Piperacillin / Tazobactam Powder for Injection : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire 10/2024

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................. 5 1.2 Personnes âgées .............................................................................................................. 5 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 6

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................ 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................ 6 4.3 Reconstitution ................................................................................................................. 8 4.4 Administration ............................................................................................................... 11 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 11

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 12

7.1 Cas particuliers .............................................................................................................. 16

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 16 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 16 7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 16 7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 16 8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 17 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................... 17 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................... 18 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................................................... 20 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................. 21 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 21

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................... 22 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................ 22 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................... 23 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ............................................................. 23 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ...................................................... 23 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 24

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 24 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 24 10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 24 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 27

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ......................................................... 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 28

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 30

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 34

17 MONOGRAPHIES AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ........................................................... 38

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION (pipéracilline et tazobactam pour injection) est indiqué pour le traitement des patients atteints d’infections bactériennes locales ou générales causées par une souche des microorganismes désignés dans les états pathologiques ci-après, souche en l’occurrence productrice de β-lactamases résistante à la pipéracilline, mais sensible à l’association pipéracilline/tazobactam.

1. a)

   INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES

   Appendicite (compliquée par une rupture ou la formation d’abcès) et péritonite causées par une souche d’Escherichia coli résistante à la pipéracilline et productrice de β-lactamases ou par des germes appartenant au groupe Bacteroides fragilis.

2. b)

   INFECTIONS DE LA PEAU ET DES STRUCTURES CUTANÉES

   Infections de la peau et des structures cutanées compliquées ou non, y compris la cellulite, les abcès cutanés, les infections du pied chez le diabétique et les infections ischémiques aiguës causées par des souches de Staphylococcus aureus productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline (souches non résistantes à la méthicilline).

3. c)

   INFECTIONS GYNÉCOLOGIQUES

   Endométrite du postpartum ou maladie inflammatoire pelvienne causées par des souches d’Escherichia coli productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline.

4. d)

   INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES INFÉRIEURES CONTRACTÉES EN MILIEU

   EXTRAHOSPITALIER

   Pneumonie extrahospitalière (cas modérément graves seulement) causée par des souches de Hæmophilus influenzæ productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline.

5. e)

   PNEUMONIE NOSOCOMIALE

   Pneumonie nosocomiale (cas modérément graves seulement) causée par des souches de Staphylococcus aureus productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline, et par des souches d’Acinetobacter baumannii, Hæmophilus influenzæ, Klebsiella pneumoniæ et Pseudomonas æruginosa sensibles à l’association pipéracilline/tazobactam. (La pneumonie nosocomiale à P. æruginosa doit être traitée en association avec un aminoside) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Afin de réduire le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l’efficacité de la PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et d’autres médicaments antibactériens, la PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne doit être utilisée que pour traiter les infections dont il est prouvé ou fortement soupçonné d’être causées par des bactéries susceptibles. Quand les informations sur les cultures et la susceptibilité sont disponibles, elles peuvent être prises en compte pour sélectionner ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de telles données, l’épidémiologie et les profils de susceptibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique d’une thérapie.

Bien que PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne soit indiqué que pour les affections mentionnées ci-dessus, les infections causées par des microorganismes sensibles à la pipéracilline répondent aussi au traitement par PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION, car cette association renferme de la pipéracilline. Le tazobactam contenu dans cette association ne diminue pas l’activité de la pipéracilline contre les microorganismes sensibles à celle-ci. Par conséquent, le traitement des infections polymicrobiennes causées par des microorganismes sensibles à la pipéracilline et des microorganismes producteurs de β-lactamases sensibles PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne devrait pas nécessiter l’ajout d’un autre antibiotique.

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION peut être utile comme traitement présomptif précédant l’identification de l’agent pathogène en cause dans les affections où son emploi est indiqué, car il possède une activité bactéricide à large spectre contre les microorganismes aérobies et anaérobies à Gram négatif ou à Gram positif.

En général, on doit effectuer des cultures appropriées avant d’entreprendre le traitement antimicrobien, afin d’isoler et d’identifier les microorganismes en cause et à déterminer leur sensibilité à PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION. Une fois connus les résultats des cultures et des épreuves de sensibilité, le traitement antimicrobien pourra être modifié s’il y a lieu.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la pipéracilline sodique-tazobactam sodique n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Cas particuliers, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : S’il n’est question que de l’âge, les patients de plus de 65 ans ne sont pas davantage exposés au risque d’effets secondaires. Par contre, la posologie devrait être ajustée en présence d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Cas particuliers, 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation ou des composants du contenant. Voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.
• Chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à n’importe quelle pénicilline ou céphalosporine, ou aux inhibiteurs de β-lactamases.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• On a signalé des réactions d’hypersensibilité (réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique) graves et parfois fatales chez des sujets traités par les pénicillines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez les sujets ayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. On a signalé des cas où des sujets ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline ont manifesté des réactions d’hypersensibilité graves lors d’un traitement par les céphalosporines.
• Avant toute thérapie par PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION, il faut soigneusement vérifier si le patient a déjà présenté des réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres allergènes. Si une réaction allergique survient pendant le traitement par PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION, il faut cesser l’administration de l’antibiotique et entreprendre un traitement approprié. Des réactions anaphylactoïdes graves exigent un traitement d’urgence par l’administration d’épinéphrine et d’oxygène ainsi que de stéroïdes par voie IV. Il faut également dégager les voies aériennes, y compris au moyen de l’intubation, tel qu’il est indiqué.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La dose intraveineuse doit être ajustée en fonction du degré d’insuffisance chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Chez les adultes, la dose quotidienne totale habituelle de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION est de 3,375 g (3 g de pipéracilline sodique et 0,375 g de tazobactam sodique) toutes les 6 heures, pour un total de 13,5 g (12 g de pipéracilline sodique et 1,5 g de tazobactam sodique).

D’après les données d’essais cliniques dans le traitement des infections intra-abdominales, l’administration de 4,5 g PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION (4 g de pipéracilline sodique et 0,5 g de tazobactam sodique) toutes les 8 heures donne des résultats efficaces.

Pneumonie nosocomiale

Dans le traitement présomptif de la pneumonie nosocomiale, la posologie initiale de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION est de 4,5 g (4 g de pipéracilline sodique et 0,5 g de tazobactam sodique) toutes les six heures, en association avec un aminoside, pour une dose totale de 18 g (16 g de pipéracilline sodique et 2 g de tazobactam sodique). Si Pseudomonas æruginosa est isolé, l’aminoside doit continuer à faire partie du traitement. Sinon, le médecin traitant peut décider d’en cesser l’administration s’il le juge approprié

Puisque les bêtalactamines entraînent l’inactivation in vitro des aminosides, PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et l’aminoside devraient être reconstitués, dilués et administrés séparément lorsqu’un traitement concomitant avec un aminoside est indiqué (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Aminosides).

Si un traitement concomitant est indiqué, PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et l’aminoside devraient être administrés séparément.

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION n’est pas compatible avec la tobramycine administrée simultanément à l’aide d’une tubulure en Y. On n’a pas établi la compatibilité de l’association pipéracilline/tazobactam avec d’autres aminosides. PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne doit pas être administré simultanément avec l’amikacine ou la gentamicine à l’aide d’une tubulure en Y.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose intraveineuse de pipéracilline/tazobactam doit être ajustée en fonction de la gravité de l’atteinte. Chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale recevant un traitement concomitant par un aminoside, la posologie de l’aminoside doit être ajustée selon les recommandations propres au produit utilisé. Le tableau ci-après présente la dose quotidienne de

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION recommandée chez les insuffisants rénaux.

Tableau 1 – Dose de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION recommandée chez les patients dont la fonction rénale est normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale

(exprimée en grammes de pipéracilline/tazobactam)

* Clairance de la créatinine chez les patients qui ne sont pas sous hémodialyse

** Les jours d’hémodialyse, administrer 0,75 g après chaque séance.

*** DPCA = dialyse péritonéale continue ambulatoire

Chez les patients sous hémodialyse, la dose maximale de l’association pipéracilline/tazobactam est de 2,25 g (2 g de pipéracilline sodique et 0,25 g de tazobactam sodique) toutes les huit heures pour la pneumonie nosocomiale, et de 2,25 g (2 g de pipéracilline sodique et 0,25 g de tazobactam sodique) toutes les douze heures dans tous les autres cas. De plus, étant donné que l’hémodialyse élimine de 30 % à 40 % de la dose de pipéracilline/tazobactam en 4 heures, une dose additionnelle de 0,75 g de pipéracilline/tazobactam (0,67 g de pipéracilline sodique et 0,08 g de tazobactam sodique) doit être administrée après chaque séance. La mesure des taux sériques de l’association pipéracilline/tazobactam peut aider à mieux ajuster la posologie en présence d’insuffisance rénale.

Étant donné qu’aucune étude clinique sur l’association pipéracilline/tazobactam n’a été menée chez des insuffisants rénaux, l’ajustement posologique est basé sur les données pharmacocinétiques.

Durée du traitement

Le traitement par PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION dure habituellement sept à dix jours. Toutefois, dans le cas de la pneumonie nosocomiale, on recommande une cure de 7 à 14 jours. Dans tous les cas, la durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de l’infection et de l’évolution de l’état du patient sur les plans clinique et bactériologique.

4.3 Reconstitution

Reconstitution des fioles unidoses

Reconstituer PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION dans au moins 5 mL d’un solvant approprié par gramme de pipéracilline. Utiliser l’un des solvants qui figurent dans la liste ci-dessous. Imprimer un mouvement de rotation à la fiole jusqu’à dissolution du contenu. Diluer ensuite la solution reconstituée dans un solvant approprié jusqu’à obtention du volume final désiré.

Tableau 2 – Reconstitution des fioles unidoses

Tableau 3 – Solvants appropriés pour la reconstitution et la dilution des solutions de pipéracilline/tazobactam pour injection

La solution de lactate de Ringer n’est pas compatible avec PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION

Perfusion intraveineuse intermittente – Reconstituer en suivant les instructions décrites précédemment, en utilisant 5 mL d’un solvant recommandé par gramme de pipéracilline, puis diluer ensuite la solution reconstituée jusqu’au volume désiré (au moins 50 mL). Cette solution diluée doit être utilisée extemporanément. Administrer par perfusion sur un période d’au moins 30 minutes. Durant la perfusion, il est préférable d’interrompre l’administration de la solution de perfusion primaire.

Stabilité de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION après reconstitution

Une fois reconstitué dans un solvant approprié, PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION est stable dans les récipients en verre ou en plastique (seringues en plastique, sacs et tubulures de perfusion IV).

Les études sur la stabilité de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION en fioles de verre montrent que la solution demeure chimiquement stable (puissance, pH de la solution reconstituée, apparence et limpidité) pendant 24 heures à la température ambiante et pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Jeter toute portion inutilisée après 24 heures de conservation à température ambiante ou après 48 heures au réfrigérateur.

EN RAISON DU RISQUE DE CONTAMINATION MICROBIENNE, ON RECOMMANDE HABITUELLEMENT D’UTILISER LES SOLUTIONS INTRAVEINEUSES DANS UN DÉLAI MAXIMUM DE 24 HEURES LORSQU’ELLES SONT CONSERVÉES À TEMPÉRATURE AMBIANTE, ET DE 72 HEURES SI ELLES SONT RÉFRIGÉRÉES (2 °C à 8 °C).

Les études sur la stabilité de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION en sacs de PVC pour perfusion IV montrent que la solution demeure chimiquement stable (puissance, apparence et limpidité) pendant 24 heures à la température ambiante et pendant 72 heures au réfrigérateur. PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne contient aucun agent de conservation. On doit respecter les techniques aseptiques appropriées.

Incompatibilités

Ce produit ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang ou à des hydrolysats d’albumine.

En raison de son instabilité chimique, PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne doit pas être administré par voie intraveineuse avec des solutions ne contenant que du bicarbonate de sodium. On peut cependant l’utiliser avec des mélanges pour l’administration intraveineuse contenant d’autres ingrédients en plus du bicarbonate de sodium, jusqu’à 24 heures à la température ambiante et 48 heures sous réfrigération.

Les solutions de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION contenant des hydrolysats de protéines ou des acides aminés doivent être utilisées dans les 12 heures si elles sont conservées à la température ambiante, et en moins de 24 heures si elles sont réfrigérées.

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dans une seringue ou un flacon pour perfusion, car sa compatibilité n’a pas été établie.

4.4 Administration

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

Comme dans le cas de tous les produits pour usage parentéral, l’administration d’une solution intraveineuse exige qu’on en vérifie la limpidité et qu’on s’assure, si la solution et le contenant le permettent, de l’absence de particules ou de précipité, de même que de changement de couleur ou de fuite avant de procéder. Toute solution trouble ou contenant des particules ou un précipité doit être considérée comme inutilisable, de même que celles qui ont changé de couleur ou qui fuient. Jeter toute portion inutilisée.

5 SURDOSAGE

Des cas de surdosage ont été signalés après la commercialisation de l’association pipéracilline/tazobactam. La majorité des réactions éprouvées dans ces cas, y compris les nausées, les vomissements et la diarrhée, ont également été signalées aux doses habituelles recommandées. Les patients peuvent éprouver une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions en cas d’administration intraveineuse de doses plus élevées que celles qui sont recommandées (en particulier en présence d’insuffisance rénale).

En cas de surdosage, on doit administrer un traitement symptomatique de soutien qui convient aux signes cliniques présentés par le patient.

Bien qu’on ne connaisse pas d’antidote spécifique, l’hémodialyse peut être utilisée pour réduire la concentration sérique de tazobactam ou de pipéracilline en cas de taux excessifs. Comme dans le cas des autres pénicillines, l’administration intraveineuse de fortes doses peut entraîner une excitabilité neuromusculaire et des convulsions, en particulier en présence d’insuffisance rénale.

En cas d’excitabilité motrice ou de convulsions, on peut envisager un traitement d’appoint, comprenant l’administration d’anticonvulsivants (p. ex. diazépam ou barbituriques).

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 4 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION est offert dans les formes pharmaceutiques suivantes :

Boîtes de 10 fioles en verre contenant 2,25 grammes de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et 380,2 mg de bicarbonate de sodium. Chaque fiole contient 9,02 mÉq (207,47 mg) de sodium.

Boîtes de 10 fioles en verre contenant 3,375 grammes de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et 570,2 mg de bicarbonate de sodium. Chaque fiole contient 13,55 mÉq (311,73 mg) de sodium.

Boîtes de 10 fioles en verre contenant 4,5 grammes de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et 760,4 mg de bicarbonate de sodium. Chaque fiole contient 18,04 mÉq (414,95 mg) de sodium.

Le bouchon des fioles n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Comme dans le cas des autres pénicillines semi-synthétiques, la pipéracilline a été associée à une augmentation de la fréquence des cas de fièvre et d’éruptions cutanées chez les patients atteints de fibrose kystique.

En raison de son instabilité chimique, PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne doit pas être administré par voie intraveineuse avec des solutions ne contenant que du bicarbonate de sodium (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution).

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang ni à des hydrolysats d’albumine.

L’emploi de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de longue durée n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’association pipéracilline/tazobactam, de la pipéracilline ou du tazobactam (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

L’effet de l’association pipéracilline/tazobactam sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude.

Réactions cutanées graves

De graves réactions cutanées telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalées en association avec le traitement par bêtalactamines. En cas de réactions cutanées graves présumées, interrompre l’administration de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et prodiguer un traitement ou des mesures appropriées.

Appareil digestif

Maladies associées à Clostridium difficile

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés en rapport avec l’utilisation de nombreux agents antibactériens, y compris l’association pipéracilline/tazobactam. Les MACD sont de gravité variable pouvant aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée, ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après l’administration d’un agent antibactérien. Des cas de MACD ont été signales jusqu’à deux mois suivant l’administration des agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile produit des toxines A et B, lesquelles contribuent au développement des MACD. Les MACD sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité. Elles peuvent être réfractaires aux traitements antimicrobiens.

En cas de MACD soupçonnées ou confirmées, on doit prendre des mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibactérien qui n’est pas dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés à graves, on doit envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments protéiniques et d’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Lorsque cela est justifié d’un point de vue clinique, on devrait évaluer la nécessité de pratiquer une intervention chirurgicale, laquelle peut être requise chez certains patients gravement atteints (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hématologie

Des hémorragies ou des leucopénies importantes à la suite d’une administration prolongée sont survenues chez certains patients traités par des β-lactamines, dont la pipéracilline. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies des épreuves de coagulation, comme le temps de coagulation, l’agrégation plaquettaire et le temps de Quick. Elles sont plus susceptibles de se manifester en présence d’insuffisance rénale. En cas d’hémorragies, on devrait cesser l’administration de l’antibiotique et instaurer un traitement approprié.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent survenir, particulièrement pendant un traitement au long cours. Par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique s’impose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Système immunitaire

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été signalés chez des patients sous pipéracilline-tazobactam, souvent après un traitement de plus de 10 jours (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). La LHH est un syndrome d’activation immunitaire pathologique potentiellement mortel, caractérisé par des signes et symptômes cliniques d’inflammation générale excessive (p. ex. fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, hausse de la ferritine sérique, cytopénies et hémophagocytose) et est associée à des taux de mortalité élevés si elle n’est pas reconnue et traitée rapidement.

• Évaluer immédiatement les patients présentant des manifestations précoces d’activation immunitaire pathologique.
• Si une LHH est diagnostiquée, interrompre le traitement par l’association pipéracilline-tazobactam.

Surveillance et épreuves de laboratoire

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION renferme en tout 4,51 mÉq (103,74 mg) de sodium (Na⁺) par gramme de pipéracilline contenue dans l’association médicamenteuse. Il faut en tenir compte lorsqu’on traite un patient dont l’état requiert un régime hyposodé. Il faut évaluer périodiquement les électrolytes chez le patient dont les réserves potassiques sont basses et se rappeler la possibilité d’une hypokaliémie chez le patient dont les réserves potassiques sont potentiellement basses et qui subit un traitement cytotoxique ou prend un diurétique.

Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée, en particulier chez le patient qui suit un traitement de longue durée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives).

Les paramètres de la coagulation doivent être évalués plus fréquemment et surveillés régulièrement pendant l’administration simultanée de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et de fortes doses d’héparine, d’anticoagulants oraux ou d’autres médicaments susceptibles de modifier la coagulation sanguine ou le fonctionnement des thrombocytes (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

La pipéracilline peut diminuer l’élimination du méthotrexate. Par conséquent, on doit surveiller les concentrations sériques de méthotrexate chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et le méthotrexate, afin d’éviter une intoxication médicamenteuse (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Système nerveux

Comme avec les autres pénicillines, une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions peuvent survenir lors de l’administration intraveineuse de doses supérieures à celles qui sont recommandées (particulièrement en présence d’insuffisance rénale).

Fonction rénale

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 40 mL/min et ceux sous dialyse (hémodialyse et dialyse péritonéale continue ambulatoire [DPCA]), la dose intraveineuse doit être adaptée au degré d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale. Voir aussi Hématologie et Système nerveux ci-dessus).

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Dans le cadre d’études menées chez l’animal, des effets toxiques pour la reproduction et le développement ont été démontrés chez le rat à des doses toxiques pour les mères administrées par voie intraveineuse ou intrapéritonéale, mais aucun effet tératogène n’a été observé lorsque l’association pipéracilline/tazobactam a été administrée par voie intraveineuse (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité/résistance

L’émergence possible de microorganismes résistants susceptibles de causer une surinfection est un phénomène qu’il faut garder à l’esprit. Le cas échéant, il faudra prendre les mesures appropriées.

En l’absence d’infections bactériennes prouvées ou fortement soupçonnées, il est peu probable que la prescription de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION apporte des bienfaits au patient, et elle peut induire un risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Dans le cadre d’études chez l’animal, on a observé des effets toxiques pour la reproduction et le développement, mais pas d’effet tératogène, à des doses toxiques chez les mères (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Aucune étude appropriée et bien contrôlée avec l’association pipéracilline/tazobactam ou avec la pipéracilline ou le tazobactam seuls n’a été réalisée chez la femme enceinte. La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Puisque les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours représentatives de la réaction chez l’humain, la femme enceinte ne doit être traitée par PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION que si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques possibles pour elle et le fœtus.

7.1.2 Allaitement

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION doit être administré avec prudence aux mères qui allaitent. La pipéracilline est éliminée en faibles concentrations dans le lait maternel ; les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n’ont pas été étudiées chez l’être humain.

Les femmes qui allaitent ne devraient recevoir ce médicament que si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques possibles pour la mère et l’enfant.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité de ce produit n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : S’il n’est question que de l’âge, les patients de plus de 65 ans ne sont pas davantage exposés au risque d’effets secondaires. Par contre, la posologie devrait être ajustée en présence d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

En général, on devrait déterminer avec prudence la dose d’un patient âgé, en commençant par la dose la plus faible de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION renferme 103,74 mg (4,51 mÉq) de sodium par gramme de pipéracilline contenue dans l’association médicamenteuse. Aux doses habituellement recommandées, les patients ingèrent de 1245 à 1660 mg (54,1 à 72,2 mÉq) de sodium par jour. Pour les personnes âgées qui présentent une natriurie réduite, cette charge en sel peut avoir des conséquences importantes sur le plan clinique en présence de certaines maladies, comme l’insuffisance cardiaque congestive.

Étant donné que l’association pipéracilline/tazobactam est éliminée en grande partie par les reins, le risque de réactions toxiques pourrait être plus important chez les patients présentant une insuffisance rénale. On doit déterminer soigneusement la posologie chez les personnes âgées, ces dernières étant plus susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée. Une surveillance de la fonction rénale pourrait se révéler utile.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Essais cliniques (sauf les essais sur le traitement de la pneumonie nosocomiale) Dans le cadre des études cliniques, 2621 patients partout dans le monde ont reçu l’association pipéracilline/tazobactam lors d’essais de phase III. Au cours des principaux essais cliniques menés en Amérique du Nord (n = 830), 90 % des effets indésirables signalés étaient passagers et de gravité légère à modérée. Toutefois, 3,2 % des patients traités un peu partout dans le monde ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables, principalement de réactions cutanées (éruptions cutanées et prurit compris) (1,3 %), de réactions touchant l’appareil digestif (diarrhée, nausées et vomissements entre autres) (0,9 %) et de réactions allergiques (0,5 %).

Des réactions indésirables locales ont également été signalées indépendamment de leur lien avec le traitement par l’association pipéracilline/tazobactam, à savoir : phlébite (1,3 %), réaction au point d’injection (0,5 %), douleur (0,2 %), inflammation (0,2 %), thrombophlébite (0,2 %) et œdème (0,1 %).

D’après les résultats obtenus chez les patients des essais menés en Amérique du Nord (n = 1063), les effets indésirables les plus fréquemment observés indépendamment de leur lien avec le traitement par l’association pipéracilline/tazobactam étaient les suivants : diarrhée (11,3 %), céphalées (7,7 %), constipation (7,7 %), nausées (6,9 %), insomnie (6,6 %), éruptions cutanées — de nature maculopapuleuse, bulleuse, urticarienne et eczématoïde entre autres — (4,2 %), vomissements (3,3 %), dyspepsie (3,3 %), prurit (3,1 %), modification des selles (2,4 %), fièvre (2,4 %), agitation (2,1 %), douleur (1,7 %), candidose (1,6 %), hypertension (1,6 %), étourdissements (1,4 %), douleur abdominale (1,3 %), douleur thoracique (1,3 %), œdème (1,2 %), anxiété (1,2 %), rhinite (1,2 %), dyspnée (1,1 %).

Essais cliniques sur le traitement de la pneumonie nosocomiale

Dans un essai terminé sur le traitement de la pneumonie nosocomiale, 222 patients ont reçu l’association pipéracilline/tazobactam à raison de 4,5 g toutes les 6 heures en association avec un aminoside et 215 patients ont reçu un agent de comparaison (groupe témoin), également en association avec un aminoside. Dans cet essai, 402 patients ont éprouvé des effets indésirables en cours de traitement, soit 204 (91,9 %) dans le groupe sous pipéracilline/tazobactam et 198 (92,1 %) dans le groupe témoin. Vingt-cinq (11,0 %) des patients du groupe sous pipéracilline/tazobactam et quatorze (6,5 %) patients du groupe témoin (p > 0,05) ont interrompu le traitement en raison d’effet indésirable.

Dans cet essai sur l’administration concomitante de l’association pipéracilline sodique-tazobactam sodique et d’un aminoside, les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des sujets et ayant été considérés par le chercheur comme étant des effets liés au médicament ont été les suivants : diarrhée (17,6 %), fièvre (2,7 %), vomissements (2,7 %), infection des voies urinaires (2,7 %), éruption cutanée (2,3 %), douleur abdominale (1,8 %), œdème généralisé (1,8 %), candidose (1,8 %), nausées (1,8 %), candidose buccale (1,8 %), élévation de l’azote uréique sanguin (1,8 %), élévation de la créatinine (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), gonflement de l’abdomen (1,4 %), maux de tête (1,4 %), constipation (1,4 %), anomalies de la fonction hépatique (1,4 %), thrombocytémie (1,4 %), excoriations¹ (1,4 %) et sudation (1,4 %).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Essais cliniques (sauf les essais sur le traitement de la pneumonie nosocomiale) Ci-après figurent, en fonction du système ou de l’appareil touché, d’autres réactions indésirables cliniques générales ayant été signalées chez ≤ ,0 % des patients.

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Embolie mésentérique, purpura, épistaxis, embolie pulmonaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

Troubles cardiaques : Tachycardie, y compris supraventriculaire et ventriculaire, bradycardie, arythmie, y compris fibrillation auriculaire et ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, collapsus cardiovasculaire, infarctus du myocarde.

¹ Codées sous le terme de nécrose cutanée selon COSTART dans le CSR-44881, tableau à l’appui 10-3.

Troubles otiques et labyrinthiques : Vertiges, acouphène.

Troubles oculaires : Photophobie.

Troubles digestifs : Iléus, méléna, flatulences, hémorragie, gastrite, hoquet, stomatite ulcéreuse.

Lors des essais cliniques, on a signalé une colite pseudomembraneuse chez un patient. Les symptômes de la colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant un traitement antibactérien ou plus de deux mois après le traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Frissons, malaise, soif.

Troubles hépatobiliaires : Ictère.

Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie (y compris le choc). Fréquence accrue de fièvre et d’éruption cutanée chez les patients atteints de fibrose kystique.

Infections et infestations : Candidose, vaginite, pharyngite.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Hypoglycémie symptomatique.

Troubles des tissus musculaires, conjonctifs ou osseux : Myalgie, arthralgie, dorsalgie.

Troubles du système nerveux : Syncope, tremblements, convulsions, dysgueusie.

Troubles psychiatriques : Confusion, hallucinations, dépression.

Troubles rénaux et urinaires : Rétention, dysurie, oligurie, hématurie, incontinence.

Troubles mammaires et reproducteurs : Leucorrhée, prurit génital.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Œdème pulmonaire, bronchospasme, toux.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Diaphorèse, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Troubles vasculaires : Bouffées vasomotrices, hypotension.

Essais cliniques sur le traitement de la pneumonie nosocomiale

Les effets indésirables liés au médicament qui ont été signalés chez ≤ 1 % des patients dans l’étude sur le traitement de la pneumonie nosocomiale par l’administration concomitante de l’association pipéracilline/tazobactam et d’un aminoside sont les suivants : acidose, insuffisance rénale aiguë, agitation, augmentation de la phosphatase alcaline, anémie, asthénie, fibrillation auriculaire, douleur thoracique, dépression du SNC, colite, confusion, convulsions, augmentation de la toux, thrombocytopénie, déshydratation, dépression, diplopie, diminution de la concentration plasmatique du médicament, xérostomie, dyspepsie, dysphagie, dyspnée, dysurie, éosinophilie, dermatite fongique, gastrite, glossite, crises de grand mal, hématurie, hyperglycémie, hypernatrémie, hypertension, hypertonie, hyperventilation, anémie hypochrome, hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoxie, iléus, œdème au point d’injection, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, anomalie de la fonction rénale, leucocytose, leucopénie, réaction locale à l’injection, méléna, douleur, diminution de la prothrombine, prurit, troubles respiratoires, hausse de l’ASAT (SGOT), hausse de l’ALAT (SGPT), bradycardie sinusale, somnolence, stomatite, stupeur, tremblements, tachycardie, extrasystoles ventriculaires et tachycardie ventriculaire.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Sont mentionnées ci-après diverses modifications des paramètres de laboratoire ayant été signalées sans égard à leur lien avec le médicament dans l’ensemble des études cliniques, y compris celles sur le traitement de la pneumonie nosocomiale, dans lesquelles une dose plus élevée de pipéracilline et de tazobactam a été utilisée en combinaison avec un aminoside.

Paramètres hématologiques : Agranulocytose, pancytopénie, anémie, diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, thrombocytopénie, augmentation de la numération plaquettaire, éosinophilie, leucopénie, neutropénie. La leucopénie ou la neutropénie associées à l’administration de l’association pipéracilline sodique-tazobactam sodique semble être réversible et est plus fréquemment associée à l’administration prolongée, c’est à-dire ≥ 21 jours de traitement. Le traitement a été interrompu chez ces patients ; certains d’entre eux présentaient également des symptômes généraux (p. ex. fièvre, frissons).

Paramètres de la coagulation : Test de Coombs direct positif, prolongation du temps de Quick, prolongation du temps de céphaline, prolongation du temps de saignement.

Paramètres de la fonction hépatique : Augmentation de l’ASAT (SGOT), de l’ALAT (SGPT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase.

Paramètres de la fonction rénale : Augmentation de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang, insuffisance rénale.

Analyses d’urine : Protéinurie, hématurie, pyurie.

D’autres modifications des paramètres biologiques peuvent être observées, notamment des anomalies relatives aux électrolytes (p. ex. augmentation ou diminution du sodium, du potassium ou du calcium), de l’hyperglycémie et une diminution des protéines totales ou de l’albumine. Chez les personnes atteintes de maladie hépatique ou chez celles qui reçoivent un traitement cytotoxique ou des diurétiques, l’association pipéracilline sodique-tazobactam sodique a entraîné de rares cas de diminution des concentrations de potassium sériques à des doses élevées de pipéracilline.

Les effets indésirables suivants ont également été signalés par suite de l’administration de pipéracilline sodique :

Troubles hépatobiliaires : Hépatite cholestatique.

Troubles du système nerveux : Relâchement musculaire prolongé (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Vécuronium).

Troubles rénaux et urinaires : Rares cas de néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Rares cas d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Ci-après figurent d’autres effets indésirables signalés un peu partout dans le monde après la commercialisation du produit, survenus dans des circonstances telles que le lien de causalité avec l’association pipéracilline/tazobactam est incertain.

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Anémie hémolytique, anémie, thrombocytose, agranulocytose, pancytopénie.

Troubles hématologiques : Lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Troubles hépatobiliaires : Hépatite, ictère cholestatique.

Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité, réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique.

Infections et infestations : Candidose.

Troubles rénaux et urinaires : Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse), dermatite bulleuse.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et le mode de vie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aminosides

Le mélange d’une bêtalactamine et d’un aminoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l’aminoside. Quand un traitement concomitant avec un aminoside est indiqué, PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION et l’aminoside doivent être administrés séparément.

L’inactivation des aminosides en présence d’agents de la classe des pénicillines est un fait reconnu. Pareil mélange donnerait lieu, a-t-on postulé, à la formation de complexes pénicilline-aminoside microbiologiquement inactifs, dont la toxicité est inconnue. L’administration séquentielle de l’association pipéracilline/tazobactam et de tobramycine à des patients normorénaux ou présentant une insuffisance rénale légère ou modérée a entraîné une légère diminution des concentrations sériques de tobramycine, mais n’a pas eu d’effet important sur la pharmacocinétique de la tobramycine. L’administration d’aminosides en association avec de la pipéracilline à des patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse peut entraîner une modification substantielle des concentrations d’aminosides (en particulier s’il s’agit de la tobramycine) et devrait donc faire l’objet d’une surveillance. Étant donné que les aminosides ne sont pas tous aussi sensibles les uns que les autres à l’inactivation par la pipéracilline, le choix d’un aminoside devrait reposer sur cette considération en cas d’administration concomitante avec de la pipéracilline chez ces patients.

Probénécide

L’administration concomitante de l’association pipéracilline/tazobactam et de probénécide prolonge la demi-vie de la pipéracilline (21 %) et du tazobactam (71 %) et diminue la clairance rénale et de la pipéracilline, et du tazobactam ; les concentrations plasmatiques maximales de chacun de ces médicaments ne sont toutefois pas affectées.

Vancomycine

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre l’association pipéracilline/tazobactam et la vancomycine.

Héparine

Les paramètres de la coagulation doivent être déterminés plus fréquemment et surveillés régulièrement pendant l’administration simultanée de fortes doses d’héparine, d’anticoagulants oraux ou d’autres médicaments susceptibles d’affecter le système de coagulation sanguine et/ou la fonction des thrombocytes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Vécuronium

L’administration concomitante de pipéracilline et de vécuronium a été mise en cause dans la prolongation du blocage neuromusculaire par le vécuronium. L’association pipéracilline/tazobactam pourrait produire le même phénomène en cas d’administration avec le vécuronium. Étant donné que les myorelaxants non dépolarisants possèdent tous un mécanisme d’action semblable, il faut s’attendre à ce que le blocage neuromusculaire produit par n’importe lequel d’entre eux soit prolongé en présence de pipéracilline (voir le dépliant de conditionnement du bromure de vécuronium)

Méthotrexate

La pipéracilline peut diminuer l’élimination du méthotrexate, aussi doit-on surveiller les taux sériques de méthotrexate, afin d’éviter tout intoxication médicamenteuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

S’il faut administrer l’association pipéracilline/tazobactam en concomitance avec un autre antibiotique, les deux agents doivent être administrés chacun séparément et non pas mélangés dans la même solution.

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Comme dans le cas des autres pénicillines, l’administration de l’association pipéracilline/tazobactam peut entraîner des résultats faussement positifs lorsqu’on détermine la glycosurie par une méthode basée sur la réduction du cuivre (CLINITEST^MD2). On recommande donc d’utiliser un test enzymatique à la glucose-oxydase (p. ex. DIASTIX^MD ou TES-TAPE^MD3).

Des résultats positifs du dosage immuno-enzymatique (DIE) Platelia pour Aspergillus de Bio-Rad Laboratories ont été signalés chez des patients sous pipéracilline/tazobactam injectable, patients qui, a posteriori, se sont avérés exempts d’infection à Aspergillus. Des réactions croisées entre certains polysaccharides et polyfuranoses ne provenant pas d’Aspergillus et le DIE Platelia pour Aspergillus de Bio-Rad Laboratories ont été rapportées. Par conséquent, en cas de positivité, les résultats du test doivent être interprétés avec prudence chez les patients recevant un traitement combiné pipéracilline/tazobactam, puis confirmés par une autre méthode diagnostique.

² CLINITEST^MD et DIASTIX^MD sont des marques de commerce déposées de la division Ames des Laboratoires Miles, Inc.

³ TEST-TAPE^MD est une marque de commerce déposée d’Eli Lilly and Company.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION est une association antibactérienne injectable composée d’un antibiotique semi-synthétique, la pipéracilline sodique, et d’un inhibiteur de β-lactamases, le tazobactam sodique, pour administration intraveineuse. Ainsi, l’association pipéracilline/tazobactam allie les propriétés d’un antibiotique à large spectre à celles d’un inhibiteur de β-lactamases.

La pipéracilline sodique exerce son activité bactéricide en inhibant la formation de septum et la synthèse de la paroi cellulaire. Comme les autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines, la pipéracilline empêche l’étape finale, appelée transpeptidation, de la biosynthèse du peptidoglycane (paroi cellulaire) chez les microorganismes sensibles en se fixant aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP), les enzymes qui permettent la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries. La pipéracilline est active in vitro contre différentes bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif et à Gram positif.

10.2 Pharmacodynamie

En raison de sa faible affinité pour les protéines de liaison à la pénicilline, le tazobactam sodique est doté d’une activité in vitro contre les bactéries qui s’avère peu importante sur le plan clinique. Il s’agit toutefois d’un inhibiteur de β-lactamases, soit les pénicillinases et les céphalosporinases de type III selon la classification Richmond-Sykes (type 2b et 2b’ selon la classification Bush). Sa capacité à inhiber les pénicillinases de types II et IV (2a et 4) varie. À la posologie recommandée, les concentrations de tazobactam n’induisent pas les β-lactamases à médiation chromosomique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les pics plasmatiques de tazobactam et de pipéracilline sont atteints dès la fin de la perfusion intraveineuse de pipéracilline/tazobactam. Les taux plasmatiques de pipéracilline, après une perfusion de 30 minutes de pipéracilline/tazobactam, sont similaires à ceux obtenus après administration de doses uniques équivalentes de pipéracilline. Après des doses (pipéracilline/tazobactam) de 2 g/0,25 g, de 3 g/0,375 g et de 4 g/0,5 g, les pics plasmatiques moyens sont respectivement d’environ 134, 242 et 298 mcg/mL. Les pics plasmatiques moyens correspondants de tazobactam sont de 15, 24 et 34 mcg/mL.

Après des perfusions IV de 30 minutes de 3 g/0,375 g (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures, les taux plasmatiques à l’état d’équilibre de pipéracilline et de tazobactam sont semblables à ceux obtenus après la première dose. C’est également ce qui se produit après des perfusions de 30 minutes de 4 g/0,5 g ou de 2 g/0,25 g de l’association pipéracilline/tazobactam toutes les 6 heures. Les tableaux 5A et 5B indiquent respectivement les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre après des perfusions de 30 minutes de pipéracilline/tazobactam toutes les 6 heures.

Tableaux 5 (A et B)

Concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre chez des adultes après perfusion intraveineuse de 30 minutes de l’association pipéracilline/tazobactam toutes les 6 heures

A) Tazobactam

*pipéracilline/tazobactam a N = 4

b N = 3

B) Pipéracilline

*pipéracilline/tazobactam

a N = 4

Quarante-six sujets (dont 24 ont reçu 2,25 g et 4,5 g, et 22 ont reçu 3,75 g) ont participé à l’étude et tous ont pu faire l’objet d’une analyse pharmacocinétique.

Après l’administration d’une ou de plusieurs doses de l’association pipéracilline/tazobactam à des sujets en bonne santé, les demi-vies plasmatiques du tazobactam et de la pipéracilline variaient de 0,7 à 1,2 heure et étaient indépendantes de la dose administrée et de la durée de la perfusion.

Distribution

Le tazobactam et la pipéracilline sont largement distribués dans les tissus et les liquides organiques y compris, entre autres, la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, les tissus des organes génitaux de la femme (utérus, ovaires et trompes de Fallope), le liquide interstitiel et la bile. En général, les concentrations moyennes retrouvées dans les tissus atteignent 50 % à 100 % des concentrations plasmatiques. Comme on l’observe avec les autres pénicillines, la distribution du tazobactam et de la pipéracilline dans le liquide céphalorachidien des sujets présentant des méninges non enflammées est peu élevée.

Métabolisme

La pipéracilline est transformée en un métabolite déséthylé n’ayant qu’une faible activité antimicrobienne. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite dépourvu d’activité pharmacologique et antibactérienne.

Élimination

Le tazobactam et la pipéracilline sont éliminés par les reins via la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire. Le tazobactam et son métabolite sont éliminés essentiellement par voie rénale, 80 % de la dose administrée sous forme inchangée et le reste sous forme métabolisée. La pipéracilline est rapidement éliminée sous forme inchangée dans l’urine (68 % de la dose administrée). La pipéracilline, le tazobactam et la pipéracilline déséthylée sont aussi éliminés dans la bile.

Populations et cas particuliers

• Insuffisance hépatique : Les demi-vies du tazobactam et de la pipéracilline augmentent respectivement d’environ 18 % et 25 % chez le patient atteint de cirrhose hépatique comparativement au sujet sain. Toutefois, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION en cas de cirrhose hépatique.

  Insuffisance rénale : En présence d’insuffisance rénale, après une dose unique, plus la clairance de la créatinine diminue, plus les demi-vies du tazobactam et de la pipéracilline s’allongent. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min, la demi-vie du tazobactam est 4 fois plus élevée, et celle de la pipéracilline, 2 fois plus élevée, comparativement à un sujet normorénal. On recommande d’adapter la posologie de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min chez un patient recevant la dose quotidienne recommandée de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

  L’hémodialyse élimine 30 à 40 % de la dose administrée de l’association pipéracilline/tazobactam et, en plus, 5 % de la dose de tazobactam sous forme de son métabolite. La dialyse péritonéale élimine environ 6 % de la dose de pipéracilline et 21 % de celle de tazobactam, dont jusqu’à 16 % de cette dernière sous forme de son métabolite. Consulter les sections 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale pour connaître les recommandations concernant le patient hémodialysé.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les fioles de PIPÉRACILLINE/TAZOBACTAM EN POUDRE POUR INJECTION doivent être conservées entre 15 °C et 30 °C (59 °F à 86 °F).

Fioles à dose unique. Jeter toute portion inutilisée.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ce produit n’est soumis à aucune directive particulière de manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Tazobactam sodique

Dénomination systématique : (2S, 3S, 5R)-3-Méthyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3,-triazol-1-ylméthyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate 4,4-dioxyde sodique

Formule et masse moléculaires : C₁₀H₁₁N₄NaO₅S ; 322,29 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

Le tazobactam se présente sous forme de poudre cristalline blanche à jaune pâle dont la solubilité aqueuse est de 5,5 mg/mL. Le pH d’une solution aqueuse de cette concentration est de 1,9. La solubilité du sel sodique est d’au moins 500 mg/mL. Le point de fusion de la molécule est indéterminé, car le produit se décompose au-dessus de 176 °C.

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Pipéracilline sodique

Dénomination systématique : (2S,5R,6)-6-[()-2-(4-Éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-carboxyamido)-

2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptane-2-carboxylate sodique

Formule et masse moléculaires : C₂₃H₂₆N₅NaO₇S ; 539,5 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

La pipéracilline monohydratée se présente sous forme de poudre cristalline blanche à blanc cassé. La solubilité aqueuse de son sel sodique est de 1 g/1,4 mL et le pH d’une solution à 25 % p/v se situe entre 5,5 et 7,0. Le point de fusion de la pipéracilline sodique se situe entre 183 °C à 185 °C, température à laquelle elle se décompose.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur la base desquelles l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

La pipéracilline sodique exerce son activité bactéricide en inhibant la formation de septum et la synthèse de la paroi cellulaire dans les bactéries sensibles. Comme les autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines, la pipéracilline bloque l’étape finale, appelée transpeptidation, de la biosynthèse du peptidoglycane (paroi cellulaire) chez les microorganismes sensibles en se fixant aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP), les enzymes qui permettent la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries. La pipéracilline est active in vitro contre différentes bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif et à Gram positif. Le tazobactam sodique, qui possède une activité antimicrobienne intrinsèque peu importante due à son très faible taux de liaison aux protéines fixatrices de la pénicilline, est un inhibiteur de β-lactamases, soit les pénicillinases et les céphalosporinases de type III selon la classification Richmond-Sykes (type 2b et 2b’ selon la classification Bush). Sa capacité à inhiber les pénicillinases de types II et IV (2a et 4) varie. À la posologie recommandée, les concentrations de tazobactam n’induisent pas les β-lactamases à médiation chromosomique.

Mécanismes de résistance

Il existe trois principaux mécanismes de résistance aux bêtalactamines : les modifications des protéines de liaison à la pénicilline (PLP) cibles qui se traduisent par une affinité réduite pour les antibiotiques, la destruction des antibiotiques par les β-lactamases et la concentration intracellulaire insuffisante des antibiotiques due à une faible pénétration ou à l’efflux.

Chez les bactéries à Gram positif, les modifications des PLP constituent le principal mécanisme de résistance aux bêtalactamines, y compris l’association pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est à l’origine de la résistance à la méthicilline chez les staphylocoques et de la résistance à la pénicilline chez Streptococcus pneumoniæ et les streptocoques du groupe viridans. La résistance causée par les modifications des PLP survient également chez les bactéries à Gram négatif exigeantes, comme Hæmophilus influenzæ et Neisseria gonorrhœæ. L’association pipéracilline/tazobactam n’est pas active contre les souches dont la résistance aux bêtalactamines est due à l’altération des PLP. Tel qu’il est précisé ci-dessus, certaines β-lactamases ne sont pas inhibées par le tazobactam.

Spectre d’action

L’association pipéracilline/tazobactam a fait preuve d’activité contre la plupart des souches de microorganismes mentionnés ci-dessous, à la fois in vitro et dans les cas d’infections cliniques décrites à la section 1 INDICATIONS.

Microorganismes à Gram positif aérobies et facultatifs

Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement)

Microorganismes à Gram négatif aérobies et facultatifs

Acinetobacter baumannii

Escherichia coli

Hæmophilus influenzæ (exception faite des isolats non producteurs de β-lactamases et résistants à l’ampicilline)

Klebsiella pneumoniæ

Pseudomonas æruginosa (en association avec un aminoside auquel l’isolat est sensible)

Microorganismes à Gram négatif anaérobies

Groupe Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron et B. vulgatus)

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

Au moins 90 % des microorganismes suivants affichent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour la pipéracilline/tazobactam. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de la pipéracilline/tazobactam dans le traitement des infections cliniques causées par ces microorganismes au cours d’essais cliniques comparatifs rigoureux.

Microorganismes à Gram positif aérobies et facultatifs

Enterococcus fæcalis (isolats sensibles à l’ampicilline ou à la pénicilline seulement) Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méthicilline seulement) Streptococcus agalactiæ^†

Streptococcus pneumoniæ^† (isolats sensibles à la pénicilline seulement) Streptococcus pyogenes^†

Streptocoques du groupe viridans^†

Microorganismes à Gram négatif aérobies et facultatifs

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhϾ

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Microorganismes anaérobies à Gram positif

Clostridium perfringens

Microorganismes anaérobies à Gram négatif

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

^† Ces bactéries n’étant pas productrices de β-lactamases, elles sont sensibles à la pipéracilline seule.

Tests de sensibilité

Comme on le recommande pour tous les antibiotiques, les résultats des tests de sensibilité in vitro, lorsque disponibles, doivent être présentés au médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des pathogènes à l’origine d’infections nosocomiales et extra-hospitalières. Ces rapports aideront le médecin à choisir l’antibiotique le plus efficace.

Techniques de dilution

On a recours à des méthodes quantitatives pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) à l’égard des bactéries. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une méthode de dilution (bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations normalisées d’inoculum et de pipéracilline et tazobactam en poudre. Les valeurs de la CMI doivent être déterminées au moyen de dilutions en série de pipéracilline associée à une concentration fixe de 4 µg/mL de tazobactam. Quant aux bactéries anaérobies, la sensibilité à l’association pipéracilline/tazobactam peut être déterminée par la méthode de dilution en gélose de référence. Les valeurs de la CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères exposés dans le Tableau 6.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. L’une de ces techniques exige l’emploi de concentrations d’inoculum normalisées. Avec ce procédé, on utilise des disques de papier imprégnés de 100 µg de pipéracilline et de 10 µg de tazobactam pour déterminer la sensibilité de microorganismes à l’association pipéracilline/tazobactam. Les critères d’interprétation de ce type d’antibiogramme sont également présentés dans le Tableau 6.

S = Sensible ; I = Intermédiaire ; R = Résistant

a Les concentrations minimales inhibitrices sont déterminées à l’aide d’une concentration fixe de 4 mg/L de tazobactam.

b Les critères d’interprétation sont établis au moyen de disques imprégnés de 100 mcg de pipéracilline et de

10 mcg de tazobactam.

c Les normes d’interprétation relatives à Hæmophilus influenzæ ne s’appliquent qu’aux tests effectués à l’aide d’un milieu de culture pour les bactéries du genre Hæmophilus inoculé d’une suspension de colonie directe et incubé à l’air ambiant à 35 °C pendant 20 à 24 heures.

d Les concentrations minimales inhibitrices sont déterminées par dilution en gélose seulement, sauf dans le cas de

Bacteroides fragilis.

Un résultat « sensible » indique que le pathogène sera probablement inhibé par les concentrations sanguines de l’antibiotique habituellement atteintes. Un rapport établissant un état « intermédiaire » signifie que le résultat n’est pas concluant ; en pareil cas, si le microorganisme en cause n’est pas entièrement sensible à d’autres médicaments d’usage clinique, on devrait refaire l’antibiogramme. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament peuvent être administrées. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche des facteurs techniques incontrôlés mineurs d’entraîner des erreurs d’interprétation majeures. Un résultat « résistant » indique que les concentrations sanguines de l’antibiotique habituellement atteintes ne seront probablement pas inhibitrices et qu’un autre traitement doit être entrepris.

Contrôle de la qualité

Les résultats d’épreuves de sensibilité normalisées sont validés au moyen de microorganismes témoins. En principe, la pipéracilline/tazobactam en poudre lyophilisée standard devrait fournir l’intervalle des valeurs énumérées dans le Tableau 7. Les microorganismes témoins sont des souches spécifiques d’agents pathogènes ayant des propriétés biologiques intrinsèques relatives aux mécanismes de résistance et à leur expression génétique dans les bactéries ; les souches spécifiques utilisées pour le contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité ne sont pas significatives sur le plan clinique.

a Les valeurs utilisées pour le contrôle de la qualité relatif à Hæmophilus influenzæ ne s’appliquent qu’aux tests effectués à l’aide d’un milieu de culture pour les bactéries du genre Hæmophilus inoculé d’une suspension de colonie directe et incubé à l’air ambiant à 35 °C pendant 20 à 24 heures.

b Dilution en gélose seulement.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Chez des souris (10 de chaque sexe) ayant reçu des doses IV de 2000/500 mg/kg de l’association pipéracilline/tazobactam, aucune mort ni aucun signe de toxicité ou effet lié au traitement ne sont survenus. Moins de 6 heures après son administration, cependant, une dose de 4000/1000 mg/kg de l’association pipéracilline/tazobactam a provoqué la mort d’une souris mâle sur 10 et de 5 souris femelles sur 10. À cette dose, une hypertonie musculaire, une tachypnée et des convulsions sont survenues. Des doses IV de 4500/562,5 mg/kg de l’association pipéracilline/tazobactam administrées à des souris ont provoqué la mort de 2 mâles sur 10 en moins de 6 heures et de 3 femelles sur 10 (2 femelles sont mortes 2 jours après l’administration de la dose, et la troisième, 7 jours après la dose). À cette dose, une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une mobilité réduite et des convulsions se sont manifestées. Chez des souris (10 de chaque sexe) ayant reçu des doses IV de tazobactam allant jusqu’à 3500 mg/kg, aucune mort ni aucun signe de toxicité ou effet lié au traitement ne sont survenus. Moins de 6 heures après son administration, une dose IV de 4500 mg/kg de pipéracilline a toutefois causé la mort de 4 souris femelles sur 10. À cette dose, une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une mobilité réduite et des convulsions ont été observées. Chez une souris mâle sur 10, le rein droit était blanc. On a en outre constaté une nécrose papillaire partielle et une nécrose tubulaire partielle du cortex rénal accompagnées d’une infiltration de leucocytes mononucléés.

Moins de 6 heures après leur administration, des doses IV de l’association pipéracilline/tazobactam ont provoqué la mort de 7 rates sur 10 ayant reçu 2000/250 mg/kg, de 3 rats sur 10 ayant reçu 2000/275 mg/kg, ainsi que de 10 rats sur 10 et de 9 rates sur 10 ayant reçu 2400/300 mg/kg. Chez les rats ayant reçu des injections IV, on a observé une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une démarche chancelante et des convulsions. Aucune mort ne s’est produite après l’administration d’une dose IP de 4000/1000 mg/kg de l’association pipéracilline/tazobactam. Des rats mâles ayant reçu cette dose IP ont présenté, pendant la première semaine suivant l’administration du médicament, les signes suivants : la région périanale était humide de façon passagère et le gain pondéral ainsi que la consommation de nourriture avaient diminué. Deux femelles présentaient un cæcum distendu.

Moins de 6 heures après leur administration, des doses IV de pipéracilline ont provoqué la mort de 8 rates sur 10 ayant reçu 1000 mg/kg (2 f.p.j), de 4 rats sur 10 et de 8 rates sur 10 ayant reçu 2200 mg/kg, ainsi que de 8 rats sur 10 et de 9 rates sur 10 ayant reçu 2400 mg/kg. À ces doses, une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une démarche chancelante et des convulsions sont survenues. Après administration de doses IP de 5000 mg/kg de tazobactam, aucune mort n’a été observée. Pendant la première semaine suivant l’administration de cette dose de tazobactam, des rats ou des rates ont présenté les signes suivants : la région périanale était humide de façon passagère et le gain pondéral ainsi que la consommation de nourriture avaient diminué.

Chez un chien et une chienne, des doses IV de 2600:330 mg/kg de l’association pipéracilline/tazobactam ont provoqué un ptyalisme, tandis que des doses de 4000:500 mg/kg de l’association ont causé des vomissements, un ptyalisme et une congestion conjonctivale. Moins de 2 heures après leur administration, des doses de 5200:650 mg/kg de l’association ont entraîné la mort du mâle et de la femelle.

Des doses IV de 3000 ou de 5000 mg/kg de tazobactam administrées à des chiens n’ont provoqué aucune mort. À ces doses, un érythème, un œdème, des vomissements, des selles molles et de légers changements des données hématologiques (diminution des érythrocytes, des plaquettes et des lymphocytes) et du chimisme sérique (diminution du potassium et augmentation de l’ASAT) se sont manifestés. Un ptyalisme est en outre survenu à une dose de 3000 mg/kg de tazobactam, et une diminution de l’activité motrice à 5000 mg/kg. Une dose IV de 5200 mg/kg de pipéracilline n’a causé aucune mort, mais des vomissements et un ptyalisme ont été observés.

Toxicité chronique

Des études de toxicité à long terme menées chez le rat et le chien ont permis d’établir la toxicité du médicament sur des organes cibles. Chez les deux espèces, on a observé une répartition anormale du glycogène hépatique, effet bien connu des inhibiteurs de β-lactamases. Des études de 5 jours, de un mois, de 3 mois et de 6 mois ont permis de constater cet effet chez des rats ayant reçu des doses égales ou supérieures à 80 mg/kg/jour de tazobactam seul ou associé à la pipéracilline. L’effet s’est manifesté chez des chiens ayant reçu du tazobactam, seul ou associé à la pipéracilline, à raison de 3000 mg/kg/jour pendant 5 jours, ainsi qu’à des doses égales ou supérieures à 40 mg/kg/jour pendant 1 et 3 mois, ou égales ou supérieures à 80 mg/kg/jour pendant 6 mois. Chez des rats, on a en outre observé un cæcum distendu. La distension du cæcum, causée par la suppression de la flore intestinale, est un effet non spécifique des antimicrobiens chez les rongeurs. Les études de toxicité à long terme chez le rat et le chien ont permis d’observer d’autres effets liés au médicament : diminution des paramètres érythrocytaires, du cholestérol et des triglycérides sériques. On a également constaté, chez le chien, une diminution des plaquettes et des protéines totales et une augmentation des phosphatases alcalines, de l’ALAT et de l’ASAT. L’effet sur les paramètres érythrocytaires et les taux de cholestérol et de triglycérides, ainsi que la répartition anormale du glycogène hépatique ont été réversibles ou ont diminué après une période de rétablissement.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’association pipéracilline/tazobactam, de la pipéracilline ou du tazobactam.

Génotoxicité

Association pipéracilline/tazobactam

Les tests microbiens de mutagenèse à des concentrations allant jusqu’à 14,84-1,86 mcg/boîte de Petri étaient négatifs. Le test de la synthèse non programmée de l’ADN à des concentrations allant jusqu’à 5689/711 mcg/mL a donné des résultats négatifs. Un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (le test HPRT utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois) à des concentrations allant jusqu’à 8000/1000 mcg/mL) était négatif. Un test de transformation de cellules de mammifères (BALB/c-3T3) était négatif à des concentrations allant jusqu’à 8/1 mcg/mL. In vivo, l’association pipéracilline/tazobactam n’a pas induit d’aberrations chromosomiques chez des rats ayant reçu une dose IV de 1500/187,5 mg/kg ; cette dose est semblable à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg/m²).

Pipéracilline

Les résultats de tests microbiens de mutagenèse à des concentrations allant jusqu’à 50 mcg/boîte de Petri étaient négatifs. Il n’y a eu aucune lésion de l’ADN chez des bactéries (test de recombinaison) exposées à des concentrations de pipéracilline allant jusqu’à 200 mcg/disque. Le test de la synthèse non programmée de l’ADN a donné des résultats négatifs à des concentrations allant jusqu’à 10000 mcg/mL, concentrations 26 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques de pipéracilline chez l’humain. Un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (analyse des cellules de lymphomes chez la souris) était positif à des concentrations de pipéracilline égales ou supérieures à 2500 mcg/mL, concentrations 7 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques chez l’humain. Les résultats d’un test de transformation de cellules (BALB/c-3T3) étaient négatifs à des concentrations allant jusqu’à 3000 mcg/mL, concentrations 8 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques chez l’humain. In vivo, la pipéracilline n’a induit aucune aberration chromosomique chez la souris à des doses IV allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses IV allant jusqu’à 1500 mg/kg/jour. Ces doses sont 6 (souris) et 4 (rats) fois plus élevées que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain en fonction du poids corporel, et la moitié (souris) de la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg/m²), ou similaire à celle-ci (rats). Dans un autre test in vivo, il n’y a eu aucun effet létal dominant chez des rats ayant reçu des doses IV allant jusqu’à 2000 mg/k/jour de pipéracilline, dose similaire à la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle. Chez des souris ayant reçu des doses IV de pipéracilline allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour, doses moitié moins élevées que la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg/m²), l’urine n’était pas mutagène dans un test microbien de mutagénicité. Des bactéries injectées dans la cavité péritonéale de souris ayant reçu des doses IV allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour de pipéracilline ne présentaient pas de fréquence accrue des mutations.

Tazobactam

Les résultats de tests microbiens de mutagénicité à des concentrations allant jusqu’à 333 mcg/boîte de Petri étaient négatifs. Le test de la synthèse non programmée de l’ADN à des concentrations allant jusqu’à 2000 mcg/mL a donné des résultats négatifs. Un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (le test HPRT utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois) à des concentrations allant jusqu’à 5000 mcg/mL était négatif. Dans un autre test de mutation ponctuelle chez les mammifères (analyse des cellules de lymphomes chez la souris), les résultats étaient positifs à des concentrations de tazobactam égales ou supérieures à 3000 mcg/mL. Un test de transformation de cellules (BALB/c-3T3) à des concentrations allant jusqu’à 900 mcg/mL était négatif. Un test cytogénétique in vitro (cellules de poumon de hamster chinois) était négatif à des concentrations allant jusqu’à 3000 mcg/mL. In vivo, le tazobactam n’a induit aucune aberration chromosomique chez des rats ayant reçu des doses IV allant jusqu’à 5000 mg/kg, quantités 23 fois plus élevées que la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg/m²).

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Une étude de fertilité et de reproduction générale menée chez des rats traités par administration intrapéritonéale de tazobactam ou de pipéracilline/tazobactam a mis au jour une diminution de la taille des portées et une augmentation du nombre de fœtus présentant des retards d’ossification et des variations des côtes (anomalies squelettiques telles qu’un retard de l’ossification) en présence d’effets toxiques pour les mères. La fertilité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n’ont pas été altérés.

Des études de tératogénicité menées chez des souris et des rats traités par administration intraveineuse de tazobactam ou de pipéracilline/tazobactam ont fait état de légères diminutions du poids fœtal chez le rat à des doses toxiques pour les mères, mais n’ont pas démontré d’effets tératogènes.

Chez le rat, le développement périnatal et postnatal a été altéré (diminution du poids des ratons, augmentation du nombre de mort-nés, augmentation de la mortalité chez les ratons) en présence d’effets toxiques pour les mères après l’administration intrapéritonéale de tazobactam ou de pipéracilline/tazobactam.

Excrétion dans le lait maternel

Bien qu’un certain taux de radioactivité liée au médicament ait été décelé dans le lait de rates allaitantes, les concentrations plasmatiques et tissulaires de tazobactam intact observées chez les petits étaient très faibles.

17 MONOGRAPHIES AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ^PrTazocin® (pipéracilline sodique et tazobactam sodique en poudre lyophilisée pour injection ; 2,0 g/0,25 g, 3 g/0,375 g, 4,0 g/0,5 g), Numéro de contrôle de la présentation : 171562, Pfizer Canada Inc. (8 avril 2014).
2. 2.

   Monographie de ^PrPipéracilline et tazobactam pour injection (pipéracilline

   sodique/tazobactam sodique en poudre lyophilisée pour injection ; 2,0 g/0,25 g, 3 g/0,375 g, 4,0 g/0,5 g, 12 g/1,5 g et 36 g/4,5 g), Numéro de contrôle de la présentation :191213, SteriMax Inc. (10 mai 2018).

3. 3. Monographie de ^PrPipéracilline et tazobactam pour injection (poudre lyophilisée pour injection 2 g / 0,25 g, 3 g / 0,375 g, 4 g / 0,5 g, 12 g / 1,5 g, 36 g / 4,5 g par fiole), Numéro de contrôle de la présentation : 277995, Sandoz Canada Inc. (3 avril 2024).