Levulan Kerastick : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de l’autorisation ne sont pas présentées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 4

4.3 Reconstitution ........................................................................................................ 5

4.4 Administration ........................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 9

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 10

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 11

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 11

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 11

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .......................................... 12

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés dans les essais cliniques ................... 14

8.4 Résultats anormaux aux tests de laboratoire : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives. ........................................................................................ 14

8.5 Effets indésirables post-commercialisation .......................................................... 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 14

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 15

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 15

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 15

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 15

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 15

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 15

10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................... 16

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 17

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 17

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 17

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................ 17

Le traitement des kératoses actiniques non hyperkératosiques isolées ou multiples du visage et du cuir chevelu ................................................................................................ 17

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 20

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 20

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 22

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique), utilisé conjointement avec une irradiation par la lumière bleue, est indiqué pour le traitement des kératoses actiniques non hyperkératosiques isolées ou multiples du visage et du cuir chevelu.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée ; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre qu’il n’y a aucune différence globale dans l’innocuité ou de différence substantielle dans l’efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes (voir la section 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique) est contre-indiqué chez :

• Les patients souffrant de porphyrie ou d’une allergie connue aux porphyrines (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes et la section 10.1 Mode d’action).
• Les patients ayant une hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La thérapie photodynamique (TPD) pour le traitement des kératoses actiniques (KA) non hyperkératosiques par Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique) est un processus en deux étapes comprenant la photosensibilisation des lésions cibles avec le Levulan Kerastick, suivie d’une irradiation par la lumière bleue (417 nm). L’application de Levulan Kerastick devrait être effectuée par un professionnel de la santé qualifié de 14 à 18 heures avant l’heure prévue pour le traitement lumineux. L’administration de Levulan Kerastick doit être limitée à la lésion cible et éviter les régions périlésionnelles. Les lésions qui ont été traitées par Levulan Kerastick ne doivent pas être lavées avant l’exposition à la lumière bleue.

Chaque applicateur Levulan Kerastick ne doit être utilisé que pour un seul patient.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Pour traiter les KA non hyperkératosiques du visage et du cuir chevelu, une séance de traitement doit être effectuée par Levulan Kerastick en utilisant conjointement une TPD à la lumière bleue. Les lésions traitées qui n’ont pas complètement disparu après 8 semaines ou plus peuvent être retraitées avec du Levulan Kerastick topique conjointement avec une TPD.

Déroulement du traitement photodynamique Levulan Kerastick

Santé Canada n’a pas autorisé une indication pour une utilisation dans la population pédiatrique.

4.3 Reconstitution

L’applicateur de Levulan Kerastick est un système à deux composants dans lequel la solution topique est mélangée pour produire une solution à 20 % juste avant l’utilisation. L’applicateur est constitué d’un tube en plastique contenant deux ampoules de verre scellées et muni d’un applicateur à l’une des extrémités. Levulan Kerastick est activé en mélangeant le contenu des deux ampoules (voir la section 4.4 Administration, Application de Levulan Kerastick). Une ampoule contient 1,5 mL d’une solution d’excipients composée d’alcool USP (contenu en éthanol = 48 % v/v), d’eau, de laureth-4, d’isopropanol et de polyéthylène glycol. L’autre ampoule contient 354 mg de Levulan.

4.4 Administration

Application de Levulan Kerastick

Les kératoses actiniques soumises au traitement doivent être propres et sèches avant l’application de Levulan Kerastick. Levulan Kerastick peut être préparé manuellement ou en utilisant le broyeur Kerastick Krusher^MD facultatif. Ces méthodes sont illustrées ci-dessous :

Préparation manuelle :

(1) Tenez Levulan Kerastick de sorte que l’extrémité de l’applicateur soit orientée vers le haut.

(2) Broyez l’ampoule inférieure contenant la solution d’excipients en appliquant une pression des doigts à la Position A de l’enveloppe en carton.

(3) Broyez l’ampoule supérieure contenant la poudre de chlorhydrate d’acide aminolévulinique en appliquant une pression des doigts à la Position B de l’enveloppe en carton. Pour s’assurer que les deux ampoules ont été broyées, continuez de broyer l’applicateur vers le bas, en appliquant une pression des doigts à la Position A.

(4) En tenant Levulan Kerastick entre le pouce et l’index, pointez le bouchon de l’applicateur loin de votre visage et agitez doucement Levulan Kerastick pendant au moins 30 secondes pour dissoudre complètement la poudre médicamenteuse dans la solution d’excipients. N’appuyez pas sur le bouchon pendant que vous agitez.

Préparation facultative avec le broyeur Kerastick Krusher :

1. (1) Ouvrez le broyeur Kerastick Krusher et positionnez correctement Levulan Kerastick dans le broyeur en vous assurant d’orienter l’étiquette « A » de Levulan Kerastick avec le « A » sur le broyeur Krusher. Logez fermement Levulan Kerastick contre l’extrémité fermée du broyeur Krusher (le bouchon doit être à l’extrémité ouverte).

1. (2) Une fois le positionnement terminé, fermez et appuyez fermement sur les poignées supérieure et inférieure jusqu’à ce que celles-ci se touchent sur leur pleine longueur. Un son de broyage distinct se fait entendre durant ce processus. Assurez-vous que les poignées du broyeur Krusher se rejoignent.

1. (3)

   Retirez Levulan Kerastick du broyeur Krusher.

   Extrémité fermée

   Extrémité ouverte

(4) En tenant Levulan Kerastick entre le pouce et l’index, pointez le bouchon de l’applicateur loin de votre visage et agitez doucement Levulan Kerastick pendant au moins 30 secondes pour dissoudre complètement la poudre médicamenteuse dans la solution d’excipients. N’appuyez pas sur le bouchon pendant que vous agitez.

Après la reconstitution de la solution, tapotez délicatement l’extrémité sèche de l’applicateur sur un tampon de gaze jusqu’à ce qu’elle soit humectée uniformément. Appliquez la solution directement sur les lésions cibles en tapotant doucement avec l’extrémité humectée de l’applicateur. Il faut appliquer une quantité suffisante de solution pour que la surface des lésions soit humectée uniformément, sans excès ni dégoulinement. Une fois que la première couche est sèche, répétez l’application de la même manière. Levulan Kerastick doit être utilisé immédiatement après son activation. Si l’application de la solution n’est pas terminée dans les 2 heures suivant l’activation, jetez l’applicateur et utilisez un nouveau Levulan Kerastick.

La formation de protoporphyrine IX et la photosensibilisation des lésions traitées auront lieu au cours des 14 à 18 heures suivantes.

Si, pour une raison quelconque, le traitement à la lumière bleue ne peut être administré dans les délais prescrits après l’application de Levulan Kerastick, le patient doit éviter de s’exposer à la lumière du soleil ou à la lumière directe d’un éclairage intérieur pendant au moins 40 heures pour prévenir les signes et les symptômes de photosensibilisation.

Exposition à la lumière bleue

Avant l’exposition à la lumière, les lésions de KA soumises au traitement doivent être rincées légèrement avec de l’eau et asséchées par tapotements. La photoactivation des lésions de KA traitées par Levulan est accomplie par irradiation à la lumière bleue (417 nm). Une exposition de 1 000 secondes (16 minutes et 40 secondes) administrée à une densité de puissance de 10 mW/cm² est nécessaire pour fournir une dose de lumière de 10 J/cm² (ce qui peut être obtenu avec le DUSA-4170 Blue Light Photodynamic Illuminator ou d’autres dispositifs homologués semblables). Fournissez au patient des lunettes à lentilles jaunes qui filtrent la lumière bleue pour réduire au minimum l’exposition des yeux à la lumière bleue pendant le traitement. Veuillez consulter le manuel d’instructions du dispositif d’administration de la lumière bleue. Les patients doivent être prévenus qu’ils pourraient éprouver des sensations passagères de brûlure et/ou de piqûre sur les lésions cibles pendant la période d’exposition à la lumière.

Si le traitement à la lumière bleue est interrompu ou arrêté pour une raison quelconque, il ne doit pas être repris et il faut recommander au patient de protéger les lésions traitées de l’exposition directe contre la lumière du soleil ou les sources de lumière intense.

4.5 Dose oubliée

Voir la section 4.4 Administration, Application de Levulan Kerastick.

5 SURDOSAGE

Le surdosage ne s’applique pas à l’utilisation topique de Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique). Dans l’éventualité peu probable d’une ingestion du médicament, il faut suivre la procédure standard en cas d’empoisonnement. En cas d’ingestion accidentelle, le patient doit être avisé d’éviter de s’exposer directement à des sources de lumière.

Il n’existe aucun renseignement sur le surdosage de lumière bleue après l’application de Levulan Kerastick.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

L’applicateur Levulan Kerastick est un système à deux composants à usage unique.

Levulan Kerastick pour solution topique à 20 % est offert en unités à dose unique présentées en paquets de 6. Chaque Levulan Kerastick est constitué d’un tube en plastique contenant deux ampoules de verre scellées et muni d’un applicateur à l’une des extrémités. L’une des ampoules contient 1,5 mL d’une solution d’excipients. L’autre ampoule contient 354 mg de chlorhydrate d’acide aminolévulinique. Le tube applicateur est recouvert d’une enveloppe en carton.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Durant la période entre l’application de Levulan Kerastick et l’exposition à la lumière bleue pour l’activation, les lésions de KA deviennent photosensibles. Par conséquent, au cours de cette période, les patients doivent éviter d’exposer les lésions de KA traitées à la lumière du soleil ou à la lumière intense d’un éclairage intérieur provenant (p. ex. les lampes d’examen, les lampes de salle d’opération ou les lampes sans abat-jour situées à proximité). L’exposition à la lumière peut causer une sensation de brûlure ou de piqûre ainsi qu’un érythème et un œdème des lésions. Avisez les patients qu’un chapeau et des vêtements de protection doivent être portés à l’extérieur. Un écran solaire contre les UV ne protégera pas contre les réactions de photosensibilité causées par la lumière visible.

L’application de Levulan Kerastick sur les zones périlésionnelles de peau endommagée par le soleil sur le visage et le cuir chevelu entraînera la photosensibilisation de ces zones lors de l’activation par la lumière bleue; par conséquent, Levulan Kerastick ne doit être appliqué que sur la surface des zones de KA et seulement par un professionnel de la santé qualifié.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine potentiellement dangereuse.

Neurologique

Des épisodes d’amnésie passagers ont été signalés avec l’utilisation de Levulan Kerastick en association avec une TPD. Avisez les patients et leurs soignants que l’utilisation de Levulan Kerastick en association avec la TPD peut provoquer des épisodes d’amnésie passagers. Conseillez aux patients de communiquer avec leur professionnel de la santé s’ils développent des troubles de la mémoire, de la confusion ou une désorientation après le traitement.

Ophtalmologique

Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique) contient de l’alcool et ne doit pas être appliqué sur les yeux ou sur les muqueuses.

Santé reproductive : potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

On ignore si le chlorhydrate d’acide aminolévulinique peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter le potentiel reproducteur. Levulan Kerastick ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que, les bienfaits possibles pour la patiente l’emportent sur les risques pour le fœtus.

• Peau

Durant la période entre l’application de Levulan Kerastick et l’exposition à la lumière bleue pour l’activation, les lésions de KA deviendront photosensibles. Au cours de cette période, les patients doivent continuer à éviter l’exposition à la lumière du soleil ou à la lumière intérieure directe pendant au moins 40 heures pour prévenir les signes et symptômes de photosensibilisation.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les effets sur l’issue de la grossesse ont été examinés dans une étude rétrospective réalisée auprès de patientes atteintes de protoporphyrie érythropoïétique (PPE), laquelle entraîne une surproduction chronique de protoporphyrine IX (PpIX), et de patientes atteintes de porphyrie aiguë intermittente (PAI), laquelle entraîne une surproduction chronique d’AAL et de porphobilinogène. Sur les 55 enfants nés des patientes atteintes de PAI dans cette étude, aucune anomalie congénitale n’a été signalée. Sur les 71 enfants nés des patientes atteintes de PPE, cinq anomalies congénitales ont été signalées. Un enfant est né avec une grave carence en oxygène résultant d’un utérus cloisonné. Les autres anomalies congénitales étaient un angiome tubéreux, une hernie ombilicale, un cas d’hypospadias léger et un cas de prolapsus valvulaire mitral. Ces anomalies congénitales observées sont très fréquentes dans la population générale. De plus, ces anomalies étaient légères et se sont généralement résolues sans intervention. Les données actuellement disponibles sur l’utilisation du Levulan Kerastick chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer le risque des effets indésirables sur le développement associé au médicament. Aucune étude de toxicologie du développement n’a été menée chez l’animal avec l’acide aminolévulinique.

7.1.2 Allaitement

Nous ne savons pas si ce médicament est excrété dans le lait de la mère. Étant donné qu’un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, l’allaitement devrait cesser pendant une période de 30 heures après l’administration du chlorhydrate d’acide aminolévulinique, et le lait produit durant cette période devrait être jeté.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée ; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Parmi les 243 sujets ayant participé aux études cliniques de phase III menés sur Levulan Kerastick en solution topique, 64 % (156/243) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 23 % (55/243) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale dans l’innocuité ou différence substantielle dans l’efficacité n’a été observée entre ces personnes âgées et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité du Levulan Kerastick pour une utilisation dans le traitement des KA du visage et du cuir chevelu a été évaluée dans deux études de phase III identiques, randomisées, multicentriques et réalisées en insu (études ALA-018 et ALA-019). Ces études comprenaient un total de 241 participants. Un décompte des lésions cibles et une évaluation des changements cosmétiques et pigmentaires ont été effectués en insu par un investigateur aux semaines 4 et 8. Des évaluations d’innocuité ont été effectuées sans insu par un autre investigateur

Les participants ont été randomisés pour être traités soit avec une solution topique de Levulan à 20 % et un traitement à la lumière bleue (417 nm) soit avec un excipient et un traitement à la lumière bleue (10 J/cm² délivrés à une densité de puissance de 10 mW/cm²) dans un rapport Levulan/excipient de 3:1. Les participants sont retournés à la clinique pour une visite de référence 14 à 18 heures après l’application de la solution de Levulan ou de l’excipient. Les événements ou réactions indésirables ont été colligés après le traitement à 24 heures et aux semaines 1, 4 et 8. Si un retraitement était nécessaire après la semaine 8, les événements ou les réactions indésirables ont été colligés après le traitement à 24 heures et aux semaines 9 et 12. Les visites de suivi ont été prévues à chacune de ces semaines.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) comprenaient un érythème, des picotements ou des brûlures, des croûtes, un œdème, une desquamation, des démangeaisons et une érosion.

Moins de 3 % des patients ont interrompu le traitement à la lumière en raison de picotements ou de brûlures. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans les études pivots, ALA-018 et ALA-019, la solution topique Levulan ou l’excipient sont restés sur les lésions cibles sur lesquelles ils ont été appliqués pendant 14 à 18 heures avant d’être lavés.

Les participants ont été traités avec une solution topique de Levulan à 20 % et exposés à la lumière bleue au maximum deux fois. Au total, 181 participants ont reçu un traitement initial et 55 ont reçu un deuxième traitement. Lors du traitement initial, la majorité des participants (97 %) ont reçu une dose totale variant entre 6 et 10,9 J/cm² de lumière bleue. Soixante et onze pour cent (71 %) des participants ont reçu une dose de la lumière bleue variant entre 6,9 à 10,9 J/cm² lors du deuxième traitement. Aucun participant n’a reçu de dose de lumière bleue supérieure à 11 J/cm².

Au total, 62 participants ont reçu un premier traitement avec l’excipient et le traitement à la lumière bleue, et 49 ont reçu un deuxième traitement 8 semaines après le traitement initial. La puissance maximale à la sortie de la source de lumière bleue utilisée était de 417 ± 5 nm. Le pic d’absorption de la lumière de la PpIX était de 410 nm.

Tous les effets indésirables associés au traitement et signalés par ≥ 1 % des participants traités avec Levulan Kerastick et l’irradiation à la lumière bleue ou avec l’excipient et une irradiation à la lumière bleue dans les deux essais de phase III sont regroupés et résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Effets indésirables associés au traitement et¹ signalés par ≥ 1 % des participants dans les études de phase III sur le Levulan Kerastik pour le traitement des kératoses actiniques non hyperkératosiques du visage et du cuir chevelu.

¹ Si un participant a connu plus d’un épisode en raison d’un effet indésirable, le participant n’a été compté qu’une seule fois pour cet effet.

² Après l’exposition à la lumière

³ Pendant l’exposition à la lumière, 6 minutes ; sévérité modérée; n=177

⁴ Pendant l’exposition à la lumière, 6 minutes ; sévérité grave; n=177

Les effets indésirables associés au traitement par Levulan Kerastick ont été atténués après un retraitement à 8 semaines.

Lorsque les lésions KA ont été retraitées après 8 semaines, la sévérité des picotements ou des brûlures était moindre avec le deuxième traitement.

Un érythème a été observé chez 138/181 (76 %) patients traités avec la solution topique Levulan et la lumière bleue lors de la visite de référence, et ce pourcentage a augmenté à 169/181 (93 %) avant le traitement par la lumière. Le pourcentage de lésions présentant un érythème est passé de 180/181 (99 %) immédiatement après le traitement à 179/180 (99 %) 24 heures après le traitement à la lumière, et a diminué à 149/180 (83 %) 1 semaine après le traitement à la lumière. Seulement 1/181 (1 %) des patients présentaient initialement un œdème sur les lésions, et ce pourcentage est passé à 24/181 (13 %) juste avant le traitement à la lumière. Après le traitement à la lumière, le nombre de patients présentant des lésions œdémateuses est passé de 63/181 (35 %) à 69/180 (38 %) 24 heures après le traitement à la lumière. Cependant, la grande majorité de ces lésions n’étaient plus œdémateuses 1 semaine après le traitement à la lumière (seulement 9/180 [5 %] étaient alors œdémateuses). Quatre semaines après le traitement à la lumière, les incidences d’érythème et d’œdème étaient revenues à leurs valeurs observées avant le traitement ou s’étaient améliorées.

Des changements de pigmentation des lésions, classés comme de l’hyperpigmentation ou de l’hypopigmentation, ont rarement été observés dans les études de phase III. Dans les études groupées, 94 % et 95 % des lésions de KA traitées par Levulan Kerastick et la lumière bleue ne présentaient aucun changement de pigmentation aux semaines 8 et 12, respectivement. À la semaine 8, 5 % des lésions traitées étaient considérées comme hyperpigmentées et 1 %, comme hypopigmentées. À la semaine 12, 3 % et 2 % des lésions étaient considérées comme hyperpigmentées et hypopigmentées, respectivement. Les données groupées pour les lésions de KA traitées avec l’excipient et la lumière bleue ont révélé des changements de pigmentation dans 12 % des lésions à la semaine 8 et 10 % des lésions à la semaine 12. Par conséquent, la thérapie photodynamique par Levulan et la lumière bleue ne semble pas provoquer de changements de pigmentation des KA.

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés dans les essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été signalés par <1 % des participants inscrits aux essais cliniques de phase III et ont été considérés comme étant possiblement ou probablement associés au traitement par Levulan Kerastick.

L’ensemble du corps : maux de tête

Peau et phanères : brûlures, excorié, hyperpigmentation, écoulement, peau sèche, joue gauche enflée, sensation de chaleur

Sens particuliers : conjonctivite

8.4 Résultats anormaux aux tests de laboratoire : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives.

Aucun portrait clinique de changements dans les résultats des tests de laboratoire associés au traitement n’a été observé en ce qui concerne les paramètres chimiques ou hématologiques sériques standard dans aucun des essais cliniques contrôlés.

8.5 Effets indésirables post-commercialisation

Troubles du système nerveux : épisodes amnésiques transitoires (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude formelle de l’interaction entre Levulan Kerastick et d’autres médicaments n’a été réalisée et aucune interaction médicamenteuse spécifique n’a été signalée pendant les essais cliniques contrôlés. Toutefois, il est possible que l’utilisation concomitante d’un autre agent photosensibilisant connu, ou que l’utilisation de Levulan Kerastick alors que l’autre photosensibilisant n’a pas encore été éliminé du corps, puisse amplifier les réactions de photosensibilité des lésions de KA traitées par Levulan Kerastick. Les médicaments suivants pourraient entraîner une telle hausse de réactivité : griséofulvine, diurétiques thiazidiques, sulfonylurées, phénothiazines, sulfamides et tétracyclines.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’exposition à la lumière du soleil ou à la lumière intérieure directe après l’application du Levulan Kerastick doit être évitée pour prévenir les signes et symptômes de photosensibilisation (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’acide aminolévulinique (AAL) est un composé endogène qui est un précurseur métabolique de la protoporphyrine IX (PpIX), un intermédiaire de la synthèse de l’hème. La vitesse de synthèse de la PpIX est déterminée par la vitesse de synthèse de l’AAL, laquelle est régulée par un mécanisme de rétroaction régi par la concentration d’hème libre. L’administration d’un excès d’AAL exogène contourne ce mécanisme de rétroaction, provoquant ainsi l’accumulation intracellulaire de concentrations photosensibilisantes de PpIX dans certains types de cellules et à la surface de certains tissus (épiderme, conjonctive, muqueuse buccale, etc.).

Des concentrations endogènes élevées d’AAL, de PpIX et d’autres intermédiaires du métabolisme des porphyrines sont associées à des déficits enzymatiques et elles caractérisent un groupe de maladies métaboliques bien connues appelées « porphyries ».

L’application topique d’AAL sur des lésions cutanées dysplasiques, néoplasiques, inflammatoires non malignes et hyperprolifératives telles que les lésions KA entraîne la conversion de l’AAL en PpIX à des concentrations photosensibilisantes. Lorsque ces lésions sont exposées à une source lumineuse de longueur d’onde et d’énergie appropriées, la PpIX accumulée produit une réaction photodynamique au cours de laquelle se forment des espèces réactives de l’oxygène qui sont cytotoxiques, telles que l’anion superoxyde et le radical hydroxyle. Les membranes biologiques, en particulier celles des mitochondries, sont sensibles à ces radicaux oxygénés.

La photosensibilisation sélective des lésions de KA par l’AAL suivie d’une irradiation par la lumière bleue (417 nm) est la base de la thérapie photodynamique par Levulan.

10.2 Pharmacodynamie

Dans les lésions cutanées dysplasiques, néoplasiques, inflammatoires non malignes et hyperprolifératives, l'ALA est converti en concentrations photosensibilisantes de PpIX. En présence de lumière bleue (417 nm), le PpIX accumulé produit des espèces réactives de l'oxygène cytotoxiques auxquelles les membranes biologiques sont particulièrement sensibles (voir la section 10.1 Mode d’action).

10.3 Pharmacocinétique

La molécule d’AAL ne présente pas de fluorescence, tandis que la PpIX a un rendement de fluorescence élevé. L’évolution de la fluorescence de la PpIX en surface en fonction du temps a été utilisée pour établir l’accumulation et l’élimination de la PpIX dans les lésions de KA et la peau périlésionnelle. La demi-vie d’élimination moyenne de la fluorescence était de 30 ± 10 heures pour les lésions et de 28 ± 6 heures pour la peau périlésionnelle. L’intensité maximale de la fluorescence a été atteinte en 11 ± 1 heures dans les lésions de KA et en 12 ± 1 heures dans la peau périlésionnelle. La demi-vie moyenne de la fluorescence était de 30 ± 10 heures pour les lésions de KA et de 28 ± 6 heures pour la peau périlésionnelle.

La quantité estimée de Levulan qui sera appliquée pour le traitement des lésions de KA (7,15 à 15 mg) par patient représente approximativement 3,5 % des 358 mg d’AAL qui, selon les estimations, sont synthétisés chaque jour par le corps humain en vue de la production de l’hème.

Aucune étude pharmacocinétique systémique formelle n’a été menée avec l’AAL. Cependant, les taux initiaux d’AAL dans l’urine et après 24 heures ont été mesurés pour tous les patients dans les études pivots ALA-018 et ALA-019, et aucune anomalie cliniquement significative n’a été détectée.

En raison de la nature topique à action locale de Levulan Kerastick, aucune étude formelle n’a pu être menée sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conservez à une température ambiante contrôlée, entre 15 et 30 °C.

Après exposition de Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique) à la lumière, le produit actif peut paraître blanc cassé. Toutefois, la concentration, la qualité et la pureté du produit ne sont pas affectées par l’irradiation UV.

Le Levulan Kerastick non utilisé ou tout déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Levulan Kerastick doit être utilisé immédiatement après son activation. Si l’application de la solution n’est pas terminée dans les 2 heures suivant l’activation, jetez l’applicateur et utilisez un nouveau Levulan Kerastick.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate d’acide aminolévulinique

Nom chimique : chlorhydrate d’acide 5-amino-4-oxopentanoïque

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₅H₉NO₃HCl 167,59

Formule de structure : C C C C N H 3 + C l - C O O H O

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate d’acide aminolévulinique est un composé solide cristallin, inodore, de couleur blanc à blanc cassé très soluble dans l’eau, légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol et pratiquement insoluble dans le chloroforme, l’hexane et l’huile minérale. Les caractéristiques physiques du chlorhydrate d’acide aminolévulinique comprennent un point de fusion de 151 à 156 °C (décomposition), un pH de 1,77 en solution aqueuse à 1:5 et une valeur de pKa de 3,816.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Le traitement des kératoses actiniques non hyperkératosiques isolées ou multiples du visage et du cuir chevelu

L’efficacité clinique du Levulan Kerastick (chlorhydrate d’acide aminolévulinique) et une irradiation à la lumière bleue chez les participants atteints de kératoses actiniques simples et multiples non hyperkératosiques du visage et du cuir chevelu (les participants devaient avoir un minimum de 4 et un maximum de 15 AK cibles cliniquement typiques) a été démontrée dans deux études cliniques identiques de phase III, randomisées, multicentriques, et menées en insu (ALA-018 et ALA-019). Sur les 243 participants inscrits aux deux études pivots, tous étaient de race blanche. La moyenne d’âge était de 67 ans. Parmi ces participants, 84 % étaient des hommes et la grande majorité (> 95 %) des participants avait une peau de type I, II ou III.

Dans les deux essais cliniques pivots, les participants ont été randomisés dans un rapport de 3:1 pour recevoir soit une solution topique de Levulan à 20 % et un traitement à la lumière bleue (417 nm; 10 J/cm2 délivrés à mW/cm2) ou un excipient et un traitement à la lumière bleue. Au total, 181 participants ont été traités avec une solution de Levulan à 20 % et de la lumière bleue; 159/181 (88 %) des participants traités avec la solution de Levulan à 20 % et à la lumière bleue avaient déjà reçu un traitement avec de l’azote liquide et/ou du 5-fluorouracile topique. Sur les soixante-deux participants traités avec l’excipient et la lumière bleue, 43/62 (69 %) avaient reçu un traitement antérieur avec de l’azote liquide, et 11/62 (18 %) avaient reçu un traitement antérieur avec du 5-fluorouracile topique (au moins 2 mois avant les études).

Les participants sont retournés à la clinique pour la visite de référence 14 à 18 heures après l’application de la solution de Levulan ou de l’excipient. Des visites de suivi ont été planifiées 24 heures après le traitement par la lumière et aux semaines 1, 4 et 8. Un décompte des lésions cibles et une évaluation des changements cosmétiques et pigmentaires ont été effectués en insu par un investigateur aux semaines 4 et 8.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité (une variable binaire) était la réponse clinique basée sur la disparition complète des lésions à la semaine 8 telle qu’évaluée en insu par l’investigateur. Le pourcentage de lésions présentant une réponse complète, le pourcentage de participants avec un taux de réponse de 75 % ou plus et le pourcentage de participants avec un taux de réponse de 100 % ont été utilisés pour évaluer toute différence de traitement et ont été analysés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel aux semaines 4, 8 et 12.

Un total de 1 909 lésions de KA du visage ou du cuir chevelu ont été traitées et évaluées, et sont résumées dans le tableau 3. Dans les études ALA-018 et ALA-019, la majorité des participants traités à la fois avec le Levulan et l’excipient avaient des lésions de KA situées sur le visage plutôt que sur le cuir chevelu. La différence dans l’emplacement de la lésion pour le traitement par Levulan et l’excipient n’étaient pas statistiquement significative.

Tableau 3 : Résumé du taux de réponse complète des lésions par emplacement dans les études de phase III

La variable secondaire d’efficacité dans les études cliniques pivots, ALA-018 et ALA-019, comprenait la réponse cosmétique de chaque lésion au traitement, évaluée en insu par l’investigateur aux semaines 4, 8 et 12. L’évaluation de la réponse cosmétique par le participant a été colligée à la semaine 12, ainsi que l’évaluation par les participants de l’acceptabilité du traitement par Levulan et TPD avec lumière bleue et du traitement par excipient et une exposition à la lumière bleue pour le traitement des KA par rapport aux autres traitements antérieurs qu’ils auraient pu avoir pour le traitement des KA.

Tableau 4 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour le traitement des kératoses actiniques non hyperkératosiques isolées ou multiples du visage et du cuir chevelu

* Nombre de participants ayant terminé au moins 4 semaines de l’étude

** Selon le nombre de participants randomisés et ayant reçu le traitement initial, N = 117 (ALA-018) et N = 126 (ALA-019). Les analyses statistiques ont été réalisées au moyen d’une ANOVA pour l’âge et le traitement et par un test d’association générale de Cochran-Mantel-Haenszel pour le sexe et le type de peau.

Les études ALA-018 et ALA-019 ont atteint leur critère principal d’évaluation de l’efficacité. Comparativement à l’excipient, les taux de réponse pour l’AAL 8 semaines après le traitement initial (83 % pour le Levulan; 31 % pour l’excipient) et 4 semaines après le retraitement (91 % pour le Levulan; 25 % pour l’excipient) étaient significativement supérieurs (p < 0,001). Au total, 10/243 (4 %) des participants se sont retirés ou ont été retirés prématurément des essais pivots. Aucun de ces participants ne s’est retiré en raison d’effets indésirables associés à l’étude.

Tableau 5 : Résumé des réponses complètes pour les études ALA-018 et ALA-019 sur les kératoses actiniques du visage et du cuir chevelu

¹ Les lésions qui n’avaient pas présenté une réponse complète à la semaine 8 ont été traitées une deuxième fois.

² Ceci inclut le traitement initial ou le retraitement.

Réponse complète = Lésion complètement éliminée et les plaques de desquamation adhérentes de kératoses actiniques n’étaient plus évidentes à la surface de la peau traitée lors de la palpation.

Réponse complète chez ≥ 75 % = participants ayant une réduction d’au moins 75 % du nombre de lésions.

Le taux de réponse complète pour les lésions du visage et du cuir chevelu à la semaine 8 était de 70 % et 53 %, respectivement. À la semaine 12, le taux de réponse complète des lésions du visage et du cuir chevelu était de 79 % et 52 %, respectivement.

Dans le cas des lésions considérées comme ayant présenté une réponse complète à la semaine 8, le taux de récidive était de 9 % avec Levulan Kerastick comparativement à 33 % avec l’excipient de contrôle à la semaine 12.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Études à dose unique :

Dans des études de toxicité aiguë effectuées chez des rats et des souris mâles et femelles, l’administration par voie intraveineuse d’une dose unique allant jusqu’à 300 mg/kg de chlorhydrate d’acide aminolévulinique n’a entraîné aucun effet indésirable.

Chez des chiens beagle mâles et femelles ayant reçu jusqu’à 100 mg/kg en une seule dose intraveineuse, une salivation excessive et des vomissements ont été observés. Des augmentations passagères des taux d’aspartate-aminotransférase et d’alanine aminotransférase ont été observées après une administration par voie intraveineuse. Des vomissements ont également été observés au cours d’une étude pharmacocinétique chez des chiens beagle après l’administration d’une dose unique de 11 mg/kg par voie orale (gavage) et par voie intraveineuse.

Quatre études de toxicité aiguë ont été effectuées chez des rats ou des souris pour évaluer la toxicité d’une solution aqueuse contenant de l’acide pyrazine-2,5-dipropionique, le principal produit de dégradation du chlorhydrate d’acide aminolévulinique. À une dose de chlorhydrate d’acide aminolévulinique de 7,5 à 15 mg par patient, l’exposition maximale à l’acide pyrazine-2,5-dipropionique serait de 0,0375 μg par patient. Chez les rats, les valeurs de DL50 de l’acide pyrazine-2,5-dipropionique par voie orale et intrapéritonéale sont supérieures à 5000 mg/kg et 1000 mg/kg, respectivement, les doses les plus élevées ayant fait l’objet d’une évaluation par ces voies d’administration.

Cancérogénicité :

Aucun essai clinique n’a été effectué sur le pouvoir cancérigène à long terme de l’AAL.

Génotoxicité : Aucun effet mutagène attribuable à l’AAL n’a été observé dans quatre études du pouvoir mutagène. Le test d’Ames (test de réversion Salmonella-Escherichia coli/microsomes de mammifère) n’a révélé une augmentation positive avec aucune des souches utilisées. Dans le test d’Ames en présence de rayonnement solaire visible, l’AAL n’a pas provoqué d’augmentation positive du nombre de révertants par plaque avec aucune des souches utilisées après deux doses de rayonnement lumineux, ou en l’absence de rayonnement solaire visible dirigé. Dans le test de mutation ponctuelle au locus TK mené sur des cellules L5178Y du lymphome de la souris, l’AAL a généré des résultats négatifs avec et sans activation métabolique dans les conditions de l’étude. Dans le test du micronoyau de cellules de souris in vivo, les résultats obtenus avec l’AAL dans les conditions d’exposition de l’étude ont été considérés comme négatifs.

Toxicologie reproductive et développementale :

Aucune étude toxicologique sur la reproduction et le développement n’a été menée avec le chlorhydrate d’acide aminolévulinique.

Toxicologie particulière :

Dans des études de toxicité cutanée aiguë menées chez des rats, l’administration sous-cutanée de chlorhydrate d’acide aminolévulinique allant jusqu’à 1 000 mg/kg n’a provoqué aucun signe de toxicité à l’exception d’une irritation et/ou d’une lésion au point d’injection. Dans des études de toxicité cutanée aiguë menées chez des lapins, une seule application de chlorhydrate d’acide aminolévulinique de 10 à 30 % ou du placebo a entraîné une irritation cutanée de légère à modérée. L’irritation cutanée était légèrement plus grave aux doses de chlorhydrate d’acide aminolévulinique plus élevées.