Teva-Rabeprazole EC : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TEVA-RABEPRAZOLE EC (rabéprazole sodique) est indiqué dans les cas suivants :

• traitement des maladies où une réduction de la sécrétion d’acide gastrique est nécessaire, entre autres :

  1. 1. Soulagement symptomatique et cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au reflux gastro-œsophagien (RGO).
  2. 2.

     Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au

     RGO.

  3. 3.

     Traitement des symptômes, telles brûlures d’estomac et régurgitation, du reflux gastro-

     œsophagien (RGO) symptomatique, aussi appelé reflux non érosif.

  4. 4. Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères duodénaux.
  5. 5. Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères gastriques.
  6. 6.

     Traitement prolongé des troubles d’hypersécrétion comme le syndrome de Zollinger-

     Ellison.

  7. 7. Éradication de H. pylori associé à l’ulcère duodénal (actif ou antécédents au cours des cinq dernières années). Il a été démontré que l’éradication de H. pylori réduit le risque de récidive d’ulcère duodénal. Lors d’essais cliniques portant sur le rabéprazole en association avec des antibiotiques appropriés, on a démontré que ces combinaisons sont efficaces dans l’éradication de H. pylori. Le tableau 1.1 présente les données issues d’une étude multicentrique réalisée aux États-Unis (Étude 604) comparant l’association rabéprazole, amoxicilline et clarithromycine (RAC) administrée pendant 3, 7 ou 10 jours par rapport à l’association oméprazole, amoxicilline et clarithromycine (OAC) administrée pendant 10 jours. Lors d’une étude multicentrique réalisée en Europe (Étude 603), l’association RAC a été comparée à l’association OAC pendant 7 jours.

Tableau 1.1 : Taux d’éradication^† de H. pylori avec le rabéprazole ou l’oméprazole en association avec l’amoxicilline et la clarithromycine chez des patients atteints d’un ulcère duodénal

^† Dans l’étude 604, l’éradication de H. pylori a été évaluée à 6 semaines sans dépasser 10 semaines par ¹³C-UBT. Dans l’étude 603, une éradication efficace a été définie comme un ¹³C-UBT négatif aux évaluations faites à la semaine 5 et à la semaine 13 après le traitement.

^‡ Les critères permettant l’admission des patients à l’analyse ont inclus la présence d’une infection à H. pylori documentée au départ et définie comme un ¹³C-UBT positif, un test ou une culture d’uréase rapide à résultat positif et la non-violation du protocole. À l’évaluation finale, on a inclus dans la catégorie d’échec du traitement les patients qui se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables liés aux médicaments à l’étude.

^†† Les critères permettant l’admission des patients à l’analyse ont inclus la présence d’une infection à H. pylori documentée au départ et définie comme un ¹³C-UBT positif, un test ou culture d’uréase rapide à résultat positif et la prise d’au moins une dose du médicament à l’étude.

* Équivalent à l’association OAC; l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence entre les schémas posologiques se situe entre [–15 % et +15 %].

Personnes âgées : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du rabéprazole n’ont pas été établies chez les personnes de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie.
• L’amoxicilline est contre-indiquée en présence d’une hypersensibilité connue à toute forme de pénicilline. (Veuillez consulter la monographie de produit de l’amoxicilline avant de prescrire cet agent.)
• La clarithromycine est contre-indiquée en présence d’une hypersensibilité connue à la clarithromycine, à l’érythromycine ou à tout autre macrolide antibactérien. La clarithromycine est également contre-indiquée chez des patients recevant un traitement concomitant par l’astémizole, la terfénadine, le cisapride ou le pimozide. (Veuillez consulter la monographie de produit des comprimés de clarithromycine avant de prescrire cet agent.)
• L’administration concomitante de rilpivirine est contre-indiquée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Si on soupçonne la présence d’un ulcère gastrique, il faut écarter la possibilité d’une tumeur maligne avant d’entreprendre un traitement par TEVA-RABEPRAZOLE EC, car celui-ci pourrait atténuer les symptômes et en retarder le diagnostic.

Généralités

La réponse symptomatique au traitement par TEVA-RABEPRAZOLE EC (rabéprazole sodique) n’exclut pas la possibilité d’un cancer gastrique.

Des interactions à l’état d’équilibre entre le rabéprazole et la warfarine n’ont pas été suffisamment évaluées chez des patients. On a rapporté des augmentations du rapport international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine chez des patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris le rabéprazole, en même temps que la warfarine. L’élévation du RIN et du temps de prothrombine pourrait entraîner un saignement anormal et même la mort. On devrait surveiller les patients traités avec un inhibiteur de la pompe à protons en concomitance avec la warfarine afin de déceler toute augmentation du RIN ou du temps de prothrombine.

Antibiothérapie d’association

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés lors de la prise de presque tous les antibiotiques, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline. La gravité de ces cas peut varier de légère à menacer le pronostic vital. Par conséquent, il est important d’envisager un tel diagnostic chez des patients présentant une diarrhée à la suite de l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des antibactériens modifie la flore intestinale normale et peut entraîner une prolifération de Clostridia. Les études montrent qu’une toxine produite par Clostridium difficile serait la cause principale de la « colite associée aux antibiotiques ».

Une fois le diagnostic de colite pseudomembraneuse établi, des mesures thérapeutiques devraient être instaurées. En général, des cas de colite pseudomembraneuse d’intensité légère peuvent être résolus simplement en interrompant l’administration du médicament. Pour les cas modérés à graves, on devrait envisager une prise en charge comprenant des liquides et électrolytes, une supplémentation protéique et l’administration d’un agent antibactérien ayant une efficacité clinique contre la colite due à Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une baisse de l’acidité gastrique, quelle qu’en soit la cause y compris la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons, entraîne une augmentation de la numération gastrique de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une augmentation du risque d’infections intestinales dues notamment à Salmonella, à Campylobacter et à Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection à Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible, selon l’affection à traiter, puis procéder à une réévaluation afin de déterminer si la poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

Emploi concomitant de méthotrexate

Les ouvrages publiés jusqu’à maintenant laissent entendre que l’administration concomitante d’IPP et de méthotrexate (principalement à doses élevées) risque d’augmenter les concentrations sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite et de les maintenir à des niveaux élevés pendant plus longtemps, pouvant ainsi entraîner des effets toxiques du méthotrexate. On peut envisager un retrait temporaire de l’IPP chez certains patients qui reçoivent un traitement par le méthotrexate à doses élevées.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂)

L’emploi prolongé d’inhibiteurs de la pompe à protons pourrait entraver l’absorption de la vitamine B₁₂ liée aux protéines et pourrait contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

Fracture osseuse

Plusieurs études observationnelles publiées laissent entendre que le traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pourrait être associé à un risque accru de fractures liées à l’ostéoporose au niveau de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Ce risque était plus élevé chez les patients qui recevaient un traitement à haute dose, défini comme l’administration quotidienne de doses multiples d’IPP, et à long terme (durant au moins une année). Les patients devraient recevoir la plus petite dose du traitement par IPP adapté à leur tableau clinique, et ce pendant la durée la plus courte possible. Les patients présentant un risque de fractures liées à l’ostéoporose doivent être pris en charge selon des lignes directrices thérapeutiques établies (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Interférence avec les analyses de laboratoire

Au cours d’un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une baisse de l’acidité gastrique. Des taux accrus de CgA pourraient fausser les examens effectués pour le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, il faut cesser le traitement par TEVA-RABEPRAZOLE EC 14 jours avant de mesurer les taux de CgA (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicamenteuses avec des antirétroviraux

Il a été signalé que les IPP interagissent avec certains antirétroviraux. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique pourrait modifier l’absorption de l’antirétroviral. D’autres mécanismes pouvant être à l’origine de ces interactions sont liés au CYP 2C19.

Rilpivirine :

L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une diminution importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte de l’effet thérapeutique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir :

L’administration concomitante avec l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée en raison d’une diminution de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir les monographies de l’atazanavir et du nelfinavir).

Si l’administration concomitante de rabéprazole sodique et d’atazanavir est jugée indispensable, il est recommandé d’assurer une surveillance clinique étroite et d’utiliser une dose d’atazanavir de 400 mg associée à 100 mg de ritonavir; la dose de TEVA-RABEPRAZOLE EC ne doit pas dépasser l’équivalent de 20 mg d’oméprazole par jour (voir la monographie de l’atazanavir).

Saquinavir :

Si TEVA-RABEPRAZOLE EC est administré en concomitance avec du saquinavir/ritonavir, la prudence est de mise et une surveillance des effets toxiques possibles associés au saquinavir est recommandée, y compris : symptômes gastro-intestinaux, augmentation des triglycérides, thrombose veineuse profonde et allongement de l’intervalle QT. Du point de vue de l’innocuité, on devrait envisager une réduction de la dose de saquinavir en fonction de chaque patient (voir la monographie du saquinavir).

Fonction endocrinienne et métabolisme

Hypomagnésémie

De rares cas d’hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique, ont été rapportés chez des patients traités par des IPP pendant au moins trois mois, la plupart de ces cas étant survenus après un an de traitement. Parmi les événements indésirables graves, on compte : tétanie, arythmies et crises convulsives. Chez la majorité des patients, le traitement de l’hypomagnésémie a nécessité une supplémentation en magnésium et l’interruption de l’IPP. Pour les patients chez lesquels on prévoit un traitement prolongé ou qui prennent des IPP en même temps que des médicaments tels la digoxine ou d’autres agents susceptibles de provoquer une hypomagnésémie (p. ex. diurétiques), les professionnels de la santé pourraient envisager la surveillance des taux de magnésium avant l’instauration d’un traitement par des IPP et à des intervalles réguliers par la suite (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

L’emploi continu et prolongé d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie. De plus, d’après les données scientifiques publiées, une hypokaliémie et une hypocalcémie accompagneraient les troubles électrolytiques.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Une réduction de la posologie est à considérer en présence d’une hépatopathie grave.

Système immunitaire

Lupus érhythémateux cutané subaigu : Le lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) a été signalé à l’emploi des IPP. Si des lésions apparaissent, surtout dans les régions de la peau exposées au soleil et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit tenter immédiatement d’obtenir de l’aide médicale et le professionnel de la santé doit envisager de mettre fin au traitement par le rabéprazole. La survenue du LECS lors d’un traitement antérieur par un IPP augmenterait le risque que l’affection survienne avec d’autres IPP (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Fonction rénale

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnes présentant une insuffisance rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité du rabéprazole sodique pendant la grossesse n’a pas été établie. TEVA-RABEPRAZOLE EC ne sera donc prescrit aux femmes enceintes que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent : On ignore si le rabéprazole passe dans le lait maternel. Par conséquent, les comprimés TEVA-RABEPRAZOLE EC seront prescrits aux femmes qui allaitent uniquement si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le nourrisson.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du rabéprazole n’ont pas été établies chez les personnes de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 71 ans) : Les avantages thérapeutiques des IPP devraient être évalués en fonction du risque accru de fractures, ces patients pouvant déjà présenter un risque élevé de fractures liées à l’ostéoporose. Si le recours à un traitement par IPP est nécessaire, ces patients doivent être soigneusement pris en charge selon des lignes directrices thérapeutiques établies (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

La vitesse de cicatrisation des ulcères chez les patients âgés est à peu près la même que chez les sujets plus jeunes. L’incidence d’événements indésirables et d’anomalies des paramètres de laboratoire chez les personnes âgées a été semblable à celle observée chez les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n’est requis chez la population âgée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

À l’échelle mondiale, plus de 3094 patients ont été traités par le rabéprazole sodique dans le cadre d’essais cliniques de phases II et III, à diverses doses et pendant des périodes variables. En général, le rabéprazole a été bien toléré tant durant les études de brève durée que durant les études au long cours.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Incidence au cours des essais cliniques nord-américains et européens

Le tableau 1.2 indique les événements indésirables survenus chez au moins 1 % des sujets traités par le rabéprazole sodique, comparativement aux sujets recevant le placebo, et jugés par les médecins traitants comme ayant une relation possible ou probable avec le médicament.

Tableau 1.2 : Incidence des événements indésirables ayant un lien possible ou probable avec le rabéprazole sodique au cours des études contrôlées de courte et de longue durée menées en Amérique du Nord et en Europe

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< %)

Au cours des études de brève durée et des études de longue durée, les événements indésirables suivants ont été signalés chez < 1 % des sujets recevant du rabéprazole sodique sans égard au lien de causalité :

Organisme entier : abcès, anomalies des muqueuses, ascite, asthénie, candidose, carcinome, cellulite, cervicalgie, distension abdominale, douleur au point d’injection, douleur pelvienne, douleur rétrosternale, fièvre, frissons, hémorragie au point d’injection, hernie, kystes, malaise, malaise posthypnotique, néoplasme, photosensibilité, raideur de la nuque, réaction allergique, réaction au point d’injection, surdosage, tentative de suicide.

Appareil cardiovasculaire : angor, anomalies de l’ECG, allongement QTc, arythmie, bloc de branche, bradycardie, bradycardie sinusale, embolie, extrasystoles ventriculaires, fragilisation capillaire, hypertension, infarctus du myocarde, migraine, palpitations, syncope, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, thrombophlébite, thrombose, trouble cardiovasculaire, trouble coronarien, trouble vasculaire, varices.

Appareil digestif : abcès parodontal, anorexie, augmentation de l’appétit, cancer gastro-intestinal, caries dentaires, cholangite, cholécystite, cholélithiase, cirrhose, colite, colite ulcéreuse, constipation, diarrhée, diarrhée sanglante, douleur abdominale, duodénite, dyspepsie, dysphagie, encéphalopathie hépatique, éructation, flatulence, gastrite, gastroentérite, gingivite, glossite, hémorragie digestive, hémorragie rectale, hépatite, hépatome, hypertrophie des glandes salivaires, méléna, nausées et vomissements, œsophagite, pancréatite, proctite, sécheresse de la bouche, selles anormales, sténose œsophagienne, stomatite, stomatite ulcéreuse, trouble dentaire, trouble pancréatique, trouble rectal, ulcération buccale, ulcère de l’iléon, ulcère duodénal, ulcère gastrique.

Système endocrinien : diabète sucré, hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Systèmes hématique et lymphatique : anémie, anémie hypochrome, ecchymoses, lymphadénopathie.

Métabolisme et nutrition : anémie ferriprive, déshydratation, gain de poids, goutte, œdème, œdème facial, œdème périphérique, perte de poids, soif, stéatose hépatique.

Appareil musculosquelettique : arthrite, arthrose, bursite, crampes dans les jambes, douleur osseuse, myalgie, polyarthrite rhumatoïde, trouble articulaire, trouble tendineux.

Système nerveux : rêves anormaux, syndrome cérébral aigu, pharmacodépendance, agitation, amnésie, anxiété, hémorragie cérébrale, confusion, convulsions, démence, dépression, étourdissements, syndrome extrapyramidal, hyperkinésie, hypertonie, insomnie, baisse de la libido, nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie, trouble du sommeil, somnolence, tremblement, soubresauts musculaires, vasodilatation, vertige.

Appareil respiratoire : apnée, asthme, cancer du poumon, dyspnée, embolie pulmonaire, épistaxis, hoquet, hyperventilation, hypoventilation, hypoxie, laryngite, modification de la voix, pneumonie, trouble pulmonaire, trouble respiratoire.

Peau et annexes cutanées : acné, alopécie, cancer de la peau, coloration anormale de la peau, dermatite de contact, dermatite fongique, éruption cutanée, herpès, hypertrophie cutanée, mélanome, néoplasme cutané bénin, nodules cutanés, onychopathie, prurit, psoriasis, séborrhée, sécheresse de la peau, sudation, urticaire, zona.

Organes des sens : acouphène, altération du goût, amblyopie, blépharite, cataracte, conjonctivite, dégénérescence rétinienne, diplopie, glaucome, hémorragie oculaire, opacité cornéenne, ophtalmalgie, otalgie, otopathie, otite externe, otite moyenne, sécheresse des yeux, strabisme, surdité, trouble lacrymal, trouble oculaire, trouble rétinien, trouble vestibulaire, trouble vitré, vision trouble, vision anormale.

Appareil uro-génital : calculs rénaux, cystite, dysménorrhée, dysurie, hématurie, hémorragie utérine, hémorragie vaginale, hypertrophie des glandes mammaires, impuissance, incontinence urinaire, leucorrhée, mastalgie, mastite, ménorragie, métrorragie, néoplasme mammaire, orchite, pollakiurie, polyurie, rein polykystique, trouble de l’appareil urinaire, trouble de la prostate, troubles menstruels, vaginite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Une évaluation poussée des analyses de laboratoire n’a révélé aucune modification significative ou pertinente sur le plan clinique durant un traitement par le rabéprazole sodique. Les changements suivants de paramètres de laboratoire ont été signalés en tant qu’événements indésirables : plaquettes anormales, albuminurie, hausse de la créatine-phosphokinase, érythrocytes anormaux, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hyperleucocytose, leucorrhée, anomalies des tests de la fonction hépatique, hausse du taux d’antigène prostatique spécifique, urines anormales, anomalie leucocytaire.

Au cours des études cliniques contrôlées, 3/1456 (0,2 %) des patients traités par le rabéprazole et 2/237 (0,8 %) des patients recevant le placebo ont affiché des anomalies coïncidant avec le traitement (qui étaient soit nouvelles lors de l’étude, soit présentes lors de l’inclusion dans l’étude avec une augmentation de 1,25 fois la valeur de départ) au niveau des taux d’AST, d’ALT ou des deux. Aucun des trois patients sous rabéprazole n’a présenté de frissons, de fièvre, de douleur au quadrant supérieur droit, de nausées ni d’ictère.

Traitement d’association avec l’amoxicilline et la clarithromycine

Au cours des études cliniques portant sur l’administration concomitante du rabéprazole avec l’amoxicilline et la clarithromycine (RAC), on n’a observé aucun événement indésirable lié uniquement à cette association de médicaments. Lors de l’étude 604 multicentrique réalisée aux États-Unis, les événements indésirables liés à un médicament qui ont été signalés le plus fréquemment chez des patients ayant reçu la trithérapie pendant 7 ou 10 jours ont été la diarrhée (8 % et 7 %) et l’altération du goût (6 % et 10 %), respectivement. Au cours de l’étude 603 multicentrique réalisée en Europe, les événements indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients ayant reçu le traitement RAC pendant 7 jours ont été la diarrhée (13 %) et l’altération du goût (14 %).

Aucune modification cliniquement importante des paramètres de laboratoire qui soit liée exclusivement à cette combinaison de médicaments n’a été observée. Lorsqu’on utilise le rabéprazole en association avec l’amoxicilline et la clarithromycine, on doit consulter les monographies de produit de ces agents et suivre les consignes qui s’y trouvent.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les autres effets indésirables qui ont été signalés à l’échelle mondiale depuis la commercialisation du rabéprazole sodique sont : mort subite, coma et hyperammoniémie, ictère, rhabdomyolyse, désorientation et délire, anaphylaxie, œdème de Quincke, éruptions cutanées bulleuses et autres, pneumonie interstitielle, élévation de la thyréostimuline, hypomagnésémie, ostéoporose, fractures liées à l’ostéoporose, myalgie et arthralgie. Dans la plupart des cas, le lien avec le rabéprazole sodique n’était pas évident. De rares cas d’augmentation des taux d’enzymes hépatiques ainsi que d’hépatite ont aussi été signalés. On a observé de rares cas d’encéphalopathie hépatique chez des patients atteints d’une cirrhose sous-jacente. Des cas d’agranulocytose, d’anémie hémolytique, de leucopénie, de pancytopénie, de thrombopénie, de neutropénie et de réactions allergiques généralisées aiguës (gonflement du visage, hypotension, dyspnée) ont également été signalés. De très rares cas de néphrite interstitielle, de gynécomastie, d’érythème polymorphe, de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson se sont présentés.

Depuis la commercialisation du médicament, des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

L’interruption d’un traitement prolongé par des IPP peut provoquer une hypersécrétion acide de rebond (p. ex. une aggravation des symptômes reliés à l’acide) pouvant se présenter dans les jours ou semaines suivant l’interruption de l’IPP et durer entre 3 et 11 mois.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le rabéprazole est métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P₄₅₀ (CYP 450). Les études portant sur des sujets en santé ont révélé que le rabéprazole n’interagit pas de façon cliniquement significative avec les autres médicaments métabolisés par le système CYP 450, notamment la warfarine, la phénytoïne, la théophylline et le diazépam. Des interactions à l’état d’équilibre entre le rabéprazole et d’autres agents métabolisés par ce système enzymatique n’ont pas été étudiées chez des patients. Les études chez l’être humain ne mettent en évidence aucune inhibition ni activation du système CYP 450 hépatique par le rabéprazole. Des cas d’élévation du RIN et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons, y compris le rabéprazole, en même temps que la warfarine. L’élévation du RIN et du temps de prothrombine pourrait entraîner un saignement anormal et même la mort. Les incubations in vitro en présence de microsomes hépatiques humains ont indiqué que des concentrations équivalentes de rabéprazole et d’oméprazole inhibent le métabolisme de la cyclosporine à un degré similaire.

Le rabéprazole entraîne une inhibition prolongée de la sécrétion d’acide gastrique. Une interaction avec des substances dont l’absorption dépend du pH gastrique peut survenir en raison de l’ampleur de la suppression acide que procure le rabéprazole; par conséquent, la coadministration de kétoconazole et de rabéprazole réduit l’absorption du kétoconazole, ce qui abaisse le taux plasmatique, tandis que l’administration concomitante de digoxine augmente le taux plasmatique de digoxine. Il y a donc lieu de surveiller les sujets qui prennent ces médicaments en plus du rabéprazole.

Les rapports de cas, les études pharmacocinétiques de population publiées et les analyses rétrospectives semblent indiquer que l’administration concomitante d’IPP et de méthotrexate (principalement à doses élevées) pourrait augmenter les concentrations sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydroxyméthotrexate, et les maintenir à des niveaux élevés pendant plus longtemps. Toutefois, aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions entre le méthotrexate et les IPP.

Rilpivirine :

Co-administration is contraindicated due to significant decrease in rilpivirine exposure and loss of therapeutic effect (see CONTRAINDICATIONS).

L’administration concomitante est contre-indiquée en raison d’une diminution importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte de l’effet thérapeutique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir :

L’administration concomitante de rabéprazole sodique et d’atazanavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution considérable de la C_max plasmatique et de l’ASC de l’atazanavir chez des volontaires sains ayant reçu de l’atazanavir ou de l’atazanavir/du ritonavir (voir la monographie de l’atazanavir).

Nelfinavir :

L’administration concomitante de rabéprazole sodique et de nelfinavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) avec du nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) a nettement diminué l’ASC et la C_max du nelfinavir (de 36 % et de 37 %, respectivement) et de son métabolite actif M8 (de 92 % et de 89%, respectivement) (voir la monographie du nelfinavir).

Saquinavir :

L’administration concomitante de saquinavir impose la prudence et nécessite une surveillance, en plus de la réduction possible de la dose de saquinavir, en raison de l’exposition accrue au saquinavir d’où le risque d’effets toxiques associés au saquinavir (voir la monographie du saquinavir). L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg par jour) avec du saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C_max du saquinavir, de 82 % et de 75 %, respectivement.

Traitement combiné avec la clarithromycine

Le traitement par le rabéprazole en association avec l’amoxicilline et la clarithromycine a entraîné une augmentation des taux plasmatiques du rabéprazole et de la 14-hydroxyclarithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Traitement combiné avec des antimicrobiens).

Interactions médicament-aliments

La prise du rabéprazole en même temps que des aliments ou des antiacides n’a donné lieu à aucune modification cliniquement pertinente de la concentration plasmatique de rabéprazole.

Interactions médicament-analyses de laboratoire

Au cours d’un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une baisse de l’acidité gastrique. Des taux accrus de CgA pourraient fausser les examens effectués pour le dépistage des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, il faut cesser le traitement par TEVA-RABEPRAZOLE EC 14 jours avant de mesurer les taux de CgA (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Propriétés pharmacodynamiques).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

Les patients devraient recevoir la plus petite dose du traitement par IPP adapté à leur tableau clinique, et ce pendant la durée la plus courte possible.

Soulagement symptomatique et cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au reflux gastro-œsophagien (RGO)

La posologie recommandée pour les adultes est de 20 mg par voie orale une fois par jour. Les lésions sont cicatrisées après quatre semaines dans la plupart des cas; sinon, on recommande quatre autres semaines de traitement. Le soulagement des symptômes est habituellement rapide. Si le soulagement n’est pas obtenu au bout de quatre semaines, une recherche plus approfondie devrait être effectuée (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO La prise de 10 mg une fois par jour s’est révélée efficace comparativement au placebo pour maintenir la guérison des effets du RGO. La dose orale maximum recommandée pour les adultes est de 20 mg une fois par jour (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Traitement des symptômes, telles brûlures d’estomac et régurgitation, du reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique ou reflux non érosif

La posologie recommandée pour les adultes est de 10 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à un maximum de 20 mg une fois par jour chez les patients atteints de reflux non érosif. Si les symptômes ne sont pas maîtrisés après quatre semaines, il est recommandé d’effectuer des examens additionnels (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères duodénaux

La posologie recommandée pour les adultes est de 20 mg par voie orale une fois par jour pendant une période allant jusqu’à quatre semaines (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). La majorité des ulcères duodénaux sont guéris après quatre semaines, mais quelques patients pourraient avoir besoin d’un traitement plus long. Le soulagement des symptômes est habituellement rapide, une amélioration étant notée au bout de deux semaines dans la plupart des cas.

Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères gastriques

La posologie recommandée pour les adultes est de 20 mg par voie orale une fois par jour pendant une période allant jusqu’à six semaines (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). La majorité des ulcères gastriques sont guéris après six semaines, mais quelques patients pourraient avoir besoin d’un traitement plus long. Le soulagement des symptômes est habituellement rapide, une amélioration étant notée au bout de trois semaines dans la plupart des cas.

Éradication de H. pylori associé à l’ulcère duodénal—Trithérapie

Rabéprazole sodique 20 mg Deux fois par jour pendant 7 jours Amoxicilline 1000 mg Deux fois par jour pendant 7 jours Clarithromycine 500 mg Deux fois par jour pendant 7 jours

Ces trois médicaments doivent être pris deux fois par jour avec les repas du matin et du soir.

En cas d’échec thérapeutique, on devrait pratiquer une épreuve de sensibilité. Si une résistance à la clarithromycine est démontrée ou s’il est impossible de pratiquer l’épreuve de sensibilité, le traitement par un autre agent antimicrobien doit être instauré.

Traitement prolongé des troubles d’hypersécrétion y compris le syndrome de Zollinger-Ellison La posologie du rabéprazole sodique chez les patients qui ont une affection hypersécrétoire varie en fonction du sujet. La posologie orale initiale recommandée pour les adultes est de 60 mg une fois par jour. On adaptera la dose aux besoins de chaque patient et on poursuivra le traitement aussi longtemps que l’état clinique l’exige. La dose quotidienne devra être fractionnée dans certains cas. Il arrive que l’on administre des doses de 100 mg une fois par jour et de 60 mg deux fois par jour. Certains patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison ont pris du rabéprazole sodique sans interruption pendant un an.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux et les personnes âgées. En présence d’une hépatopathie grave, une réduction de la posologie est à considérer.

Administration

Les comprimés TEVA-RABEPRAZOLE EC se prennent avec ou sans aliments. Comme ils ont un enrobage entérosoluble, ils doivent donc être avalés en entier avec une boisson et non pas mâchés ni écrasés.

SURDOSAGE

Aucun surdosage massif n’est survenu avec le rabéprazole, mais sept cas de surdosage accidentel ont été signalés. L’exposition maximale établie n’a pas dépassé 60 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour. Les effets que ces doses entraînent sont en général minimes et correspondent bien au profil connu d’événements indésirables. Ces effets sont réversibles sans intervention médicale additionnelle. On ne connaît pas d’antidote spécifique au rabéprazole; en cas de surdosage, il y aurait lieu d’assurer un traitement symptomatique et de soutien. Le rabéprazole se lie en majeure partie aux protéines plasmatiques et n’est pas facilement dialysable.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

TEVA-RABEPRAZOLE EC (rabéprazole sodique) est une substance antisécrétoire (inhibiteur de la pompe à protons, benzimidazole substitué) qui supprime la sécrétion d’acide gastrique en inhibant l’enzyme H⁺, K⁺-ATPase au niveau de la membrane sécrétrice de la cellule pariétale de l’estomac. Comme cette enzyme joue le rôle de pompe acide (à protons) à l’intérieur de la cellule pariétale, le rabéprazole sodique est classé parmi les inhibiteurs de la pompe à protons gastrique. Il bloque l’étape finale de la sécrétion d’acide gastrique et entraîne une inhibition prolongée, proportionnelle à la dose, à la fois de la sécrétion basale et stimulée d’acide gastrique.

Pharmacodynamie

Propriétés pharmacodynamiques

Au cours d’un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique s’élève en réponse à la baisse de la sécrétion d’acide. Le taux de CgA augmente aussi en raison de la baisse de l’acidité gastrique. Le taux accru de CgA pourrait fausser les examens effectués pour le dépistage des tumeurs neuroendocrines.

Selon les données publiées existantes, il faut interrompre l’administration des IPP 14 jours avant de mesurer les taux de CgA et permettre ainsi à ces taux de revenir dans la plage de référence dans l’éventualité où ils soient faussement élevés après un traitement par IPP (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interférence avec les analyses de laboratoire).

Activité antisécrétoire

L’effet antisécrétoire débute dans l’heure qui suit l’administration orale de 20 mg de rabéprazole sodique et atteint son maximum après 2 à 4 heures. L’effet inhibiteur médian du rabéprazole sodique sur l’acidité gastrique de 24 heures correspond à 88 % de l’effet maximal après la première dose, et l’inhibition de la sécrétion acide augmente avec des prises uniquotidiennes répétées pour atteindre l’état d’équilibre dans les sept jours. Le rabéprazole sodique (dose de 20 mg) inhibe de 86 % la sécrétion acide basale et de 95 % la sécrétion acide stimulée par la pentagastrine comparativement à un placebo. À cette posologie, le rabéprazole sodique porte également de 10 à 65 % le pourcentage de temps sur 24 heures passé à un pH gastrique >3 (voir le tableau 1.3). Cette action pharmacodynamique relativement longue par rapport à la brève demi-vie pharmacocinétique (environ une heure) reflète l’inactivation prolongée de l’H⁺, K⁺-ATPase.

Tableau 1.3 : Paramètres d’acidité gastrique – Rabéprazole sodique par rapport au placebo après l’administration d’une dose quotidienne durant 7 jours.

* (p < 0,01 c. placebo)

La capacité du rabéprazole sodique de produire une diminution dose-dépendante de l’acidité gastrique moyenne est illustrée au tableau 1.4.

Tableau 1.4 : Acidité moyenne (ASC) associée à trois doses de rabéprazole sodique par rapport au placebo Rabéprazole sodique (mg/jour) Paramètre 10 20 40 Placebo Acidité moyenne (ASC_0-24)

(mmol·h/L)

156* 131* 86* 678

* (p < 0,001 c. placebo)

On a comparé la diminution de l’acidité gastrique et l’augmentation du pH gastrique obtenues avec la dose de 20 mg de rabéprazole sodique aux mêmes paramètres pour 20 mg d’oméprazole et un placebo. Les résultats sont présentés au tableau 1.5.

Tableau 1.5 : Paramètres d’acidité gastrique – Le rabéprazole sodique par rapport à l’oméprazole et le placebo au jour 1 et au jour 8 suivant l’administration de doses quotidiennes multiples.

¹ Aucune analyse statistique inférentielle effectuée pour ce paramètre.

^* (p < 0,001) c. placebo

^# (p < 0,001) c. oméprazole (20 mg/jour)

^† (p < 0,05) c. oméprazole (20 mg/jour)

(1) Le pH gastrique a été mesuré à toutes les heures pendant 24 heures

Effets sur l’acidité œsophagienne

Chez les sujets souffrant de reflux gastro-œsophagien (RGO) avec une exposition acide œsophagienne modérée à grave, le rabéprazole sodique (à une dose de 20 ou 40 mg/jour) a normalisé l’acidité œsophagienne sur 24 heures. Après sept jours de traitement, le pourcentage de temps passé à un pH œsophagien < 4 était de 5,1 % avec la dose de 20 mg et de 2,0 % avec la dose de 40 mg, par rapport aux valeurs de départ respectives de 24,7 % et 23,7 %. La normalisation de l’acidité intra-œsophagienne sur 24 heures était en corrélation avec un pH gastrique > 4 pendant au moins 35 % de la période de 24 heures; ce taux a été obtenu par 90 % des sujets recevant 20 mg de rabéprazole sodique et 100 % des sujets recevant 40 mg de rabéprazole sodique. Aux doses de 20 et 40 mg/jour, les effets du rabéprazole sodique sur le pH gastrique et le pH œsophagien étaient significatifs et substantiels après le premier jour de traitement et plus prononcés après sept jours de traitement.

Effets sur la gastrinémie

Chez les patients qui ont pris des comprimés de rabéprazole sodique à tous les jours pendant un maximum de huit semaines pour le traitement d’une œsophagite ulcéreuse ou érosive et chez les patients l’ayant reçu pendant un maximum de 52 semaines pour prévenir la récidive de l’œsophagite, on a noté une hausse, liée à la dose, de la gastrinémie médiane à jeun. Les valeurs médianes du groupe sont demeurées dans les limites de la normale. Ces données indiquent que le rabéprazole sodique inhibe la sécrétion d’acide gastrique de façon proportionnelle à la dose administrée.

Effets sur les cellules semblables aux entérochromaffines (cellules ECL)

L’augmentation de la concentration sérique de gastrine qu’entraîne la prise d’agents antisécrétoires stimule la prolifération des cellules ECL, ce qui, avec le temps, peut causer une hyperplasie de ces cellules chez les rats et les souris de laboratoire, et des carcinoïdes gastriques chez les rats de laboratoire. Chez des rats exposés à vie à des doses de rabéprazole atteignant 120 mg/kg/jour (60 fois l’exposition en fonction de la surface corporelle [mg/m²] des sujets prenant la dose recommandée de 20 mg/jour [12,3 mg/m²]), une hyperplasie des cellules ECL a été observée parmi les animaux des deux sexes, tandis que des carcinoïdes gastriques sont apparus uniquement chez les femelles Sprague-Dawley. On a observé une hyperplasie des cellules ECL à la fois chez des rats et des souris mâles et femelles exposés au rabéprazole.

Des biopsies gastriques humaines pratiquées sur l’antre et le fundus de 330 patients ayant reçu un traitement par le rabéprazole pendant une période allant jusqu’à huit semaines n’ont permis de déceler aucune tendance particulière quant aux modifications histologiques des cellules ECL. Les résultats histologiques de 61 patients recevant du rabéprazole n’ont pas montré non plus de tendance particulière au niveau de la sévérité de la gastrite. Les évaluations de départ et de fin de participation à l’étude n’ont montré aucun cas de gastrite atrophique chronique chez ces patients. Il n’y a eu aucune modification caractérisée en ce qui concerne l’incidence de métaplasie intestinale ou la distribution de l’infection par H. pylori.

Chez plus de 400 patients suivant un traitement par le rabéprazole sodique (10 ou 20 mg/jour) pendant des périodes atteignant un an, l’incidence d’hyperplasie des cellules ECL a été faible et semblable à l’incidence associée à l’oméprazole (20 mg/jour); les modifications adénomatoïdes et les tumeurs carcinoïdes observées chez le rat ne se sont manifestées chez aucun patient.

Effets endocriniens

Les études réalisées chez l’être humain, d’une durée allant jusqu’à un an, n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent sur le système endocrinien. Les volontaires sains de sexe masculin qui ont reçu des comprimés de rabéprazole sodique pendant 13 jours n’ont présenté aucune modification cliniquement pertinente des paramètres endocriniens suivants : 17 β-estradiol, thyréostimuline (TSH), triiodothyronine, thyroxine, globuline fixant la thyroxine, parathormone, insuline, glucagon, rénine, aldostérone, hormone folliculostimulante, hormone lutéotrope, prolactine, somatotrophine, déhydro-épiandrostérone, transcortine, 6 β-hydroxycortisol urinaire et testostérone.

Autres effets

Chez les êtres humains traités par le rabéprazole sodique pendant des périodes atteignant 52 semaines, aucun effet n’a été noté sur le système nerveux central, le système lymphoïde, l’hématopoïèse ou les appareils rénal, hépatique, cardiovasculaire, oculaire ou respiratoire.

Microbiologie

La trithérapie réunissant le rabéprazole sodique, l’amoxicilline et la clarithromycine s’est révélée efficace contre la plupart des souches de H. pylori que ce soit in vitro ou en clinique, comme il est décrit dans la section INDICATIONS ET UTLISATION CLINIQUE et dans la partie II de la monographie : ESSAIS CLINIQUES.

Pharmacocinétique

Les comprimés de rabéprazole sodique ont un enrobage entérosoluble. Ils sont absorbés rapidement après leur ingestion. Après la prise orale de 20 mg de rabéprazole sodique, le pic plasmatique (C_max) est obtenu en moyenne en 1,6 à 5,0 heures; la biodisponibilité (par comparaison avec la voie intraveineuse) est de 52 %. Le rabéprazole ne s’accumule pas et sa pharmacocinétique n’est pas modifiée par l’administration de doses multiples. La demi-vie plasmatique est d’environ 1 heure.

Absorption : Après administration orale, le rabéprazole est rapidement absorbé et peut être décelé dans le plasma après seulement une demi-heure. La C_max et l’ASC sont linéaires aux doses de 10 à 40 mg. La prise de comprimés de rabéprazole sodique avec des aliments ne change pas la C_max ni l’ASC par rapport à la prise à jeun mais augmente de 1,7 h le délai d’obtention du pic plasmatique (t_max). Les antiacides n’ont pas d’effet significatif sur l’absorption du rabéprazole sodique. L’administration du rabéprazole sodique avec un repas à forte teneur en matières grasses peut ralentir l’absorption de cet agent d’environ quatre heures ou plus; cependant, la C_max et le degré d’absorption (ASC) restent inchangés.

Distribution : Le rabéprazole se lie à 96,3 % aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme : Chez l’être humain, le thioéther et l’acide carboxylique sont les principaux métabolites plasmatiques. On a observé que ces deux métabolites n’ont pas d’activité antisécrétoire importante. Le sulfone, le déméthylthioéther et un conjugué de l’acide mercapturique, métabolites mineurs, ont été observés à des taux plus faibles. Seul le métabolite déméthylé est doté d’une faible activité antisécrétoire, mais il est absent dans le plasma.

Des études in vitro ont montré que le rabéprazole est métabolisé principalement par réduction non enzymatique de façon à former le métabolite thioéther. Le rabéprazole est également métabolisé dans le foie par le cytochrome P₄₅₀ 3A (CYP 3A) pour former un sulfone et par le cytochrome P₄₅₀ 2C19 (CYP 2C19) pour former le déméthylrabéprazole. Chez certaines sous-populations (p. ex. 3 à 5 % des sujets caucasiens et 17 à 20 % des sujets asiatiques), le CYP 2C19 présente un polymorphisme génétique connu à cause d’une déficience de ce cytochrome. Le métabolisme du rabéprazole étant lent chez ces sous-populations, on dit que ces sujets sont des métaboliseurs lents de ce médicament.

Excrétion : Après l’administration d’une dose orale unique de 20 mg de rabéprazole sodique marqué au ¹⁴C, on n’a pas décelé de médicament sous forme inchangée dans l’urine. Environ 90 % de la dose a été éliminée dans l’urine, en grande partie sous forme de deux métabolites : un conjugué de l’acide mercapturique et un acide carboxylique; on a également décelé deux autres métabolites non identifiés. Le reste de la dose a été récupéré dans les selles.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Le profil pharmacocinétique du rabéprazole sodique chez les personnes de moins de 18 ans n’a pas été évalué.

Personnes âgées : Chez 20 sujets âgés en bonne santé traités par 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour pendant sept jours, l’ASC a doublé et le pic plasmatique a augmenté de 60 % par rapport aux valeurs relevées chez un groupe témoin parallèle plus jeune. Il n’y a eu aucun signe d’accumulation du médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Race : Voir Pharmacocinétique, Métabolisme.

Insuffisance hépatique : Au cours de deux études où 23 patients atteints à un degré variable de cirrhose hépatique compensée chronique ont reçu 20 mg de rabéprazole sodique, l’ASC du rabéprazole a à peu près doublé et la C_max a augmenté de 50 % par rapport aux valeurs obtenues chez des sujets en bonne santé de même âge et sexe.

Insuffisance rénale : Chez 10 patients en phase terminale d’insuffisance rénale à l’état stable et nécessitant une hémodialyse d’entretien (clairance de la créatinine ≤ 5 mL/min/1,73 m²), la pharmacocinétique du rabéprazole (dose orale de 20 mg) a été semblable à celle de 10 sujets volontaires sains.

Traitement combiné avec des antimicrobiens : Seize volontaires sains ont reçu 20 mg de rabéprazole sodique, 1000 mg d’amoxicilline, 500 mg de clarithromycine ou une combinaison des trois : rabéprazole sodique, amoxicilline et clarithromycine (RAC) lors d’un essai croisé à quatre permutations. Chacun des quatre traitements a été administré pendant 7 jours, des doses uniques étant administrées les jours 1 et 7 et deux doses les jours 2 à 6. L’ASC et la C_max de la clarithromycine et de l’amoxicilline se sont comportées de manière semblable en traitement combiné et en monothérapie. L’ASC et la C_max du rabéprazole ont augmenté de 11 % et de 34 %, respectivement, alors que l’ASC et la C_max de la 14-hydroxyclarithromycine (métabolite actif de la clarithromycine) ont augmenté de 42 % et de 46 %, respectivement, lors du traitement combiné par rapport aux valeurs obtenues lors de l’administration en monothérapie. Cette augmentation de l’exposition au rabéprazole et à la 14-hydroxyclarithromycine n’a pas été jugée cliniquement significative.

Lors d’un essai ouvert randomisé et croisé à quatre étapes, 20 volontaires sains japonais, dont 16 métaboliseurs rapides (MR) et quatre métaboliseurs lents (ML) du CYP 2C19, ont reçu 20 mg de rabéprazole, 400 mg de clarithromycine, 750 mg d’amoxicilline ou encore une combinaison de rabéprazole, amoxicilline et clarithromycine. Chacun des traitements comportait l’administration d’une dose unique à jeun les jours 1 et 7 et de deux doses les jours 2 à 6. Comme le montre le tableau 1.6, on a observé chez les sujets MR et ML une interaction entre la clarithromycine, la 14-hydroxyclarithromycine et le rabéprazole qui a entraîné une élévation de la C_max et de l’ASC_0-

₁₂ lors du traitement combiné par rapport au traitement en monothérapie. En ce qui concerne le traitement par l’amoxicilline, aucune interaction n’a été observée chez les sujets ML et seule une très légère augmentation de la C_max a été observée chez les sujets MR lors du traitement combiné par rapport à la monothérapie.

Tableau 1.6 : Pourcentage (%) d’augmentation des paramètres pharmacocinétiques (C_max et ASC_0-12) chez les mtaboliseurs rapides (MR) et les métaboliseurs lents (ML) lors du traitement combiné^† par rapport à la monothérapie^††

^† Le traitement d’essai (traitement combiné) consistait en l’administration de 400 mg de clarithromycine + 750 mg d’amoxicilline + 20 mg de rabéprazole.

^†† Traitements de référence (monothérapie) : A: 400 mg de clarithromycine ; B : 750 mg d’amoxicilline ; C: 20 mg de rabéprazole * MR = métaboliseurs rapides ; ML = métaboliseurs lents.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C) et à l’abri de l’humidité.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-RABEPRAZOLE EC est offert en comprimés entérosolubles de 10 mg ou de 20 mg.

10 mg : Comprimés de couleur rose, de forme ronde, portant l’inscription « N10 » imprimée à l’encre noire sur un côté et uni sur l’autre côté. Offerts en flacons de 100.

20 mg : Comprimés de couleur jaune, de forme ronde, portant l’inscription « 93 » au-dessus de

« 64 » imprimée à l’encre noire sur un côté. Offerts en flacons de 100.

Composition

Chaque comprimé renferme 10 mg ou 20 mg de rabéprazole sodique, l’ingrédient médicinal.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : alcool isopropylique, alcool n-butylique, acide stéarique, cellulose microcristalline, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (anatase), dioxyde de titane, eau purifiée, gomme laque, hydroxyde d’ammonium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylméthylcellulose, hypromellose 15 cP, lactose monohydraté, mannitol, oxyde de fer noir, oxyde de magnésium, phtalate d’hypromellose, polyéthylèneglycol, propylèneglycol et stéarate de magnésium.

L’enrobage des comprimés à 10 mg renferme également de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer jaune et celui des comprimés à 20 mg, de l’AD&C jaune n^o 6 sur substrat d’aluminium et du jaune de quinoléine sur substrat d’aluminium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : rabéprazole sodique

Dénomination systématique: 2-[[[4-(3-méthoxy-propoxy)-3-méthyl-2-pyridinyl]méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole, sel sodique

Sel sodique du 2-[[[4-(3-méthoxy-propoxy)-3-méthyl-2-

pyridinyl]méthyl]sulfinyl]-1 1-H-benzimidazole

1-H-benzimidazole, 2-[[[4-(3-méthoxy-propoxy)-3-méthyl-2-pyridinyl]méthyl]sulfinyl], sel sodique

Formule et masse moléculaires : C₁₈H₂₀N₃O₃SNa (sel); 381,43 (sel) g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le rabéprazole sodique est une poudre cristalline de couleur jaunâtre à blanche. C’est un composé très soluble dans l’eau et dans le méthanol, soluble dans l’éthanol, le chloroforme et l’acétate d’éthyle, mais insoluble dans l’éther et dans le n-hexane. À pH physiologique, la solubilité aqueuse du rabéprazole est de 1 g/mL. Son pKa est de 8,9. BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Le tableau 1 ci-après présente une comparaison de la biodisponibilité des comprimés enrobés de RABÉPRAZOLE SODIQUE à 20 mg (Teva Pharmaceuticals Industries Ltd., Israël, société mère de Teva Canada Limitée, Toronto, ON, Canada) et de celle des comprimés enrobés Pariet^MC à 20 mg (Janssen Inc., Canada), évaluée dans le cadre d’une étude croisée à répartition aléatoire menée en quatre périodes et deux séquences comprenant l’administration à l’insu d’une dose unique de 20 mg lors de deux traitements administrés à 49 sujets non à jeun de sexes masculin et féminin non-fumeurs en bonne santé âgés de 18 à 55 ans inclusivement et reprise après une période de sevrage de 7 jours.

Tableau 1

Rabéprazole

(1 × 20 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

^* Comprimés enrobés de rabéprazole sodique à 20 mg (Teva Pharmaceuticals Industries Ltd., Israël, société mère de Teva Canada Limitée, Toronto, ON, Canada).

^† Comprimés enrobés Pariet^MC à 20 mg (Janssen Inc., Canada) achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Le tableau 2 ci-après présente une comparaison de la biodisponibilité des comprimés enrobés de RABÉPRAZOLE SODIQUE à 20 mg (Teva Pharmaceuticals Industries Ltd., Israël, société mère de Teva Canada Limitée, Toronto, ON, Canada) et de celle des comprimés enrobés Pariet^MC à 20 mg (Janssen Inc., Canada), évaluée dans le cadre d’une étude croisée à répartition aléatoire menée en quatre périodes et deux séquences comprenant l’administration à l’insu d’une dose unique de 20 mg lors de deux traitements administrés à 48 sujets à jeun de sexes masculin et féminin non-fumeurs en bonne santé âgés de 18 à 55 ans inclusivement et reprise après une période de sevrage de 7 jours.

Tableau 2

Rabéprazole

(1 × 20 mg)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

^* Comprimés enrobés de rabéprazole sodique à 20 mg (Teva Pharmaceuticals Industries Ltd., Israël, société mère de Teva Canada Limitée, Toronto, ON, Canada).

^† Comprimés enrobés Pariet^MC à 20 mg (Janssen Inc., Canada) achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

ESSAIS CLINIQUES

Résultats des essais

Cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Dans le cadre d’une étude multicentrique à double insu contrôlée par placebo menée aux États-Unis, 103 patients ont reçu qui un placebo, qui 10 mg, 20 mg ou 40 mg de rabéprazole sodique une fois par jour pendant 8 semaines tout au plus. Dans cette étude, comme dans toutes celles sur la guérison de l’œsophagite liée au RGO, seuls les sujets présentant des symptômes de RGO et une œsophagite de stade 2 ou plus, selon la classification de Hetzel-Dent modifiée, étaient admissibles. Le critère de guérison endoscopique était la régression au stade 0 ou 1. Chaque dose de produit actif a entraîné une guérison endoscopique significativement supérieure à celle observée avec le placebo après 4 et 8 semaines de traitement. Les pourcentages de guérison endoscopique observés avec les 20 mg de rabéprazole sodique et le placebo sont présentés dans le tableau 2.1.

Tableau 2.1 — Cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO ― Pourcentage de patients guéris

Semaine Rabéprazole sodique

20 mg 1 fois par jour

Placebo

4

8

n = 25

56 %*

84 %*

n = 26

0 %

12 %

^* p < 0,001 par rapport au placebo.

L’administration de 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour a également été significativement plus efficace pour réduire à zéro la fréquence du pyrosis (p = 0,003) et la gravité du pyrosis diurne (p = 0,036), ainsi que pour réduire la quantité d’antiacides prise par jour (p < 0,001).

Dans une étude multicentrique contrôlée par témoin actif et menée à double insu auprès de 338 patients aux États-Unis, le taux de guérison endoscopique obtenu avec le rabéprazole sodique s’est révélé statistiquement supérieur au taux obtenu avec la ranitidine après 4 et 8 semaines de traitement (tableau 2.2).

Tableau 2.2 — Cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO ― Pourcentage de patients guéris

Semaine Rabéprazole sodique

20 mg 1 fois par jour

Ranitidine 150 mg qid

4

8

n = 169

59 %*

87 %*

n = 169

36 %

66 %

* p < 0,001 par rapport à la ranitidine.

L’administration de 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour a été significativement plus efficace que l’administration de 150 mg de ranitidine quatre fois par jour pour réduire à zéro la fréquence du pyrosis (p < 0,001), ainsi que la gravité du pyrosis diurne (p = 0,025) et nocturne (p = 0,002).

Dans une étude internationale contrôlée par témoin actif et menée à double insu auprès de 202 patients, l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour a donné des résultats comparables à l’administration de 20 mg d’oméprazole une fois par jour pour ce qui est du taux de guérison endoscopique. Le tableau 2.3 présente d’ailleurs le pourcentage de patients guéris à l’endoscopie après 4 et 8 semaines de traitement par l’un ou l’autre agent.

Tableau 2.3 — Cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO ― Pourcentage de patients guéris

Semaine Rabéprazole sodique

20 mg 1 fois par jour

Oméprazole 20 mg une fois par jour

4

8

n = 100 81 % 92 %

n = 102 81 % 94 %

De plus, l’administration d’une dose quotidienne de 20 mg de rabéprazole sodique a été aussi efficace que l’administration d’une dose de 20 mg d’oméprazole pour réduire la fréquence du pyrosis, pour atténuer la gravité du pyrosis diurne et nocturne, et pour réduire la quantité d’antiacides prise par jour.

Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO Deux études multicentriques à double insu avec témoin placebo menées aux États-Unis sur une période de 52 semaines ont évalué dans quelle mesure se maintient la cicatrisation des érosions ou des ulcères dus au RGO, après un traitement antisécrétoire. Les patients de chacune de ces études — 209 dans l’une et 288 dans l’autre —, dont la méthodologie était identique, ont été répartis aléatoirement dans trois groupes devant recevoir 10 mg ou 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour, ou encore un placebo. Dans les deux études, le rabéprazole sodique s’est révélé significativement supérieur au placebo pour maintenir la cicatrisation des lésions dues au RGO. Le tableau 2.4 présente les résultats d’une analyse combinée des deux études pour ce qui est du pourcentage de patients présentant une rémission à l’endoscopie.

Tableau 2.4 — Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse due au RGO ― Pourcentage de patients présentant une rémission à l’endoscopie

Semaine

Placebo

n = 169

4 13 26 39 52

42 % 36 % 31 % 30 % 29 % * (p < 0,0001) par rapport au placebo.

^† (p < 0,05) par rapport au rabéprazole sodique, administré à raison de 10 mg une fois par jour.

Dans les deux études multicentriques, le rabéprazole sodique a été significativement plus efficace que le placebo pour prévenir la récurrence du pyrosis (p < 0,001) ainsi que pour réduire la gravité du pyrosis diurne (p < 0,001) et nocturne (p ≤ 0,003).

Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

Deux études multicentriques contrôlées par placebo ont été menées à double insu aux États-Unis auprès de 316 patients présentant des brûlures d’estomac pendant le jour et la nuit. Pendant la semaine précédant la répartition aléatoire des patients, c’est-à-dire durant la phase de traitement par placebo, ces derniers ont signalé cinq épisodes ou plus de brûlures d’intensité modérée à très grave. L’endoscopie a confirmé que ces patients ne présentaient pas d’érosion de l’œsophage. Les patients ayant participé à l’étude n’avaient pas d’antécédents d’œsophagite. Avant d’entrer dans l’étude comme telle, les patients ont été sommés de ne plus prendre leur inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pendant 14 jours, afin de permettre l’apparition de signes d’atteinte de la muqueuse chez ceux qui étaient atteints d’une véritable œsophagite.

D’après les données combinées de ces deux études, la proportion de périodes sans brûlures d’estomac au cours des 4 semaines de traitement était significativement plus élevée (p < 0,001) dans les groupes ayant reçu 10 mg (53 %) ou 20 mg (49 %) de rabéprazole que dans le groupe ayant reçu le placebo (25 %). En outre, les groupes sous rabéprazole (10 mg et 20 mg) ont signalé une réduction significative de la consommation d’antiacides par rapport aux sujets sous placebo pendant les 4 semaines de traitement (p < 0,001). Les résultats obtenus sur la proportion des sujets ayant éprouvé un soulagement complet ou simplement satisfaisant des brûlures d’estomac au cours des deux études cliniques sont présentés dans les tableaux 2.5 et 2.6.

Tableau 2.5 — Proportion de patients ayant signalé un soulagement complet ou satisfaisant des brûlures d’estomac dans le cadre de l’étude RAB-USA-2.

^† Analyse basée sur les sujets retenus au départ.

Tableau 2.6 — Proportion de patients ayant signalé un soulagement complet ou satisfaisant des brûlures d’estomac dans le cadre de l’étude RAB-USA-3

^† Analyse basée sur les sujets retenus au départ.

Au cours de la 4^e semaine, la baisse moyenne des scores attribués aux brûlures d’estomac diurnes et nocturnes, par rapport aux valeurs de base, était significativement plus grande dans le groupe sous rabéprazole à 20 mg que dans le groupe sous placebo. Les figures 1 à 4 présentent un graphique du score moyen attribué aux brûlures diurnes et nocturnes en fonction du temps.

Figure 1. Scores moyens des brûlures d’estomac diurnes RAB – USA – 2

Figure 2. Scores moyens des brûlures d’estomac nocturnes RAB – USA – 2

Figure 3. Scores moyens des brûlures d’estomac diurnes RAB – USA – 3

Figure 4. Scores moyens des brûlures d’estomac nocturnes RAB – USA – 3

Cicatrisation des ulcères duodénaux

Une étude multicentrique à double insu a été menée aux États-Unis afin de comparer l’efficacité de l’administration de 20 mg ou 40 mg de rabéprazole sodique une fois par jour à celle d’un placebo dans la cicatrisation des ulcères duodénaux confirmés par endoscopie. Cent patients ont été traités pendant un maximum de 4 semaines. Le rabéprazole sodique s’est révélé significativement supérieur au placebo pour ce qui a trait à la cicatrisation des ulcères duodénaux. Les pourcentages de guérison observée par endoscopie sont présentés dans le tableau 2.7.

Tableau 2.7 — Pourcentage de patients dont l’ulcère duodénal a cicatrisé

Semaine Rabéprazole sodique à

20 mg qd

Placebo

2

4

n = 34 44 % 79 %*

n = 33

21 %

39 %

* p = 0,001 par rapport au placebo.

La fréquence des douleurs ulcéreuses (p < 0,001) et l’intensité des douleurs diurnes (p = 0,002) et nocturnes (p = 0,001) signalées par les patients ayant reçu du rabéprazole sodique à raison de 20 mg/j étaient significativement plus faibles que celles signalées par les sujets sous placebo. En outre, le rabéprazole sodique s’est révélé significativement plus efficace que le placebo pour réduire l’utilisation quotidienne des antiacides (p < 0,001).

Une étude multicentrique à double insu menée aux États-Unis auprès de 376 patients atteints d’ulcères duodénaux confirmés par endoscopie a comparé les effets de l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour à ceux de la ranitidine, à raison de 150 mg deux fois par jour pendant 4 semaines ou moins. Le tableau 2.8 présente le pourcentage de patients présentant une cicatrisation à l’endoscopie après 2 et 4 semaines de traitement.

Tableau 2.8 — Pourcentage de patients dont l’ulcère duodénal a cicatrisé

Semaine Rabéprazole sodique à

20 mg qd

Ranitidine à 150 mg bid

2

4

n = 188

40 % *

83 % +

n = 188

26 %

73 %

* p = 0,002 par rapport à la ranitidine.

+ p = 0,017 par rapport à la ranitidine.

Qui plus est, l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique par jour s’est révélée significativement plus efficace que l’utilisation de 150 mg de ranitidine bid pour réduire à zéro la fréquence des douleurs ulcéreuses (semaine 2, p = 0,006), pour atténuer l’intensité des douleurs ulcéreuses nocturnes (semaine 2, p = 0,044) et pour réduire l’utilisation d’antiacides (p = 0,037).

Un essai international à double insu contrôlé par substance active a été mené auprès de 205 patients afin de comparer les effets de l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour à ceux de l’utilisation de 20 mg d’oméprazole, également une fois par jour. En ce qui concerne la cicatrisation des ulcères duodénaux confirmés par endoscopie, les effets du rabéprazole sodique ont été comparables à ceux de l’oméprazole chez les patients ayant été traités pendant un maximum de 4 semaines. Le tableau 2.9 présente le pourcentage de patients présentant une cicatrisation à l’endoscopie après 2 et 4 semaines de traitement.

Tableau 2.9 — Pourcentage de patients dont l’ulcère duodénal a cicatrisé.

Semaine Rabéprazole sodique à

20 mg qd

Oméprazole à 20 mg qd

2

4

n = 102 69 % 98 %

n = 103

61 %

93 %

De plus, l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique par jour s’est révélée significativement plus efficace (p = 0,038) que l’utilisation de 20 mg d’oméprazole qd pour atténuer l’intensité des douleurs ulcéreuses diurnes à la semaine 4.

Cicatrisation des ulcères gastriques

Dans le cadre d’une étude multicentrique à double insu menée aux États-Unis en vue de comparer l’efficacité de 20 mg ou 40 mg de rabéprazole sodique à celle d’un placebo relativement à la cicatrisation des ulcères gastriques confirmés par endoscopie, 94 patients ont été traités pendant un maximum de 6 semaines à raison d’une dose par jour. À cet effet, le rabéprazole sodique s’est révélé significativement supérieur au placebo, ce dont témoigne le tableau 2.10, qui présente le pourcentage de patients chez qui l’endoscopie a montré une guérison de la lésion aux semaines 3 et 6.

Tableau 2.10 — Pourcentage de patients dont l’ulcère gastrique a cicatrisé

Semaine Rabéprazole sodique à

20 mg qd

Placebo

3

6

n = 32

32 %

90 %*

n = 31

29 %

39 %

* p < 0,001 par rapport au placebo.

Également, les patients traités par le rabéprazole sodique à 20 mg qd pendant 6 semaines ont eu nettement moins besoin d’antiacides par jour que les sujets sous placebo (p = 0,039).

Dans le cadre de deux essais contrôlés par substance active comparant le rabéprazole sodique (20 mg/j) à la ranitidine (150 mg bid) dans le premier, mené aux États-Unis, et à l’oméprazole (20 mg) dans le second, effectué en Europe, le taux de cicatrisation endoscopique des ulcères gastriques après 3 et 6 semaines était identique dans chacun des traitements.

Dans l’étude européenne comparant l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique par jour à l’emploi de 20 mg/j d’oméprazole, le rabéprazole sodique a été significativement supérieur à l’oméprazole pour réduire la fréquence des douleurs ulcéreuses (semaine 6, p = 0,006), pour diminuer l’intensité des douleurs ulcéreuses diurnes (semaine 3, p = 0,023) et pour atténuer complètement l’intensité des douleurs nocturnes (semaine 6, p = 0,022).

Éradication de H. pylori

L’étude multicentrique à double insu 604 réalisée aux États-Unis avait pour but de comparer, chez des groupes parallèles, le rabéprazole, l’amoxicilline et la clarithromycine, administrés pendant 3, 7 ou 10 jours, à l’oméprazole, l’amoxicilline et la clarithromycine, administrés pendant 10 jours. Au cours de cette étude, des patients présentant une infection à H. pylori ont été stratifiés dans un rapport de 1:1, la moitié d’entre eux ayant un ulcère duodénal et l’autre moitié n’en ayant pas. Le traitement consistait en l’administration soit de 20 mg de rabéprazole en association avec 1000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine pris deux fois par jour (RAC), soit de 20 mg d’oméprazole en association avec 1000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine pris deux fois par jour (OAC). Les résultats sont présentés dans le tableau 1.1 de la section INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE. Selon l’évaluation des taux de réponse bactériologique (c.-à-d. l’éradication de H. pylori), les traitements RAC de 7 et de 10 jours ont eu des effets équivalents à ceux du traitement OAC de 10 jours, tant chez les patients retenus au départ que chez les patients ayant été traités conformément au protocole. L’ensemble de données du groupe de patients retenus au départ a montré que les traitements RAC de 7 et de 10 jours entraînaient des taux de réponse de 77 % et 78 % respectivement, alors qu’avec les 10 jours de traitement OAC, ce taux était de 73 %. Dans l’ensemble de données du groupe traité conformément au protocole, les taux de guérison produite par les traitements RAC de 7 et de 10 jours étaient de 84 % et 86 %, tandis que dans le cas du traitement OAC de 10 jours, le taux s’élevait à 82 %. Les taux d’éradication produite par le traitement RAC de 3 jours ont été inférieurs et non équivalents à ceux des deux autres schémas thérapeutiques. Les données du tableau 1.1 montrent que l’éradication de H. pylori, définie comme un résultat négatif à l’épreuve respiratoire à l’urée (¹³C-UBT) après 6 semaines ou plus de traitement, a été équivalente dans les deux types de traitement.

Une proportion élevée de H. pylori sensibles à la clarithromycine ont été éradiqués grâce aux traitements RAC de 7 et de 10 jours, soit 80 % et 83 % chez les patients retenus au départ et 90 % et 91 % chez ceux qui ont reçu le traitement conformément au protocole. Le taux d’éradication de H. pylori a été faible chez les patients porteurs d’une souche résistante à la clarithromycine (voir le tableau 2.4).

L’étude multicentrique à double insu 603 réalisée en Europe avait pour but de comparer, chez des groupes parallèles, le rabéprazole et l’oméprazole en trithérapie (IPP, amoxicilline et clarithromycine) administrés pendant 7 jours dans l’objectif d’éradiquer H. pylori chez des patients présentant un ulcère gastroduodénal documenté. Le traitement consistait en l’administration de 20 mg de rabéprazole en association avec 500 mg de clarithromycine et 1000 mg d’amoxicilline tous pris deux fois par jour, ou en l’administration de 20 mg d’oméprazole en association avec 500 mg de clarithromycine et 1000 mg d’amoxicilline, tous pris deux fois par jour également.

L’éradication de H. pylori a été considérée comme efficace si, lors des deux épreuves effectuées après la 5^e et la 13^e semaine de traitement, les résultats du test respiratoire à l’urée (¹³C-UBT) étaient négatifs. Les résultats de cette étude ont confirmé l’efficacité du traitement RAC pendant 7 jours dans l’éradication de H. pylori. Ainsi, chez les patients retenus au départ, le traitement par le rabéprazole (RAC) a-t-il entraîné un taux d’éradication de 84 %, alors qu’avec l’oméprazole (OAC), ce dernier s’est élevé à 72 %. Chez les patients traités conformément au protocole, ces taux étaient de 94 % et 84 % respectivement (voir le tableau 1.1).

Traitement des troubles d’hypersécrétion, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison

Douze patients présentant un syndrome d’hypersécrétion gastrique idiopathique ou un syndrome de Zollinger-Ellison ont été traités avec succès par l’administration de doses de 20 mg à 120 mg de rabéprazole sodique pendant une période allant jusqu’à 12 mois. L’administration de rabéprazole sodique a entraîné une inhibition satisfaisante de la sécrétion d’acide gastrique chez tous les patients, ainsi qu’une résolution complète des signes et symptômes de maladie acido-peptique, le cas échéant. Le rabéprazole sodique a également prévenu la récurrence de l’hypersécrétion gastrique et les manifestations de la maladie peptique chez tous les patients. Les fortes doses de rabéprazole sodique employées chez ce petit nombre de patients n’ont entraîné aucun effet indésirable médicamenteux.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Effets sur la sécrétion d’acide gastrique

Le rabéprazole sodique s’est révélé un puissant inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique basale ou stimulée par l’histamine chez le rat et le chien, mais cette inhibition était plus prononcée en cas d’hyperacidité que dans des conditions basales. La DE₅₀ du rabéprazole sodique comme inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique dans diverses conditions est présentée dans le tableau 2.11.

Tableau 2.11 — DE₅₀ du rabéprazole sodique relativement à l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique

Effets anti-ulcéreux

Le rabéprazole sodique a exercé des effets anti-ulcéreux marqués dans plusieurs modèles d’ulcérogenèse : ulcères provoqués par un mélange d’acide chlorhydrique et d’éthanol, ulcère de stress par immersion dans l’eau ou par exposition au froid, ulcères duodénaux provoqués par la cystéamine ou par l’acide acétique et ulcères de Shay chez le rat. La DE₅₀ du rabéprazole pour l’activité anti-ulcéreuse dans divers modèles figure dans le tableau 2.12.

Tableau 2.12 — DE₅₀ du rabéprazole sodique relativement à l’activité anti-ulcéreuse

La puissance de l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique par le rabéprazole sodique a été semblable dans tous les modèles, sauf dans celui de l’ulcère grave causé par le mélange HCl-EtOH.

Durée de l’effet antisécrétoire

Vraisemblablement fonction de la dose, la durée de l’action antisécrétoire chez des chiens conscients porteurs d’une fistule gastrique à demeure ayant reçu une dose unique de l’un ou l’autre agent par voie intraduodénale (i.d.) après stimulation par l’histamine ou la pentagastrine a été plus longue avec l’oméprazole qu’avec le rabéprazole sodique sur une période de 24 heures. L’effet inhibiteur de chacun des agents sur la sécrétion gastrique ne s’est pas révélé cumulatif et, comme en témoignent les taux plasmatiques de gastrine, l’effet médicamenteux du rabéprazole sodique n’était plus décelable trois jours après l’arrêt du traitement.

Effets inhibiteurs des métabolites du rabéprazole sodique sur la sécrétion d’acide gastrique

Les métabolites desméthyle (M3) et thioéther (M1) du rabéprazole sodique inhibent tous deux la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’histamine chez les chiens porteurs d’une fistule gastrique à demeure, mais cette inhibition est plus faible que celle produite par la molécule mère.

Une série d’études ont été effectuées afin de déterminer les effets du rabéprazole sodique sur l’activité de la pompe à protons (H⁺-K⁺ ATPase).

Trois modèles expérimentaux ont été utilisés pour étudier le ou les mécanismes permettant la normalisation de la sécrétion d’acide gastrique une fois que la pompe à protons (H⁺-K⁺ ATPase) a irréversiblement été inhibée par le rabéprazole sodique. D’aucuns ont émis l’hypothèse que la synthèse de nouvelles molécules d’H⁺-K⁺ ATPase ainsi que la dissociation du complexe enzyme-inhibiteur par le concours du glutathion réduit extracellulaire endogène joueraient un rôle dans le retour de la sécrétion d’acide gastrique chez le chien.

Effets anti-ulcéreux

Contrairement aux antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine (cimétidine et famotidine), le rabéprazole sodique n’inhibe pas la cicatrisation des lésions ni la régénération du collagène dans les ulcères provoqués par le mélange HCl-EtOH chez le rat.

Études sur la motilité gastro-intestinale

Le rabéprazole sodique n’a pas eu d’effet significatif sur la vidange gastrique ou le temps de transit intestinal aux doses de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg chez la souris. L’administration de 50 mg/kg de rabéprazole sodique par voie i.d. n’a entraîné aucun effet évident ou significatif sur la motilité gastrique ou duodénale. La motilité gastrique a cependant été réduite pendant 40 à 60 minutes après l’administration d’une dose de 100 mg/kg i.d., et pendant 90 minutes après l’administration d’une dose de 200 mg/kg i.d. Le rabéprazole sodique n’a pas exercé d’effet significatif sur les sécrétions biliaires et pancréatiques chez le rat anesthésié.

Pharmacocinétique

Absorption et pharmacocinétique

Le rabéprazole sodique est instable en milieu acide et subit une décomposition pH-dépendante particulièrement rapide lorsque le pH est < 4 – 5. Il est rapidement absorbé chez la souris, le rat, le lapin et le chien après administration orale dans une solution non tamponnée, mais au pH gastrique, sa biodisponibilité est faible. Elle augmente cependant lorsque l’agent est protégé de l’acidité gastrique, par exemple lorsqu’il est administré par voie orale dans un tampon de bicarbonate de sodium (rongeurs et chien), lorsque les animaux sont traités au préalable avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (rat, chien), qu’ils reçoivent une ration alimentaire plus petite (rat, chien) ou encore quand le médicament est administré directement dans le duodénum (rat) ou sous forme de comprimés entérosolubles (chien, études au long cours). Par contre, le prétraitement par la pentagastrine i.m., qui stimule la sécrétion d’acide gastrique, réduit sensiblement la C_max et l’ASC du rabéprazole sodique administré par voie orale chez le chien.

Influence de la stéréo-isomérie sur la pharmacocinétique

Administrés séparément par voie p.o. (1,5 mg/kg dans de l’eau) ou par voie i.v. (1,5 mg/kg dans du soluté physiologique) chez le beagle, les énantiomères R(+) et S(-) du rabéprazole sodique présentent chacun leur propre pharmacocinétique, différente de celle de l’autre stéréo-isomère. La même différence a été observée après coadministration du racémate R,S(±), par voie p.o. comme par voie i.v. (3 mg/kg). Bien que le volume de distribution de l’énantiomère R(+) soit semblable à celui de l’énantiomère S(-), la clairance totale du R(+)-rabéprazole sodique vaut environ la moitié de celle du S(-)-rabéprazole sodique, et le rapport de la demi-vie plasmatique ainsi que de l’ASC des deux énantiomères après administration i.v. s’élève à environ 2.0. L’augmentation de la clairance de l’énantiomère S(-) et la demi-vie plus courte du S(-)-rabéprazole sodique sont probablement dues à un métabolisme plus rapide, comme en témoigne le fait que les concentrations plasmatiques de métabolite M-2 (sulfone) soient beaucoup plus élevées après l’administration de l’énantiomère S(-). Les énantiomères du rabéprazole ne subissent pour ainsi dire aucune inversion de configuration notable in vivo.

Chez le rat, la coadministration des deux énantiomères du rabéprazole sodique sous forme de racémate (40 mg/kg, i.v.) a donné à peu près les mêmes résultats pharmacocinétiques que l’administration séparée des deux énantiomères (20 mg/kg, i.v.). Le rapport R/S était de 1,34 pour l’ASC, de 0,67 pour la clairance totale et de 0,62 pour le volume de distribution. La demi-vie plasmatique de chaque énantiomère était à peu près équivalente à celle de l’autre. Les principaux métabolites étaient le thioéther (M1) et le desméthylthioéther (M3), deux molécules optiquement inactives. Le fait que l’énantiomère S(-) possède un plus grand volume de distribution que l’énantiomère R(+) cadre avec son plus faible taux de liaison aux protéines.

Liaison aux protéines et pénétration dans les érythrocytes

Des différences ont été observées entre le rabéprazole racémique et chacun des énantiomères en ce qui a trait à la liaison in vitro de cet agent aux protéines plasmatiques de diverses espèces animales, notamment l’être humain, le rat et le beagle. La liaison aux protéines, dans le plasma de l’homme et du chien, était la même pour les deux énantiomères, mais dans le plasma du rat, la liaison de l’énantiomère S(-) était significativement plus faible que celle de l’énantiomère R(+). Ex vivo, la liaison du rabéprazole marqué au ¹⁴C, après administration orale, était moindre chez le chien et le rat, et présentait une diminution en fonction du temps, ce qui témoigne d’une liaison plus faible des métabolites présents en plus grande concentration que le rabéprazole sodique in vivo. Le ¹⁴C-rabéprazole pénètre rapidement dans les érythrocytes in vitro, mais dans une proportion beaucoup plus petite dans ceux du sang humain que dans ceux du sang de rat.

Distribution tissulaire

La distribution de la radioactivité dans les tissus a été déterminée par administration orale de 10 mg/kg de ¹⁴C-E3810 à des beagles. Sauf en ce qui a trait à la glande thyroïde et aux structures pigmentées de l’œil (corps ciliaire > iris >> choroïde), la radioactivité a diminué parallèlement dans les tissus et dans le plasma et, au jour 28, elle était inférieure à 0,2 µg•Éq/g. Dans une autre étude, la distribution tissulaire a été semblable après administration p.o. et i.v. et, huit jours après l’administration de la dose, la radioactivité était toujours plus élevée dans la thyroïde, le corps et la choroïde — et dans une moindre mesure dans le cristallin et la rétine — que dans le plasma. Une demi-heure après l’administration i.v. du produit marqué, la radioactivité dans la muqueuse gastrique était deux fois plus élevée que dans le plasma. L’administration préalable de pentagastrine a entraîné de plus forts taux de radioactivité dans la muqueuse gastrique du chien. Une radioactivité intracellulaire élevée a été détectée dans le culot d’homogénats de cellules de la muqueuse gastrique après centrifugation à 105 000 g, site de liaison intracellulaire du E3810 (H⁺-K⁺ ATPase).

La radioactivité a rapidement disparu du plasma et des tissus après administration intraduodénale de 20 mg/kg de ¹⁴C-rabéprazole, mais elle a persisté dans les cellules sanguines, la thyroïde, la rate, les surrénales et le foie, où sa concentration était encore supérieure aux taux plasmatiques neuf jours plus tard.

Le profil de distribution tissulaire des métabolites du rabéprazole a été étudié par administration intraduodénale de 20 mg/kg de ¹⁴C-rabéprazole à des rats mâles. Les métabolites M5 et M6 (dérivés mercapturique et carboxylique respectivement) sont les principaux métabolites dans tous les tissus, à l’exception du tissus gastrique, où c’est le métabolite M1 (thioéther du E3810) qui prédomine.

Une heure après l’administration d’une dose i.v. de 5 mg/kg de ¹⁴C-rabéprazole à des rats Sprague-Dawley, la muqueuse gastrique présentait le taux le plus élevé de ¹⁴C-rabéprazole, suivie par ordre décroissant de l’estomac glandulaire, des reins, de la vessie, du foie, des hémocytes, de l’intestin grêle et de la thyroïde. Après 168 heures, ce sont les hémocytes qui présentaient la concentration la plus élevée de ¹⁴C-rabéprazole.

La distribution tissulaire de la radioactivité, la cinétique d’élimination et le profil métabolique du ¹⁴C-E3810 étaient tous semblables après administration i.d. d’une dose unique de 20 mg/kg et de doses orales multiples de 10 mg/kg/j pendant 14 jours.

Exception faite du tractus gastro-intestinal, les organes maternels dans lesquels ont été décelées les plus fortes concentrations de radioactivité tissulaire après l’administration d’une dose orale unique de 20 mg/kg de ¹⁴C-rabéprazole à des rates enceintes les 12^e et 19^e jours de la gestation sont le foie et les reins. Au bout de 24 heures, la radioactivité avait décliné dans tous les tissus, sauf dans l’estomac et la thyroïde. Aucune accumulation substantielle de ¹⁴C-rabéprazole (0,01 % à 1,16 % de la dose administrée) n’a été observée dans les tissus fœtaux après administration de ¹⁴C-rabéprazole à des rates enceintes les 12^e et 19^e jours de la gestation. D’importants taux de radioactivité (2 à 7 fois supérieurs aux taux sanguins) ont été observés dans le lait (prélevé dans l’estomac des nouveau-nés) après administration orale de ¹⁴C-rabéprazole à des rates en lactation le 14^e jour après l’accouchement.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie et Helicobacter pylori

Vingt-quatre volontaires sains (14 hommes et 10 femmes) présentant une infection à H. pylori confirmée par évaluation sérologique et test à l’urée (¹³C-UBT) ont reçu un traitement consistant en l’administration de citrate de bismuth ranitidine, tétracycline et clarithromycine, afin d’éradiquer la bactérie. Ce schéma d’éradication a été suivi d’une période de quatre semaines sans traitement, après quoi, du rabéprazole, de l’oméprazole, du lansoprazole et un placebo ont été administrés selon un plan croisé. L’effet de l’éradication de H. pylori sur l’acidité intragastrique sur 24 heures a ensuite été évalué, de même que la concentration plasmatique de la gastrine. Les données intéressant le placebo et le rabéprazole sont présentées dans le tableau 2.13.

Tableau 2.13 — Acidité intragastrique sur 24 heures le 7^e jour du traitement – Patients retenus au départ

^a La moyenne est ajustée selon l’analyse de variance.

^b Valeurs moyennes exprimées en mmol•h/L.

MICROBIOLOGIE

Helicobacter pylori

Des tests de sensibilité à l’amoxicilline et à la clarithromycine ont été effectués sur divers isolats de H. pylori par la méthode des dilutions en gélose, ce qui a permis de déterminer les concentrations minimales inhibitrices de ces deux agents.

Incidence d’isolats cliniques antibiorésistants

Résistance avant le traitement : Le taux de résistance de H. pylori à la clarithromycine avant le traitement (CMI ≥ 1 mcg/mL) était de 9 % (51/560) au départ, pour l’ensemble des groupes de traitement réunis. Au total, plus de 99 % (558/560) des patients présentaient des isolats de H. pylori considérés comme sensibles à l’amoxicilline au départ (CMI ≤ 0,25 mcg/mL). Deux patients présentaient au départ des isolats de H. pylori pour lesquels la CMI d’amoxicilline était de 0,5 mcg/mL.

Résultats des tests de sensibilité à la clarithromycine et résultats cliniques et bactériologiques : Le tableau 2.14 présente les résultats de la sensibilité initiale de H. pylori à la clarithromycine ainsi que les résultats concernant l’éradication de la bactérie par l’administration de 20 mg de rabéprazole sodique en association avec 1000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine (RAC) pendant 7 et 10 jours (Étude multicentrique 604 réalisée aux É.-U.). Tableau 2.14 — Résultats des tests de sensibilité et résultats cliniques/bactériologiques^a réalisés avec la clarithromycine en trithérapie — Sujets retenus au départ

^a Ne comprend que les patients pour lesquels on dispose de résultats d’épreuve de sensibilité à la clarithromycine avant et après le traitement. ^b Sensible (S) CMI ≤ 0,25 mcg/mL, Intermédiaire (I) CMI = 0,5 mcg/mL, Résistant (R) CMI ≥ 1 mcg/mL.

Les patients chez qui H. pylori n’a pas été éradiqué par l’administration de la trithérapie RAC (rabéprazole/amoxicilline/clarithromycine) pourraient présenter des isolats cliniques résistants à la clarithromycine. On doit donc si possible effectuer des épreuves de sensibilité à cet agent. Les patients qui sont infectés par une souche de H. pylori résistante à la clarithromycine ne doivent pas être traités de nouveau par une association médicamenteuse comprenant de la clarithromycine.

Résultats des tests de sensibilité à l’amoxicilline et résultats cliniques et bactériologiques : Dans l’étude multicentrique 604 réalisée aux É.-U., plus de 99 % (558/560) des patients au total présentaient des isolats de H. pylori considérés comme sensibles à l’amoxicilline au départ (CMI ≤ 0,25 mcg/mL). Deux patients présentaient au départ des isolats de H. pylori pour lesquels la CMI d’amoxicilline était de 0,5 mcg/mL, isolats initialement résistants à la clarithromycine dans les deux cas. Dans un cas, H. pylori a été éradiqué. Parmi les patients chez qui H. pylori était considéré comme sensible à l’amoxicilline avant le traitement (CMI ≤ 0,25 mcg/mL), 75 % (107/145) de ceux ayant reçu le traitement pendant 7 jours et 79 % (112/142) de ceux l’ayant reçu pendant 10 jours ont été débarrassés de la bactérie. Aucune souche de H. pylori n’est devenue résistante à l’amoxicilline au cours du traitement.

Activité du rabéprazole contre H. pylori : In vitro, le rabéprazole employé seul est actif contre H. pylori. La plage de CMI observée avec 15 isolats s’étend de 0,4 à 3,1 mcg/mL. La CMI₅₀ est de 1,6 mcg/mL et la CMI₉₀, de 3,1 mcg/mL.

TOXICOLOGIE

Études sur la toxicité aiguë (dose unique)

Des études sur la toxicité aiguë du rabéprazole, de ses métabolites, de ses sous-produits de synthèse, de ses produits de dégradation et de ses énantiomères ont été menées chez la souris, le rat et le chien (tableau 2.15).

Chez la souris et le rat, la DL₅₀ orale et la DL₅₀ intraveineuse étaient respectivement ≥ 1000 mg/kg et ≥ 150 mg/kg. Les signes cliniques d’intoxication étaient les suivants : dyspnée, prostration, salivation, mydriase, convulsions et mort. Chez les chiens, la dose létale par voie orale dépassait les 2000 mg/kg. Les signes cliniques de toxicité causés par des doses orales de 400 et de 2000 mg/kg comprenaient une diarrhée aqueuse, des convulsions toniques, des vomissements, de la salivation et la prostration. Aucun effet toxique tardif n’a été noté dans ces études.

Tableau 2.15 — Études sur la toxicité aiguë du rabéprazole (dose unique)

* Rabéprazole sodique

Études sur la toxicité à long terme (doses multiples)

La toxicité à long terme du rabéprazole sodique a été étudiée chez la souris, le rat et le chien après administration par voies orale et intraveineuse. Les souris ont reçu des doses orales de 2 à 400 mg/kg pendant un maximum de 104 semaines. Les rats ont reçu des doses orales de 1 à 300 mg/kg pendant tout au plus 13 semaines et des doses intraveineuses de 1 à 75 mg/kg pendant une période maximale de quatre semaines. Les chiens ont quant à eux reçu des doses orales de 0,1 à 30 mg/kg pendant 52 semaines au plus, et des doses intraveineuses de 1 à 25 mg/kg pendant un maximum de 14 jours.

Souris

Disparaissant au bout de 30 minutes, les signes de toxicité (plus manifestes chez les mâles) observés chez les souris ayant reçu 400 mg/kg comprennent la torpeur, l’ataxie, l’hypopnée, la bradypnée et la prostration. Une augmentation du poids de l’estomac et/ou du foie a été observée aux doses de 25, 100 et 400 mg/kg, de même qu’un épaississement de la muqueuse glandulaire de l’estomac et/ou une gastropathie hyperplasique. On a conclu que jusqu’à concurrence de 200 mg/kg (100 mg/kg après la 41^e semaine), l’administration de rabéprazole sodique par voie orale pendant 88 semaines chez les mâles et 104 semaines chez les femelles ne présente aucun signe de potentiel oncogène. Plusieurs modifications attribuables à l’activité pharmacologique du rabéprazole sodique ont été observées dans l’estomac des animaux ayant reçu la dose de 200 mg/kg (100 mg/kg après la 41^e semaine).

Rat

Peu importe la dose reçue (5, 15, 30, 60 et 120 mg/kg [femelles seulement]), les rats ont bien toléré le rabéprazole sodique, comme en témoigne le fait que l’administration du produit par gavage sur une période de six mois n’a produit que des modifications morphologiques mineures n’ayant entraîné ni trouble de croissance, ni morbidité ou mortalité. Des modifications associées au médicament ont été observées dans les reins, le thymus, l’estomac et/ou la thyroïde aux doses ≥ 15 mg/kg. Aucun effet n’a été observé à la dose de 5 mg/kg.

Les modifications gastriques observées chez les rats ayant reçu des doses de 1, 5 ou 25 mg/kg par gavage lors d’une étude de 52 semaines n’ont pas été considérées comme des effets toxiques du rabéprazole sodique mais plutôt comme des manifestations attribuables aux effets pharmacologiques prévus de cet agent. La dose ne produisant aucun effet indésirable observable a été de 5 mg/kg.

L’administration intraveineuse de 75 mg/kg de rabéprazole sodique pendant 14 jours chez le rat a entraîné des signes cliniques tels que l’hypoactivité, la salivation, le décubitus ventral et le rougissement du museau, mais ces signes ont disparu une heure après l’administration. Le poids du thymus a diminué et celui du foie a augmenté.

Chien

Le rabéprazole sodique n’a eu aucun effet toxique sur le foie, les reins, le cœur ou les poumons aux doses de ≤ 30 mg/kg administrées par voie orale. En raison de la diminution du poids du thymus observée chez les femelles ayant reçu 30 mg/kg, on a déterminé que la dose ne produisant pas d’effet observable était de 10 mg/kg.

Des chiens et des chiennes ont reçu des doses de rabéprazole sodique (0,1, 0,3 ou 1,0 mg/kg) ou d’oméprazole (0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg) par voie orale pendant une période de 13 semaines suivie d’une période de récupération de 13 semaines également. Les réponses pharmacologiques attendues (hausse de la gastrinémie et modifications gastriques) ont été observées avec chacun de ces inhibiteurs de la pompe à protons. Les modifications gastriques observées avec la dose de 0,3 mg/kg de l’un et l’autre produits ont été réversibles. Aucune lésion gastrique n’a été notée par suite de l’administration du rabéprazole sodique à la dose de 0,1 mg/kg. Aucun des deux médicaments n’a eu d’effet sur d’autres organes.

Des selles molles et aqueuses ainsi que des vomissements ont été observés chez des chiens ayant reçu 8 ou 25 mg/kg de rabéprazole sodique dans le cadre d’une étude de un an suivie d’une phase de réversibilité de deux mois. Les modifications des paramètres de biochimie clinique observées comprenaient une hausse des taux de cholestérol et des triglycérides ainsi qu’une diminution des taux de chlorure et des protéines totales. Les groupes traités par le rabéprazole ont présenté une hausse de la gastrinémie, des anomalies gastriques macroscopiques et histologiques comprenant une augmentation du poids de l’estomac et de la masse muqueuse et non muqueuse, ainsi qu’une hypertrophie et/ou une hyperplasie des cellules ECL. La dose maximale tolérée a été de 8 mg/kg et la dose ne produisant pas d’effet observable, de 2 mg/kg.

Plusieurs modifications gastriques se sont produites au cours d’une étude de 52 semaines chez des chiens ayant reçu 1 ou 5 mg/kg de rabéprazole sodique : augmentation du poids de l’estomac, épaississement de la muqueuse gastrique, atrophie du cytoplasme des cellules principales, foyers d’hypertrophie cellulaire et d’hypertrophie des cellules chromogranine-positives, hausse des taux de gastrine. Ces modifications, considérées comme la conséquence de l’effet pharmacologique à long terme et non comme un effet toxique du rabéprazole, avaient complètement ou partiellement régressé à la fin de la période de récupération.

Aucune modification de la population des cellules ECL n’a été observée au cours d’une étude de 52 semaines pendant lesquelles les animaux ont reçu des doses de rabéprazole sodique allant de 0,2 à 5,0 mg/kg.

Au cours d’une étude de 14 jours, des chiens ont reçu des doses de rabéprazole de 1, 5 et 25 mg/kg/j par voie intraveineuse. La plus faible dose (1 mg/kg) a été considérée comme la dose sans effet toxique. À la dose de 5 mg/kg/j, les symptômes associés au traitement comprenaient des vomissements et une modification des selles, de même que des anomalies histologiques de la glande thyroïde et de l’estomac.

Effets pharmacologiques

D’après la documentation médicale (Abe, 1990 ; Ekman, 1985 ; Hakanson, 1986 et 1992 ; Atkinson, 1990 ; Tuch, 1992 ; Betton, 1988 ; Creutzfeldt, 1986 ; Poynter, 1985 et 1991 ; Havu, 1986 et 1990 ; Polak, 1988) et ce que l’on sait déjà sur les antagonistes des récepteurs H₂ et les autres inhibiteurs de la pompe à proton, il fallait s’attendre, dans les études à doses multiples de ≤ 1 an chez le rat et le chien et de ≤ 3 mois chez la souris, à observer des modifications trophiques de la muqueuse gastrique. Stimulées par la suppression chronique et ininterrompue de l’acide gastrique, ces modifications gastriques se sont manifestées chez le rat par une hypergastrinémie ainsi qu’une hypertrophie, une hyperplasie et une néoplasie des cellules ECL (chez les femelles seulement), par une éosinophilie des cellules principales et par un épaississement de la muqueuse du fundus. Les modifications gastriques observées dans ces études se sont produites avec de faibles doses : 1 mg/kg chez le rat, 0,3 mg/kg chez le chien et 25 mg/kg chez la souris. Aucune hausse des taux de gastrine ni effet trophique sur la muqueuse gastrique n’ont été observés à la dose de 0,2 mg/kg dans une étude de 52 semaines menée chez le chien. Aucune augmentation des taux de gastrine ni hyperplasie des cellules ECL n’ont été observées dans une étude de quatre semaines menée chez des rats antrectomisés ayant reçu du rabéprazole sodique à la dose de 40 mg/kg, ce qui indique que la stimulation chronique des cellules G et de la libération de gastrine est critique dans la pathogenèse de l’hypergastrinémie et des lésions trophiques de l’estomac. La réversibilité des modifications non néoplasiques a été mise en évidence dans plusieurs études menées chez le rat, la souris et le chien. Chez la souris, on a noté une régression complète de l’hyperplasie diffuse des cellules neuroendocriniennes et une régression partielle de la gastropathie hyperplasique après une période de récupération de 13 ou 26 semaines.

Études sur l’administration concomitante du rabéprazole, de l’amoxicilline et de la clarithromycine

Des études à dose unique ont montré que l’administration concomitante de ces trois médicaments (rabéprazole, amoxicilline, clarithromycine) ne modifie pas la dose létale ni l’apparition des signes cliniques par rapport à l’administration de chaque médicament seul. Les cas de mydriases ont été attribués à l’amoxicilline.

Lors d’études à doses répétées, on a constaté que l’administration de 25 mg/kg/j de rabéprazole en association avec 1000 mg/kg/j d’amoxicilline et 50 mg/kg/j de clarithromycine dépassait la dose maximale tolérée. L’administration concomitante de rabéprazole, d’amoxicilline et de clarithromycine aux doses de 1/1000/50 ou de 5/1000/50 mg/kg/j n’a pas eu d’effet sur la réponse toxicologique.

Études sur la reproduction

La biodisponibilité orale du rabéprazole sodique étant faible chez le rat et le lapin (moins de 5 %), le rabéprazole a été administré par voie intraveineuse dans les études sur la reproduction, cela afin de maximaliser l’exposition systémique au médicament. Des études sur la fécondité des mâles et des femelles (+2 générations), sur le développement embryofœtal (DEF), sur la période périnatale/postnatale (+2 générations) ainsi que sur les effets de l’hormone lutéinisante (LH) et la testostérone (T) ont été réalisées.

Dans l’étude sur la fécondité (0, 1, 6, 30 mg/kg), aucun effet n’a été observé sur la fécondité des mâles et des femelles, ni sur la croissance, le développement ou la performance de reproduction de la génération F₁. Une ossification incomplète des pariétaux et/ou de l’occipital a été observée aux doses toxiques pour la mère (25 et 50 mg/kg) dans l’étude sur le DEF chez le rat. Aucun autre effet sur la viabilité, le poids ou la morphologie des fœtus n’a été observé. Une réduction du poids des fœtus et un retard de l’ossification de l’épiphyse proximale du tibia ont été observés aux doses toxiques pour la mère (30 mg/kg) dans l’étude sur le DEF chez le lapin. Aucun autre effet sur la viabilité ou la morphologie des fœtus n’a été observé. L’absorption du rabéprazole a été satisfaisante chez les lapins durant la période d’organogenèse. Une toxicité maternelle a été observée à la dose de 30 mg/kg dans l’étude sur la période périnatale/postnatale chez le rat (0, 1, 6, 30 mg/kg), mais cela n’a pas eu d’incidence sur la performance générale de reproduction ni sur l’allaitement. Aucun effet sur le développement fœtal, la parturition, la lactation, la croissance postnatale ou le développement de la progéniture n’a été observé dans cette étude, non plus que sur la performance de reproduction des descendants.

La formation de tumeurs des cellules de Leydig provoquée par le lansoprazole chez le rat est liée à un déséquilibre de la régulation de l’hormone lutéinisante (Atkinson, 1990). Le rabéprazole ne cause pas de tumeurs des cellules de Leydig et ne perturbe pas l’axe LH/T.

Études sur le pouvoir mutagène

Le rabéprazole ne s’est pas révélé génotoxique dans le test d’aberrations chromosomiques in vitro sur cellules CHL/IU, dans le test du micronoyau in vivo chez la souris ou les tests in vivo/ex vivo et in vitro sur la synthèse non programmée de l’ADN dans les hépatocytes du rat.

Test de mutation directe au locus HGPRT des cellules ovariennes du hamster chinois : Aucun signe de mutation induite par le rabéprazole n’a été observé aux concentrations comprises entre 10 et 40 mcg/mL dans le test avec activation métabolique. Une faible réponse mutagène a été notée en l’absence d’activation métabolique aux concentrations de 90 à 110 mcg/mL, mais cette réponse n’était pas reproductible. Le traitement par l’EMS ou le 3MC a donné lieu à l’émergence de mutants HGPRT. On a conclu que le rabéprazole n’était pas mutagène dans les cellules ovariennes HGPRT⁺ du hamster chinois.

Test d’Ames : Des résultats positifs et négatifs ont été observés. Les résultats positifs ont été obtenus avec le métabolite carboxylique M6 du rabéprazole et ont été attribués à la présence d’impuretés provenant de la colonne de chromatographie en phase inverse utilisée pour purifier ce métabolite.

Test sur cellules L5178Y TK de lymphome murin : Le rabéprazole n’a pas induit de mutation dans les cellules L5178Y TK^+/- en l’absence d’activation métabolique, mais une faible réponse positive a été observée aux concentrations de 20 et 30 mcg/mL en présence d’activation métabolique.

Études sur le pouvoir carcinogène

Une hyperplasie des cellules ECL a été notée au cours d’une étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du rabéprazole chez le rat Fisher soumis à un régime alimentaire restreint, mais aucun carcinoïde gastrique n’a été observé aux doses ≤ 20 mg/kg/j (dose qui, par rapport à la surface corporelle de l’animal, est environ 10 fois supérieure à la dose de 20 mg/j [12,3 mg/m²] recommandée chez l’homme).

Une deuxième étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du rabéprazole a été menée chez des rats Sprague-Dawley alimentés à volonté et recevant des doses orales de rabéprazole de 5, 10, 30 ou 60 mg/kg/j dans le cas des mâles, et de 5, 15, 30, 60 ou 120 mg/kg/j dans le cas des femelles (doses qui, par rapport à la surface corporelle de l’animal, sont environ 2 à 60 fois supérieures à la dose de 20 mg/j [12,3 mg/m²] recommandée chez l’homme). Bien qu’une hyperplasie des cellules ECL ait été constatée chez les rats et les souris des deux sexes dans ces études, le rabéprazole n’a entraîné de carcinoïdes gastriques reliés à la dose que chez les rates femelles (Sprague-Dawley) aux doses ≥ 5 mg/kg. Le rabéprazole n’a induit de tumeur dans aucun autre tissu.

Aucune tumeur induite par le médicament n’a été observée aux doses de ≤ 100 mg/kg/j (dose qui, par rapport à la surface corporelle de l’animal, est 24 fois supérieure à la dose de 20 mg/j [12,3 mg/m²] recommandée chez l’homme) dans une étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du rabéprazole chez la souris.

Des groupes de souris mâles et de souris femelles C57BL/6 p53(+/-) ont reçu des doses de rabéprazole de 0 (excipient témoin), 20, 60 ou 200 mg/kg/j dans le cadre d’une étude de 28 semaines sur le pouvoir carcinogène de cet agent. Un groupe témoin positif a reçu une dose de p-crésidine de 400 mg/kg/j, administrée de la même façon par gavage. Des modifications non néoplasiques prenant la forme d’hyperplasie de la muqueuse de l’estomac glandulaire ont été décrites dans les comptes rendus comme étant associées au traitement et ont été attribuées aux effets pharmacologiques du médicament. Le rabéprazole n’a toutefois eu aucun effet carcinogène dans l’estomac. Un petit nombre de néoplasmes malins (lymphomes) ont été observés au cours de l’étude. L’incidence du lymphome malin a été de 1/20 chez les souris mâles ayant reçu la dose moyenne et de 1/20 dans chaque groupe de femelles ayant reçu les doses faible, moyenne et élevée (5 %). Parmi les quatre femelles décédées qui avaient reçu du rabéprazole, trois présentaient un lymphome malin. Il n’y a pas eu de réponse à la dose et l’incidence de ces néoplasmes n’a pas dépassé la valeur à laquelle on devait s’attendre d’après les données historiques sur les témoins du centre d’étude ou d’après les résultats publiés par Storer, RD et coll. (qui rapportent une incidence historique de lymphomes malins de 1,7 % à 5,7 % et de 1,8 % à 8 % chez des souris mâles et des souris femelles C57BL/6 p53(+/-) respectivement). La réponse tumorale attendue dans le groupe témoin positif a bel et bien été observée, c’est-à-dire le développement de carcinomes essentiellement transitionnels dans la vessie, validant ainsi l’étude. Cette étude avait la validité nécessaire pour déceler le potentiel carcinogène du médicament.

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