Peyona : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

1 INDICATIONS

PEYONA^MC (citrate de caféine), 20 mg / mL, solution pour perfusion et voie orale, est indiqué pour :

• le traitement à court terme de l’apnée primaire des nouveau-nés prématurés.

Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin ayant de l’expérience en soins intensifs néonatals. PEYONA ne doit être utilisé qu’en unité de soins intensifs néonatals. Le dosage des taux initiaux de caféine, la surveillance de sa concentration plasmatique et l’ajustement des doses au cours du traitement sont conseillés.

Les professionnels de la santé doivent être particulièrement attentifs aux recommandations posologiques, aux contre-indications, aux mises en garde et aux précautions d’emploi.

Patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de PEYONA chez les nouveau-nés et nourrissons prématurés ont été établies à partir des données soumises et vérifiées par Santé Canada. PEYONA n’est pas indiqué pour les autres groupes d’âge.

Personnes âgées

PEYONA est seulement indiqué pour les nourrissons prématurés.

2 CONTRE-INDICATIONS

PEYONA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients, y compris les ingrédients non médicinaux ou les composants du contenant. Pour une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION

ET CONDITONNEMENT.

3 ENCADRÉ DES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations générales concernant l’administration

Le traitement avec le citrate de caféine doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté en soins intensifs néonatals; spécifiquement dans une unité de soins intensifs néonatals disposant d’un équipement adéquat disponible pour la surveillance et le suivi des patients.

Dose recommandée et adaptation de la posologie

Le schéma thérapeutique recommandé pour les nourrissons n’ayant pas encore été traités est une dose initiale de 20 mg de citrate de caféine par kg de poids corporel administrée en perfusion i.v. lente sur 30 minutes au moyen d’une seringue électrique ou d’un autre dispositif de perfusion permettant de contrôler la dose. Après un intervalle de 24 h, des doses d’entretien de 5 mg par kg de poids corporel peuvent être administrées en perfusion intraveineuse lente sur 10 minutes toutes les 24 heures. Il est également possible d’administrer les doses d’entretien de 5 mg par kg de poids corporel par voie orale, par exemple par une sonde nasogastrique toutes les 24 heures.

La dose de charge et les doses d’entretien recommandées de citrate de caféine sont fournies dans le Tableau 1 qui clarifie le rapport entre les volumes injectables et les doses administrées exprimées en citrate de caféine.

La dose exprimée sous forme de caféine base équivaut à la moitié de la dose exprimée sous forme de citrate de caféine (20 mg de citrate de caféine équivaut à 10 mg de caféine base).

Tableau 1 : Schéma thérapeutique recommandé

Mises en garde et précautions importantes

La caféine augmente la fréquence cardiaque, le débit ventriculaire gauche et le volume d'éjection. Voir Mises en garde et précautions - Système cardiovasculaire.

• Le citrate de caféine entraîne une augmentation généralisée du métabolisme. Voir Mises en garde et précautions - Système endocrinien et métabolisme.

• Les méthylxanthines sont associées au développement de l'entérocolite nécrosante.

  Voir Mises en garde et précautions - Système digestif.

• La caféine est un stimulant du système nerveux central et peut causer des crises convulsives. Voir Mises en garde et précautions - Système nerveux.
• L'altération de la fonction rénale peut augmenter le risque d'accumulation de la caféine. Voir Mises en garde et précautions - Insuffisance rénale.

Tableau 1 : Schéma thérapeutique recommandé

* À commencer 24 h après la dose initiale

Pour les nouveau-nés prématurés présentant une réponse clinique insuffisante à la dose initiale recommandée, une deuxième dose de charge de 10 à 20 mg / kg maximum peut être administrée après 24 h. Des doses d’entretien supérieures à 10 mg / kg de poids corporel pourraient être envisagées en cas de réponse insuffisante, en tenant compte du risque d’accumulation de la caféine en raison de sa longue demi-vie chez les nouveau-nés prématurés et la capacité progressivement croissante de métabolisation de la caféine liée à l'âge post-menstruel (voir Pharmacocinétique). Lorsque cela est cliniquement indiqué, les taux plasmatiques de caféine doivent être contrôlés. Le diagnostic d’apnée de la prématurité peut devoir être réévalué si les patients ne répondent pas de manière adaptée à la deuxième dose de charge ou à une dose d’entretien de 10 mg / kg / jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Adaptation de la posologie et monitorage

Les concentrations plasmatiques de caféine doivent être contrôlées régulièrement tout au long du traitement en cas de réponse clinique incomplète ou de signes de toxicité. De plus, il peut être nécessaire d’adapter les doses en fonction de l’avis du médecin après un monitorage de routine des concentrations plasmatiques de caféine dans des situations à risques, telles que :

• nourrissons très prématurés (< 28 semaines d’âge gestationnel et / ou poids corporel < 1000 g), en particulier lorsqu’ils reçoivent une nutrition parentérale;
• nourrissons présentant une insuffisance hépatique et rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et Propriétés pharmacocinétiques);
• nourrissons atteints de crises convulsives;
• nourrissons ayant une maladie cardiaque connue et cliniquement significative;
• nourrissons recevant l’administration concomitante de médicaments connus pour perturber le métabolisme de la caféine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• nourrissons dont les mères qui allaitent consomment de la caféine;
• les nourrissons dont les mères sont susceptibles d’avoir consommé de grandes quantités de caféine avant l’accouchement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);
• les nourrissons ayant été traités antérieurement avec de la théophylline (qui est métabolisée en caféine).

La demi-vie de la caféine est prolongée chez les nouveau-nés prématurés et il y a un risque d’accumulation qui pourrait nécessiter un monitorage des nourrissons traités pendant une période prolongée (voir Pharmacocinétique).

Les échantillons de sang destinés au monitorage doivent être prélevés immédiatement avant l’administration de la dose suivante en cas d’échec thérapeutique et 2 à 4 heures après la dose précédente quand une toxicité est suspectée.

Bien que la plage de concentration thérapeutique de caféine dans le plasma n’ait pas été déterminée, les taux de caféine associés à un bénéfice clinique sont compris entre 8 et 30 mg / L et l’innocuité est considérée acceptable à des concentrations plasmatiques inférieures à 50 mg / L.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n’a pas été déterminée. En pratique clinique, le traitement est habituellement poursuivi jusqu’à ce que le nourrisson ait atteint l’âge de 37 semaines d’aménorrhée, âge auquel l’apnée de la prématurité disparait spontanément en règle générale. Cette limite peut néanmoins être revue dans les cas individuels en fonction du jugement clinique et de la réponse au traitement, de la persistance d’épisodes apnéiques en dépit du traitement ou d’autres considérations cliniques. Il est recommandé d’arrêter l’administration de citrate de caféine au patient après 5 à 7 jours sans accès significatif d’apnée.

Si le patient présente une récidive d’apnée, l’administration de citrate de caféine peut être reprise avec la dose d’entretien ou une demi-dose initiale, en fonction du délai écoulé entre l’arrêt du traitement par citrate de caféine et la récidive de l’apnée. En raison de la lente élimination de la caféine dans cette population de patients, il n’est pas nécessaire de réduire progressivement la dose à l’arrêt du traitement.

Considérant qu’il existe un risque de récidive des apnées après l’arrêt du traitement avec le citrate de caféine, le monitorage du patient doit être poursuivi pendant environ une semaine.

Insuffisance hépatique et rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale. Dans une étude sur l’innocuité après autorisation de mise en marché, la fréquence des réactions indésirables chez un petit nombre de grands prématurés atteints d’insuffisance hépatique / rénale a semblé supérieure à celle des nourrissons prématurés sans atteinte de ces organes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES).

Le risque d’accumulation est augmenté en présence d’un trouble de la fonction rénale. Une diminution de la dose d’entretien quotidienne de citrate de caféine est nécessaire et cette dose doit être guidée par les dosages de caféine plasmatique.

Chez les grands prématurés, la clairance de la caféine ne dépend pas de la fonction hépatique. Le métabolisme hépatique de la caféine se développe progressivement au cours des semaines suivant la naissance et chez les nourrissons plus âgés, une maladie hépatique peut être une indication de surveillance des taux de caféine plasmatique et nécessiter un ajustement de la dose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et Pharmacocinétique).

Administration

Le citrate de caféine peut être administré en perfusion intraveineuse et par voie orale. Le médicament ne doit pas être administré en injection intramusculaire, sous-cutanée, intrathécale ou intrapéritonéale.

PEYONA doit être l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules en suspension et d’un changement de couleur avant l’administration. Les ampoules contenant une solution dont la couleur a changé ou des particules visibles doivent être éliminées. Il est impératif de respecter rigoureusement les techniques aseptiques lors de la manipulation du médicament puisqu’il ne contient aucun conservateur.

Quand il est administré par voie intraveineuse, le citrate de caféine doit être administré dans une perfusion contrôlée uniquement à l’aide d’une pompe à seringue électrique ou d’un autre dispositif de perfusion permettant de contrôler la dose. Le citrate de caféine peut être utilisé non dilué.

5 SURDOSAGE

Après un surdosage, les concentrations plasmatiques de caféine publiées étaient comprises entre approximativement 50 mg / L et 350 mg / L.

Symptômes

Les signes et symptômes décrits dans la littérature après un surdosage chez des nourrissons prématurés incluent : hyperglycémie, hypokaliémie, tremblement fin des extrémités, agitation, hypertonie, opisthotonos, mouvements tonico-cloniques, crises convulsives, tachypnée, tachycardie, vomissements, irritation gastrique, hémorragie digestive, fièvre, énervement, augmentation de l’urée sanguine et augmentation du nombre de globules blancs, mouvements involontaires de la mâchoire et des lèvres. Le surdosage de caféine a été associé au développement d’hémorragie intraventriculaire et de séquelles neurologiques à long terme.

Gestion

Le traitement du surdosage en caféine est principalement symptomatique et repose sur un traitement de soutien. Les concentrations de potassium et de glucose plasmatiques doivent être monitorées et l’hypokaliémie et l’hyperglycémie doivent être corrigées. Il a été démontré que les concentrations de caféine plasmatique diminuaient après une exsanguino-transfusion. Les convulsions doivent être traitées selon les normes de soins en vigueur.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PEYONA est disponible en ampoules de verre stériles contenant 1 mL de solution. Le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture de l’ampoule.

La composition de PEYONA est la suivante :

Pour gérer un surdosage présumé de médicament, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré en même temps qu’un autre médicament dans la même tubulure de perfusion i.v. à l’exception de ceux indiqués dans la section CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Apnée

L’apnée de la prématurité est un diagnostic d’exclusion. Les autres causes d’apnée (p. ex., troubles du système nerveux central, maladie pulmonaire primitive, anémie, sepsis, perturbation métabolique, anomalie du système cardiovasculaire ou apnée obstructive) doivent être éliminées ou traitées correctement avant l’instauration du traitement avec le citrate de caféine. L’absence de réponse au traitement avec la caféine (confirmé si nécessaire par la détermination des taux de caféine plasmatique appropriés) pourrait être le signe d’une autre cause d’apnée.

Consommation de caféine

Chez les nouveau-nés dont les mères ont consommé de grandes quantités de caféine avant l’accouchement, les concentrations plasmatiques initiales de caféine doivent être mesurées avant l’instauration d’un traitement avec le citrate de caféine dans la mesure où la caféine traverse facilement le placenta pour passer dans la circulation fœtale (voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Pharmacocinétique).

Théophylline

Chez les nouveau-nés antérieurement traités avec de la théophylline, les concentrations plasmatiques initiales de caféine doivent être dosées avant l’instauration du traitement avec le citrate de caféine, car les enfants prématurés métabolisent la théophylline en caféine.

Système cardiovasculaire

Réactions cardiovasculaires

Des études ont montré que la caféine augmente la fréquence cardiaque, le débit ventriculaire gauche et le volume d’éjection. Par conséquent, le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nouveau-nés ayant une maladie cardiovasculaire connue. Il existe des données probantes que la caféine provoque des tachyarythmies chez les sujets prédisposés. Chez les nouveau-nés, il s’agit habituellement d’une simple tachycardie sinusale. Le citrate de caféine doit être administré avec prudence si des troubles du rythme inhabituels ont été observés sur un tracé de cardiotocographie (CTG) avant la naissance du bébé.

Système endocrinien et métabolisme

Le citrate de caféine entraîne une augmentation généralisée du métabolisme qui peut se traduire par une augmentation des besoins énergétiques et nutritionnels au cours du traitement.

La diurèse et la perte d’électrolytes induites par le citrate de caféine peuvent nécessiter la correction des perturbations hydroélectrolytiques.

Système digestif

Entérocolite nécrosante

L’entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les nouveau-nés prématurés. Selon certaines publications, une association serait possible entre l’utilisation de méthylxanthines et le développement de l’entérocolite nécrosante. Toutefois, un lien de causalité entre l’utilisation de caféine ou de méthylxanthine et l’entérocolite nécrosante n’a pas été établi. En ce qui concerne tous les prématurés, ceux qui ont été traités avec du citrate de caféine doivent être étroitement surveillés pour dépister l’apparition d’une entérocolite nécrosante (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons souffrant de reflux gastro-œsophagien, car le traitement peut exacerber cette affection. De plus, les médicaments qui diminuent les sécrétions d’acide gastriques peuvent en théorie augmenter le risque d’entérocolite nécrosante (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles hépatiques / biliaires / pancréatiques

Insuffisance hépatique

Le citrate de caféine doit être administré avec prudence chez les nouveau-nés prématurés ayant une altération de la fonction rénale ou de la fonction hépatique. Dans une étude sur l’innocuité après autorisation de mise en marché, la fréquence des réactions indésirables chez un petit nombre de grands prématurés atteints d’insuffisance hépatique / rénale a semblé supérieure à celle des nourrissons prématurés sans atteinte de ces organes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, EFFETS INDÉSIRABLES et Pharmacocinétique). Les doses doivent être adaptées en fonction des concentrations plasmatiques de caféine, qui doivent être l’objet d’une surveillance, pour éviter une toxicité dans cette population de patients.

Chez les grands prématurés, la clairance de la caféine ne dépend pas de la fonction hépatique. Le métabolisme hépatique de la caféine se développe progressivement au cours des semaines suivant la naissance et chez les nourrissons plus âgés, une maladie hépatique peut indiquer la nécessité de surveiller les taux de caféine plasmatique et d’ajuster la dose (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et Pharmacocinétique).

Système nerveux

Convulsions

La caféine est un stimulant du système nerveux central et on a signalé des crises convulsives liées au surdosage de caféine. Il y a lieu de faire preuve d’une extrême prudence quand on utilise le citrate de caféine chez les nouveau-nés présentant des troubles convulsifs.

Insuffisance rénale

Le risque d’accumulation est augmenté en présence d’un trouble de la fonction rénale. Une diminution de la dose d’entretien quotidienne de citrate de caféine est nécessaire et cette dose doit être guidée par les dosages de caféine plasmatique.

Veuillez consulter la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Troubles hépatiques / biliaires / pancréatiques.

Populations particulières

Femmes enceintes

Sans objet, car cette population n’est pas pertinente dans le cadre des indications concernant les nouveau-nés prématurés.

Allaitement

La caféine est excrétée dans le lait maternel et traverse facilement le placenta vers la circulation fœtale (voir Pharmacocinétique).

Les mères qui allaitent les nouveau-nés traités avec du citrate de caféine ne doivent pas ingérer d’aliments ou de boissons contenant de la caféine ou des médicaments contenant de la caféine (voir la section Grossesse et allaitement), dans la mesure où la caféine est excrétée dans le lait maternel (voir Pharmacocinétique).

Population pédiatrique

PEYONA est administré aux nouveau-nés prématurés. PEYONA n’est pas indiqué pour les autres groupes d’âge.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Généralités sur les effets indésirables

Dans une étude d’innocuité après mise en marché, les effets indésirables ont été plus fréquents dans les sous-groupes de patients présentant des atteintes d’organes.

Effets indésirables au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant réalisés dans des conditions très spécifiques, les taux d’effets indésirables pourraient ne pas refléter les taux observés en pratique et ils ne doivent pas être comparés aux taux décrits dans d’autres essais cliniques pour d’autres médicaments. Les renseignements sur les effets indésirables issus des essais cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables liés au médicament et pour estimer les taux.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans les études à court et long terme publiées et tirés d’une étude d’innocuité après autorisation de mise en marché qui peuvent être associés au citrate de caféine sont énumérés ci-dessous. Le classement suit la méthode de MedDRA, par groupe d’organes/systèmes et terme préféré.

Tableau 2 : Effets indésirables

Effets indésirables

La fréquence est définie ainsi : très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100 à ≤ 1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1 000 à ≤ 1 / 100), rare (≥ 1 / 10 000 à ≤ 1 / 1 000), très rare (≤ 1 / 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Description d’effets indésirables sélectionnés

Entérocolite nécrosante : l’entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les nouveau-nés prématurés. Selon certaines publications, une association serait possible entre l’utilisation de méthylxanthines et le développement de l’entérocolite nécrosante. Toutefois, un lien de causalité entre l’utilisation de caféine ou de méthylxanthine et l’entérocolite nécrosante n’a pas été établi.

Au cours d’une étude à double insu contrôlée par placebo du citrate de caféine chez 85 nourrissons prématurés (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’entérocolite nécrosante a été diagnostiquée pendant la phase à double insu de l’étude chez deux nourrissons recevant le traitement actif et un nourrisson recevant le placebo; et chez trois nourrissons recevant la caféine pendant la phase ouverte de l’étude. Trois des nourrissons ayant développé une entérocolite nécrosante au cours de l’étude sont décédés. Une grande étude multicentrique (n = 2006) étudiant l’évolution à long terme des nourrissons nés prématurés et traités avec du citrate de caféine (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) n’a pas indiqué d’augmentation de la fréquence de l’entérocolite nécrosante dans le groupe recevant la caféine par rapport à celui recevant le placebo. Comme pour tous les prématurés, ceux qui ont été traités avec du citrate de caféine doivent être étroitement surveillés pour dépister l’apparition d’une entérocolite nécrosante (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La caféine pourrait supprimer la synthèse de l’érythropoïétine et donc réduire la concentration en hémoglobine en cas de traitement prolongé.

Des chutes transitoires de la thyroxine (T₄) ont été constatées chez des nourrissons au début du traitement, mais elles n’ont pas persisté lors de la poursuite du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après l’autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de la santé de déclarer les effets indésirables suspectés en se rendant sur la page Web de déclaration des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante- canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets- indesirables.html#a1) où ils pourront obtenir de l’information sur la déclaration en ligne, par courrier ou par fax; ou par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

Les effets indésirables moins fréquents dans les essais cliniques sont énumérés dans le Tableau 2.

Effets indésirables après la mise en marché

Au cours d’une étude de l’innocuité après autorisation de la mise en marché sur 506 nourrissons prématurés traités avec PEYONA, des données sur l’innocuité ont été collectées sur 31 grands prématurés atteints d’insuffisance rénale / hépatique. Les effets indésirables sont apparus plus fréquents dans ce sous-groupe ayant des atteintes d’organes que dans d’autres groupes observés de nourrissons sans atteinte des organes. On a principalement signalé des troubles cardiaques (tachycardie, incluant un cas unique d’arythmie).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vue d’ensemble

Le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est le principal enzyme impliqué dans le métabolisme de la caféine chez les humains. Par conséquent, la caféine a la possibilité d’interagir avec les substances actives qui sont des substrats du CYP1A2, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP1A2. Cependant, le métabolisme de la caféine est limité chez les prématurés en raison de l’immaturité de leur système enzymatique hépatique. Bien qu’on ne dispose que de peu de données sur les interactions entre la caféine et les autres substances actives chez les nouveau-nés prématurés, de plus faibles doses de citrate de caféine peuvent être nécessaires après la coadministration de substances actives qui sont connues pour ralentir l’élimination de la caféine chez les adultes (p. ex., cimétidine et kétoconazole) et de plus fortes doses de citrate de caféine peuvent être nécessaires après l’administration concomitante de substances actives augmentant l’élimination de la caféine (p. ex., phénobarbital et phénytoïne). En cas de doutes sur de possibles interactions, les concentrations plasmatiques de caféine doivent être mesurées.

Dans la mesure où une prolifération bactérienne excessive dans le tube digestif est associée au développement de l’entérocolite nécrosante, l’administration concomitante de citrate de caféine avec des médicaments qui suppriment la sécrétion acide de l’estomac (bloqueurs des récepteurs de l’histamine H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons) peut en théorie augmenter le risque d’entérocolite nécrosante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Interactions médicament-médicament

Une interconversion de caféine en théophylline survient chez les nouveau-nés prématurés. Ces substances actives ne doivent pas être utilisées de façon concomitante.

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament connues

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction du médicament avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale/plante

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales / plantes n’a été établie.

Incidence du médicament sur les essais en laboratoire

Il a été établi que le médicament avait une incidence sur les essais en laboratoire.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le citrate de caféine appartient à la classe pharmacothérapeutique des psychoanaleptiques, produits dérivés de la xanthine Code ATC : N06BC01.

Mécanisme d’action

Du point de vue structurel, la caféine est apparentée aux méthylxanthines théophylline et théobromine. La plupart de ses effets ont été attribués à l’antagonisme des récepteurs de l’adénosine, des deux sous-types A₁ et A_2A, qui a été démontré dans des tests de liaison aux récepteurs et observés aux concentrations approchant celles obtenues dans les conditions thérapeutiques de cette indication.

Propriétés pharmacodynamiques

La principale action de la caféine est d’agir comme stimulant du SNC. C’est l’effet de base de la caféine dans l’apnée de la prématurité, pour lequel plusieurs modes d’action ont été proposés, notamment : (1) la stimulation du centre de la respiration, (2) l’augmentation de la ventilation minute, (3) la réduction du seuil de l’hypercapnie, (4) une augmentation de la réponse à l’hypercapnie, (5) une augmentation du tonus des muscles squelettiques, (6) une réduction de la fatigue du diaphragme, (7) une augmentation de la vitesse du métabolisme et (8) une augmentation de la consommation d’oxygène.

Pharmacocinétique

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de PEYONA chez les nourrissons nés prématurés

Le citrate de caféine se dissocie facilement dans une solution aqueuse. Le radical citrate est rapidement métabolisé après perfusion ou ingestion.

Absorption : L’effet de la caféine provenant du citrate de caféine apparait quelques minutes après le début de la perfusion. Après administration par voie orale de 10 mg de caféine base / kg poids corporel à des nourrissons prématurés, la concentration plasmatique maximum de caféine (C_max) allait de 6 à 10 mg / L et le délai moyen pour atteindre le pic de concentration (t_max) allait de 30 min à 2 h. L’ampleur de l’absorption n’est pas affectée par la formule nutritive utilisée, mais le t_max peut-être allongé.

Distribution : La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau après administration de citrate de caféine. Les concentrations de caféine dans le liquide céphalo-rachidien des nouveau-nés prématurés est proche de leurs concentrations plasmatiques. Le volume moyen de distribution (V_d) de la caféine chez les nourrissons (0,8 à 0,9 L / kg) est légèrement supérieur à celui des adultes (0,6 L / kg). Il n’y a pas de données disponibles sur la liaison aux protéines plasmatiques chez les nouveau-nés ou nourrissons. Chez l’adulte, la liaison aux protéines plasmatiques moyenne in vitro publiée est d’environ 36 %.

La caféine traverse facilement le placenta et passe dans la circulation sanguine du fœtus; elle est excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme : Le métabolisme de la caféine est très limité chez les nouveau-nés prématurés en raison de l’immaturité de leur système enzymatique hépatique et l’essentiel de la substance active est éliminé dans l’urine. Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est impliqué dans la biotransformation de la caféine chez les individus plus âgés.

Une interconversion de caféine en théophylline a été décrite chez les nouveau-nés prématurés; les concentrations de caféine sont approximativement égales à 25 % des concentrations de théophylline après administration de théophylline, et environ 3 % à 8 % de la caféine administrée devraient se transformer en théophylline.

Élimination : Chez les bébés, l’élimination de la caféine est beaucoup plus lente que chez les adultes en raison d’une fonction hépatique et/ou rénale immature. Chez les nourrissons nouveau-nés, la clairance de la caféine est presque entièrement due à l’excrétion rénale. La demi-vie moyenne (t_1/2) et la fraction excrétée sous forme inchangée (A_e) de la caféine dans l’urine des nourrissons sont inversement proportionnelles à l’âge gestationnel / post-menstruel. Chez les nouveau-nés, le t_1/2 est d’environ 3 à 4 jours et l’A_e est d’environ 86 % (dans un délai de 6 jours). À l’âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine est proche de celui observé chez les adultes (t_1/2 = 5 heures et A_e = 1 %).

Aucune étude n’a été menée sur la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés prématurés ayant une altération de la fonction hépatique ou rénale.

En présence d’une altération significative de la fonction rénale, considérant le risque accru d’accumulation, il est nécessaire d’administrer une dose d’entretien quotidienne de caféine moindre et la posologie doit être guidée par la mesure du taux de caféine dans le sang. Chez les nourrissons prématurés présentant une hépatite cholestatique, une demi-vie d’élimination prolongée de la caféine avec augmentation des taux plasmatiques au-dessus de la limite normale a été constatée, incitant à faire preuve d’une prudence particulière dans le choix des doses pour ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Populations particulières et états pathologiques

Patients pédiatriques : PEYONA ne doit être utilisé que chez les nourrissons prématurés. PEYONA n’est pas indiqué pour les autres groupes d’âge.

Gériatrie : PEYONA est seulement indiqué pour les nourrissons prématurés.

Grossesse et allaitement : Dans les études chez l’animal, la caféine à fortes doses s’est avérée embryotoxique et tératogène. Ces effets ne sont pas pertinents en ce qui concerne l’administration à court terme à des doses thérapeutiques chez une population de nourrissons prématurés (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). La caféine est excrétée dans le lait maternel et traverse facilement le placenta vers la circulation fœtale (voir Pharmacocinétique). Les mères qui allaitent des nouveau-nés traités avec le citrate de caféine ne doivent pas ingérer d’aliments, de boissons ou de médicaments contenant de la caféine. Chez les nourrissons nés de mères ayant consommé de grandes quantités de caféine avant l’accouchement, les concentrations plasmatiques initiales de caféine doivent être mesurées avant l’instauration d’un traitement avec le citrate de caféine (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance hépatique : Veuillez consulter MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Troubles hépatiques / biliaires / pancréatiques.

Insuffisance rénale : Veuillez consulter MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -Insuffisance rénale.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver les ampoules n’ayant pas été ouvertes à des températures entre 15 °C et 30 °C.

Le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture de l’ampoule.

Les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement à la recherche de particules en suspension et d’un changement de couleur avant administration. La solution ne doit pas être utilisée si elle présente un changement de couleur ou des corps étrangers.

Pour usage unique seulement. Toute portion non utilisée laissée dans l’ampoule doit être éliminée. Les portions non utilisées ne doivent pas être conservées pour une administration ultérieure.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Substances pharmaceutiques

Dénomination commune : Caféine

Nom chimique : 1,3,7-Trimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Formule moléculaire : C₈H₁₀N₄O₂

Masse moléculaire : 194,2

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : la caféine se présente sous forme de poudre cristalline blanche ou presque blanche ou de cristaux d’aspect soyeux, blancs ou presque blancs. La solubilité de la caféine est modérée dans l’eau; elle est très soluble dans l’eau bouillante et légèrement soluble dans l’éthanol (96 pour cent). Elle se dissout dans une solution concentrée de benzoates ou salicylates alcalins. La plage de fusion de la caféine est de 234 °C à 239 °C.

Dénomination commune : Citrate de caféine (formé in situ)

Nom chimique : 2-hydroxypropane-1,2,3-acide tricarboxylique; 1,3,7-triméthylpurine-2,6-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Formule moléculaire : C₁₄H₁₈N₄O₉

Masse moléculaire : 386,31

Formule développée :

14 ESSAIS CLINIQUES

Plan de l’essai clinique et données démographiques de l’étude

L’efficacité clinique du citrate de caféine a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, à double insu comparant le citrate de caféine au placebo chez 85 nourrissons prématurés (âge gestationnel de 28 à < 33 semaines) atteints d’apnée de la prématurité. Les nourrissons ont reçu une dose initiale de 20 mg / kg de citrate de caféine par voie intraveineuse. Une dose d’entretien quotidienne de 5 mg / kg de citrate de caféine a ensuite été administrée par voie intraveineuse ou orale (par une sonde d’alimentation) pendant une période allant jusqu’à 10-12 jours. Le protocole permettait de « sauver » les nourrissons avec une dose decitrate de caféine en traitement ouvert si leur apnée restait non contrôlée. Dans ce cas, les nourrissons recevaient une deuxième dose de charge de 20 mg / kg de citrate de caféine après le Jour 1 de traitement et avant le Jour 8 du traitement.

Tableau 5 - Résumé de données démographiques des patients des essais cliniques pour Apnée primaire

Résultats de l’étude

Le nombre de nourrissons sur une période totale de 7 à 10 jours ayant connu une baisse des épisodes d’apnée d’au moins 50 % ou une élimination de l’apnée était nettement supérieur dans le groupe recevant le citrate de caféine à celui du groupe placebo (68,9 % c. 43,2 %, p = 0,02 et 24,4 % c. 0 %, p = 0,005 respectivement).

15 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque majeur pour les humains à partir des études sur la toxicité de doses répétées de caféine. Cependant, des convulsions ont été induites chez les rongeurs à fortes doses. Aux doses thérapeutiques, certains changements comportementaux ont été induits chez des rats nouveau-nés, le plus probablement à cause d’une augmentation de l’expression du récepteur de l’adénosine, persistant jusqu’à l’âge adulte. La caféine n’a été associée à aucun risque mutagène ou oncogène. Le risque tératogène et les effets sur les capacités de reproduction observés chez les animaux ne sont pas pertinents dans le cadre de cette utilisation chez une population de nourrissons prématurés.