Monographie de produit - PDP-Pyrazinamide
Pharmacologie
Le pyrazinamide est un médicament hautement spécifique et n’est efficace que contre M. tuberculosis. Les résultats des essais de résistance au pyrazinamide in vitro dépendent du milieu de culture à l’étude, de la taille de l’inoculum et du pH. In vitro, dans un milieu à un pH de 5,5, la concentration minimale inhibitrice (CMI) de pyrazinamide pour M. tuberculosis est généralement inférieure à 20 mcg/mL. Au cours d’un essai in vitro en milieu liquide 7H12, les CMI du médicament pour M. tuberculosis étaient de 50 mcg/mL à un pH de 5,5 et de 400 mcg/mL à un pH de 5,95.
Résistance
La résistance naturelle et acquise de souches de M. tuberculosis au pyrazinamide ont été mesurées in vitro et in vivo. Les souches sensibles acquièrent rapidement une résistance au pyrazinamide si celui-ci est utilisé seul dans le traitement de la tuberculose en clinique. Si le pyrazinamide est associé à d’autres agents antituberculeux, l’apparition de souches résistantes peut être retardée ou même empêchée. Bien que les mécanismes de résistance au pyrazinamide n’aient pas encore été déterminés avec précision, certaines souches de M. tuberculosis pyrazinamido-résistantes ne semblent pas produire de pyrazinamidase, et ne peuvent donc pas transformer le médicament administré en acide pyrazinoïque, son métabolite microbiologiquement actif. In n’existe encore aucune preuve quant à la résistance croisée entre le pyrazinamide et d’autres agents antituberculeux.
Pharmacocinétique
Absorption
Le pyrazinamide est facilement absorbé dans les voies gastro-intestinales. Deux heures après l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale à un adulte en santé, on observe une concentration plasmatique maximale de pyrazinamide de 9 à 12 mcg/mL ; 8 heures après, la concentration atteint 7 mcg/mL, et se situe à 2 mcg/mL 24 heures après. Les concentrations plasmatiques mesurées après l’administration de doses de 20 à 25 mg/kg se trouvent entre 30 et 50 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques d’acide pyrazinoïque, le principal métabolite actif du pyrazinamide, sont généralement supérieures à celles de la molécule mère ; on observe les concentrations maximales entre 4 et 8 heures après l’administration du médicament par voie orale. Au cours d’une étude où l’on a administré une dose unique à des sujets mâles en santé et à jeun, les taux d’absorption (mesurés en fonction de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps), de l’isoniazide, de la rifampine et du pyrazinamide, administrés respectivement en doses de 250, 600 et 1 500 mg, étaient comparables, que les médicaments aient été administrés séparément en capsules (rifampine) et en comprimés (isoniazide et pyrazinamide), ou en association précise (comprimés renfermant 50 mg d’isoniazide, 120 mg de rifampine et 300 mg de pyrazinamide).
Distribution
Le pyrazinamide est distribué dans tous les tissus et liquides, y compris le foie, les poumons, les reins et le liquide céphalorachidien (LCR). Chez un certain nombre d’adultes atteints de méningite tuberculeuse, la concentration moyenne de pyrazinamide dans le sérum et dans le LCR deux heures après administration par voie orale d’une dose de 41 mg/kg était respectivement de 52 et de 39 mcg/mL. Cinq heures après l’administration de la dose par voie orale, la concentration du pyrazinamide dans le LCR est presque égale à la concentration plasmatique au même moment. Le taux de fixation du pyrazinamide aux protéines plasmatiques (déterminé par ultrafiltration) chez un certain nombre de sujets mâles en santé atteint environ 17 %, à une concentration de pyrazinamide de 20 mcg/mL. On ne sait pas si le pyrazinamide traverse le placenta, ni s’il se retrouve dans le lait maternel.
Élimination
La demi-vie du pyrazinamide dans le plasma est de 9 à 10 heures chez un sujet dont les fonctions rénale et hépatique sont normales. La demi-vie du médicament dans le plasma peut être plus longue chez le patient souffrant d’une insuffisance rénale (environ 26 heures) ou hépatique. Dans le foie, le pyrazinamide est hydrolysé en acide pyrazinoïque, son principal métabolite actif ; une partie de l’hydrolyse peut également se produire dans l’estomac et dans la vessie. L’acide pyrazinoïque est ensuite hydroxylé en acide 5-hydroxypyrazinoïque, le principal produit d’excrétion. En 24 heures, environ 70 % d’une dose de pyrazinamide administrée par voie orale est excrétée telle quelle ; les 30 % restants sont éliminés sous forme de métabolites. Une hémodialyse d’une durée de 3 à 4 heures réduit la concentration sérique de pyrazinamide d’environ 55 % et la concentration d’acide pyrazinoïque de 50 à 60 %.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Le pyrazinamide est indiqué en association avec d’autres agents antituberculeux, dans le traitement de la tuberculose en clinique.
De manière à réduire l'apparition de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l'efficacité des comprimés de pdp-PYRAZINAMIDE et d'autres médicaments antibactériens, les comprimés de pdp-PYRAZINAMIDE devraient servir uniquement à traiter les infections confirmées ou qui sont fortement soupçonnées d'être causées par une bactérie sensible. Si l'on dispose de renseignements sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte pour la sélection ou la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, les tendances locales sur le plan épidémiologique et de la sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.
PRÉCAUTIONS À PRENDRE ET CONTRE-INDICATIONS
Le pyrazinamide ne doit être utilisé que lorsqu’il est possible de suivre de près l’état du patient. Les concentrations sériques d’AST (SGOT), d’ALT (SGPT) et d’acide urique doivent être mesurées avant le début du traitement au pyrazinamide et toutes les 2 à 4 semaines pendant le traitement. Si un trouble hépatique se manifeste, le traitement au pyrazinamide doit cesser immédiatement.
Le pyrazinamide doit être employé avec précaution chez le patient atteint d’une insuffisance rénale ou ayant souffert de la goutte. On doit également user de prudence si le produit est administré à un sujet diabétique ; le traitement du diabète sucré pourrait être compliqué par le pyrazinamide. Le produit est contre-indiqué chez le patient souffrant de troubles hépatiques graves ou dont l’hypersensibilité au médicament est connue. En outre, le sujet hypersensible à l’éthionamide, à l’isoniazide, à la niacine (acide nicotinique) ou à tout autre médicament de même nature chimique peut également être hypersensible au pyrazinamide.
Précautions à prendre – Pédiatrie
L’innocuité du pyrazinamide chez l’enfant n’a pas encore été établie avec certitude. Étant donné le potentiel de toxicité élevé du médicament, le fabricant recommande d’éviter de l’administrer à un enfant à moins que le pyrazinamide ne soit jugé essentiel au traitement.
Précautions à prendre – Gériatrie
Aucune étude pertinente sur le lien entre l’âge du sujet et les effets du pyrazinamide n’a été menée parmi les personnes du troisième âge. Néanmoins, aucun incident particulier lié à l’âge du patient n’a été signalé jusqu’à maintenant chez les personnes âgées.
Pouvoir cancérigène
On a administré du pyrazinamide à des rats et à des souris dans leur alimentation. La dose quotidienne ingérée est estimée à 2 g/kg chez la souris, soit 40 fois la dose maximale chez l’être humain, et à 0,5 g/kg chez le rat, soit 10 fois la dose maximale chez l’être humain. Le pyrazinamide n’a eu aucun effet cancérigène chez les rats et les souris mâles. Aucune conclusion n’a pu être tirée en ce qui concerne les souris femelles, en raison du nombre insuffisant de survivantes dans le groupe témoin.
Mutagénicité
Les résultats du test de Ames (Salmonella) montrent que le pyrazinamide n’est pas cancérigène ; il induit toutefois des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains en culture.
Grossesse et allaitement
Aucune étude sur les effets du pyrazinamide sur la reproduction animale n’a été menée. Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée chez l’humain non plus. Le risque de tératogénicité n’a pas été déterminé. Si le micro-organisme infectieux est sensible au médicament, la femme enceinte peut être traitée en toute innocuité à l’isoniazide, à la rifampine et à l’éthambutol pendant les 9 mois de sa grossesse. Si on soupçonne que l’agent infectieux résiste à l’un de ces médicaments et est sensible au pyrazinamide, ce dernier peut être employé.
MISES EN GARDE
Les rapports des Centres pour le Contrôle de la Maladie et de la Prévention aux EU ont démontré un taux d'hospitalisation et de décès élevé suite à des lésions au foie après l'utilisation combinée de pdp-PYRAZINAMIDE et rifampin pour le traitement de la tuberculose latente à cause d'un potentiel élevé d’hépatotoxicité.
Effets sur le foie
L’effet adverse du pyrazinamide le plus souvent observé est sa toxicité pour le foie. On a signalé diverses affections chez les patients traités au pyrazinamide : augmentation passagère de la concentration d’aminotransaminase sérique, ictère, hépatite, fièvre, anorexie, malaise, sensibilité du foie, hépatomégalie et splénomégalie. On n’a observé que de rares cas d’atrophie jaune aiguë du foie et de décès. L’hépatotoxicité semble être liée à la dose et peut se manifester à n’importe quel stade du traitement. À une dose quotidienne de 3 g, elle se manifeste chez environ 15 % des patients ; on observe un ictère dans 2 à 3 % des cas. Des études récentes menées chez des adultes atteints de tuberculose montrent que l’incidence des effets adverses du médicament sur le foie chez le patient recevant une dose quotidienne de 25 à 35 mg/kg de pyrazinamide au cours de la phase initiale (c’est-à-dire, pendant les deux premiers mois) de traitement à l’isoniazide et à la rifampine est la même que chez le patient traité à l’isoniazide et à la rifampine sans pyrazinamide.
Autres effets
Le pyrazinamide inhibe l’excrétion rénale des urates, ce qui provoque souvent une hyperuricémie, généralement asymptomatique. Certains patients ont toutefois souffert de goutte aiguë. La polyarthralgie non goutteuse, qui semble être liée à une augmentation de la concentration sérique d’acide urique, se manifeste chez 40 % des patients traités au pyrazinamide. Des agents uricosuriques administrés en concomitance peuvent réduire l’hyperuricémie provoquée par le pyrazinamide ; toutefois, si l’hyperuricémie est grave ou accompagnée d’arthrite goutteuse aiguë, on doit cesser immédiatement d’administrer le pyrazinamide.
Modification des values de laboratoire
Cétone urique
Le pyrazinamide peut réagir avec le nitroprussiate de sodium ; le pyrazinamide et l’acide pyrazinoïque, lorsqu’ils sont mis en contact avec le nitroprussiate, produisent tous deux une réaction de coloration rosée tirant sur le brun qui nuit à l’interprétation des résultats.
Alanine-aminotransférase (ALT [SGPT]) et aspartate-aminotransférase (AST [SGOT])
Les valeurs peuvent être augmentées.
Acide urique sérique
La concentration peut être augmentée.
Susceptibilité/résistance
Développement de bactéries résistantes aux médicaments
La prescription de comprimés de pdp-PYRAZINAMIDE en l'absence d'une infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne fournira probablement aucun avantage pour le patient et peut entraîner le développement de bactéries résistantes aux médicaments.
Interactions médicamenteuses
Les interactions entre le pyrazinamide et les médicaments suivants (ou des associations contenant l’un de ces médicaments) ont été signalées: allopurinol; colchicine; probénécide; sulfinpyrazone (le pyrazinamide peut entraîner une augmentation de la concentration de l’acide urique sérique et réduire l’efficacité du traitement de la goutte; des ajustements dans la posologie peuvent être nécessaires afin de maîtriser l’hyperuricémie et la goutte lorsque des médicaments antigoutteux sont administrés en concomitance avec le pyrazinamide); cyclosporine (l’emploi de la cyclosporine en concomitance avec le pyrazinamide peut réduire les concentrations sériques de la cyclosporine, entraînant vraisemblablement une immunosuppression non souhaitable; la concentration sérique de la cyclosporine doit donc être surveillée).
EFFETS SECONDAIRES
Effets secondaires les plus courants : arthralgie (douleur et œdème des articulations, particulièrement au gros orteil, à la cheville et au genou ; la peau des articulations atteintes est tendue et chaude), hépatoxicité (perte d’appétit, fatigue ou faiblesse inhabituelles, yeux ou peau jaunes). La plupart des effets hépatotoxiques sont dus à l’absorption de fortes doses (de 40 à 50 mg/kg/jour) pendant une longue période.
Effets secondaires rares : éruption maculopapuleuse, fièvre, acné, porphyrie, dysurie et photosensibilité, accompagnée d’une coloration rousse de la peau exposée.
POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI
Comme la résistance bactérienne peut se manifester rapidement après l’administration du pyrazinamide seul dans le traitement de la tuberculose, le médicament doit toujours être administré en concomitance avec un autre agent antituberculeux.
Dose normale chez l’adulte et l’adolescent
Tuberculose - En association avec d’autres médicaments antituberculeux et par voie orale : de 15 à 30 mg par kilogramme de poids corporel une fois par jour en encore, de 50 à 70 mg par kilogramme de poids corporel deux ou trois fois par semaine, selon le schéma thérapeutique.
Remarque : La dose normale de pyrazinamide administrée aux patients atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est de 20 à 30 mg par kilogramme de poids corporel par jour pendant les deux premiers mois du traitement.
Limites posologiques normales chez l’adulte
On peut administrer des doses allant au maximum jusqu’à 2 grammes lorsqu’il s’agit d’un traitement quotidien, jusqu’à 3 grammes si on administre 3 doses par semaine et jusqu’à 4 grammes pour deux administrations par semaine.
Posologie chez l’enfant, si indiqué
30 mg par kilogramme de poids corporel par jour ou moins.
Remarque : La dose normale maximale chez l’enfant est de 2 grammes lorsqu’il s’agit d’un traitement quotidien, de 3 grammes si on administre 3 doses par semaine et de 4 grammes pour deux administrations par semaine.
RENSEIGNEMENTS D’ORDRE PHARMACEUTIQUE
Substance : Pyrazinamide, USP
Nom chimique : Pyrazinecarboxamide
Formule développée :
Formule moléculaire : C5H5N3O
Poids moléculaire : 123,11g/mol
Description : Le pyrazinamide, dérivé du niacinamide, est un agent antituberculeux synthétique. Le médicament se présente sous la forme d’une poudre cristalline blanche ou blanchâtre, peu ou pas odorante. Il est peu hydrosoluble et légèrement soluble dans l’alcool ; son pKa est de 0,5.
Composition : Les comprimés de pdp-PYRAZINAMIDE (pyrazinamide) contiennent : pyrazinamide USP
Ingrédients non médicinaux : Amidon prégélatinisé, amidon de maïs, Cellulose microcristalline, acide stéarique, dioxyde de silicium colloïdal
STABILITÉ ET RECOMMANDATIONS CONCERNANT L’ENTREPOSAGE
Les comprimés de pdp-PYRAZINAMIDE doivent être conserver entre 15°C et 30°C. Conserver dans un récipient bien fermé.
PRÉSENTATION
Chaque comprimé blanc, rond, biconvexe, gravé « pms » sur une face et marqué d’une ligne sécable de l’autre côté, contient 500 mg de pyrazinamide USP.
Offert en bouteilles de 100 comprimés.