Etibi : monographie de produit

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

7. Mises en garde et précautions

Tableau des matières

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

Récentes modifications importantes de l’étiquette ................................................................ 2

Tableau des matières ............................................................................................................. 2

Partie 1 : renseignements pour le professionnel de la santé ................................................... 4

1 Indications.................................................................................................................. 4

Enfants ...................................................................................................................... 4

Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 Contre-indications ...................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes……………………………………….……....…..4

4 Posologie et administration ........................................................................................ 5

Considérations posologiques .................................................................................... 5

Dose recommandée et modification posologique ................................................... 5

Administration .......................................................................................................... 5

Dose oubliée ............................................................................................................. 5

5 Surdosage .................................................................................................................. 5

6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage ............................... 6

7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 6

Populations particulières .......................................................................................... 7

7.1.1 Femmes enceintes .............................................................................................. 7

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 7

7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 7

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 8

8 Effets indésirables ...................................................................................................... 8

Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 8

Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................. 8 9 Interactions médicamenteuses ................................................................................... 8

Aperçu des interactions médicamenteuses.............................................................. 8

Interactions médicament-comportement ................................................................ 9

Interactions médicament-médicament .................................................................... 9

Interactions médicament-aliment ............................................................................ 9

Interactions médicament-plante médicinale ........................................................... 9

Interactions médicament-tests de laboratoire ......................................................... 9

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................... 9

Mode d’action ..................................................................................................... 9

Pharmacodynamie ............................................................................................ 10

Pharmacocinétique ........................................................................................... 10

11 Entreposage, stabilité et traitement.......................................................................... 11

PARTIE 2 : Information scientifiques..................................................................................... 12

13 Information pharmaceutiques .................................................................................. 12

14 Essais cliniques ......................................................................................................... 13

15 Microbiologie ........................................................................................................... 13

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 13

Renseignements sur le médicament pour le patient ............................................................. 15

Partie 1 : renseignements pour le professionnel de la santé

1 Indications

ETIBI (éthambutol) est indiqué en association avec d'autres médicaments antituberculeux pour :

• Le traitement de toutes les formes de tuberculose, y compris la méningite tuberculeuse, causées par Mycobacterium tuberculosis.

Dans les cas de retraitement, ETIBI doit être administré avec au moins un autre médicament de deuxième ligne dont la sensibilité bactérienne a été démontrée par des études in vitro appropriées et qui n’a pas été administré auparavant au patient.

Afin de réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et de maintenir l’efficacité des comprimés d’ETIBI et des autres médicaments antibactériens, les comprimés d’ETIBI doivent être utilisés uniquement pour traiter les infections confirmées ou fortement soupçonnées d’être causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte pour sélectionner ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de telles données, l’épidémiologie locale et les profils de sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 13 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

On ignore si l’utilisation chez la population gériatrique est associée à des différences en matière de sécurité ou d’efficacité.

2 Contre-indications

ETIBI (éthambutol) est contre-indiqué dans les cas de névrite optique, sauf si le professionnel de la santé juge absolument nécessaire de l’employer (jugement clinique). ETIBI est également contre-indiqué dans les cas d’hypersensibilité connue au médicament.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Hypersensibilité : Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN), et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre la vie en danger ou être fatales, ont été rapportées après la commercialisation en lien avec le traitement par éthambutol. (Voir section 7 Mises en garde et précautions, hypersensibilité et section 7 Mises en garde et précautions, peau).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Enfants jusqu’à l’âge de 13 ans – Le dosage n’a pas été ét abli. Toutefois, ETIBI devrait être envisagé chez tous les enfants présentant des organismes résistants à d’autres médicaments, et chez lesquels la sensibilité à l’éthambutol a été démontrée ou est probable. ETIBI n’est généralement pas recommandé chez les enfants dont l’acuité visuelle ne peut pas être surveillée (moins de 6 ans).

ETIBI (éthambutol) peut être pris avec de la nourriture en cas d’irritation gastro-intestinale. Étant donné que l’administration quotidienne en doses fractionnées peut ne pas entraîner des concentrations sériques thérapeutiques, il est recommandé d’administrer ETIBI en une seule dose quotidienne si cela est possible.

Puisque la résistance bactérienne peut se développer rapidement lorsque l’éthambutol est administré seul, il doit uniquement être administré en association avec d’autres médicaments antituberculeux.

4.2. Dose recommandée et ajustement posologique

Dose habituelle pour les adultes et les adolescents (≥13 ans) : Tuberculose – Pour le traitement initial des patients n’ayant pas reçu de thérapie antérieure avec des agents antituberculeux, la posologie habituelle d’ETIBI est de 15 mg/kg une fois par jour. Chez les patients ayant déjà reçu une thérapie antituberculeuse, la posologie habituelle est de 25 mg/kg par jour pendant 60 jours ou jusqu’à ce que les frottis et les cultures bactériologiques deviennent négatifs, suivie de 15 mg/kg par jour.

Ajustement posologique

Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, les doses et/ou la fréquence d’administration d’ETIBI doivent être ajustées en fonction du degré d’insuffisance rénale.

4.4. Administration

Alternativement, lorsque ETIBI est utilisé en association avec d’autres agents antituberculeux et que ces médicaments sont administrés deux fois par semaine, la dose habituelle chez l’adulte est de 50 mg/kg jusqu’à un maximum de 2,5 grammes, deux fois par semaine. Dans un schéma d’administration trois fois par semaine avec d’autres agents antituberculeux, la posologie d’ETIBI est de 25 à 30 mg/kg, avec un maximum de 2,5 grammes.

4.5. Dose oubliée Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, sauf s’il est presque l’heure de la dose suivante. Dans ce cas, sautez la dose oubliée et prenez la suivante. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.

5. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage incluent une altération de la vision.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

En général, ETIBI (éthambutol) est bien toléré. Toutefois, les troubles optiques, comme mentionné ci-dessus, sont réversibles à l’arrêt du traitement. Cette réversibilité peut nécessiter une période de plusieurs semaines à plusieurs mois. Tout signe ou symptôme inhabituel doit faire l’objet d’une investigation approfondie, et le médicament doit être interrompu si la condition persiste.

1. 6. Dosage Forms, Strengths, Composition, and Packaging

Table 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Un comprimé Etibi de 100 mg bleu, pelliculé et rainuré d’un côté renferme 100 mg de chlorhydrate d’éthambutol, USP. Flacons de 100.

Un comprimé Etibi de 400 mg bleu, pelliculé, rainuré d’un côté et portant l’empreinte ICN E12 de l’autre renferme 400 mg de chlorhydrate d’éthambutol, USP. Flacons de 100.

7 Mises en garde et précautions

Opthalmologique

Des tests d’acuité visuelle doivent être effectués avant le début du traitement à ETIBI (éthambutol), puis régulièrement pendant le traitement. Les tests doivent être faits une fois par mois chez les patients qui reçoivent plus de 15 mg/kg par jour. Les examens doivent comprendre : ophtalmoscopie, périmétrie digitale, discrimination colorée. Un patient souffrant d’effets adverses d’ordre oculaire durant le traitement à ETIBI peut présenter des symptômes oculaires subjectifs avant ou pendant la diminution de son acuité visuelle (vois 8.1 Aperçu des effets indésirables). Il faut donc s’assurer périodiquement que les patients qui prennent de l’éthambutol n’ont pas de symptômes oculaires et que leur vision n’est pas brouillée. On doit aviser les patients de signaler sans tarder tout changement de leur acuité visuelle à leur médecin. En cas de troubles importants de l’acuité visuelle, le traitement à ETIBI doit cesser sur-le-champ.

Système immunitaire

Hypersensibilité : Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs) ont été rapportées après la commercialisation. (Voir 7 Mises en garde et précautions, peau)

Rénal

Des tests rénaux, hépatiques et hématopoïétiques doivent être effectués périodiquement pendant un traitement prolongé par Etibi. Des dosages de la concentration sérique en acide urique peuvent être nécessaires durant le traitement, car une élévation fréquente de cette concentration peut survenir, pouvant entraîner une crise de goutte aiguë (voir 8.1 Aperçu des réactions indésirables).

Etibi doit être utilisé avec prudence et à une posologie réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le médicament doit également être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles oculaires (par exemple, cataractes, affections inflammatoires oculaires récurrentes, rétinopathie diabétique) qui rendent les modifications visuelles difficiles à détecter ou à évaluer. Il convient d’évaluer si les bénéfices du traitement par ETIBI justifient les effets oculaires potentiels chez ces patients.

Susceptibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription de comprimés d’E

tibi en l'absence d'une infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne fournira probablement aucun avantage pour le patient et peut entraîner le développement de bactéries résistantes aux médicaments.

Peau

Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant être potentiellement mortelles, ont été rapportées après la commercialisation en lien avec le traitement par éthambutol (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés attentivement pour toute réaction cutanée.

Si des signes ou symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, l’éthambutol doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif envisagé, selon le cas. Si le patient a développé une réaction grave telle que le SJS, la TEN ou le DRESS suite à l’utilisation de l’éthambutol, le traitement par éthambutol ne doit jamais être repris chez ce patient.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Dans le cas de femmes enceintes atteintes de tuberculose, il est recommandé d’administrer une association de médicaments (dont l’éthambutol) pour une durée minimale de neuf mois. L’éthambutol traverse la barrière placentaire, ce qui entraîne une concentration plasmatique fœtale équivalant à environ 30 % de celle de la mère. Toutefois, aucune étude signalant un effet néfaste chez l’être humain n’a été publiée.

7.1.2 Allaitement

L’éthambutol est distribué dans le lait maternel en concentrations comparables à celles du sérum de la mère. Toutefois, aucune étude signalant un effet néfaste chez l’être humain n’a été publiée.

7.1.3 Enfants et adolescents (˂ 13 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Chez les enfants, l’apparition d’une éruption cutanée peut être confondue avec l’infection sous-jacente ou un autre processus infectieux. Les médecins doivent envisager la possibilité d’une réaction à l’éthambutol chez les enfants qui développent des symptômes tels qu’une éruption cutanée et de la fièvre pendant le traitement par éthambutol (voir 7 Mises en garde et précautions, peau).

7.1.4 Personnes âgées

Aucune information n’est disponible concernant la relation entre l’âge et les effets de l’éthambutol chez les patients gériatriques. Toutefois, les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale liée à l’âge, ce qui peut nécessiter un ajustement de la posologie chez les patients recevant de l’éthambutol.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet adverse le plus courant de l’éthambutol est la névrite optique, accompagnée d’une diminution de l’acuité visuelle, de la réduction du champ visuel, de scotomes centraux ou périphériques et de l’altération du sens chromatique (rouge et vert). L’étendue de la toxicité oculaire semble être liée à la dose d’éthambutol administrée et à la durée du traitement ; elle se produit souvent après deux mois de traitement si la dose quotidienne est de 25 mg par kilogramme de poids corporel. On a toutefois observé des cas de névrite optique après quelques jours de traitement seulement. La plupart des patients recouvrent leur vision normale après plusieurs semaines ou quelques mois. Les modifications de la vision peuvent être bilatérales ou unilatérales ; par conséquent, il faut examiner les yeux séparément, puis ensemble. (Voir 7 Mises en garde et précautions, ophtalmologique)

On a signalé de rares cas de névrite périphérique accompagnée d’engourdissement et de fourmillements des extrémités. Il se produit occasionnellement une augmentation de la concentration sérique d’acide urique et une précipitation de l’apparition de la goutte aiguë chez les patients prenant de l’éthambutol, conséquence probable de la diminution de la clairance rénale de l’urate. Une altération passagère de la fonction hépatique, comme le montrent les résultats des tests de l’exploration fonctionnelle, peut également se produire. (Voir 7 Mises en garde et précautions, rénal).

L’éthambutol entraîne aussi d’autres effets secondaires : dermatite, prurit, céphalées, malaises, étourdissements, fièvre, confusion mentale, désorientation, hallucinations occasionnelles, douleurs articulaires et, dans de rares cas, réactions anaphylactiques. On a également signalé des cas de troubles gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements et d’anorexie.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs), telles que la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été décrites chez des patients sous traitement par éthambutol (voir 7 Mises en garde et précautions, peau).

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Médicaments neurotoxiques – l’administration concomitante de l’éthambutol avec d’autres médicaments neurotoxiques peut augmenter le risque de neurotoxicité, telle que la névrite optique et périphérique.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de l’ETIBI avec certains comportements individuels à risque (par exemple, le tabagisme, la consommation de cannabis et/ou d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

En dehors des médicaments neurotoxiques, les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

L’ETIBI peut entraîner des résultats anormaux aux analyses sanguines. Les professionnels de la santé peuvent choisir d’effectuer des tests sanguins avant le début du traitement par l’ETIBI, afin d’établir une valeur de référence à comparer avec les tests réalisés pendant le traitement.

10 Pharmacologie clinique

On a administré une dose unique de ETIBI (éthambutol) de 25 mg/kg à 20 volontaires ; on a par la suite effectué une analyse de la concentration plasmatique et du taux d’excrétion dans les urines. Chez 12 des sujets, la concentration plasmatique maximale moyenne (5,18 mcg/mL) a été atteinte deux heures après l’administration du médicament, alors que chez les 8 autres, la concentration maximale a été atteinte quatre heures après l’administration. On peut donc prévoir que la concentration plasmatique maximale est atteinte entre une et quatre heures après l’ingestion du médicament.

Dans le même groupe de volontaires, le taux d’excrétion de l’éthambutol dans les urines était de 46,68 % en 24 heures. Ces résultats sont conformes aux données publiées concernant l’absorption et l’excrétion.

10.1 Mode d’action

L’éthambutol est un agent bactériostatique. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas entièrement compris, ce médicament semble inhiber la synthèse de l’un ou de plusieurs des métabolites essentiels à la survie des bactéries sensibles, ce qui entraîne une altération du métabolisme cellulaire, l’arrêt de la prolifération et enfin la mort de la cellule. L’éthambutol n’agit sur les bactéries sensibles que lorsqu’elles sont en division cellulaire.

L’éthambutol est un agent hautement spécifique et n’est efficace qu’à l’encontre des bactéries du genre Mycobacterium. Il lutte activement in vitro et in vivo contre M. tuberculosis, M. bovis et M. marinum, de même que contre certaines souches de M. kansasii, M. avium, M. fortuitum et M. intracellulare. In vitro, la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’éthambutol pour la plupart des mycobactéries les moins résistantes est comprise entre 1 et 8 mcg/mL, suivant le milieu de culture employé.

La résistance, naturelle et acquise, de souches de M. tuberculosis à l’éthambutol a été mesurée in vitro et in vivo. In vitro, les souches semblent acquérir une résistance à l’éthambutol de manière progressive. Les souches de M. tuberculosis sensibles acquièrent rapidement une résistance à l’éthambutol si celui-ci est utilisé seul dans le traitement de la tuberculose en clinique. Si l’éthambutol est associé à d’autres agents antituberculeux, l’apparition de souches résistantes peut être retardée ou même empêchée. Il n’existe encore aucune preuve quant à la résistance croisée entre l’éthambutol et d’autres agents antituberculeux en vente sur le marché.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune donnée n'est disponible.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’éthambutol administré par voie orale est rapidement absorbé par les voies gastro-intestinales dans une proportion de 75 à 80 %. L’ingestion de nourriture en même temps que la prise du médicament n’entrave pas beaucoup l’absorption de ce dernier. Deux à quatre heures après l’administration d’une dose unique de 25 mg/kg par voie orale, on observe des concentrations sériques maximales d’éthambutol de 2 à 5 mcg/mL ; le médicament est entièrement éliminé après 24 heures. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il ne semble se produire aucune accumulation lorsque l’éthambutol est administré à des doses de 25 mg/kg une fois par jour. Toutefois, la concentration sérique du médicament est supérieure chez les sujets souffrant de troubles rénaux ; une certaine accumulation peut se produire.

Distribution

L’éthambutol est largement distribué dans la plupart des tissus et liquides de l’organisme. On en trouve des concentrations élevées dans les érythrocytes, les reins, les poumons, la salive et, à un degré moindre, dans les liquides ascitique et pleural, dans le cerveau et dans le liquide céphalo-rachidien. La concentration intracellulaire maximale d’éthambutol dans les érythrocytes atteint presque le double de la concentration plasmatique du médicament ; ce ratio est maintenu pendant au moins 24 heures après l’administration d’une dose unique par voie orale. Chez les patients atteints de méningite, l’administration par voie orale d’une dose d’éthambutol de 25 mg/kg entraîne une augmentation de la concentration dans le liquide céphalo-rachidien pouvant atteindre de 0,15 à 2,0 mcg/mL.

L’éthambutol traverse la barrière placentaire et est distribué dans le sang du cordon et le liquide amniotique. Il est également distribué dans le lait, où il se trouve à une concentration comparable à celle dans le plasma. Le taux de fixation de l’éthambutol aux protéines plasmatiques est faible (de 20 à 30 %).

Élimination

La demi-vie de l’éthambutol dans le plasma est d’environ 3,3 heures chez les sujets dont la fonction rénale est normale. Elle est plus longue chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques. Dans le cas d’insuffisance rénale, la demi-vie peut atteindre 7 heures ou plus. L’éthambutol est excrété au niveau des reins par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Jusqu’à 80 % de la dose administrée est éliminée en 24 heures (au moins 50 % sous une forme inchangée et jusqu’à 15 % sous forme de métabolites inactifs). Les 20 % qui restent sont excrétés tels quels dans les fèces. Pour retirer l’éthambutol du sang, il faut pratiquer une hémodialyse et une dialyse péritonéale.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver dans des contenants bien fermés à température ambiante (15 – 30 ºC). Protéger de la lumière, de l’humidité et de la chaleur excessive.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance du médicament : chlorhydrate d’éthambutol

Nom chimique : (1) bis-dichlorhydrate de 1-butanol-2,2’-(1,2-éthanediylediimino)

(2) dichlorhydrate de (+) -2,2’-(éthylènediimino) -di-1-butanol

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₀H₂₄N₂O₂.2HCl

Poids moléculaire : 277,23 g/mol

Description : Le chlorhydrate d’éthambutol est un agent antituberculeux synthétique. Il se présente sous forme d’une poudre cristalline blanche et est entièrement soluble dans l’eau et dans l’alcool. Ses pK_a sont de 6,1 et 9,2.

14 Études cliniques

Aucune donnée n’est disponible.

15 Microbiologie

Des essais in vitro ont été menés sur 100 souches de M. tuberculosis prélevées sur des patients jamais traités à ETIBI, ainsi que sur 20 souches provenant de patients traités sans succès. Au cours de ces études, on a ajouté de l’éthambutol à un milieu de Löwenstin-Jensen en concentrations de 1, 2 et 3 mcg/mL. Une concentration de 1 mcg/mL est très efficace à l’encontre des souches provenant de patients non traités ; à une concentration de 2 mcg/mL d’éthambutol, 78 des souches sont entièrement inhibées, et le taux d’inhibition des souches restantes atteint 95 %. À 3 mcg/mL, toutes les souches sont inhibées.

Par contre, aucune des souches prélevées sur des patients déjà traités à l’éthambutol n’a été inhibée de façon satisfaisante, quelle qu’ait été la concentration.

Au cours d’études in vivo menées chez 15 sujets, on a maintenu une concentration bactériostatique pendant au moins 6 heures en administrant des doses de 25 mg/kg par voie orale. On a observé une concentration de 6,86 mcg/mL pendant les deux premières heures ; après 8 heures, la concentration était réduite à 1,61 mcg/mL.

16 Toxicologie non clinique

La toxicité orale aiguë de ETIBI a été déterminée chez deux espèces. Chez la souris albinos, une dose d’épreuve de 10 000 mg/kg n’a pas entraîné de décès immédiatement ni à moyen terme, chez les individus des deux sexes. Toutefois, la plupart des souris auxquelles on a administré cette dose élevée ont souffert d’une légère ataxie, mais après examen post mortem, aucune modification pathologique macroscopique n’a été observée. Dans une autre étude, on a administré à des beagles des doses de 300 à 2 000 mg par kilogramme de poids corporel, sans que le décès ne s’ensuive. L’expérience a dû être abandonnée en raison de la difficulté technique éprouvée pour l’administration de doses plus élevées. L’étude de la toxicité orale aiguë de ETIBI chez le beagle a duré douze mois. On a évalué des doses quotidiennes de 25 mg/kg, 100 mg/kg, et 400 mg/kg. Le taux de survie était de 100 %, mais on a observé une raideur des membres postérieurs et une légère ataxie chez les sujets auxquels ont administré une dose élevée de médicament.

Les résultats des analyses de la chimie du sang montrent que le médicament agit sur le foie, quelle que soit la dose administrée. Le changement le plus courant est une légère augmentation du taux de SGPT (ALT) ; on note aussi parfois une augmentation des valeurs des phosphatases alcalines, accompagnée d’une légère rétention de la bromsulfaléine.

On a également effectué un hémogramme pour chacun des animaux avant le début du traitement, ainsi qu’après le premier, le deuxième, le quatrième, le sixième et le douzième mois. Les paramètres suivants ont été mesurés : numération et formule leucocytaires, temps de prothrombine, temps de coagulation, numération érythrocytaire, taux d’hémoglobine, hématocrite, volume globulaire moyen, vitesse de sédimentation et numération des plaquettes.

Parmi les changements d’ordre hématologique, on a observé chez un seul chien une diminution marginale des valeurs de l’hémoglobine, de l’hématocrite et de la numération érythrocytaire après un mois de traitement. Une leucocytose passagère s’est produite chez deux des sujets étudiés, et plusieurs chiens présentaient une numération leucocytaire anormalement faible après 6 et 12 mois de traitement.

Les examens oculaires ont révélé une dépigmentation complète du tapis choroïdien chez tous les animaux ayant reçu une dose de 400 mg/kg et une dépigmentation partielle chez les sujets ayant reçu une dose de 100 mg/kg. L’hypertrophie cardiaque découverte à l’autopsie constitue un résultat important, bien qu’aucune anomalie électro cardiographique ni histopathologique n’ait été observée.

Une étude sur la toxicité fœtale a été menée chez le rat albinos Sprague-Dawley et chez le lapin néo-zélandais. On leur a administré par voie sous-cutanée des doses d’éthambutol de 0, 50, et 100 mg/kg.

Chez le rat, l’éthambutol a induit des malformations fœtales dans 1,87 % des cas lorsque la dose administrée était de 100 mg/kg. Toutefois, aucun changement n’a été observé en ce qui a trait à la fertilité et au taux de reproduction.

Chez le lapin auquel on a administré une dose de 100 mg/kg, le taux de mortalité des mères atteint 50 %, en raison de troubles hépatiques et rénaux. Aucune malformation n’a été observée, quelle qu’ait été la dose administrée ; toutefois, les doses de 50 et de 100 mg/kg ont à l’évidence entraîné une résorption et une toxicité fœtale.