Omeprazole (Sanis Health) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS 2024-07

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ..................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ....................................................... 5

4.4 Administration .............................................................................................................. 7

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE.................................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE................ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 8

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 11

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 11

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 11

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 12

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ................................................ 12 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 15

9.1 Interactions médicamenteuses graves ....................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................ 16

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................. 16

9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 16

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................. 22

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.............................................................. 22

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ........................................................... 23

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE......................................................................................... 23

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 23

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 23

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 25

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................... 28

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................................... 28

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .................................................................................. 29

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE .............................................................................. 29

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 29

14.1 Essais cliniques par indication .................................................................................... 29

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 34

15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 38

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................... 38

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE .............................................................. 43

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................... 44

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

OMEPRAZOLE (d’oméprazole) en est indiqué dans le traitement des affections où une diminution de la sécrétion acide gastrique est nécessaire, comme dans les cas suivants :

• ulcère duodénal
• ulcère gastrique
• ulcères duodénal et gastrique associés aux AINS
• œsophagite par reflux
• reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, c.-à-d. brûlures gastriques et régurgitations
• syndrome de Zollinger-Ellison (état pathologique associé à une hypersécrétion)
• éradication de Helicobacter pylori (H. pylori).

OMEPRAZOLE, en association avec la clarithromycine et l’amoxicilline ou le métronidazole, est indiqué pour le traitement de patients atteints d’un ulcère gastro-duodénal associé à une infection par Helicobacter pylori. On n’a pas encore déterminé le moment optimal pour un traitement d’éradication chez les patients dont l’ulcère n’est pas cliniquement actif (c.-à-d. asymptomatique).

1.1 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

• OMEPRAZOLE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’oméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• OMEPRAZOLE est contre-indiqué avec la co-administration de rilpivirine en raison d’une diminution significative de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints

  d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique, ou chez les personnes âgées. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg (voir 10.3 Pharmacocinétique)

• L’utilisation concomitante d’oméprazole et de clopidogrel doit être évitée (voir 9.4

  Interactions médicament-médicament).

• Lors d’un traitement par un IPP, les patients devraient recevoir la plus faible dose possible pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Ulcère duodénal

Traitement aigu : La dose recommandée par voie orale chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. L’ulcère est habituellement guéri en 2 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 2 semaines.

Ulcère réfractaire : Dans les cas d’ulcère duodénal réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 20 mg - 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 4 semaines chez ces patients.

Ulcère gastrique

Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. L’ulcère est habituellement guéri en 4 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.

Ulcère réfractaire : Dans les cas d’ulcère gastrique réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 8 semaines chez ces patients.

Traitement d’entretien de l’ulcère gastrique : Environ 80 % des patients atteints d’un ulcère gastrique sont H. pylori-positifs et devraient recevoir un traitement d’éradication, tel que décrit plus loin. Un faible pourcentage des patients qui sont H. pylori-négatifs subiront une récidive et auront besoin d’un traitement d’entretien avec un agent antisécrétoire. La dose recommandée d’OMEPRAZOLE est de 20 mg une fois par jour, avec augmentation à 40 mg une fois par jour, au besoin.

Ulcères duodénal ou gastrique associés aux AINS

On n’a pas encore établi si l’éradication de H. pylori chez les patients dont l’ulcère est associé à la prise d’AINS pouvait avoir un effet prophylactique bénéfique.

Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes atteints d’un ulcère duodénal ou d’un ulcère gastrique associé aux AINS est de 20 mg, une fois par jour. Les symptômes sont soulagés rapidement et l’ulcère est habituellement guéri en 4 semaines. S’il n’est pas guéri après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines. Traitement d’entretien : La dose recommandée pour la prévention des récidives chez les adultes atteints d’un ulcère duodénal ou d’un ulcère gastrique associé aux AINS est de 20 mg une fois par jour, pendant une période allant jusqu’à 6 mois.

Ulcère gastro-duodénal associé à Helicobacter pylori

Triple thérapie avec l’oméprazole, l’amoxicilline et la clarithromycine : Les doses recommandées pour l’éradication de H. pylori sont de 20 mg d’OMEPRAZOLE, 1 000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine, deux fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.

Triple thérapie avec l’oméprazole, le métronidazole et la clarithromycine : Les doses recommandées pour l’éradication de H. pylori sont de 20 mg d’OMEPRAZOLE, 500 mg de métronidazole et 250 mg de clarithromycine, deux fois par jour dans tous les cas, pendant 7 jours.

Pour assurer la guérison et/ou la maîtrise des symptômes, on recommande jusqu’à 3 semaines additionnelles de traitement avec 20 mg d’OMEPRAZOLE une fois par jour chez les patients dont l’ulcère duodénal est actif, et jusqu’à 12 semaines, avec 20-40 mg d’OMEPRAZOLE une fois par jour chez les patients dont l’ulcère gastrique est actif.

Il a été démontré que l’observance des schémas thérapeutiques prescrits pour éliminer H. pylori avait un effet positif sur le résultat de l’éradication. Dans les études cliniques, des taux élevés d’observance du traitement ont été notés chez les patients recevant une triple thérapie.

Au cours d’une étude européenne, on a effectué des antibiogrammes (valeurs des concentrations minimales inhibitrices [CMI] obtenues par dilution en gélose) pour déterminer la sensibilité de H. pylori au métronidazole et à la clarithromycine à partir de 486 isolats primaires de patients ayant des antécédents d’ulcère duodénal.

On a décelé une résistance au métronidazole (CMI > 8 mg/L) dans 131 souches (27 %) et à la clarithromycine (CMI > 1 mg/L) dans 9 souches (2 %). Des souches provenant de 4 patients traités avec l’association oméprazole, métronidazole et clarithromycine ont acquis une résistance secondaire au métronidazole. De même, des souches provenant de 4 patients traités avec les associations oméprazole, métronidazole et clarithromycine ou oméprazole, amoxicilline et clarithromycine ont développé une résistance secondaire à la clarithromycine. Par ailleurs, on n’a décelé aucune résistance primaire ou secondaire de H. pylori dans les valeurs de CMI de l’amoxicilline, avant ou après le traitement.

Œsophagite par reflux

Traitement aigu : La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en 4 semaines. Si l’œsophagite par reflux n’est pas guérie après ce traitement initial, on recommande une période additionnelle de traitement de 4 semaines.

Œsophagite par reflux réfractaire : Dans les cas d’œsophagite par reflux réfractaire aux autres schémas thérapeutiques, la dose recommandée chez les adultes est de 40 mg, une fois par jour. La guérison se produit habituellement en 8 semaines.

Reflux gastro-œsophagien symptomatique (c.-à-d. brûlures gastriques et régurgitations)

La dose recommandée chez les adultes est de 20 mg, une fois par jour. Le soulagement des symptômes devrait se produire rapidement. Si les symptômes ne sont pas soulagés après 4 semaines, il est recommandé de faire passer d’autres tests au patient.

Syndrome de Zollinger-Ellison

La dose pour le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison varie d’un patient à l’autre.

On recommande une dose initiale de 60 mg, une fois par jour. Des doses de 20 à 120 mg par jour d’oméprazole en capsules ont produit une maîtrise adéquate chez plus de 90 % des patients qui présentaient la forme grave de ce syndrome et ne répondaient pas adéquatement à d’autres traitements. Il faut diviser les doses de plus de 80 mg en deux prises par jour. Il importe d’ajuster les doses en fonction des besoins individuels du patient et de poursuivre le traitement tant et aussi longtemps qu’il est cliniquement indiqué. On a administré des doses allant jusqu’à 120 mg d’oméprazole en capsules, trois fois par jour.

Populations particulières

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

4.4 Administration

Il faut avaler les capsules entières avec suffisamment d’eau. Il ne faut pas croquer ni écraser les capsules.

4.5 Dose oubliée

Une dose oubliée doit être prise dès que possible, lorsqu’elle est constatée dans les 12 heures. Cependant, si plus de 12 heures se sont écoulées, la dose oubliée doit être sautée et le schéma posologique régulier doit être suivi.

5 SURDOSAGE

On a reçu de rares rapports de cas faisant état de surdosage avec l’oméprazole. La prise orale de doses uniques allant jusqu’à 400 mg d’oméprazole n’a pas produit de symptômes graves et n’a pas nécessité de traitement particulier. Un rapport de cas décrit que la prise d’une dose unique (560 mg) d’oméprazole a été associée à une hausse modérée du taux de globules blancs, un malaise généralisé, des nausées, des vomissements, de l’apathie, de la confusion, des étourdissements, des céphalées d’intensité modérée, de la flatulence et des douleurs abdominales. Comme dans tous les cas de surdosage soupçonné, il faut assurer le maintien des fonctions vitales et traiter les symptômes. On doit éliminer du tractus gastro-intestinal toute substance non absorbée et surveiller étroitement le patient.

Avant d’utiliser l’oméprazole en association avec un antibiotique, il faut consulter les renseignements thérapeutiques ou la monographie de cet antibiotique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les capsules d’OMEPRAZOLE à 20 mg sont des capsules de gélatine dure composées d’une coiffe opaque brun rougeâtre et d’un corps opaque rose, portant l’inscription « APO 020 » à l’encre noire. Offert en flacons de 500 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Si l’on soupçonne la présence d’un ulcère gastrique, on doit écarter la possibilité d’une tumeur maligne avant de prescrire OMEPRAZOLE, car un traitement avec OMEPRAZOLE pourrait atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

L’utilisation concomitante d’oméprazole et de clopidogrel doit être évitée. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

Traitement d’association avec des antibiotiques

REMARQUE : Lorsqu’il est utilisé en association avec l’amoxicilline, la clarithromycine ou le métronidazole, il faut consulter et suivre les monographies de ces agents.

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été associés à la prise de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, qui sont utilisées en association avec les IPP dans l’éradication de H. pylori, et la gravité de ce type de colite varie de légère à susceptible de menacer le pronostic vital. Par conséquent, il importe de considérer ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à la prise d’agents antibactériens.

Le traitement avec des agents antibactériens altère la flore intestinale normale du côlon et est susceptible de permettre la croissance excessive de Clostridia. Des études indiquent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est une cause principale de « colite associée aux antibiotiques ».

Une fois qu’un diagnostic de colite pseudomembraneuse a été établi, il convient de prendre les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers de colite pseudomembraneuse réagissent généralement au retrait du médicament. Dans les cas de colites modérées à graves, il convient de considérer l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments protéinés ainsi que d’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre la colite associée à Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

La baisse de l’acidité gastrique par quelque moyen que ce soit, notamment par la prise d’un inhibiteur de la pompe à protons, est associée à une hausse dans l’estomac du nombre de bactéries normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut entraîner un risque accru d’infections gastro-intestinales, notamment Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

On a observé un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) avec l’emploi d’IPP dans plusieurs études par observation. On devrait envisager une ICD/DACD comme diagnostic différentiel dans le cas d’une diarrhée qui ne s’atténue pas. Les facteurs de risque additionnels d’ICD et de DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de maladies concomitantes.

On devrait prescrire les IPP à la dose la plus faible et pendant la plus courte période requise pour la maladie à traiter, et le traitement continu par IPP devrait être réévalué afin de déterminer si celui-ci demeure bénéfique.

Co-administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) et de méthotrexate

La littérature médicale semble indiquer que l’utilisation concomitante d’IPP et de méthotrexate (principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate. Un arrêt temporaire du traitement par IPP peut être envisagé chez certains patients recevant un traitement par une dose élevée de méthotrexate (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Interactions médicamenteuses avec des antirétroviraux

Il a été rapporté que les IPP interagissent avec certains antirétroviraux. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique pourrait modifier l’absorption de l’antirétroviral. D’autres mécanismes pouvant être à l’origine de ces interactions sont liés au CYP 2C19.

Rilpivirine : L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une diminution importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte de l’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir : L’administration concomitante avec l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée en raison d’une diminution de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir les monographies de REYATAZ ET VIRACEPT).

Si l’administration concomitante d’oméprazole et de l’atazanavir est jugée indispensable, il est recommandé d’assurer une surveillance clinique étroite avec l’emploi d’une dose de 400 mg d’atazanavir/de 100 mg de ritonavir; la dose d’OMEPRAZOLE ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir la monographie de REYATAZ).

Saquinavir : Si l’oméprazole est administré en concomitance avec du saquinavir/ritonavir, la prudence est de mise et une surveillance des effets toxiques possibles associés au saquinavir est recommandée, y compris : symptômes gastro-intestinaux, augmentation des triglycérides, thrombose veineuse profonde et allongement de l’intervalle QT. Du point de vue de l’innocuité, on devrait envisager une réduction de la dose de saquinavir en fonction de chaque patient (voir la monographie d’INVIRASE).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Chez l’homme, le traitement à court terme et le traitement à long terme, jusqu’à 6 ans chez un nombre limité de sujets, avec de l’oméprazole en capsules n’ont pas produit de modifications pathologiques significatives des cellules endocrines pariétales de l’estomac.

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie, hypokaliémie et hypocalcémie : L’utilisation chronique d’IPP peut causer de l’hypomagnésémie. De plus, des cas d’hypokaliémie et d’hypocalcémie, d’autres troubles électrolytiques accompagnant l’hypomagnésémie, ont aussi été signalés dans la littérature.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B12) : L’usage prolongé d’IPP pourrait nuire à l’absorption de la vitamine B12 liée aux protéines et pourrait contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B12).

Gastro-intestinal

L’usage prolongé d’oméprazole est associé à un risque accru d’apparition de polypes des glandes fundiques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Le traitement par un IPP doit être à la plus faible dose possible pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée.

Immunitaire

Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés à l’emploi des IPP. Si des lésions apparaissent, surtout dans les régions de la peau exposées au soleil et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit tenter immédiatement d’obtenir une aide médicale et le professionnel de la santé doit envisager de mettre fin au traitement par OMEPRAZOLE. La survenue du LECS lors d’un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Musculosquelettique

Fracture osseuse : Plusieurs études par observation publiées portent à croire que le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pourrait être associé à une augmentation du risque de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne liées à l’ostéoporose. Le risque de fractures a été plus important chez les patients ayant reçu une dose élevée, définie comme plusieurs doses quotidiennes d’IPP, et chez ceux dont le traitement était prolongé (un an ou plus). Lors d’un traitement par un IPP, les patients devraient recevoir la plus faible dose possible pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée. Les patients à risque de fractures liées à l’ostéoporose doivent être pris en charge selon les lignes directrices de traitement établies (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Rénal

On a observé une néphrite tubulo-interstitielle aiguë (TIN) chez les patients qui prennent de l’oméprazole et qui peut survenir à tout moment durant la thérapie à l’oméprazole. La néphrite tubulo-interstitielle aiguë peut se transformer en insuffisance rénale. Le traitement à l’oméprazole devrait être cessé lorsqu’on soupçonne une TIN et on devrait commencer rapidement le traitement approprié (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Dans les études animales, la fertilité et les performances de reproduction n’ont pas été affectées (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

• Risque tératogène

  Il n’y a eu aucun signe de tératogénicité après l’administration d’oméprazole à des rates gravides et à des lapines pendant la période d’organogenèse (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité de l’oméprazole chez la femme enceinte reste à établir. Il ne faut pas administrer OMEPRAZOLE aux femmes enceintes à moins que les avantages escomptés ne l’emportent sur les risques potentiels.

7.1.2 Allaitement

L’oméprazole est sécrété dans le lait maternel. Il ne faut pas administrer OMEPRAZOLE en capsules aux femmes qui allaitent à moins qu’un tel traitement ne soit jugé essentiel.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité des capsules d’oméprazole chez les enfants n’ont pas encore été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 71 ans) : Il faut soupeser les bienfaits des IPP en regard du risque accru de fractures étant donné que les patients de cette catégorie peuvent être déjà à risque élevé de fractures liées à l’ostéoporose. Si l’utilisation d’IPP est nécessaire, les patients doivent être pris en charge avec prudence selon les lignes directrices de traitement établies (voir 4.1 Considérations posologiques et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’oméprazole est bien toléré. La majorité des effets indésirables rapportés étaient légers et transitoires et ne présentaient pas de lien constant avec le traitement. Des manifestations indésirables ont été notées au cours d’essais cliniques contrôlés menés chez 2 764 patients traités avec l’oméprazole et au cours de traitements réguliers.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Lors d’un essai clinique contrôlé, la prévalence des manifestations indésirables attribuables à des doses de 40 mg d’oméprazole administrées une fois par jour était comparable à celle du groupe placebo. On n’a relevé aucune différence significative dans la prévalence des manifestations indésirables entre l’oméprazole en capsules et des antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine lors d’études comparatives à court terme, réalisées en double insu. Pendant le traitement à l’oméprazole, une analyse en profondeur des variables de laboratoire n’a révélé aucune modification significative ou jugée importante sur le plan clinique.

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées (à une fréquence supérieure à 1 %) chez des sujets traités avec de l’oméprazole dans le cadre de situations cliniques contrôlées : diarrhée (2,8 %), céphalées (2,6 %), flatulence (2,3 %), douleurs abdominales (1,7 %), constipation (1,3 %) et étourdissements/vertige (1,1 %).

Les manifestations indésirables figurant dans la liste ci-dessous ont été signalées dans le cadre d’études cliniques ou au cours de traitements réguliers avec le médicament. Les manifestations ont été classées par classe de système d’organe proposée par MedDRA par ordre alphabétique. Les définitions suivantes ont été utilisées pour qualifier la fréquence des manifestations :

Tableau 2 : Effets indésirables signalés dans les essais cliniques ou dans l’utilisation quotidienne et présentés par classes de systèmes d’organes et de fréquence du MedDRA

Effets indésirables

Traitement d’association en vue de l’éradication de H. pylori : Les manifestations indésirables suivantes ont été observées (à une fréquence supérieure à 1 %) au cours d’essais cliniques contrôlés auprès de 493 patients qui recevaient de l’oméprazole, de l’amoxicilline et de la clarithromycine : diarrhée (28 %), altération du goût (15 %), céphalées (5 %), flatulence (4 %), nausées (3 %), douleurs abdominales (2 %), hausse des taux d’ALT (1 %), douleurs épigastriques (1 %), pharyngite (1 %) et glossite (1 %).

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées (à une fréquence supérieure à 1 %) au cours d’essais cliniques contrôlés auprès de 494 patients recevant de l’oméprazole, du métronidazole et de la clarithromycine : altération du goût (14 %), diarrhée (13 %), céphalées (6 %), hausse des taux d’ALT (6 %), flatulence (5 %), nausées (5 %), hausse des taux d’AST (5 %), dyspepsie (3 %), sécheresse de la bouche (2 %), étourdissements/vertige (2 %), douleurs épigastriques (1 %), pharyngite (1 %), éructations (1 %) et fatigue (1 %).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Affections gastro-intestinales

L’arrêt d’un traitement prolongé par un IPP peut entraîner l’aggravation des symptômes liés à l’acidité et une hypersécrétion acide de rebond.

Des cas de colite microscopique et de polypes des glandes fundiques ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

De l’ostéoporose et des fractures liées à l’ostéoporose ont été rapportées en lien avec l’administration de plusieurs doses quotidiennes d’IPP et un traitement prolongé par IPP (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles rénaux et urinaires

Des rapports postcommercialisation ont indiqué la survenance de néphrite tubulo-interstitielle (avec une progression possible en une insuffisance rénale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisées (PEAG), de rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Rilpivirine : L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une diminution importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte de l’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’inhibition de l’acide gastrique durant le traitement par l’oméprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons pourrait réduire ou accroître l’absorption des médicaments dont l’absorption est dépendante du pH intragastrique. Ainsi, on peut s’attendre à ce que l’absorption de médicaments comme le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib puisse être réduite pendant un traitement avec l’oméprazole, de la même façon qu’elle est réduite avec d’autres agents antisécrétoires ou des antiacides.

L’oméprazole est métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. On a évalué la pharmacocinétique des médicaments suivants, qui sont aussi métabolisés par le système du cytochrome P450, au cours de leur emploi concomitant avec l’oméprazole chez l’homme : aminopyrine, antipyrine, clopidogrel, diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K), cilostazol (non commercialisé au Canada), théophylline, voriconazole, digoxine, propranolol, métoprolol, lidocaïne, quinidine, éthanol, piroxicam, diclofénac et naproxène.

L’oméprazole inhibe le CYP 2C19, la principale enzyme intervenant dans son métabolisme, et est partiellement métabolisé par le CYP 3A4. Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs du CYP 2C19 ou du CYP 3A4, ou des deux (comme la clarithromycine et le voriconazole), peuvent entraîner une hausse des concentrations sériques d’oméprazole en ralentissant le métabolisme de ce dernier. Les médicaments connus comme étant des inducteurs du CYP 2C19 ou du CYP 3A4, ou des deux (comme la rifampine et le millepertuis), peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’oméprazole en accélérant le métabolisme de ce dernier.

9.3 Interactions médicament-comportement

Éthanol : Après l’administration de 20 mg d’oméprazole, on n’a observé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éthanol.

Conduite automobile et utilisation de machinerie : OMEPRAZOLE n’est pas susceptible d’altérer l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant au-dessous sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament démontrées ou potentielles

Nom

commercial/usuel

Effet Commentaire clinique

(1 000/100 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C_max du saquinavir, de 82 % et de 75 %,

respectivement.

dose de saquinavir.

Clopidogrel Les résultats d’études réalisées chez des sujets

sains ont révélé une interaction

pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg/dose d’entretien de 75 mg/jour) et l’oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose recommandée) entraînant une baisse de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 % en moyenne et une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (provoquée par l’ADP) de 16 % en moyenne.

L’importance clinique de cette interaction demeure toutefois incertaine. Une étude prospective randomisée (incomplète, réalisée auprès de 3 760 patients et comparant un placebo à 20 mg d’oméprazole chez des sujets traités par du clopidogrel et de l’AAS) ainsi que des analyses a posteriori non randomisées des données de vastes études cliniques prospectives randomisées sur les résultats cliniques (auprès de plus de 47 000 patients) n’ont révélé aucune indication d’une hausse du risque d’événement cardiovasculaire indésirable lorsque du clopidogrel et un IPP, entre autres l’oméprazole, étaient administrés en concomitance.

Les résultats d’un certain nombre d’études par observation sont contradictoires quant à l’accroissement ou non du risque d’événement thromboembolique CV lorsque du clopidogrel est administré en concomitance avec un IPP.

Dans une étude auprès de sujets sains, l’administration de clopidogrel en même temps qu’une association à dose fixe de 20 mg d’ésoméprazole et de 81 mg d’AAS a entraîné

Des données inconstantes sur les implications de l’interaction PK/PD de l’oméprazole pour ce qui concerne les événements cardiovasculaires majeurs ont été signalées dans des études observationnelles et dans des études cliniques. Par prudence, l’utilisation concomitante d’OMEPRAZOLE et de clopidogrel est déconseillée.

Nom

commercial/usuel

Effet Commentaire clinique

Phénytoïne^a

Après trois semaines de traitement avec 20 mg d’oméprazole une fois par jour, les

concentrations plasmatiques de la phénytoïne à l’état d’équilibre chez les patients épileptiques recevant déjà de la phénytoïne en

concomitance n’ont pas été modifiées de façon significative. On n’a également noté aucun changement dans l’excrétion urinaire de la phénytoïne et de son principal métabolite.

Après l’administration d’une seule dose de 40 mg d’oméprazole par voie intraveineuse et par voie orale sous forme de capsules à de jeunes volontaires sains, la clairance de la phénytoïne a diminué de 15-20 %, et la demi-vie a été prolongée de 20 à30 %. À la suite de

l’administration répétée de 40 mg d’oméprazole une fois par jour, la demi-vie d’élimination de la phénytoïne a augmenté de

27 %. Ainsi, l’oméprazole semble provoquer une inhibition proportionnelle à la dose de l’élimination de la phénytoïne.

Les résultats de diverses études sur les interactions médicamenteuses entre

l’oméprazole et d’autres agents indiquent que l’oméprazole, administré à des doses répétées de 20 à 40 mg, n’influe pas sur d’autres isoformes du CYP pertinentes sur le plan clinique, tel que démontré par l’absence d’interaction métabolique avec les substrats pour le CYP 1A2 (caféine, phénacétine, théophylline), le CYP 2C9 (S-warfarine), le CYP 2D6 (métoprolol, propranolol), le CYP 2E1 (éthanol) et le CYP 3A (cyclosporine, lidocaïne, quinidine, estradiol).

On recommande de surveiller les patients recevant de la phénytoïne et de la warfarine (ou tout autre antagoniste de la vitamine K) afin de déterminer s’il y a lieu d’ajuster la posologie de ces médicaments lorsqu’ils sont pris en concomitance avec l’OMEPRAZOLE.

Comme l’oméprazole est métabolisé par le cytochrome P450 2C19, il peut modifier le métabolisme et prolonger l’élimination de la phénytoïne.

^a Diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K) et cilostazol (non commercialisé au Canada)

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis est un puissant inducteur du CYP 3A4. L’administration concomitante avec OMEPRAZOLE peut diminuer les concentrations plasmatiques d’oméprazole en augmentant le taux métabolique de l’oméprazole.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Pendant un traitement avec un antisécrétoire, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à la baisse de la sécrétion acide. De plus la chromogranine A (CgA) augmente en raison de la baisse de l’acidité gastrique. L’augmentation des taux de CgA peut interférer avec les analyses de dépistage des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter une telle interférence, le traitement par OMEPRAZOLE doit être interrompu 14 jours avant les mesures du taux de CgA pour permettre à ceux-ci (qui auraient pu être faussement augmentés après le traitement par IPP) de revenir dans la plage de valeurs de référence.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

OMEPRAZOLE (d’oméprazole) inhibe l’enzyme gastrique H⁺, K⁺-ATPase (la pompe à protons), catalyseur de l’échange des ions H⁺ et K⁺. L’oméprazole entraîne une inhibition efficace de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée. Le degré d’inhibition dépend de la dose. L’administration par voie orale de doses quotidiennes de 20 mg et plus d’oméprazole a procuré une maîtrise efficace et constante de l’acidité gastrique. On a obtenu une réduction moyenne de l’acidité intragastrique de 24 heures d’environ 80 % après l’administration répétée de doses de 20 mg par jour.

On a montré qu’une monothérapie avec l’oméprazole amenait l’inhibition, mais non l’éradication de Helicobacter pylori (H. pylori), une bactérie très souvent associée aux maladies acido-peptiques. Environ 90 à 100 % des patients atteints d’un ulcère duodénal présentent une infection causée par H. pylori.

Des données cliniques ont révélé un effet synergique entre l’oméprazole et certains antibiotiques dans l’éradication de H. pylori. Cette éradication est associée au soulagement des symptômes, à la guérison des lésions de la muqueuse, à la réduction du taux de récurrence de l’ulcère duodénal, à la rémission prolongée de l’ulcère gastro-duodénal et à la diminution du besoin de recourir à un traitement antisécrétoire à long terme.

10.2 Pharmacodynamie

Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la pompe à proton; code ATC : A02BC01

Chez des volontaires sains et des patients souffrant d’hypersécrétion, l’oméprazole a inhibé non seulement la sécrétion acide basale diurne et nocturne, mais aussi la sécrétion stimulée par les aliments, l’histamine et la pentagastrine (données sur l’oméprazole en capsules).

Tableau 4 : Pourcentage d’inhibition du débit acide moyen après des doses orales uniques d’oméprazole

*Sujets sains; **Ulcère duodénal en rémission; ***Syndrome de Zollinger-Ellison

L’administration répétée par voie orale de 20 mg d’oméprazole une fois par jour a entraîné une inhibition rapide de la sécrétion acide gastrique; l’effet maximal a été obtenu dans les 4 premiers jours de traitement. L’oméprazole n’a pas modifié la vidange gastrique.

Une réduction moyenne de l’acidité intragastrique sur 24 heures d’environ 80 % s’est maintenue chez les patients atteints d’un ulcère duodénal. La diminution moyenne du débit acide maximal après stimulation à la pentagastrine était d’environ 70 %, 24 heures après l’administration répétée d’oméprazole à 20 mg. L’oméprazole a entraîné une réduction passagère du débit de pepsine stimulé, avec retour à la normale moins de 4 heures après la prise. L’oméprazole n’a pas modifié la sécrétion du facteur intrinsèque.

Autres effets pharmacodynamiques : On a étudié l’effet de l’oméprazole sur divers systèmes et appareils de l’organisme (données tirées d’études cliniques avec de l’oméprazole en capsules) et on n’a relevé aucun effet clinique significatif attribuable au médicament sur les paramètres suivants :

• Système endocrinien : concentrations plasmatiques d’insuline, de peptide C, de glucagon, de PTH, des hormones thyroïdiennes ou des hormones sexuelles, concentrations basales de cortisol;
• Appareil cardiovasculaire : tension artérielle, fréquence cardiaque, électrocardiogramme;
• Reins : clairance rénale de l’acide et des électrolytes;
• Foie : enzymes hépatiques.

On a cependant signalé une hausse des concentrations des phosphatases alcalines, S-AST et S-ALT, chez certains sujets ayant reçu de l’oméprazole (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Un nombre accru de cellules ECL qui pourrait être lié à une gastrinémie plus élevée a été observé à la fois chez les enfants et les adultes durant un traitement à long terme par l’oméprazole. Ces résultats sont considérés comme dénués d’importance clinique.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été constaté sur le SNC.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été noté sur les autres systèmes et appareils de l’organisme.

L’oméprazole n’exerce aucune activité sur l’acétylcholine ou sur les récepteurs H₂.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’oméprazole chez des sujets jeunes en bonne santé

Absorption

Oméprazole est absorbé rapidement. Après une dose initiale d’oméprazole par voie orale, environ 35 % du médicament est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Après une semaine de traitement, le pourcentage d’absorption est de 43 %. Ni les aliments ni les antiacides n’ont d’effet sur la biodisponibilité. Après une administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 4 heures environ. La demi-vie plasmatique terminale est d’environ 40 minutes, et la clairance plasmatique totale de 0,6 L/minute. Même si l’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à l’ASC, il ne dépend à aucun moment des concentrations plasmatiques.

Les comprimés à 20 mg et les capsules à 20 mg ne sont pas bioéquivalents quant à l’aire sous la courbe (ASC) (rapport géométrique et intervalle de confiance à 90 % : 1,18; 1,06-1,30), la C_max (1,41; 1,24 à 1,60) et le T de l’oméprazole plasmatique. Par comparaison à l’oméprazole en capsules à 20 mg, d’oméprazole en comprimés à 20 mg a augmenté l’ASC (18 %) et la concentration maximale (41 %) de l’oméprazole plasmatique, après une administration répétée.

De 95 à 100 % des patients atteints d’un ulcère duodénal et 80 % des patients atteints d’un ulcère gastrique sont H. pylori-positifs et devraient se voir prescrire un traitement d’éradication. L’éradication de H. pylori est associée à la rémission prolongée de l’ulcère gastro-duodénal. En règle générale, le traitement à long terme avec des agents antisécrétoires n’est pas recommandé dans ces cas. Le traitement à long terme avec l’oméprazole est efficace pour la prévention des récidives des ulcères duodénal ou gastrique, comme l’ont prouvé des études cliniques menées auprès de sujets chez qui l’on n’avait pas établi la présence ou l’absence de H. pylori; on peut prescrire un tel traitement pour la minorité de patients qui sont H. pylori-négatifs.

On a étudié la biodisponibilité de l’amoxicilline en administration concomitante avec l’oméprazole chez des sujets adultes à jeun et en santé. Lorsqu’on a administré une dose unique de 750 mg d’amoxicilline à des sujets qui avaient reçu des doses répétées de 40 mg d’oméprazole deux fois par jour pendant semaines, on n’a observé aucun changement significatif dans la biodisponibilité de l’amoxicilline (ASC, C_max).

On a étudié l’administration concomitante de 500 mg de clarithromycine trois fois par jour et de 40 mg d’oméprazole en capsules une fois par jour chez des sujets adultes à jeun et en santé. On a observé que cette association produisait des augmentations de la demi-vie et de l’ASC_0-24 de l’oméprazole. L’analyse de tous les patients a montré que l’ASC_0-24 moyenne de l’oméprazole était 89 % plus élevée et que la moyenne harmonique de la demi-vie de l’oméprazole était 34 % plus élevée lorsque l’oméprazole était administré en concomitance avec la clarithromycine que lorsqu’il était administré en monothérapie. Quand la clarithromycine était utilisée en concomitance avec l’oméprazole, la C_max, la C_min et l’ASC_0-8 de la clarithromycine à l’état d’équilibre augmentaient de 10 %, de 27 % et de 15 % respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque la clarithromycine était administrée avec un placebo.

On n’a noté aucun changement statistiquement significatif dans la biodisponibilité (ASC, C_max) du métronidazole pendant un traitement concomitant avec l’oméprazole, chez des volontaires sains.

La capsules d’oméprazole (comme préparation à unités multiples) contient des granules qui sont habituellement libérés dans l’estomac et passent graduellement dans l’intestin. Contrairement à la capsules, le comprimé (comme préparation à unité simple) atteint l’intestin où il se dissout en une seule unité. Par conséquent, l’absorption et le métabolisme de premier passage du comprimé se produisent sur une période très limitée. Cela pourrait être une des raisons expliquant la différence entre les paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.

Distribution

L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L’oméprazole subit un métabolisme de premier passage, et il est entièrement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. La majeure partie de son métabolisme dépend de l’isoforme polymorphe spécifique CYP 2C19 (S-méphénytoïne hydroxylase). Le reste de son métabolisme dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP 3A4, qui est responsable de la formation de l’oméprazole sulfone. Compte tenu de la grande affinité de l’oméprazole pour le CYP 2C19, il existe une possibilité d’inhibition compétitive et d’interactions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats du CYP 2C19. Cependant, en raison de sa faible affinité pour le CYP 3A4, l’oméprazole n’a pas le potentiel d’inhiber le métabolisme d’autres substrats du CYP 3A4.

Les paramètres ci-dessous reflètent essentiellement les propriétés pharmacocinétiques observées chez les personnes qui possèdent une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle et qu’on qualifie de métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 30 à 40 L/h après la prise d’une seule dose. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole est habituellement de moins d’une heure, aussi bien après la prise d’une seule dose orale qu’après la prise de doses orales uniquotidiennes répétées. L’ASC de l’oméprazole augmente avec l’administration de doses répétées. Cette augmentation dépend de la dose, et se traduit par une relation non linéaire de l’ASC en fonction de la dose après l’administration de doses répétées. Cette relation variant en fonction de la dose et du temps est causée par une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance générale sans doute attribuable à l’inhibition de l’isoenzyme CYP 2C19 par l’oméprazole et/ou ses métabolites (sulfone, par exemple). L’oméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses, et on n’a observé aucune tendance vers une accumulation du médicament dans le plasma avec l’administration uniquotidienne de ce dernier.

Métaboliseurs lents : On décrit comme métaboliseurs lents les quelque 3 % des personnes de race blanche et les 15 à 20 % des personnes asiatiques qui ne possèdent pas d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle. Chez les métaboliseurs lents, le métabolisme de l’oméprazole serait catalysé par le CYP 3A4. Après l’administration répétée de doses uniquotidiennes de 20 mg d’oméprazole, l’ASC moyenne était de 5 à 10 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets qui possédaient une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était également supérieure, soit de 3 à 5 fois plus élevée, chez les métaboliseurs lents. Ces observations n’ont toutefois aucune incidence sur la posologie des capsules d’oméprazole.

Élimination

Après l’administration d’oméprazole par voie i. v. et par voie orale en capsules, on retrouve 80 % de la dose sous forme de métabolites urinaires. Les 20 % restants sont éliminés dans les fèces. Moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée dans l’urine sous forme inchangée.

On a décelé six métabolites urinaires. Les deux principaux sont l’hydroxyoméprazole et l’acide carboxylique correspondant. On a identifié trois métabolites dans le plasma : des dérivés de sulfure et de sulfone et de l’hydroxyoméprazole. Il est peu probable que ces métabolites contribuent à l’inhibition de la sécrétion acide.

Populations et états pathologiques particuliers

• Polymorphisme génétique et origine ethnique : CYP 450 2C19 est une enzyme polymorphe. Cette hétérogénéité est plus prononcée dans la population asiatique où la proportion de métaboliseurs lents est plus élevée que chez les Caucasiens. Dans les études pharmacocinétiques portant sur des doses uniques de 20 mg d’oméprazole, on a observé une augmentation de la AUC d’environ quatre fois plus élevée chez les sujets asiatiques que chez les Caucasiens. La demi-vie de l’oméprazole chez les métaboliseurs lents est d’environ 2,5 heures par rapport à environ 1 heure pour les métaboliseurs rapides. Il est recommandé de suivre de près les populations asiatiques, en particulier lorsque les doses sont supérieures à 20 mg et/ou qu’il existe une maladie hépatique concomitante.
• Personnes âgées : Chez les personnes âgées, on a constaté une augmentation de la biodisponibilité (36 %), une réduction de la clairance plasmatique totale (à 250 mL/min) et une prolongation (50 %) de la demi-vie d’élimination (jusqu’à 1,0 heure). En moyenne, 68 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de métabolites. Ces variations sont conformes à la décroissance typique de l’élimination présystémique et systémique chez les personnes âgées. En règle générale, la dose quotidienne ne doit habituellement pas dépasser 20 mg chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’oméprazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale était pratiquement la même que chez les sujets sains.
• Insuffisance hépatique : On a toutefois remarqué une augmentation de 75 % de la biodisponibilité, une diminution de la clairance plasmatique totale (à 67 mL/min) et une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2,8 heures) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Ces patients ont bien toléré une dose de 20 mg administrée une fois par jour pendant 4 semaines. En règle générale, la dose destinée aux patients qui présentent une cirrhose ou un autre trouble hépatique ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Garder la bouteille hermétiquement fermée à une température ambiante de 15 °C à 30 °C. Conserver à l’abri de l’humidité.

Garder ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : oméprazole

Nom chimique : 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl}-1H-benzimidazole.

Formule de structure :

Formule moléculaire : C₁₇H₁₉N₃O₃S

Masse moléculaire : 345,4 g/mol

Propriétés physicochimiques : L’oméprazole est une substance cristalline non hygroscopique;

son point de fusion et de décomposition est d’environ 150 °C. La substance est légèrement soluble dans l’eau. Le pKa du benzimidazole est de 8,8 et celui de l’ion pyridinium est de 4,0.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Ulcères peptiques associés à Helicobacter pylori

L’échec du traitement d’éradication pourrait être dû à la présence d’une souche H. pylori résistante aux antimicrobiens utilisés dans le schéma d’éradication. Par conséquent, on doit envisager l’administration d’autres agents antimicrobiens efficaces (si on traite à nouveau).

Il a été démontré qu’une résistance au métronidazole était un facteur prédictif négatif, abaissant le taux d’éradication de H. pylori obtenu avec une triple thérapie (oméprazole, métronidazole et clarithromycine) de 10 à 20 %. L’ajout d’oméprazole au métronidazole et à la clarithromycine semble réduire l’effet de la résistance primaire et la survenue d’une résistance secondaire comparativement aux antimicrobiens seuls.

Études pivots

Quatre études ont été menées sur la combinaison de l’oméprazole avec des antimicrobiens chez des patients ayant une infection à H. pylori et un ulcère gastrique actif ou inactif comme décrit ci-dessous.

N

N

H₃CO

H

S CH₂ N

H₃C

OCH₃

CH₃ O

L’efficacité (le taux d’éradication de H. pylori) a été analysée en intention de traiter (ITT) dans les études 2 à 4, c’est-à-dire sur une population incluant tous les patients ayant véritablement reçu au moins une dose de traitement et qui étaient positifs pour H. pylori. La méthode TPT (tous patients traités) a été utilisée à la place dans l’étude 1. Cette méthode est définie de la même manière. Les résultats des études ont également été analysés selon le protocole (PP – par protocole). Dans l’analyse PP, tous les participants à l’étude ont été inclus s’ils ont strictement respecté le protocole. Dans les études 3 et 4, seuls les patients ayant une maladie ulcéreuse duodénale (3) et gastrique (4) active ont été étudiés. L’influence de la résistance de H. pylori à la clarithromycine sur le taux d’éradication a été recherchée dans l’étude 2. Les taux de guérison et de récidive des ulcères ont été étudiés dans les études 3 et 4. Les effets de l’éradication sur la morphologie de la muqueuse gastrique ont aussi fait l’objet de recherches dans ces études.

Tableau 6 : Résumé des données démographiques des patients ayant des antécédents d’ulcère duodénal pour les études cliniques chez des patients H. pylori-positifs

* patients randomisés; ** patients inclus dans l’analyse en ITT; + patients inclus dans l’analyse TPT; ++ patients éligibles pour l’analyse d’innocuité; DI = double-insu; GP = groupes parallèles

L’étude 1 est une étude pivot multicentrique internationale, randomisée à double insu qui a comparé l’administration d’oméprazole en monothérapie et cinq autres schémas thérapeutiques d’éradication d’une durée de 7 jours contenant tous de l’oméprazole et deux antimicrobiens sur les taux d’éradication de H. pylori. L’un des groupes de traitement comportait une combinaison de 20 mg d’oméprazole, de 1 g d’amoxicilline deux fois par jour et de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour; une plus faible dose de clarithromycine (250 mg deux fois par jour) a été utilisée dans un autre groupe.

L’étude 2 est une étude pivot multicentrique internationale randomisée à double insu qui s’est concentrée sur l’importance de l’oméprazole pour l’éradication de H. pylori chez des patients ayant un ulcère duodénal. Deux combinaisons d’antimicrobiens, 500 mg de clarithromycine deux fois par jour et amoxicilline 1 g deux fois par jour, ou 400 mg de métronidazole deux fois par jour et 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, ont été utilisées seules ou en association avec 20 mg d’oméprazole deux fois par jour, pendant 7 jours.

Tableau 7 : Résultats des études chez des patients H. pylori-positifs ayant un antécédent d’ulcère duodénal

IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %; * 500 mg de métronidazole semblent équivalents à 400 mg sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité.

Étude 1 : Les patients inclus dans les analyses TPT et PP ont subi des tests respiratoires à l’urée (UBT) avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 684 (analyse APT).

Étude 2 : Les patients inclus dans les analyses ITT et PP ont subi des tests UBT et des prélèvements pour culture avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 514 (analyse ITT).

Tableau 8 : Résumé des données démographiques des patients pour les études cliniques chez des patients H. pylori-positifs ayant un ulcère gastrique actif

* patients randomisés; ** patients inclus dans l’analyse en ITT; ++ patients éligibles pour l’analyse d’innocuité; DI = double-insu; GP = groupes parallèles

L’étude 3 est une étude pivot multicentrique, randomisée à double insu menée au Canada qui a comparé les taux d’éradication de H. pylori (objectif principal) chez des patients ayant des ulcères duodénaux actifs traités avec l’oméprazole seul ou une combinaison d’oméprazole plus clarithromycine et soit de l’amoxicilline, soit du métronidazole. Le traitement avec l’oméprazole, 20 mg une fois par jour, a été poursuivi pendant 3 semaines après le traitement d’éradication.

L’étude 4 est une étude pivot multicentrique internationale, randomisée à double insu dans laquelle trois groupes parallèles ont permis de comparer les taux d’éradication de H. pylori (objectif principal) dans trois groupes parallèles de patients ayant un ulcère gastrique actif. Les patients ont été traités avec l’oméprazole seul ou une combinaison d’oméprazole plus clarithromycine et soit de l’amoxicilline, soit du métronidazole. Le traitement avec l’oméprazole, 20 mg une fois par jour, a été poursuivi pendant 3 semaines après le traitement d’éradication.

Tableau 9 : Résultats d’études chez des patients H. pylori-positifs ayant un ulcère gastro-duodénal actif

IC à 95 % : intervalle de confiance à 95 %. *Une dose de 500 mg de métronidazole semble équivalente à une dose de 400 mg quant à l’efficacité et à l’innocuité.

Étude 3 : Les patients atteints d’un ulcère duodénal, inclus dans l’analyse ITT, ont subi des tests UBT et des tests histologiques avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 146 (analyse ITT).

Étude 4 : Les patients atteints d’un ulcère gastrique, inclus dans l’analyse ITT, ont subi des tests UBT et des tests histologiques avant et après le traitement pour déceler la présence de H. pylori, n = 145 (analyse ITT).

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d’OMEPRAZOLE capsules 20 mg (Sanis Health Inc.) et LOSEC® capsules 20 mg (Astra Pharma Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives de 18 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ OMEPRAZOLE (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Sanis Health Inc.) ² LOSEC® (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Astra Pharma Inc.) ³ Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée, d'OMEPRAZOLE capsules 20 mg (Sanis Health Inc.) et ^PrLOSEC® capsules 20 mg (Astra Pharma Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et non à jeun. Les données biodisponibilité comparatives de 25 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ OMEPRAZOLE (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Sanis Health Inc.) ² LOSEC® (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Astra Pharma Inc.) ³ Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d’OMEPRAZOLE capsules 20 mg (Sanis Health Inc.) et LOSEC® capsules 20 mg (Astra Merck Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives de 36 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ OMEPRAZOLE (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Sanis Health Inc.) ² LOSEC® (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Astra Merck Inc., USA) ³ Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée, d'OMEPRAZOLE capsules 20 mg (Sanis Health Inc.) et LOSEC® capsules 20 mg (Astra Merck Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et non à jeun. Les données biodisponibilité comparatives de 34 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ OMEPRAZOLE (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Sanis Health Inc.) ² LOSEC® (oméprazole) à libération retardée capsules, 20 mg (Astra Merck Inc., USA) ³ Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

OMEPRAZOLE, en association avec des antibiotiques appropriés, sont approuvées pour l’éradication d’Helicobacter pylori dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

(voir Tableau 10) : La dose par voie orale la plus élevée (4 000 mg/kg) d’oméprazole non micronisé n’a entraîné la mort chez aucune des espèces étudiées. Avec de l’oméprazole micronisé, en suspension dans du Methocel^®, la DL₅₀ orale aiguë était d’environ 1 500 mg/kg chez la souris; chez le rat mâle, elle était supérieure à la dose maximale (5 000 mg/kg) et chez la rate, elle était d’environ 3 000 mg/kg. Il se peut que jusqu’à 80 % de la substance n’ait pas été absorbée en raison de la dégradation de ces doses uniques par l’acide de l’estomac. La mort est survenue dans les 2 jours qui ont suivi l’ingestion du composé et a été précédée d’une diminution de l’activité motrice, d’une réduction de la fréquence respiratoire, mais en même temps d’une augmentation de l’amplitude respiratoire, d’une baisse de la température corporelle, de soubresauts musculaires, de tremblements ou de convulsions. La dose par voie orale la plus élevée administrée à des chiens (660 mg/kg) a causé des vomissements 40 à 100 minutes après l’ingestion. La DL₅₀ intraveineuse aiguë était de 83 mg/kg chez la souris mâle et de > 100 mg/kg chez la femelle. Le chiffre correspondant chez le rat était > 40 mg/kg. La mort, survenue quelques minutes après l’injection, a été précédée de cyanose et de convulsions.

La DL₅₀ d’oméprazole administrée par voie orale à des rats et à des souris mâles et femelles était supérieure à 4 000 mg/kg. Chez les chiens, le seul signe de toxicité aiguë était des vomissements qui se sont produits à des doses de 600 mg/kg environ.

Tableau 10 : Études de toxicité aiguë avec l’oméprazole en dose unique

¹ Suspension dans du Methocel®, sans tampon; *Composé à l’essai non micronisé

Toxicité générale à long terme : On a étudié la toxicité générale à long terme de l’oméprazole administré par voie orale et par voie intraveineuse à des souris, à des rats et à des chiens. Les souris ont reçu des doses orales de 14 à 140 mg/kg, les rats de 14 à 400 mg/kg et les chiens de 1 à 140 mg/kg pendant des périodes allant jusqu’à 18 mois, 24 mois et 12 mois, respectivement. On a aussi administré par voie intraveineuse, pendant des périodes allant jusqu’à 1 mois, des doses d’oméprazole variant de 2 à 16 mg/kg chez les rats et de 1 à 9 mg/kg chez 10 chiens.

On a observé chez le chien une atrophie légère à modérée des cellules principales gastriques et une hypertrophie des replis muqueux. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Après l’administration intraveineuse prolongée d’oméprazole à des rats (~1,7 à 15,5 mg/kg/jour) et à des chiens (~0,7 à 8,6 mg/kg/jour) pendant 1 mois, on n’a constaté aucun changement associé au traitement.

Chez le rat, on a noté une diminution des concentrations plasmatiques de triiodothyronine dans les groupes recevant les deux plus fortes doses, et une augmentation de la thyrotropine (TSH) chez les mâles recevant la dose la plus élevée. Les doses plus faibles n’ont produit aucun effet notable. Une hypertrophie générale de la muqueuse oxyntique a été signalée; la taille de certaines cellules principales avait diminué et on a noté des granulations. L’hypertrophie et les altérations des cellules principales étaient réversibles.

Cancérogénicité

Une étude de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses par voie orale de 14, de 44 et de 140 mg/kg/jour d’oméprazole n’a révélé aucun potentiel cancérogène. Une étude de 24 mois effectuée sur des rats auxquels on a administré par voie orale des doses de 14, de 44 et de 140 mg/kg/jour n’a mis en évidence aucun accroissement du nombre de carcinomes dans les organes. On a cependant constaté une augmentation, liée à la dose et à la durée d’administration, de proliférations d’apparence tumorale dans l’estomac. L’examen histologique a montré une continuité entre l’hyperplasie diffuse des cellules ECL de la couche basale des glandes gastriques et les micronodules moins fréquents ainsi que des proliférations occasionnelles d’apparence tumorale dont certaines atteignaient la sous-muqueuse. Les proliférations ont été classées comme des carcinoïdes gastriques. La prolifération des cellules ECL et la formation de carcinoïdes se sont produites plus fréquemment chez les rates. On n’a identifié aucune métastase chez les animaux étudiés ni observé de carcinoïdes après l’administration prolongée d’oméprazole à des souris et à des chiens.

Une étude de 24 mois sur le pouvoir cancérogène de l’oméprazole administré à des rats, à des doses de 14 à 140 mg/kg/jour, a révélé une hyperplasie des cellules gastriques ECL évoluant graduellement vers des carcinoïdes, à la fin de leur durée de vie normale. On n’a pas observé de métastases. On n’a noté aucun carcinoïde au cours d’un traitement de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses élevées [14 à 140 mg/kg/jour]. De même, l’administration à des chiens de doses d’oméprazole allant jusqu’à 28 mg/kg/jour pendant 7 ans n’a entraîné aucun carcinoïde.

Les carcinoïdes gastriques chez les rats ont été associés à une hypergastrinémie persistante secondaire à l’inhibition de l’acide et non à l’oméprazole même. On a fait des observations similaires après l’administration d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et également chez des rats ayant subi une ablation partielle du fundus.

Génotoxicité

Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence à la suite de l’évaluation in vivo de l’oméprazole (test du micronoyau et anomalies chromosomiques chez la souris) et in vitro (test d’Ames, test de mutation directe des lymphomes chez la souris).

Pharmacodynamique

L’oméprazole diffère des inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique présentement sur le marché, comme les antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et les agents anticholinergiques, par sa capacité d’inhiber directement l’enzyme gastrique H⁺, K⁺-ATPase. Cette enzyme a été identifiée comme étant la pompe à protons de la cellule pariétale.

L’oméprazole a eu une longue durée d’action chez toutes les espèces étudiées. Des doses quotidiennes répétées ont entraîné une augmentation graduelle de l’effet antisécrétoire pendant les 3 à 5 premiers jours de traitement. Chez les chiens, une dose de 0,5 micromol/kg (sous forme de granules gastrorésistants et entérosolubles) a inhibé la sécrétion acide gastrique stimulée par l’histamine d’environ 20 %, 24 heures après la première prise, et de 60 à 65 %, 24 heures après administration à l’état d’équilibre. Une fois l’état d’équilibre atteint, après 3 à 5 jours, l’inhibition de la sécrétion acide est demeurée la même, comme l’attestent les études sur des chiens traités pendant des périodes allant jusqu’à 1 an.

Après l’arrêt d’un traitement prolongé, la sécrétion acide se rétablit au même rythme qu’après une dose unique d’oméprazole, parallèlement avec le rétablissement de l’activité de La H⁺, K⁺-ATPase dans la muqueuse oxyntique. On n’a pas encore déterminé si ce rétablissement reflète la synthèse de novo des molécules d’H⁺, K⁺-ATPase ou la dissociation de l’inhibiteur de l’enzyme.

En raison de la puissance et de la longue durée d’action de l’oméprazole, l’administration répétée de fortes doses à des rats a entraîné une diminution marquée de la sécrétion acide, une hypergastrinémie secondaire et l’hyperplasie des cellules G. L’administration de 14 à 140 mg/kg/jour d’oméprazole à des rats a produit des concentrations plasmatiques de gastrine de 1 000 à 3 000 pg/mL contre 150 à 200 pg/mL dans le groupe témoin. Chez les chiens, de fortes doses d’oméprazole (28 mg/kg/jour) ont produit une hypergastrinémie marquée (1 000 à 2 000 pg/mL après l’ingestion d’aliments) par comparaison avec le groupe témoin (100 à 300 pg/mL). On n’a cependant observé aucune hyperplasie des cellules G chez ces animaux.

Effets pharmacologiques secondaires : Administré dans divers essais de provocation, l’oméprazole n’a modifié ni la tension artérielle moyenne ni la fréquence cardiaque chez le chien anesthésié. Il n’a pas modifié les fonctions respiratoire et circulatoire du chien, au repos ou à l’effort. L’oméprazole n’exerce aucune activité anticholinergique ou antihistaminique (récepteurs H₂). Chez le rat, on n’a observé aucun effet sur l’activité locomotrice de base ni sur l’activité exploratrice, ce qui porte à croire que l’oméprazole n’exerce pas d’effets sédatifs ni d’effets neuroleptiques.

Autres interactions : L’oméprazole interagit avec le cytochrome P450 dans le foie du rat. L’oméprazole a prolongé de 12 % le sommeil causé par l’administration d’hexobarbital.

Pharmacocinétique

Absorption : L’oméprazole se décompose rapidement dans le suc gastrique acide (études chez le rat et le chien). Son absorption est rapide. On a constaté que les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes respectivement 20 minutes et 1 heure après l’administration intraduodénale et orale à des chiens. La biodisponibilité orale du médicament est faible, soit 5 % chez les rats nourris et 15 à 20 % chez les rats mâles et femelles affamés, si le médicament n’est pas protégé par un enrobage gastrorésistant et entérosoluble. Chez le chien, la biodisponibilité intraduodénale est de 70 % environ et la biodisponibilité orale est de 15 % environ. L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.

Distribution : Après son absorption, l’oméprazole se distribue rapidement dans les sites extravasculaires et se lie à 95 % environ aux protéines plasmatiques. On a étudié par autoradiographie la distribution de l’oméprazole marqué au ¹⁴C chez la souris. Initialement, on a trouvé des traces de radioactivité dans le sang et la plupart des organes. Seize heures après l’administration, le médicament était localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures, il ne restait plus aucune trace de radioactivité.

L’oméprazole et/ou ses métabolites ne traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire qu’à un faible degré.

Métabolisme et élimination : L’oméprazole a été largement métabolisé chez toutes les espèces étudiées. Les rats et les chiens ont éliminé environ 20 à 30 % de la dose administrée sous forme de métabolites urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. L’élimination était pratiquement totale après 72 heures. Les métabolites identifiables représentaient environ 50 % (rats) et 70 % (chiens) de tous les métabolites éliminés en 24 heures, et on retrouvait environ 12 % de la dose administrée chez les deux espèces.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études sur des rats mâles et femelles ont révélé que ni la fécondité ni la reproductivité n’avaient été modifiées par des doses d’oméprazole par voie orale allant jusqu’à 138 mg/kg/jour (environ 500 fois la dose recommandée chez l’homme).

Chez les lapins, on a constaté une augmentation de la létalité de l’embryon et de la résorption du fœtus après avoir administré aux mères des doses toxiques de 69 et de 138 mg/kg/jour (250 et 500 fois, la dose humaine). Des doses de 13,8 à 138 mg/kg/jour (50 à 500 fois la dose humaine) administrées à des rates gravides n’ont provoqué aucune toxicité fœtale ou maternelle. Chez le rat, on a noté une légère réduction du nombre de ratons dans une portée ainsi qu’une faible détérioration de la viabilité postnatale et de la croissance chez les ratons dont les parents avaient reçu de fortes doses d’oméprazole, soit 138 mg/kg/jour (500 fois la dose humaine). On n’a observé aucun effet de ce genre aux doses plus faibles.

Toxicologie particulière

Carcinoïdes à cellules ECL gastriques : Des études approfondies ont été effectuées pour expliquer l’hyperplasie des cellules ECL et la présence de carcinoïdes gastriques chez les rats. La gastrine sécrétée par les cellules G antrales joue un rôle important dans le mécanisme de rétroaction de la sécrétion acide gastrique.

Dans une série d’expériences sur des rats, on a séparé par intervention chirurgicale l’antre du reste de l’estomac. Le fait d’éliminer de cette façon l’acide provenant de l’antre a provoqué une hypergastrinémie prononcée, et consécutivement, la prolifération des cellules ECL gastriques. En éliminant la source de gastrine, l’antrectomie a réduit la densité des cellules ECL gastriques. Ces expériences ont indiqué que la gastrine a un effet trophique direct sur ces cellules. Dans une autre série d’expériences, de fortes doses d’oméprazole et d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine ont entraîné une hypergastrinémie et augmenté la densité des cellules ECL. Chez les rats antrectomisés qui avaient reçu une dose élevée d’oméprazole, les taux de gastrine plasmatique sont demeurés normaux; par conséquent, il n’y a eu aucune augmentation de la densité des cellules ECL. Ces expériences ont permis de conclure que i) l’inhibition de la sécrétion acide gastrique par de fortes doses d’oméprazole ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine suscite une rétroaction naturelle qui mène à l’hypergastrinémie, ii) à la longue, l’hypergastrinémie entraîne la prolifération des cellules ECL gastriques, et que iii) l’oméprazole n’exerce aucun effet trophique direct sur les cellules ECL gastriques.

Les résultats d’une autre étude de toxicité à long terme (24 mois) effectuée chez des rates (de 1,8 à 14 mg/kg/jour) ont confirmé que les carcinoïdes des cellules ECL étaient des tumeurs qui se manifestaient à la toute fin de leur vie et qu’il existait une corrélation linéaire entre la fréquence des carcinoïdes et la dose d’oméprazole (1,8 à 140 mg/kg/jour). On n’a trouvé aucun carcinoïde chez les rats qui avaient reçu 14 mg/kg/jour d’oméprazole pendant 12 mois; l’hyperplasie des cellules ECL s’est corrigée pendant les 12 mois sans traitement qui ont suivi.

On n’a observé aucun carcinoïde consécutif à l’administration de 28 mg/kg/jour pendant 7 ans à des souris et à des chiens.

Des études chez l’homme ont révélé une augmentation modérée des taux de gastrine au début du traitement à l’oméprazole, mais il n’y a eu aucun accroissement ultérieur en traitement prolongé (jusqu’à 3 ans). On n’a noté, jusqu’à présent, aucune modification significative des cellules endocrines de la muqueuse gastrique oxyntique pendant des traitements de courte et de longue durée avec l’oméprazole chez l’homme. L’administration prolongée d’oméprazole, jusqu’à 5 ans, à des doses moyennes de 60 mg/jour à des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, n’a pas influencé l’hypergastrinémie observée avant le traitement et n’a entraîné aucun changement au niveau des cellules endocrines de la muqueuse gastrique, comme l’ont révélé de multiples biopsies.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   LOSEC^® (Capsules d’oméprazole à libération retardée à 20 mg), contrôle de soumission

   275360, Monographie de produit, CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH. (17 octobre 2023)