Monographie de produit - Photofrin
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacodynamique
Les actions cytotoxique et antitumorale de PHOTOFRIN® (porfimère sodique) nécessitent la présence de lumière et d’oxygène. La thérapie photodynamique (TPD) avec PHOTOFRIN® comporte deux étapes. La première étape consiste à administrer PHOTOFRIN® par injection intraveineuse. PHOTOFRIN® est éliminé de divers tissus après une période de 40 à 72 heures. Par contre, les tumeurs, la peau et les organes du système réticulo-endothélial (dont le foie et la rate) retiennent PHOTOFRIN® pendant plus longtemps. L’illumination à l’aide d’une lumière laser ayant une longueur d’onde de 630 nm constitue la deuxième et dernière étape de la thérapie. Le traitement sélectif de la tumeur s’effectue grâce à une rétention sélective de PHOTOFRIN® et à une émission sélective de lumière. La cytotoxicité induite par la TPD peut être due à la formation de radicaux libres (superoxyde ou hydroxyle) et à la production de l’oxygène singulet par le biais d’un transfert d’énergie de la lumière à l’oxygène triple. La mort de la tumeur résulte également d’une nécrose ischémique secondaire à une occlusion vasculaire qui semble être provoquée en partie par la libération de thromboxane A2. Le traitement par laser exerce un effet photochimique, et non thermique. La réaction nécrotique et les réponses inflammatoires qui y sont associées peuvent évoluer sur une période de plusieurs jours.
Pharmacocinétique
Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 12 patients atteints de cancer du poumon ayant reçu 2 mg/kg de PHOTOFRIN® par voie intraveineuse. Des échantillons de plasma ont été obtenus jusqu’à 56 jours après l’injection. PHOTOFRIN® a été lentement éliminé de l’organisme, à raison d’une demi-vie d’élimination apparente moyenne de 21,5 jours (s’échelonnant de 11 à 28 jours).
La pharmacocinétique de PHOTOFRIN® a également fait l’objet d’une étude chez 24 sujets sains (12 hommes et 12 femmes), lesquels ont reçu une dose unique de 2 mg/kg de PHOTOFRIN® administrée par voie intraveineuse. Des échantillons de sérum furent recueillis jusqu’à 36 jours après l’injection. La décroissance sérique du médicament s’est révélée bi-exponentielle, à raison d’une lente phase de distribution et d’une très longue phase d’élimination, lesquelles avaient débuté environ 24 heures après l’injection. La demi-vie d’élimination était de 415 heures (17 jours), tandis que la Cmax a été établie à 40 μg/mL et l’ASC (inf) à 2400 μg•h/mL. Le genre n’influait en rien sur les paramètres pharmacocinétiques, sauf sur le tmax, qui fut atteint au bout d’environ 1,5 heure chez les femmes et 0,17 heure chez les hommes. Au moment de la photoactivation voulue 40 à 50 heures après l’injection, PHOTOFRIN® présentait un profil pharmacocinétique très semblable chez les hommes et chez les femmes.
Aucune précaution spéciale n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux, étant donné que l’excrétion s’effectue principalement dans les selles. L’influence d’une insuffisance de la fonction hépatique sur l’évacuation du porfimère sodique n’a pas été évaluée.
D’après une étude menée in vitro, approximativement 90 % du PHOTOFRIN® était lié aux protéines dans le sérum humain. Ce taux de liaison était indépendant de la concentration sur une gamme de concentrations de 20 à 100 μg/mL.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Cancer papillaire de la vessie
La thérapie photodynamique avec PHOTOFRIN® (porfimère sodique) est indiquée comme traitement de deuxième intention après une résection transurétrale chez les patients atteints d’un cancer papillaire superficiel et récurrent de la vessie qui n’ont pas répondu à un traitement intravésical type.
Cancer de l’œsophage
La thérapie photodynamique avec PHOTOFRIN® est indiquée pour la réduction de l’obstruction et la palliation de la dysphagie chez les patients atteints d’un cancer de l’œsophage provoquant une obstruction complète ou partielle.
Cancer endobronchique
La thérapie photodynamique avec PHOTOFRIN® est indiquée pour :
- la réduction de l’obstruction et la palliation des symptômes chez les patients atteints d’un cancer du poumon endobronchique total ou partiel « non à petites cellules »; et
- le traitement du cancer du poumon endobronchique superficiel « non à petites cellules » (carcinome in situ ou tumeurs micro-envahissantes) chez les patients pour qui la chirurgie et la radiothérapie ne sont pas indiquées.
Dysplasie de haut grade associée à l’œsophage de Barrett
La thérapie photodynamique avec PHOTOFRIN® est indiquée pour l’ablation de la dysplasie de haut grade (DHG) dans l’œsophage de Barrett (OB) chez les patients qui refusent l’œsophagectomie et qui sont autrement en bonne santé. La TPD avec PHOTOFRIN® diminue le risque d’une évolution vers un cancer œsophagien. Un contrôle endoscopique rigoureux aux trois mois est recommandé (jusqu’à preuve de quatre évaluations négatives consécutives soient obtenues; les suivis subséquents peuvent être prévus aux 6 à 12 mois, selon le jugement des médecins) afin d’assurer la détection et la biopsie d’un cancer à un stade précoce. L’ablation de la DHG dans l’OB avec la TPD connaît un meilleur succès chez les patients atteints de DHG à foyer unique et chez ceux sous traitement à l’oméprazole depuis au moins trois mois avant le traitement à la TPD.
CONTRE-INDICATIONS
La thérapie photodynamique avec PHOTOFRIN® (porfimère sodique) est contre-indiquée chez les patients souffrant de porphyrie ou chez ceux qui ont des allergies connues aux porphyrines.
La thérapie photodynamique est contre-indiquée chez les patients atteints d’une tumeur s’étant étendue dans un vaisseau sanguin majeur.
La thérapie photodynamique est contre-indiquée chez les patients souffrant d’une fistule trachéo-œsophagienne ou broncho-œsophagienne.
Cancer papillaire de la vessie
Les patients qui ont déjà subi une irradiation totale de la vessie, ainsi que ceux qui ont une capacité vésicale fonctionnelle inférieure à 200 mL, ne doivent pas être traités au moyen d’une TPD de la vessie; il pourrait en résulter une contracture irréversible de la vessie due à une fibrose accrue.
La TPD ne convient pas aux patients qui souffrent d’un cancer invasif et atteints de tumeurs vésicales coexistantes de stade supérieur à T1.
Cancer endobronchique
La TPD ne convient pas au traitement d’urgence dans les cas de sévère détresse respiratoire aiguë causée par une lésion endobronchique provoquant une obstruction, puisqu’un intervalle de 40 à 50 heures doit s’écouler entre l’injection de PHOTOFRIN® et le traitement à la lumière laser.
Dysplasie de haut grade associée à l’œsophage de Barrett
La thérapie photodynamique ne convient pas aux patients atteints de varices œsophagiennes ou gastriques ni chez ceux ayant des ulcères œsophagiens d’un diamètre de plus de 1 cm.
MISES EN GARDE
Après l’injection de PHOTOFRIN®, les patients doivent prendre des précautions pour éviter l’exposition de la peau et des yeux aux rayons solaires directs et à la lumière artificielle vive (voir les PRÉCAUTIONS, les Précautions générales et les Renseignements à l’intention des patients).
Cancer de l’œsophage
En cas d’érosion de la tumeur œsophagienne dans la trachée ou dans l’arbre bronchique, la probabilité d’une fistule trachéo-œsophagienne ou broncho-œsophagienne résultant du traitement est suffisamment élevée pour qu’une TPD ne soit pas recommandée.
Une prudence extrême s’impose lors du traitement de patients atteints de varices œsophagiennes. La lumière ne doit pas être appliquée directement sur la zone variqueuse en raison du haut risque de saignement.
Cancer endobronchique
Évaluer les patients au cas où une tumeur risquerait d’éroder un vaisseau sanguin pulmonaire (voir les CONTRE-INDICATIONS). Les patients à haut risque d’hémoptysie massive fatale comprennent ceux atteints d’une tumeur importante siégeant au centre, d’une tumeur provoquant une cavitation ou d’une tumeur extrinsèque étendue touchant une bronche.
Lorsque la tumeur endobronchique envahit profondément la paroi bronchique, il est possible qu’il se forme une fistule à la résolution de la tumeur.
La prudence est de très grande rigueur lorsqu’on a recours à la TPD pour le traitement de tumeurs endobronchiques dans les régions où une inflammation induite par le traitement risquerait d’obstruer les voies aériennes principales, notamment dans les cas d’une tumeur longue ou circonférentielle de la trachée, d’une tumeur de la carène principale avec atteinte circonférentielle des deux grosses bronches ou encore, d’une tumeur circonférentielle d’un tronc bronchique chez des patients ayant préalablement subi une pneumonectomie.
Dysplasie de haut grade associée à l’œsophage de Barrett
L’effet à long terme d’une thérapie de ce type n’est pas connu. Il est toujours possible qu’un cancer ou un résidu d’épithélium anormal subsiste sous le nouvel épithélium pavimenteux. De ce fait, il est important de souligner le besoin d’un suivi rigoureux continu malgré l’apparence à l’endoscopie d’une réépithélialisation complète, afin de diminuer le risque de laisser échapper un cancer. Le suivi dans l’étude pivot au moment de l’approbation était d’un minimum de deux ans (allant de 2 à 3,6 ans).
PRÉCAUTIONS
Photosensibilité
Tous les patients qui reçoivent PHOTOFRIN® manifesteront une photosensibilité pendant 30 jours ou plus, et devront ainsi prendre les précautions nécessaires pour éviter une exposition des yeux et de la peau aux rayons solaires directs ou à une lumière artificielle vive focalisée (provenant de lampes d’examen, de lampes de dentisterie, de lampes de salle d’opération, de projecteurs, de lampes à halogène, etc.). Certains patients peuvent manifester cette photosensibilité pendant 90 jours ou plus. Les écrans solaires filtrant les rayons UV sont inutiles, étant donné que la photoactivation est causée par la lumière visible. À l’extérieur, les patients doivent porter des vêtements protecteurs et des lunettes de soleil à verres foncés. La photosensibilité est imputable au reliquat de médicament encore présent dans toutes les parties de la peau. L’exposition de la peau à la lumière artificielle ambiante est toutefois bénéfique, puisqu’elle inactive, graduellement et sans danger par photoblanchiment, le reliquat de médicament qui y subsiste. Par conséquent, le patient ne doit pas être gardé dans une pièce complètement sombre pendant cette période, et devrait être encouragé à exposer sa peau à la lumière artificielle ambiante. Le degré de photosensibilité variera selon les différentes régions du corps, en fonction de l’importance de l’exposition préalable à la lumière. Avant d’exposer toute surface de peau aux rayons directs du soleil ou à une lumière artificielle vive, le patient devrait vérifier s’il subsiste une photosensibilité résiduelle en exposant au soleil pendant 10 minutes une petite surface de peau. Si aucune réaction de photosensibilité (érythème, œdème, vésication) ne se produit dans les 24 heures subséquentes, le patient pourra reprendre graduellement ses activités usuelles à l’extérieur, au début en continuant de prendre des précautions et par la suite en augmentant graduellement l’exposition. Si cette exposition limitée donne lieu à une certaine réaction de sensibilité, le patient devra continuer à prendre des précautions pendant deux semaines supplémentaires avant de tester à nouveau les effets d’une exposition restreinte au soleil. Les tissus du contour des yeux pouvant être davantage sensibles, on ne recommande pas l’exposition du visage comme surface corporelle d’évaluation des effets d’une exposition cutanée restreinte. Si le patient doit se déplacer dans une région de plus grand éblouissement solaire, il devra évaluer à nouveau son niveau de photosensibilité.
Sensibilité oculaire
Une gêne oculaire, généralement décrite comme une sensibilité au soleil, aux lumières vives ou aux phares de voitures, a également été signalée chez les patients qui ont reçu PHOTOFRIN®. Pendant une période de 30 jours, les patients devraient donc porter des lunettes de soleil à verres foncés dont le taux moyen de transmission de lumière blanche est inférieur à 4 %.
Détresse respiratoire
Les patients atteints de lésions endobronchiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite entre la thérapie par la lumière laser et l’excision des débris résiduels qui doit être effectuée par endoscopie pour parer à tout signe de détresse respiratoire. L’exposition de tissus sains à un surcroît important de lumière peut entraîner leur inflammation. De plus, les débris nécrotiques sont aussi susceptibles d’obstruer les voies aériennes. En cas de détresse respiratoire, le médecin doit être prêt à intervenir immédiatement par bronchoscopie pour éliminer les sécrétions et débris afin de dégager les voies aériennes.
Recours à la thérapie photodynamique avant ou après la radiothérapie
Dans les cas où l’on a recours à la TPD avant ou après la radiothérapie, il faut prévoir un délai suffisamment long entre les deux traitements, afin que la réponse inflammatoire consécutive au premier traitement se soit résorbée avant d’entreprendre le deuxième traitement. La réponse inflammatoire consécutive à la TPD variera selon la taille de la tumeur et la surface de tissus sains adjacents exposés à la lumière. Après une TPD, il est conseillé d’attendre deux à quatre semaines avant d’entreprendre une radiothérapie. De même, lorsque la TPD doit être administrée après la radiothérapie, la réaction inflammatoire aiguë imputable à la radiothérapie s’atténue généralement dans les quatre semaines suivant la dernière séance de radiothérapie, ce qui correspond au délai requis avant d’entreprendre la TPD.
Douleurs thoraciques
Après un traitement par TPD dans les cas de cancer de l’œsophage ou endobronchique ou de DHG dans l’OB, les patients pourront se plaindre d’une douleur thoracique rétrosternale due à des réactions inflammatoires au sein de la zone de traitement. Cette douleur pourra être d’une intensité suffisante pour justifier la prescription à court terme d’analgésiques opiacés.
Sténoses de l’œsophage
Une sténose de l’œsophage s’observe couramment après la TPD d’une DHG dans l’OB. La sténose de l’œsophage comprend un rétrécissement ainsi que des étranglements de l’œsophage. Un rétrécissement de l’œsophage a été défini comme un rétrécissement du diamètre de l’œsophage sans dysphagie pour la nourriture solide et n’exigeant pas de dilatation. Un étranglement de l’œsophage a été défini comme un rétrécissement fixe du diamètre de l’œsophage avec dysphagie pour la nourriture solide et nécessitant une dilatation. Dans l’étude pivot, 128 épisodes de sténose de l’œsophage ont été notés pour le groupe TPD avec PHOTOFRIN® + OM (55 % légère, 37 % modérée, 8 % sévère). Des étranglements de l’œsophage se sont produits chez 36 % des patients dans les six mois suivant la TPD et ont pu être traités par des dilatations (voir les ÉTUDES CLINIQUES). Les étranglements de l’œsophage peuvent nécessiter de multiples dilatations. La dilatation doit s’entourer de grandes précautions afin d’éviter une perforation de l’œsophage. Une grande partie des patients ayant développé un étranglement de l’œsophage avaient reçu un traitement préalable de nodule avant de développer cet événement (49 %) par rapport aux patients n’ayant pas développé d’étranglements de l’œsophage pendant l’étude (37 %). Une proportion élevée des patients ayant développé un étranglement de l’œsophage avaient reçu deux cycles de traitement du même segment de la muqueuse (82 %) par rapport aux patients n’ayant pas développé d’étranglement de l’œsophage (52 %). Ainsi, le traitement préalable d’un nodule et le traitement du même segment de la muqueuse à plus d’une reprise, pourraient influer sur le risque de développer un étranglement de l’œsophage.
La TPD avec PHOTOFRIN® doit être utilisée par des médecins qui ont reçu une formation portant sur l’utilisation endoscopique de la TPD avec PHOTOFRIN® et seulement dans des locaux dotés d’installations appropriées pour la procédure.
Autres
La TPD n’a pas été étudiée chez des patients présentant d’importants symptômes cardio-pulmonaires. L’effet sur de tels patients n’est pas connu.
Interactions médicamenteuses
II n’y a aucune information clinique concernant les interactions médicamenteuses qui pourraient survenir avec PHOTOFRIN®. Cependant, il est possible qu’un emploi concomitant d’autres agents connus pour produire des réactions de photosensibilité (par exemple, tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfamides hypoglycémiants, diurétiques thiaziques, griséofulvine et fluoroquinolones) puisse augmenter la réaction de photosensibilité.
Puisque l’on pense que les effets fondamentaux de la TPD reposent sur une vasoconstriction, sur une activation et une agrégation plaquettaires au niveau du site du traitement, ainsi que sur la formation d’espèces actives d’oxygène, on peut s’attendre à ce que les traitements qui affectent la circulation sanguine ou la disponibilité de l’oxygène aient une influence sur l’efficacité de la TPD. Les données provenant de modèles animaux et des études in vitro sur des cultures de tissus suggèrent les conclusions suivantes : il a été mis en évidence que les antagonistes des récepteurs de la thromboxane A2, les inhibiteurs de la thromboxane-synthétase, les médicaments qui donnent lieu à une extinction des espèces actives d’oxygène et les composés qui réagissent avec les radicaux hydroxyles, y compris le diméthylsulfoxyde (DMSO), l’éthanol, le formiate et le mannitol, réduisent l’efficacité de la TPD. Les stéroïdes administrés dans les 24 à 48 heures suivant la TPD ont intensifié les effets antitumoraux, tandis que les stéroïdes administrés de façon concomitante ont inhibé l’effet de la TPD. Des études sur les animaux ou in vitro, faisant appel à une thérapie combinée utilisant la TPD et des agents antinéoplasiques standards (dont la doxorubicine, la mitomycine C et le BCG pour le cancer de la vessie, et la mitomycine C sur une souche cellulaire de cancer du côlon) ont donné lieu à une augmentation de l’efficacité par rapport aux thérapies individuelles. De même, des combinaisons de TPD avec PHOTOFRIN
® et de divers photosensibilisants offrant des propriétés différentes de biodistribution (dont le sulfonate de tétraphénylporphine) ont résulté en une éradication accrue des tumeurs dans un modèle de tumeur mammaire chez les muridés.
Emploi durant la grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été réalisée chez des femmes enceintes. PHOTOFRIN® ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits possibles justifient le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la thérapie et se soumettre à un test de grossesse avant le traitement.