose associée à des signes cliniques d’intoxication, outre le soulagement des symptômes et le traitement de soutien, il n’existe aucune recommandation thérapeutique spécifique.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION est disponible en fioles de 15 mL contenant 40 mg de pantoprazole (45,11 mg de pantoprazole sodique sesquihydrate) sous forme de poudre lyophilisée. Disponible en boîtes de 10 fioles de 15 mL.

Le bouchon n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En présence de tout symptôme alarmant (p. ex., perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou méléna) et lorsqu’on soupçonne un ulcère gastrique, la possibilité d’une tumeur maligne doit être exclue avant d’instaurer le traitement par le PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION, car le traitement par le pantoprazole sodique peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. D’autres examens doivent être effectués si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

• Fractures

Parmi les études observationnelles publiées, plusieurs suggèrent que le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut être associé à un risque accru de fractures ostéoporotiques de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Le risque de fracture était accru chez les patients qui avaient reçu de fortes doses, c’est-à-dire des doses

quotidiennes multiples d’IPP à long terme (un an ou plus). Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible. Les patients à risque de fractures ostéoporotiques devraient être traités conformément aux directives de traitement établies (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)

• Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diminution de l’acidité gastrique due à n’importe quelle cause, y compris l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par IPP peut entraîner un risque accru d’infections gastro-intestinales telles que les infections par Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients un IPP à la plus faible dose possible et pour la plus courte période requise pour l’affection traitée, et il faut procéder à une réévaluation afin de déterminer si la poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

• Emploi concomitant avec le méthotrexate

Les publications suggèrent que l’utilisation concomitante d’IPP avec du méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite et ainsi prolonger sa présence dans le sang, ce qui peut entraîner des effets toxiques causés par le méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par l’IPP peut être envisagée chez certains patients recevant des doses élevées de méthotrexate.

Carcinogenèse et mutagenèse

Les effets du traitement à long terme comprennent l'hypergastrinémie, une éventuelle hyperplasie des cellules gastriques entérochromaffines (ECL) et la formation de carcinoïdes dans l'estomac, d'adénomes et de carcinomes dans le foie ainsi que des transformations néoplasiques dans la thyroïde.

Chez le rat, on considère que le mécanisme menant à la formation de carcinoïdes dans l’estomac

est attribuable à la hausse des concentrations de gastrine qui survient au cours d’un traitement chronique. On a également obtenu des résultats semblables après l’administration d’autres inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique. (Pour plus de détails, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUES)

Le traitement de courte et de longue durée avec le pantoprazole sodique chez un nombre limité de patients sur des périodes allant jusqu’à 6 ans n’a donné lieu à aucune modification pathologique significative des cellules gastriques exocrines pariétales.

• Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux

Des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux ont été signalées. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique peut modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes possibles sont liés au CYP2Cl9.

Rilpivirine

L’administration concomitante de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

L’administration concomitante de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est pas recommandée en raison de la réduction de l’exposition à l’atazanavir, au nelfinavir et à la rilpivirine (voir la monographie des produits suivants : atazanavir et nelfinavir).

Si l’administration concomitante de pantoprazole et d’atazanavir est jugée indispensable, on recommande d’assurer une surveillance clinique étroite et d’administrer une dose de 400 mg d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION ne doit pas être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie de atazanavir.

Saquinavir

Il faut faire preuve de prudence lorsque PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION est administré en concomitance avec le saquinavir/ritonavir. La surveillance de l’apparition de toxicités possibles liées au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augme ntation du taux de triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT, est recommandée. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée en tenant compte de l’innocuité chez chaque patient (voir la monographie de saquinavir).

Système endocrinien et métabolisme

• Hypomagnésémie

L’hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique, a été signalée après au moins trois mois de traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons, et elle survenait dans la plupart des cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves qui y sont associés comprennent la tétanie, les épisodes d’arythmie et les crises épileptiques. Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie a nécessité une substitution de magnésium et l’arrêt de l’administration de l’inhibiteur de l’IPP.

Chez les patients susceptibles de subir un traitement prolongé ou qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons en concomitance avec des médicaments comme la digoxine ou des médicaments qui peuvent entraîner une hypomagnésémie (comme les diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller le taux de magnésium avant le début de l’administration de l’inhibiteur de la pompe à protons, puis régulièrement par la suite.

L’utilisation chronique d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie. En outre, des cas d’hypokaliémie et d’hypocalcémie ont été signalés dans les publications en tant que troubles électrolytiques concomitants.

• Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂)

L’utilisation prolongée d’inhibiteurs de la pompe à protons peut entraver l’absorption de vitamine B₁₂ liée à des protéines et contribuer au développement d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

Interférence avec les tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil digestif

L’utilisation prolongée de pantoprazole sodium pour injection, en particulier si elle dépasse un an, est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Le traitement par un IPP doit être le plus court possible et il doit être administré à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection en question.

Fonctions Hépatique/biliaire/pancréatique

Chez les patients accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne doit pas dépasser, en règle générale, 20 mg. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave accompagnée du syndrome de Zollinger-Ellison, on doit ajuster la dose de pantoprazole en fonction du débit d’acide, et s’en tenir à la plus faible dose efficace. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques particuliers.

Système immunitaire

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et un exanthème pustuleux aigu généralisé, ont été signalées en association avec l’utilisation d’IPP. Cesser le traitement par le pantoprazole dès l’apparition des premiers signes ou symptômes de réactions indésirables cutanées graves ou de tout autre signe d’hypersensibilité et envisager une évaluation complémentaire. Lors de la prescription, il convient d’informer les patients des signes et symptômes et de leur conseiller de surveiller attentivement l’apparition de réactions cutanées (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Lupus érythémateux cutané subaigu

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP. Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si elles touchent des régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION. La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les patients gravement malades doivent être suivis de près pour déceler tout effet secondaire imprévu.

Fonction rénale

En règle générale, la dose quotidienne administrée aux patients atteints d’insuffisance rénale ne doit pas dépasser la dose recommandée. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers.

Appareil cutané

Voir la section 7 -MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’administration du pantoprazole à des femmes enceintes n’a pas fait l’objet d’études convenables ou bien contrôlées. Des études menées chez l'animal ont révélé des effets toxiques sur la reproduction, mais le risque chez l'humain est inconnu. On ne doit administrer le PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION aux femmes enceintes que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Voir 16 TOXILOCOLOGIE NON CLINIQUE, Reproduction et tératologie.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole est excrété dans le lait maternel. L’excrétion dans le lait maternel humain a été signalée. Il ne faut administrer le pantoprazole sodique aux femmes qui allaitent que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité du pantoprazole sodique chez les enfants n’ont pas encore été établies, par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction de l’âge du patient. En règle générale, la dose quotidienne administrée aux personnes âgées ne doit pas dépasser la dose recommandée. Veuillez consulter la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Il faut soupeser les avantages des IPP par rapport au risque accru de fractures, puisqu’il est possible que les patients dans cette catégorie (> 71 ans) courent déjà un risque élevé de fracture ostéoporotique. Si l’utilisation des IPP est requise, le traitement devrait être administré prudemment en respectant les directives établies (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le pantoprazole sodique est bien toléré. La majorité des réactions indésirables étaient légères et transitoire, et elles ne présentaient pas de rapport systématique avec le traitement.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Dans quatre études cliniques contrôlées menées chez 407 patients atteints d’œsophagite par reflux qui reçoivent du pantoprazole sodique par voie intraveineuse (40 mg par jour pendant 5 à 7 jours, suivi d’une administration par voie orale pendant un maximum de 7 semaines), on a signalé les effets secondaires suivants dont la fréquence était supérieure à 1 % au cours de l’administration par voie intraveineuse et dont on ne pouvait exclure un lien avec l’administration du médicament.

Tableau 2 : Effets secondaires (fréquence >1 %; lien avec l’administration par voie intraveineuse d’une dose quotidienne de 40 mg de pantoprazole sodique (5 à 7 jours) ne pouvant être exclu) signalés dans 4 études cliniques contrôlées (N=407)

Dans deux études sur le pantoprazole sodique administré par voie intraveineuse à des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, les effets secondaires suivants, dont on ne pouvait exclure un lien avec l’administration du médicament (doses fractionnées entre 160 et 240 mg), ont été signalés le plus fréquemment, à savoir douleur abdominale, augmentation de la toux, constipation, diarrhée, céphalée, réactions au site d’injection, tachycardie, altération gustative et secousses musculaires.

8.5 Effets indésirables observés après commercialisation

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées dans le cadre du programme de pharmacovigilance et la possibilité d’un rapport de causalité avec le pantoprazole sodique par voie intraveineuse n’a pu être écartée. Ces effets ayant été signalés spontanément, il est impossible d’en fournir l’incidence exacte; la plupart de ces effets étaient cependant très rares.

Néphrite tubulo-interstitielle (NTI; avec évolution possible vers l’insuffisance rénale); syndrome de Stevens-Johnson; érythème polymorphe; nécrolyse épidermique toxique (NET; syndrome de Lyell); réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS); pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG); photosensibilité; hypernatrémie; hypomagnésémie, lésion hépatocellulaire; ictère; insuffisance hépatocellulaire; hallucination; confusion (en particulier chez les atients prédisposés, ainsi que l’aggravation de ces symptômes s’ils étaient préexistants); hypokinésie; europathie optique ischémique antérieure; pancréatite; augmentation de la salivation; colite microscopique; troubles de la parole; élévation du taux de créatine phosphokinase; rhabdomyolyse; acouphènes; ostéoporose et fractures liées à l’ostéoporose

Des cas de polypes des glandes fundiques ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (RICS) et de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire)

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des essais cliniques sur le pantoprazole sodique, pour toutes les doses et toutes les indications :

Courant : thrombophlébite au point d’injection

Peu courant : céphalées, étourdissements, diarrhée, nausées/vomissements, ballonnement abdominal, constipation, sécheresse de la bouche, douleur et gêne abdominales, éruption cutanée/ exanthème/ éruption, prurit, asthénie, fatigue et malaise, élévation des taux d'enzymes hépatiques (transaminases, γ-GT), troubles du sommeil.

Rare : agranulocytose, trouble de la vision/vue brouillée, urticaire, œdème de Quincke, arthralgie, myalgie, hyperlipidémie et hausse des taux de lipides (triglycérides, cholestérol), modification du poids; élévation de la température corporelle, oedème périphérique, gynécomastie, hypersensibilité (notamment réactions anaphylactiques et choc anaphylactique), hausse du taux de bilirubine, dépression (et toute aggravation), dysgueusie.

Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie, désorientation (et toute aggravation)

L’arrêt d’un traitement par IPP à long terme peut entraîner une aggravation des symptômes liés à l’hyperacidité et peut causer un effet rebond d’hypersécrétion d’acide.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le pantoprazole subit un important métabolisme hépatique par le biais d’une oxydation médiée par le cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP2C19) et d’autres voies métaboliques qui comprennent l’oxydation par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Elle est suivie d’une sulfoconjugaison par l’intermédiaire d’une réaction de phase II (non saturable et non dépendante du cytochrome P450). On n'a pas observé d'induction du cytochrome P450 par le pantoprazole au cours de l'administration prolongée de pantoprazole marqué à l’antipyrine. En raison de l’inhibition profonde et prolongée de la sécrétion d’acide gastrique qu’entraîne le pantoprazole sodique, ce dernier pourrait nuire à l’absorption des médicaments dont la biodisponibilité dépend grandement du pH gastrique (ex. : le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et l’erlotinib).

9.3 Interactions medicament-comportement

Les interactions avec les comportements individuels n’ont pas été établies

9.4 Interactions médicament-médicament

Le pantoprazole sodique n’interagit pas avec la carbamazépine, la caféine, le diclofénac, le naproxène, le piroxicam, l’alcool éthylique, le glibenclamide, le métoprolol, l’antipyrine, le diazépam, la phénytoïne, la nifédipine, la théophylline, la digoxine, les contraceptifs oraux (lévonorgestrel et éthinyl estradiol) ou la cyclosporine. La prise concomitante d’antiacides n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du pantoprazole sodique.

Des études cliniques ont montré qu’il n’existe aucune interaction pharmacocinétique entre le pantoprazole sodique et les associations d’antibiotiques suivantes : métronidazole et clarithromycine, métronidazole et amoxicilline, amoxicilline et clarithromycine.

Bien qu’on n’ait pas observé d’interaction pendant l’administration concomitante de warfarine au cours d’études pharmacocinétiques cliniques, quelques cas isolés de variations de l’INR ont été signalés durant le traitement concomitant depuis la mise sur le marché du produit. Par conséquent, chez les patients qui sont traités avec des anticoagulants de type coumarine, il est recommandé de surveiller le temps de prothrombine/l’INR après le début du traitement, à la fin du traitement ou durant l’utilisation intermittente du pantoprazole.

Des rapports de cas, des études publiées portant sur la pharmacocinétique au sein d’une population et des analyses rétrospectives donnent à penser que l’administration concomitante d’IPP et du méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydroxyméthotrexate, ainsi qu’en prolonger la présence dans le sang. Toutefois, aucune étude formelle sur l’interaction médicamenteuse du methotrexate avec les IPP n’a été menée.

Rilpivirine

L’administration concomitante de pantoprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir

L’administration concomitante de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION avec l’atazanavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution importante de la C_max et de l’ASC de l’atazanavir chez des volontaires en bonne santé ayant reçu de l’atazanavir ou l’association atazanavir/ritonavir (voir la monographie de atazanavir).

Nelfinavir

L’administration concomitante de PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION et de nelfinavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et de nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) a considérablement réduit l’ASC et la C_max du nelfinavir (réductions de 36 % et de 37 %, respectivement) et de son métabolite actif M8 (réductions de 92 % et de 89 %, respectivement) (voir la monographie de nelfinavir).

Saquinavir

La prudence et la surveillance sont de mise lors de l’administration concomitante de pantoprazole et de saquinavir. Il peut être nécessaire de réduire la dose de saquinavir en raison de l’augmentation de l’exposition à ce dernier, et du risque de toxicités attribuables au saquinavir (voir la monographie de saquinavir).

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et de l’association saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a augmenté l’ASC du saquinavir de 82% et la C_max de 75 %.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’ingestion de nourriture n’influe pas sur la pharmacocinétique (ASC et Cmax) du pantoprazole sodique.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On a signalé des cas de résultats faussement positifs obtenus lors d’analyses d’urine pour le dépistage du tétrahydrocannabinol (THC) chez des patients qui reçoivent la plupart des inhibiteurs de la pompe à protons, y compris le pantoprazole. Dans une certaine mesure, on a observé une activité hétérospécifique des inhibiteurs de la pompe à protons lors du dépistage du THC effectué à l’aide du OnTrak TesTcard^MC 9, quoique cette réaction ne se limite probablement pas à ce test de dépistage. On doit envisager l’utilisation d’une autre méthode de confirmation pour vérifier les résultats positifs.

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le

traitement par PANTOPRAZOLE SODIQUE POUR INJECTION doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir 10.2 Pharmacodynamique, Propriétés pharmacodynamiques).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Pantoprazole sodique pour injection est un inhibiteur spécifique de l'enzyme gastrique H⁺, K⁺-ATPase (la pompe à protons) qui est responsable de la sécrétion acide par les cellules pariétales de l'estomac.

Le pantoprazole sodique est un benzimidazole de substitution qui s'accumule dans l'environnement acide des cellules pariétales après l'absorption. Le pantoprazole sodique est ensuite converti à sa forme active, un sulfénamide cyclique, qui se fixe sélectivement à la région de translocation des protons de l'enzyme à l'H⁺, K⁺-ATPase, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée d'une façon proportionnelle à la dose. Le pantoprazole sodique agit dans un milieu acide (pH < 3) et se trouve généralement inactif à un pH plus élevé. Il exerce ses effets pharmacologiques et thérapeutiques au niveau des cellules pariétales sécrétrices d'acide. Comme l'action du pantoprazole s’exerce loin des récepteurs, il peut inhiber la sécrétion d'acide gastrique, quelle que soit la nature des stimuli (acétylcholine, histamine, gastrine).

La gastrinémie à jeun a augmenté pendant le traitement avec le pantoprazole mais, dans la plupart des cas, la hausse n’était que modérée. Une évaluation poussée des résultats d’analyses de laboratoire cliniques n’a révélé aucun changement important durant le traitement avec le pantoprazole sodique (sauf en ce qui concerne la gastrine qui a augmenté de 1,5 fois après 4 à 8 semaines).

10.2 Pharmacodynamie

Des études cliniques portant sur l’administration intraveineuse et orale du pantoprazole sodique ont révélé que ce dernier inhibait la sécrétion d’acide gastrique stimulée par la pentagastrine. Avec l’administration orale quotidienne de 40 mg, l’inhibition était de 51 % le jour 1 et de 85 % le jour 7. Aux jour 1 et 7, l’acidité basale de 24 heures a été réduite de 37 % et 98 %.

Propriétés pharmacodynamiques

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA

augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines.

Les résultats des études publiées suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être interrompus 14 jours avant les mesures de CgA. Cela permet aux niveaux de CgA qui pourraient être faussement élevés après un traitement par IPP de revenir à la plage de référence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Interférence avec les tests de laboratoire).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le pantoprazole est absorbé rapidement suivant l'administration d'un comprimé entérosoluble de 40 mg. Comparativement à la forme intraveineuse du médicament, la biodisponibilité du pantoprazole sodique par voie orale est de 77 % et ne change pas après plusieurs doses. Après une dose orale de 40 mg, la C_max est d'environ 2,5 mcg/mL avec un t_max de 2 à 3 heures. L'aire sous la courbe (ASC) est d'environ 5 mcg·h/mL. La consommation concomitante de nourriture est sans effet sur l’ASC (biodisponibilité) et la C_max.

Distribution

Le pantoprazole se lie à 98 % aux protéines sériques. La demi-vie d'élimination, la clairance et le volume de distribution sont indépendants de la dose.

Métabolisme

Le pantoprazole est presque entièrement métabolisé dans le foie. Le pantoprazole sodique est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP2C19 et, dans une moindre mesure, par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Des études avec le pantoprazole chez les humains n'ont pas révélé d'inhibition ou d'activation du cytochrome P450 (CYP450) dans le foie.

Éliminiation

Les métabolites du pantoprazole sont surtout éliminés par le rein (environ 82 %); les métabolites restants sont excrétés dans les fèces. Le métabolite principal dans le sérum ainsi que l’urine est le déméthylpantoprazole sous forme de sulfoconjugué. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n’est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole (environ 1 heure).

Le pantoprazole affiche une pharmacocinétique linéaire, par exemple, l'ASC et la C_max augmentent en proportion avec la dose dans les limites de l'éventail posologique de 10 à 80 mg

après les administrations intraveineuse et orale. La demi-vie d'élimination, la clairance et le volume de distribution sont considérés comme étant indépendants de la dose. Après l'administration répétée de pantoprazole par voie intraveineuse ou orale, l'ASC était semblable à celle d'une dose unique.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L'innocuité et l'efficacité du pantoprazole chez les enfants n'ont pas encore été établies.

Personnes âgées : Chez des volontaires âgés en santé, la clairance sérique totale du pantoprazole sodique après son administration répétée était semblable à celle qui a été observée chez des sujets plus jeunes en santé. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction de l’âge du patient. En règle générale, la dose quotidienne administrée aux personnes âgées ne doit pas dépasser la dose recommandée.

Insuffisance hépatique : Après l’administration d’une dose de 40 mg de pantoprazole, chez les patients atteints de cirrhose du foie, comparativement aux sujets en santé, la demi-vie a augmenté à entre 7 et 9 h, l'ASC s'est accrue d'un facteur de 5 à 7 et la C_max, d'un facteur de 1,5. De même, suivant l’administration d’une dose de 20 mg, l’ASC s’est accrue d'un facteur de 5,5 et la C_max d'un facteur de 1,3 chez les patients atteints de cirrhose grave du foie comparativement aux sujets en santé. Étant donnée la pharmacocinétique linéaire du pantoprazole, il y a augmentation de l’ASC par un facteur de 2,75 chez les patients atteints de cirrhose grave du foie après l’administration d’une dose de 20 mg, par comparaison aux volontaires en santé après l’administration d’une dose de 40 mg. Chez les patients accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne devrait donc pas dépasser, en règle générale, 20 mg.

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave accompagnée du syndrome de Zollinger-Ellison, on doit ajuster la dose de pantoprazole en fonction du débit d’acide, et s’en tenir à la plus faible dose efficace.

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole sodique étaient similaires à ceux notés chez les sujets en santé. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux ou chez les patients sous hémodialyse.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière. La solution reconstituée (prête à utiliser) ou la solution rediluée pour perfusion intraveineuse doivent être utilisées dans les 6 heures suivant la première utilisation.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Les informations ne sont pas disponibles pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : pantoprazole sodique

Dénomination chimique : sesquihydrate sodique de [5-(difluorométhoxy)-2-[[(3,4-diméthoxy-2-pyridinyl)-méthyl]-sulfinyl]-1H-

benzimidazolide

Formule moléculaire et masse

moléculaire:

Racémique C₁₆ H₁₄ F₂ N₃ NaO₄ S × 1.5 H₂ O ; 432,4 g/mol

Structure

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Poudre blanche à presque blanche.

Solubilité : Le pantoprazole sodique est librement soluble dans l'éthanol et l'eau et pratiquement insoluble dans l'hexane.

pH : Solution aqueuse 1 % : 10,05

Solution aqueuse 10 % : 10,85

pKa : 3,94 pyridine;

8,23 benzimidazole

Point de fusion : En raison de la dégradation progressive du pantoprazole sodique en présence de chaleur, le point de fusion ne peut être déterminé.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Patients atteints de RGO

On a évalué, dans une étude ouverte et contrôlée (résultats comparés à ceux obtenus lors d’études précédentes sur le pantoprazole par voie orale), l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole sodique administré par voie intraveineuse puis orale à des patients chez qui on avait diagnostiqué par endoscopie un reflux gastro-œsophagien modéré ou grave (RGO de stades II et III, selon la classification de Savary-Miller). Les patients ont reçu une dose quotidienne de 40 mg de pantoprazole sodique par voie intraveineuse pendant 5 à 7 jours consécutifs, puis ils ont pris la même dose en comprimé pour une période pouvant aller jusqu’à 8 semaines. Les paramètres d’évaluation de l’efficacité étaient la guérison complète des lésions évaluée par endoscopie après 4 et 8 semaines de traitement et le soulagement des symptômes évalué après 2 et 4 semaines de traitement. Les résultats de cette étude sont présentés au tableau 2. L’administration par voie intraveineuse puis orale du pantoprazole sodique à des patients atteints de RGO a mené à un soulagement rapide des symptômes et des taux élevés de guérison.

Chez les patients incapables de prendre un médicament par voie orale, ce régime thérapeutique inhibe la sécrétion d’acide gastrique de façon sûre et fiable et permet le changement d’administration entre voie intraveineuse et voie orale, sans qu’il soit nécessaire d’ajuster la dose.

Tableau 2 : Résultats sur l’efficacité obtenus chez les patients atteints de RGO modéré ou grave (stades II ou III)

Patients atteints du syndrome Zollinger-Ellison (SZE)

Deux études ont été menées pour évaluer les effets pharmacodynamiques du pantoprazole sodique pour injection administré pendant 6 jours à des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison (avec et sans adénomatose polyendocrienne de type I). Dans l’une de ces études menée chez 21 patients, un traitement initial avec le pantoprazole sodique pour injection a abaissé le débit d’acide à la valeur cible (≤10 mEq/h ou ≤5 mEq/h chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale) chez tous les patients et a nettement diminué la concentration d’acide et le volume des sécrétions gastriques. Les valeurs cibles ont été atteintes dans la première heure d’administration du médicament.

Dans l’autre étude menée chez 14 patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, on a remplacé un inhibiteur de la pompe à protons administré par voie orale par le pantoprazole sodique pour injection. Ce dernier a maintenu ou amélioré la maîtrise de la sécrétion d’acide gastrique. On peut donc passer d’un inhibiteur de la pompe à protons administré par voie orale au pantoprazole pour injection, tout en conservant la maîtrise du débit d’acide.

Dans les deux études, la sécrétion d’acide basale de 34 patients sur 35 s’est maintenue bien en deçà des valeurs cibles (≤10 mEq/h ou ≤5 mEq/h chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale) avec une dose quotidienne de 160 mg (80 mg aux 12 heures) ou de 240 mg (120 mg aux 12 heures ou 80 mg aux 8 heures) de pantoprazole sodique pour injection. On n’a observé aucun signe de tolérance, une fois la sécrétion d’acide gastrique maîtrisée. Dans chaque étude, on a adapté la dose aux besoins du patient, mais on a réussi à maîtriser la sécrétion d’acide gastrique chez plus de 80 % des patients avec une dose initiale de 80 mg administrée aux 12 heures. Toutes les doses de pantoprazole sodique pour injection ont été bien tolérées au cours de ces études cliniques.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë

Dans des études de toxicité aiguë chez les souris, on a trouvé que les valeurs moyennes de la dose létale (DL₅₀) pour le pantoprazole se situaient aux environs de 390 mg/kg de poids corporel pour l'administration intraveineuse et autour de 700 mg/kg de poids corporel pour l'administration orale.

Chez le rat, les valeurs correspondantes étaient d'environ 250 mg/kg pour l'administration

intraveineuse et > 1000 mg/kg pour l'administration orale.

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées sur le B8810-044, le principal produit de dégradation du pantoprazole. Les valeurs approximatives de DL₅₀ chez les souris (119 à 167 mg/kg) et chez les rats (73 à 82 mg/kg) étaient inférieures à celles du pantoprazole lui-même après l’injection intraveineuse, mais les symptômes toxiques s’apparentaient à ceux observés pour le médicament. On a aussi effectué une étude chez les rats sur l’administration de doses répétées de ce produit de dégradation par voie intraveineuse pendant 4 semaines. On a administré 5 et 25 mg de B8810-044/kg aux rats, tandis qu’on administrait 25 mg/kg de pantoprazole au groupe de contrôle. On a observé des fibrillations musculaires immédiatement après avoir injecté 25 mg/kg de produit de dégradation aux rats, mais ces symptômes étaient absents chez les animaux traités avec du pantoprazole. Les composés étaient toutefois comparables à tous les autres niveaux.

Tableau 4 : Études de toxicité aiguë avec le pantoprazole

* Les doses se rapportent au sel sodique administré en solution.

** sel sodique sous forme de poudre sèche dans des gélules

On a observé des symptômes semblables après l'administration de doses létales par voie orale ou intraveineuse chez le rat ou chez la souris (les animaux étaient moins actifs et atteints d'ataxie, d'hypothermie et de prostration). Les animaux qui ont survécu se sont rétablis sans incident. Chez des chiens ayant reçu des doses létales par voie orale, on a observé des cas de ptyalisme, de tremblements, de léthargie, de prostration et de coma, avant que la mort ne s'ensuive le lendemain. Lors de l'administration de doses sublétales par voies orale et intraveineuse, on a constaté de l'ataxie, des tremblements et un décubitus ventral, mais les survivants se sont rapidement rétablis et semblaient tout à fait normaux à la fin de la période d'observation de 2 semaines.

Tolérance locale

Des études sur la tolérance locale du lyophilisat de pantoprazole après l’administration d’une injection unique intraveineuse, paraveineuse ou intra-artérielle chez le lapin ou après une injection intramusculaire unique chez le rat, n’ont montré aucune manifestation de toxicité.

Toxicité chronique

Les doses orales quotidiennes de pantoprazole dans les études de doses répétées de 1 et 6 mois chez les rats SD étaient respectivement de 1, 5, 20 et 500 mg/kg et de 0,8, de 4, de 16 et de 320 mg/kg; les doses administrées par voie intraveineuse au cours de l’étude de 1 mois chez le rat étaient de 1, 5 et 30 mg/kg.

Une étude de 12 mois sur la toxicité chez les rats SD a été menée à raison de doses orales quotidiennes de 5, 50 et 300 mg/kg. Les doses orales quotidiennes dans les études de 1 et 6 mois chez les chiens (beagles) étaient respectivement de 7,5, 15, 30 et 100 mg/kg et de 5, 15, 30 et 60 mg/kg. On a administré des doses orales quotidiennes de 2,5, 15 et 60 mg/kg dans l'étude de 12 mois chez les chiens.

On a remarqué la présence d'hypergastrinémie proportionnelle à la dose dans le cas de toutes les doses analysées dans les études pré-citées, mais cet état disparaissait lorsque le traitement cessait. Les effets médicamenteux sur l'estomac comprenaient la hausse du poids de l'estomac et des changements morphologiques au niveau de la muqueuse. Après l’administration par voie intraveineuse, le seul changement morphologique observé dans l’estomac du rat était une augmentation de l’incidence des cellules éosinophiles principales dans l’estomac glandulaire. Au cours de l'étude de 6 mois chez le rat, on a constaté des hausses du poids de l'estomac et quelques transformations cellulaires avec toutes les doses administrées. L'étude de 1 mois chez le rat a révélé des modifications gastriques avec la dose de 5 mg/kg, mais n'en a révélé aucune pour celle de 1 mg/kg. Chez le chien, on a remarqué une hausse du poids de l'estomac avec toutes les doses étudiées. On a constaté que les doses de 7,5 ou de 5 mg/kg administrées par voie orale au cours des études de 1 et de 6 mois chez le chien n'ont provoqué aucune modification des cellules gastriques. Chez les deux espèces, la plupart des effets disparaissaient après une période de rétablissement de 4 ou de 8 semaines. On estime que l'hypergastrinémie et les modifications gastriques découleraient de l'action pharmacologique du composé, notamment l'inhibition prolongée et profonde de la sécrétion d'acide.

On a jugé que l'augmentation du poids du foie dans les études chez les rats était une conséquence de l'induction des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, et on a découvert qu'elle était associée à l'hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire à la dose de 320 mg/kg dans l'étude de 6 mois et aux doses de 50 et 300 mg/kg après 12 mois de traitement. On a également décelé une augmentation du poids du foie à la dose de 16 mg/kg chez les rats mâles dans l'étude de 6 mois ainsi qu'à une dose de 500 mg/kg, mais pas à celle de 20 mg/kg, dans l'étude de 1 mois.

On a noté une augmentation du poids du foie chez des chiens mâles appartenant à tous les groupes de dose dans le cadre de l'étude de 1 mois, bien que seules les femelles recevant 100 mg/kg aient été affectées de façon semblable dans cette même étude. Après l'administration de 30 ou de 60 mg/kg pendant 6 mois, le poids du foie des mâles ainsi que celui des femelles avait augmenté, mais cela ne s'est pas produit dans le groupe recevant la dose de 15 mg/kg. Dans l'étude de 12 mois, le poids du foie n'a augmenté que chez les chiennes qui recevaient la dose de 60 mg/kg. Il n'y avait pas de lésions hépatiques correspondant à l'augmentation du poids du foie dans les études sur les chiens. Chez ces derniers, on a attribué l'augmentation du poids du foie à une activation des systèmes hépatiques qui métabolisent les médicaments, comme chez les rats.

L'activation thyroïdienne observée au cours des études sur les animaux est attribuable au métabolisme rapide des hormones thyroïdiennes du foie et a été décrite de façon semblable avec d'autres médicaments. Le poids de la glande thyroïde des rats mâles et femelles a augmenté au cours de l'étude de 1 mois sur l'administration d’une dose de 500 mg/kg chez le rat et au cours de l'étude de 6 mois sur l'administration d’une dose de 320 mg/kg. On a remarqué de l'hypertrophie cellulaire de la vésicule thyroïdienne chez les femelles recevant ces doses, chez les rats auxquels on a administré des doses de 50 et de 300 mg/kg dans le cadre de l'étude de 12 mois et chez quelques femelles recevant des doses de 16 mg/kg au cours de l'étude de 6 mois. On n’a remarqué aucun effet sur la glande thyroïde des rats auxquels on a administré, par voie orale, des doses égales ou inférieures à 5 mg/kg et ce, même après 1 an. Chez le chien, aucun effet sur la glande thyroïde n'a été observé après 4 semaines. On n'a constaté, après 6 mois, que de légères augmentations du poids de la glande thyroïde, mais celles-ci n'étaient pas liées à la dose après 6 mois; aucune transformation histologique n'a été observée. Au cours de l'étude de 12 mois, le poids relatif de la glande thyroïde chez le groupe recevant la dose de 60 mg/kg n'était que légèrement supérieur à celui de la glande thyroïde des chiens témoins; des changements n'ont été décelés sur le plan histologique que chez quelques animaux auxquels on administrait des doses inférieures à 15 et à 60 mg/kg. Les changements étaient réversibles chez les deux espèces.

On a observé l'augmentation des valeurs de cholestérolémie chez tous les groupes des études de 6 et 12 mois sur le chien et chez tous les groupes de l'étude de 12 mois sur le rat. Les augmentations étaient légères et réversibles après arrêt du traitement.

Au cours des études sur le chien, les doses de pantoprazole, administrées par voie orale, égales ou supérieures à 15 mg/kg, ont provoqué de l'oedème pulmonaire transitoire chez un pourcentage de chiens naïfs durant la première semaine d'administration du médicament. L'oedème pulmonaire a causé la mort de quelques chiens à la suite de l'administration répétée, par voie orale, de doses égales ou supérieures à 15 mg/kg. Tout semble indiquer que la toxicité pulmonaire est attribuable à un métabolite du thiol qu'on ne retrouve pas chez l'être humain. On n’a observé aucune manifestation d'oedème pulmonaire chez les chiens auxquels on a administré par voie orale la dose de 7,5 mg/kg, ou lorsqu'on leur a administré quotidiennement

la dose de 60 mg/kg par voie orale pendant une période de 6 ou 12 mois après avoir progressivement augmenté la dose pendant une semaine.

Cancérogénicité

Trois études sur le pouvoir cancérogène ont été menées :

• Une étude de 24 mois chez des rats SD ayant reçu des doses orales de 0,5, 5, 50 et

  200 mg/kg/jour.

• Une étude de 24 mois chez des rats Fischer-344 auxquels on a administré, par voie orale, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour.

• Une étude de 24 mois chez des souris B6C3F1 ayant reçu des doses orales de 5, 25 et

  150 mg/kg/jour.

Une fois par jour, on a administré, par gavage oral, du pantoprazole dissout dans de l'eau distillée à des groupes de 50 souris B6C3F1 mâles et de 50 souris B6C3F1 femelles à des doses de 5, 25 ou 150 mg/kg. Un groupe témoin identique a reçu des doses d'eau distillée (pH de 10), tandis qu'un deuxième groupe témoin identique n'a pas reçu de traitement. Dans la première étude menée chez les rats, le pantoprazole a été administré une fois par jour par gavage oral à des groupes de 70 rats SD et de 70 rates SD à des doses de 0,5, de 5, de 50 et de 200 mg/kg. Un groupe témoin de 70 rats et 70 rates ont reçu l'excipient. Dans le cadre de la deuxième étude sur le rat, on a administré, une fois par jour, par gavage oral, des doses de 5, 15 et 50 mg/kg de pantoprazole à des groupes composés de 50 rats Fischer-344 et de 50 rates Fischer-344. On a administré l’excipient à un groupe témoin composé de 50 rats et de 50 rates, tandis qu’un autre groupe n’a fait l’objet d’aucun traitement.

Dans le cadre de la première étude de 2 ans menée sur le pouvoir cancérogène chez les rats, qui correspond à un traitement à vie pour les rats, on a trouvé des néoplasmes neuroendocriniens dans l'estomac de mâles ayant reçu des doses d'au moins 50 mg/kg/jour et de femelles ayant reçu des doses d'au moins 0,5 mg/kg/jour. Les tumeurs se sont manifestées à une période tardive dans la vie des animaux (seulement après 17 mois de traitement), tandis qu'on n'a trouvé aucune tumeur chez les rats traités à raison d'une dose encore plus élevée pendant 1 an. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par des benzimidazoles de substitution a fait l'objet d'une étude approfondie, et on le considère comme étant le fait de concentrations sériques élevées de gastrine notées chez le rat durant le traitement prolongé. Dans le cadre de la deuxième étude sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, on a décelé des tumeurs cellulaires neuroendocriniennes dans l’estomac de tous les groupes de femelles traitées et dans les groupes de mâles auxquels on a administré des doses de 15 et de 50 mg/kg.

On n'a pas observé de néoplasmes des cellules ECL dans l'étude sur le pouvoir cancérogène chez les souris (24 mois) ou dans les études prolongées chez les chiens. Dans des études cliniques où le pantoprazole a été administré à des doses allant jusqu’à 80 mg, la densité des cellules ECL n'a

presque pas changé.

L'étude microscopique de tissus du rat (première étude sur le pouvoir cancérogène) et de la souris a mis en évidence un accroissement du nombre de tumeurs hépatiques. L'étude chez le rat a démontré une augmentation de la fréquence de manifestation de tumeurs hépatiques bénignes chez les groupes recevant 50 et 200 mg/kg, ainsi que de la fréquence d'apparition de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles recevant la dose de 200 mg/kg. Il y avait une fréquence légèrement plus élevée d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les souris femelles dans le groupe à 150 mg/kg que dans l'un ou l'autre des 2 groupes témoins. Il existait aussi d'autres modifications de la morphologie hépatique. La fréquence et la gravité de l'hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire ont augmenté avec la dose, et la nécrose hépatocellulaire a connu une hausse à la dose la plus élevée des études chez les rats et les souris. Les tumeurs hépatocellulaires sont courantes chez les souris et la fréquence observée chez le groupe de femelles à 150 mg/kg ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de souris. La fréquence des tumeurs hépatiques chez les rats ayant reçu un traitement à 50 mg/kg et chez les rats mâles ayant reçu un traitement à 200 mg/kg était aussi dans les limites observées chez les témoins historiques du rat.

Ces tumeurs sont apparues tard durant la vie des animaux et la plupart étaient bénignes. Le mécanisme non génotoxique de la formation de tumeurs hépatiques chez les rongeurs après des traitements prolongés au pantoprazole est associé à l'induction enzymatique menant à l'hépatomégalie et l'hypertrophie centrolobulaire et est caractérisé par l'induction tumorale de faible fréquence uniquement à des doses élevées. Étant donné que le pantoprazole agit de façon semblable au phénobarbital, en provoquant une hypertrophie centrolobulaire hépatocytaire et une induction enzymatique dans les études de courte durée, il est probable que le mécanisme d'action pour l'induction de tumeurs hépatiques observé dans les études prolongées chez les rongeurs soit aussi identique. La présence de tumeurs hépatocellulaires chez des rongeurs exposés à des doses élevées de pantoprazole n'indique pas de risque de pouvoir cancérogène chez l'humain.

On a observé une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde chez des rats ayant reçu la dose de 200 mg/kg/jour de pantoprazole. La fréquence de ces tumeurs correspondait à la fréquence historique observée chez des témoins de ce groupe. Aucun néoplasme thyroïdien n'a été constaté au cours de l'étude de 12 mois. La dose sans effet pour les rats et les rates est de 50 mg/kg, ce qui équivaut à 100 fois la dose la plus couramment employée chez les humains (c.-à-d. 40 mg). L'effet du pantoprazole sur la thyroïde est consécutif aux effets sur l'induction enzymatique du foie qui entraînent la stimulation du métabolisme des hormones thyroïdiennes dans le foie. Conséquemment, la production de thyrotropine (TSH) augmente et produit un effet trophique sur la glande thyroïde. Des études cliniques révèlent que l'être humain ne subit aucune induction enzymatique du foie et aucune modification des paramètres hormonaux de la glande thyroïde à la suite de l'administration de doses thérapeutiques de pantoprazole.

Les tumeurs provoquées par le pantoprazole chez les rats et les souris étaient le résultat de mécanismes non génotoxiques non pertinents chez les humains. Les tumeurs ont été provoquées chez les rongeurs à des doses qui les ont soumis à des expositions plus élevées que lors d'une utilisation thérapeutique chez les humains. D'après les données cinétiques, les rats qui ont reçu 200 mg/kg de pantoprazole étaient soumis à une exposition 22,5 fois plus élevée que les humains qui reçoivent des doses orales de 40 mg. Les souris qui ont reçu 150 mg/kg ont été exposées à 2,5 fois plus de pantoprazole que les humains.

Mutagénicité

Le pantoprazole a fait l’objet de plusieurs études sur le pouvoir mutagène. Le pantoprazole n’a montré aucun pouvoir mutagène lors du test d'Ames, de l’analyse in vivo des anomalies chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat, de l’analyse du lymphome chez la souris, des deux tests in vitro de mutation génétique des cellules ovariennes chez les hamsters chinois et des deux tests in vivo du micronoyau chez les souris. Le pantoprazole a montré un pouvoir mutagène dans trois des quatre essais in vitro sur les anomalies chromosomiques dans les lymphocytes humains. Les tests in vitro ont été menés en la présence et en l'absence d'activation métabolique. Les résultats des tests in vitro avec des hépatocytes de rat quant à la capacité du pantoprazole à induire la synthèse de réparation de l'ADN se sont révélés négatifs. En outre, une analyse de liaison covalente de l’ADN dans le foie de rat n’a montré aucune liaison pertinente sur un plan biologique du pantoprazole à l’ADN.

De plus, on a effectué, in vitro, deux analyses de la transformation cellulaire à l'aide de différents types de cellules pour faciliter l'interprétation des études sur l'action carcinogène chez les rongeurs; le pantoprazole n'a pas favorisé la transformation morphologique des types de cellules utilisées dans l'une ou l'autre de ces études.

Une bio-analyse de la mutation bactériologique effectuée avec le produit de dégradation B8810-044 n'a révélé aucun potentiel mutagène.

Reproduction et tératologie

Le pantoprazole n'a exercé aucun effet tératogène chez les rats ou chez les lapins aux doses allant jusqu’à 450 et 40 mg/kg/jour (gavage), et jusqu’à 20 et 15 mg/kg/jour (injection intraveineuse), respectivement.

Chez les rats mâles, le traitement avec le pantoprazole à raison de doses allant jusqu’à 500 mg/kg par voie orale pendant 127 jours n'a pas affecté la fécondité. Chez des rates gravides, le traitement a provoqué des effets de toxicité fœtale reliés à la dose : augmentation des décès prénataux et postnataux (450 mg/kg/jour), diminution du poids du fœtus et retard de l'ossification squelettique

(150 mg/kg/jour), et réduction du poids du raton (15 mg/kg/jour). La toxicité d’une dose élevée de pantoprazole pour la mère ou le passage transplacentaire du pantoprazole, ou les deux, pourraient expliquer ces résultats.

On a étudié la pénétration du médicament dans le placenta chez la rate, et on a constaté qu'elle augmentait lorsque la gestation était avancée. Par conséquent, la concentration du pantoprazole a augmenté chez le fœtus peu avant la naissance, peu importe la voie d'administration.

Chez l’humain, l'utilisation du pantoprazole pendant la grossesse n'a pas encore fait l'objet d'études adéquates ou bien contrôlées.

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE

1. 1. PANTO® IV (40 mg de poudre lyophilisée / fiole), contrôle : 213785, Monographie de produit, Takeda Canada Inc. 2018-03-26.
2. 2.

   Pantoprazole pour injection (40 mg de poudre lyophilisée/fiole), contrôle : 292119,

   Monographie de produit, Fresenius Kabi Canada Ltée. 2025-04-29.