Pipéracilline Et Tazobactam Pour Injection (Auro Pharma) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

N/A

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ................................................................................................................................. 5

1.2 Personnes âgées .................................................................................................................. 5

2 CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ......................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................... 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................................... 6

4.3 Reconstitution ..................................................................................................................... 8

4.4 Administration ................................................................................................................... 11

5 SURDOSAGE ....................................................................................................................... 11

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................... 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 13

7.1 Populations particulières ................................................................................................... 16

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 17

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 17

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 17

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................................ 18

8.3 indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .................................... 19

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ............................................................................................................................ 20

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ....................................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 22

9.3 Interactions médicament-comportement .......................................................................... 22

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................. 22

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................................... 24

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ...................................................................... 24

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................................. 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 24

10.1 Mode d’action ................................................................................................................. 24

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................................... 25

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ........................................................................ 27

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................................... 27

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES........................................................................... 28

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................................... 28

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 28

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................... 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................ 33

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ....................................................................... 37

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 38

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION (pipéracilline et tazobactam pour injection) est indiqué dans le traitement de patients souffrant d’infections bactériennes locales et/ou générales dues à des souches résistantes à la pipéracilline, sensibles à l’association pipéracilline/tazobactam, productrices de ß-lactamases développées par les microorganismes désignés dans les états pathologiques suivants :

1. a)

   INFECTIONS INTRA-ABDOMINALES

   L’appendicite (compliquée par une rupture ou la formation d’abcès) et la péritonite causées par les souches d’Escherichia coli résistantes à la pipéracilline et productrices de ß-lactamases ou par les germes appartenant au groupe Bacteroides fragilis.

2. b)

   INFECTIONS DE LA PEAU ET DES ANNEXES CUTANÉES

   Les infections de la peau et des annexes cutanées (avec ou sans complication), y compris cellulite, abcès cutanés, infections du pied chez le diabétique et infections ischémiques aiguës causées par des souches de Staphylococcus aureus productrices de ß-lactamases et résistantes à la pipéracilline (souches non résistantes à la méticilline).

3. c)

   INFECTIONS GYNÉCOLOGIQUES

   Endométrite du postpartum ou infections pelviennes causées par des souches d’Escherichia coli productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline.

4. d)

   INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES INFÉRIEURES EXTRA-HOSPITALIÈRES

   Pneumonie extra-hospitalière (d’intensité modérée seulement) causée par des souches d’Hæmophilus influenzæ productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline.

5. e)

   PNEUMONIE NOSOCOMIALE

   Pneumonie nosocomiale (d’intensité modérée à grave) causée par les souches de Staphylococcus aureus productrices de β-lactamases et résistantes à la pipéracilline, et par les souches sensibles à l’association pipéracilline/tazobactam de Acinetobacter baumannii, Hæmophilus influenzæ, Klebsiella pneumoniæ et Pseudomonas æruginosa (la pneumonie nosocomiale à P. æruginosa doit être traitée en association avec un aminoside) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Afin de réduire le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l’efficacité de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION et d’autres médicaments antibactériens, PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne doit être utilisée que pour traiter les infections dont il est prouvé ou fortement soupçonné d’être causées par des bactéries susceptibles. Quand les informations sur les cultures et la susceptibilité sont disponibles, elles peuvent être prises en compte pour sélectionner ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de telles données, l’épidémiologie et les profils de susceptibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique d’une thérapie.

Bien que PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne soit indiqué que pour les affections mentionnées ci-dessus, les infections causées par des microorganismes sensibles à la pipéracilline répondent aussi au traitement par PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION, car il renferme de la pipéracilline. Le tazobactam contenu dans cette association ne diminue pas l’activité de la pipéracilline sur les microorganismes sensibles à celle-ci. Par conséquent, le traitement des infections polymicrobiennes causées par des microorganismes sensibles à la pipéracilline et des microorganismes producteurs de ß-lactamases sensibles à Pipéracilline et Tazobactam pour Injection ne devrait pas nécessiter l’ajout d’un autre antibiotique.

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION peut être utile comme antibiothérapie de présomption précédant l’identification de l’agent pathogène en cause dans les affections où son emploi est indiqué, car il possède un large spectre d’activité bactéricide contre les microorganismes aérobies et anaérobies à Gram négatif et à Gram positif.

On doit habituellement procéder aux cultures appropriées avant d’entreprendre le traitement antimicrobien de façon à isoler et à identifier les agents pathogènes en cause et à déterminer leur sensibilité à PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION. Le traitement antimicrobien doit être modifié, s’il y a lieu, lorsque les résultats des cultures et des tests de sensibilité sont connus.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la pipéracilline sodique-tazobactam sodique n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez le patient de plus de 65 ans, le risque de réactions indésirables n’augmente pas uniquement en raison de l’âge. Toutefois, la posologie doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION (pipéracilline et tazobactam pour injection) est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation ou des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section

  6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à n’importe quelle pénicilline ou céphalosporine ou aux inhibiteurs de ß-lactamases.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

En présence d’insuffisance rénale, la posologie IV doit être ajustée selon la gravité de la dysfonction rénale (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie quotidienne totale habituelle de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION pour adultes est de 3,375 g (3 g pipéracillin sodique / 0,375 g tazobactam sodique) toutes les 6 heures pour un total de 13,5 g (12 g pipéracillin sodique / 1,5 g tazobactam sodique).

Les données d’essais cliniques dans le traitement d’infections intra-abdominales corroborent l’efficacité d’une dose de 4,5 g de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION (4 g de pipéracilline sodique / 0,5 g de tazobactam sodique) administrée toutes les 8 heures.

Pneumonie nosocomiale

Le traitement de présomption de la pneumonie nosocomiale par PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION doit commencer à la posologie de 4,5 g (4 g pipéracilline sodique / 0,5 g tazobactam sodique) toutes les six heures, en association avec un aminoside, pour une dose totale de 18 g (16 g de pipéracilline sodique et 2 g de tazobactam sodique). Lorsque le Pseudomonas æruginosa est isolé, on doit continuer le traitement avec l’aminoside. Si ce bacille n’est pas isolé, le médecin traitant peut cesser l’administration de l’aminoside s’il le juge approprié.

Puisque les bêtalactamines entraînent l’inactivation in vitro des aminosides, PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION et l’aminoside devraient être reconstitués, et dilués et administrés séparément lorsqu’un traitement concomitant avec un aminoside est indiqué (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Aminosides).

Quand un traitement concomitant avec un aminoside est indiqué, PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION et l’aminoside devraient être administrés séparément.

Pipéracilline/tazobactam n’est pas compatible avec la tobramycine administrée simultanément à l'aide d'une tubulure en Y. On n’a pas établi la compatibilité de pipéracilline/tazobactam avec d’autres aminosides.

Insuffisance rénale

En présence d’insuffisance rénale, la posologie IV doit être ajustée selon la gravité de la dysfonction rénale. Chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale recevant un traitement concomitant par aminoside, la posologie de l’aminoside devrait être adaptée selon les recommandations thérapeutiques propres au produit utilisé. Les posologies quotidiennes recommandées pour PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION chez les insuffisants rénaux sont les suivantes :

Tableau 1 – Posologies de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION recommandées pour les sujets normorénaux et insuffisants rénaux

(Exprimées en poids total de pipéracilline/tazobactam)

* Clairance de la créatinine pour les patients qui ne sont pas sous hémodialyse.

** On doit administrer 0,75 g après chaque séance de dialyse les jours d’hémodialyse.

*** DPCA = dialyse péritonéale continue ambulatoire

Chez le patient sous hémodialyse, la dose maximale de l’association pipéracilline/tazobactam est de 2,25 g (2 g de pipéracilline sodique / 0,25 g de tazobactam sodique) toutes les douze heures pour toutes les indications sauf la pneumonie nosocomiale et de 2,25 g (2 g de pipéracilline sodique / 0,25 g de tazobactam sodique) toutes les huit heures pour la pneumonie nosocomiale. De plus, puisque l’hémodialyse élimine de 30 à 40 % de la dose de pipéracilline/tazobactam en quatre heures, une dose additionnelle de 0,75 g (0,67 g de pipéracilline sodique / 0,08 g de tazobactam sodique) de l’association devrait être administrée après chaque séance de dialyse. En présence d’insuffisance rénale, la mesure des taux sériques de pipéracilline/tazobactam aidera à adapter la posologie.

L’adaptation posologique est fondée sur les données de pharmacocinétique. Aucun essai clinique n’a porté sur l’utilisation de l’association pipéracilline/tazobactam chez des insuffisants rénaux.

Durée du traitement

Le traitement par PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION dure habituellement de 7 à 10 jours. Il est toutefois recommandé de poursuivre le traitement pendant 7 à 14 jours dans les cas de pneumonie nosocomiale. Dans tous les cas, la durée du traitement devrait être déterminée en fonction de la gravité de l’infection et de l’évolution de l’état du patient sur les plans clinique et bactériologique.

4.3 Reconstitution

Reconstitution des formats de pharmacie :

Pipéracilline 12 g (sous forme de pipéracilline sodique) et Tazobactam 1,5 g (sous forme de tazobactam sodique) :

Reconstituer la fiole format pharmacie avec précisément 51 mL d’un diluant compatible (liste ci- dessous), jusqu'à une concentration de 200 mg / mL de pipéracilline et de 25 mg / mL de tazobactam. Faire tournoyer le contenant jusqu’à la dissolution du contenu. On doit ensuite diluer la solution reconstituée dans un diluant recommandé pour obtenir le volume final désiré.

Tableau 2 – Reconstitution du format de pharmacie

Pipéracilline 12 g (sous forme de pipéracilline sodique) et Tazobactam 1,5 g (sous forme de tazobactam sodique)

La solution de Ringer au lactate est compatible avec PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION.

Pipéracilline 36 g (sous forme de pipéracilline sodique) et Tazobactam 4,5 g (sous forme de tazobactam sodique) :

Reconstituer la fiole format pharmacie avec précisément 152 mL d’un diluant compatible (liste ci- dessous), jusqu'à une concentration de 200 mg / mL de pipéracilline et de 25 mg / mL de tazobactam. Faire tournoyer le contenant jusqu’à la dissolution du contenu. On doit ensuite diluer la solution reconstituée dans un diluant recommandé pour obtenir le volume final désiré.

Tableau 3 – Reconstitution du format de pharmacie

Pipéracilline 36 g (sous forme de pipéracilline sodique) et Tazobactam 4,5 g (sous forme de tazobactam sodique)

La solution de Ringer au lactate est compatible avec PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION.

Perfusion intraveineuse intermittente – Reconstituer tel que décrit précédemment, avec 5 mL d’un diluant recommandé par gramme de pipéracilline, et diluer ensuite la solution reconstituée avec le volume désiré (au moins 50 mL). Cette solution diluée doit être utilisée immédiatement. Administrer par perfusion durant au moins 30 minutes. Durant la perfusion, il est préférable de cesser l’administration de la solution de perfusion initiale.

Stabilité de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION après la reconstitution

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION est stable dans des récipients en verre ou en plastique (sacs et tubulures de perfusion IV, seringues en plastique) lorsqu’il est reconstitué avec un diluant recommandé.

Les études sur la stabilité de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION dans de fioles en verre ont démontré que la solution conservait sa stabilité chimique (puissance, pH de la solution reconstituée, apparence et limpidité) jusqu’à 24 heures à la température ambiante (entre 20 et 25 °C) et jusqu’à 48 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Jeter les portions non utilisées après 24 heures de conservation à la température ambiante ou 48 heures si elles sont réfrigérées.

Les études sur la stabilité de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION dans de fioles en verre ont démontré que la solution conservait sa stabilité chimique avec la solution de Ringer au lactate (puissance, pH de la solution reconstituée, apparence et limpidité) jusqu’à 24 heures à la température ambiante (entre 20 et 25 °C) et jusqu’à 72 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Jeter les portions non utilisées.

POUR DES CONSIDÉRATIONS MICROBIENNES, IL EST HABITUELLEMENT RECOMMANDÉ D’UTILISER LES SOLUTIONS INTRAVEINEUSES DANS UN DÉLAI DE 24 HEURES SI ELLES SONT CONSERVÉES À LA TEMPÉRATURE AMBIANTE ET DE 72 HEURES SI ELLES SONT RÉFRIGÉRÉES (2-8 °C).

Les études sur la stabilité de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION dans des sacs en PVC pour perfusion IV ont démontré que la solution conservait sa stabilité chimique (puissance, apparence, description et limpidité) jusqu’à 24 heures à la température ambiante et 72 heures au réfrigérateur. PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne contient aucun agent de conservation. On devrait respecter les techniques aseptiques appropriées.

Incompatibilités

On ne doit pas ajouter pipéracilline sodique/tazobactam sodique à des produits dérivés du sang ou à des hydrolysats de l’albumine.

En raison de son instabilité chimique, PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne doit pas être administré par voie IV avec des solutions ne contenant que du bicarbonate de sodium. On peut l’utiliser avec des mélanges pour administration IV renfermant d’autres ingrédients de même que du bicarbonate de sodium, jusqu’à 24 heures à la température ambiante et 48 heures au réfrigérateur.

Les solutions contenant PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION et des hydrolysats de protéines ou des acides aminés doivent être utilisées dans les 12 heures si elles sont conservées à la température ambiante et dans les 24 heures si elles sont réfrigérées.

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dans une seringue ou une fiole de perfusion puisque sa compatibilité n’a pas été établie.

4.4 Administration

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION doit être administré par perfusion intraveineuse lente pendant 30 minutes (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

Directives de distribution pour la fiole format de pharmacie

L’utilisation de la fiole format de pharmacie est restreinte aux centres hospitaliers possédant un programme d’administration de solution intraveineuse reconnu. La fiole format de pharmacie est conçue pour une seule ponction à doses multiples.

Comme c’est le cas avec tous les produits pour usage parentéral, avant leur administration, les solutions intraveineuses devraient être visuellement inspectées pour leur limpidité et l’absence de particules, de précipité, de changement de couleur et de fuite, lorsque la solution et le contenant le permettent. On ne doit pas utiliser de solution trouble ou présentant des particules, un précipité, un changement de couleur ou une fuite. Jeter toute portion non utilisée.

5 SURDOSAGE

Des cas de doses excessives de pipéracilline/tazobactam ont été signalés après la commercialisation du produit. La majorité des réactions éprouvées dans ces cas, y compris les nausées, les vomissements et la diarrhée, ont également été signalées aux doses habituelles recommandées. Les patients peuvent éprouver une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions lors de l’administration intraveineuse de doses supérieures à celles qui sont recommandées (en particulier en présence d’insuffisance rénale).

Le traitement devrait donc viser le maintien des fonctions vitales et le soulagement des symptômes d’après les signes cliniques présentés par le patient.

On ne connaît aucun antidote, mais il est possible de réduire les concentrations sériques excessives de tazobactam ou de pipéracilline par l’hémodialyse. Comme dans le cas des autres pénicillines, l’administration IV de fortes doses peut entraîner une excitabilité neuromusculaire et des convulsions, en particulier en présence d’insuffisance rénale.

En cas d’excitabilité motrice ou de convulsions, on peut envisager le recours à des mesures générales de soutien, incluant l’administration d’anticonvulsivants (p. ex., diazépam ou barbituriques).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 7 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION (pipéracilline sodique stérile/tazobactam sodique) est une poudre stérile, lyophilisée, blanche à blanc cassé, pour injection de pipéracilline et de tazobactam sous forme de leurs sels de sodium, conditionnée dans des flacons en verre transparent USP de type I fermés par des bouchons en caoutchouc gris et scellés. avec joints en aluminium".

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION est disponible dans les formes posologiques suivantes :

Chaque flacon de pharmacie en vrac de 100 ml/28 mm de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION fournit de la pipéracilline sodique équivalente à 12 grammes de pipéracilline et du tazobactam sodique équivalant à 1,5 gramme de tazobactam. Chaque flacon contient 28,17 mEq (648 mg) de sodium.

Chaque flacon de pharmacie en vrac de 300 ml/28 mm PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION fournit de la pipéracilline sodique équivalente à 36 grammes de pipéracilline et du tazobactam sodique équivalant à 4,5 grammes de tazobactam. Chaque flacon contient 84,6 mEq (1 945,8 mg) de sodium.

Le bouchon n'est pas fait de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Comme dans le cas des autres pénicillines semi-synthétiques, le traitement par la pipéracilline a été associé à une incidence accrue de fièvre et d’éruption cutanée chez les patients atteints de fibrose kystique.

En raison de son instabilité chimique, PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne doit pas être administré par voie intraveineuse avec des solutions ne contenant que du bicarbonate de sodium (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution).

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang ni à des hydrolysats de l’albumine.

L’emploi de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament/médicament (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude de longue durée n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’association pipéracilline/tazobactam, de la pipéracilline ou du tazobactam (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’effet de pipéracilline/tazobactam sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude.

Effets indésirables cutanés graves

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR), tels qu'une pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés en association avec la bêta. -traitement aux lactamines. Lorsqu’une CICATRICE est suspectée, l’administration de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION doit être interrompue et un traitement et/ou des mesures appropriés doivent être pris.

Gastro-intestinal

Maladies associées à Clostridium difficile

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés en rapport avec l’utilisation de nombreux agents antibactériens, y compris pipéracilline sodique/tazobactam sodique. Les MACD sont de gravité variable pouvant aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée, ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après l’administration d’un agent antibactérien. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois suivant l’administration des agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile produit des toxines A et B, lesquelles contribuent au développement des MACD. Les MACD sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité. Elles peuvent être réfractaires aux traitements antimicrobiens.

En cas de MACD soupçonnées ou confirmées, on doit prendre des mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD, répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibactérien qui n’est pas dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés à graves, on doit envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments protéiniques et d’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Lorsque cela est justifié d’un point de vue clinique, on devrait évaluer la nécessité de pratiquer une intervention chirurgicale, laquelle peut être requise chez certains patients gravement atteints (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hématologique

Des hémorragies ou des leucopénies importantes à la suite d’une administration prolongée sont survenues chez certains patients traités par des ß-lactamines, dont la pipéracilline. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies des épreuves de coagulation comme le temps de coagulation, l’agrégation plaquettaire et le temps de Quick. Elles sont plus susceptibles de se manifester en présence d’insuffisance rénale. En cas d’hémorragies, on devrait cesser l’administration de l’antibiotique et instaurer un traitement approprié.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent survenir, particulièrement pendant un traitement au long cours. Par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique s’impose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Immunitaire

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) ont été rapportés chez des patients traités par pipéracilline-tazobactam, souvent après un traitement de plus de 10 jours (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Le HLH est un syndrome d'activation immunitaire pathologique potentiellement mortel, caractérisé par des signes et symptômes cliniques d'inflammation systémique excessive (par exemple fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénéémie, ferritine sérique élevée, cytopénies et hémophagocytose) et est associé à des taux de mortalité élevés s'il n'est pas détecté tôt et traité.

• Évaluer immédiatement les patients qui développent des manifestations précoces d'activation immunitaire pathologique.
• Si un HLH est diagnostiqué, arrêtez le traitement pipéracilline-tazobactam.

Surveillance et tests de laboratoire

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION renferme en tout 2,35 mEq (54 mg) de sodium (Na+) par gramme de pipéracilline contenue dans l’association médicamenteuse. Il faut en tenir compte lorsqu’on traite un patient dont l’état requiert un régime hyposodé. Il faut évaluer périodiquement les électrolytes chez le patient dont les réserves potassiques sont basses et se rappeler la possibilité d’une hypokaliémie chez le patient dont les réserves potassiques sont potentiellement basses et qui subit un traitement cytotoxique ou prend des diurétiques.

Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée, surtout chez le patient qui suit un traitement de longue durée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives).

Les paramètres de la coagulation doivent être évalués plus fréquemment et surveillés régulièrement pendant l’administration simultanée de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION et de fortes doses d’héparine, d’anticoagulants oraux et/ou d’autres médicaments susceptibles de modifier la coagulation sanguine et/ou le fonctionnement des thrombocytes (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

La pipéracilline peut diminuer l’élimination du méthotrexate. On doit surveiller les concentrations sériques de méthotrexate chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par Pipéracilline et Tazobactam pour Injection et le méthotrexate afin d’éviter l’intoxication médicamenteuse (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Neurologique

Comme avec les autres pénicillines, une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions peuvent survenir lors de l’administration intraveineuse de doses supérieures à celles qui sont recommandées (particulièrement en présence d’insuffisance rénale).

Peau

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, comme la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées en association avec le traitement par des bêta-lactamines. Lorsque des réactions cutanées graves sont soupçonnées, l’administration de Pipéracilline et Tazobactam pour Injection doit être interrompue, et un traitement ou des mesures appropriés doivent être mis en place.

Rénal

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 40 mL / min et ceux sous dialyse (hémodialyse et dialyse péritonéale continue ambulatoire [DPCA]), la dose intraveineuse doit être adaptée au degré d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale). Voir aussi Hématologique et Neurologique ci-haut.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Dans le cadre d’études menées chez l’animal, des effets toxiques pour la reproduction et le développement ont été démontrés chez le rat à des doses toxiques pour les mères administrées par voie intraveineuse ou intrapéritonéale, mais aucun effet tératogène n’a été observé lorsque l’association pipéracilline/tazobactam a été administrée par voie intraveineuse (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité/résistance

Il faut se rappeler que l’émergence de microorganismes résistants susceptibles de causer des surinfections est toujours possible. Si cela se produit, on devrait prendre les mesures appropriées.

En l’absence d’infections bactériennes prouvées ou fortement soupçonnées, il est improbable que la prescription de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION apporte des bienfaits au patient, et elle peut induire un risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Dans le cadre d’études chez l’animal, on a observé des effets toxiques pour la reproduction et le développement, mais pas d’effet tératogène, à des doses toxiques chez les mères (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Aucune étude appropriée et bien contrôlée avec l’association pipéracilline/tazobactam ou avec la pipéracilline ou le tazobactam seuls n’a été réalisée chez la femme enceinte. La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Puisque les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours représentatives de la réaction chez l’humain, la femme enceinte ne doit être traitée par PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION que si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques possibles pour elle et le fœtus.

7.1.2 Allaitement

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION doit être administré avec prudence aux mères qui allaitent. La pipéracilline est éliminée en faibles concentrations dans le lait maternel; les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n’ont pas été étudiées chez les humains. Les femmes qui allaitent ne devraient recevoir ce médicament que si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques possibles pour la mère et l’enfant.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité du produit chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez le patient de plus de 65 ans, le risque de réactions indésirables n’augmente pas seulement en raison de l’âge n’est pas plus élevé. Toutefois, la posologie doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale).

En général, on devrait déterminer avec prudence la dose d'un patient âgé, en commençant par la dose la plus faible de l'éventail des doses, vu la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d'une maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION renferme 54.28 mg (2,36 mEq) de sodium par gramme de pipéracilline contenue dans l'association médicamenteuse. Aux doses habituellement recommandées, les patients ingèrent de 651 à 868 mg (28,3 à 37,7 mEq) de sodium par jour. Pour les personnes âgées qui présentent une natriurie réduite, cette charge en sel peut avoir des conséquences importantes sur le plan clinique en présence de certaines maladies, comme l’insuffisance cardiaque congestive.

Étant donné que ce médicament est éliminé en grande partie par les reins, le risque de réactions toxiques pourrait être plus important chez les patients présentant une insuffisance rénale. On doit déterminer soigneusement la posologie chez les personnes âgées, ces dernières étant plus susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée. Une surveillance de la fonction rénale pourrait se révéler utile.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Essais cliniques (sauf la pneumonie nosocomiale)

Lors des études cliniques, 2621 patients partout dans le monde ont été traités par pipéracilline/tazobactam pendant les essais de phase III. Lors des principaux essais cliniques menés en Amérique du Nord (n = 830 patients), 90 % des effets indésirables signalés étaient passagers et de gravité légère à modérée. Toutefois, chez 3,2 % des patients traités partout dans le monde, l’administration de pipéracilline/tazobactam a été interrompue en raison d’effets indésirables, principalement de réactions cutanées (1,3 %), dont éruption cutanée et prurit, de réactions touchant l’appareil digestif (0,9 %), dont diarrhée, nausées et vomissements, et de réactions allergiques (0,5

%).

On a également signalé des réactions indésirables locales, sans égard à leur lien avec le traitement par pipéracilline/tazobactam comme une phlébite (1,3 %), une réaction au point d’injection (0,5 %), de la douleur (0,2 %), de l’inflammation (0,2 %), une thrombophlébite (0,2 %) et un œdème (0,1 %).

Selon les résultats des études obtenus chez les patients d’Amérique du Nord (n = 1 063), les effets indésirables dont l’incidence était la plus élevée, sans égard à leur lien avec le traitement par pipéracilline/tazobactam, comprenaient : diarrhée (11,3 %), maux de tête (7,7 %), constipation (7,7 %), nausées (6,9 %), insomnie (6,6 %), éruption cutanée (4,2 %), y compris celles de nature maculopapuleuse, bulleuse, urticarienne et eczémateuse, vomissements (3,3 %), dyspepsie (3,3 %), prurit (3,1 %), changement dans les selles (2,4 %), fièvre (2,4 %), agitation (2,1 %), douleur (1,7 %), candidose (1,6 %), hypertension (1,6 %), étourdissements (1,4 %), douleur abdominale (1,3 %), douleur thoracique (1,3 %), œdème (1,2 %), anxiété (1,2 %), rhinite (1,2 %) et dyspnée (1,1 %).

Essais cliniques contre la pneumonie nosocomiale

Dans un essai terminé contre la pneumonie nosocomiale, on a traité 222 patients par pipéracilline/tazobactam à raison de 4,5 g toutes les 6 heures en association avec un aminoside et 215 patients par une substance comparative aussi en association avec un aminoside. Dans cet essai, des effets indésirables sont survenus en cours de traitement chez 402 patients, dont 204 (91,9 %) traités par pipéracilline/tazobactam et 198 (92,1 %) recevant la substance comparative. Vingt-cinq (11,0 %) des patients du groupe sous pipéracilline/tazobactam et quatorze (6,5 %) de ceux du groupe comparatif (p > 0,05) ont cessé le traitement à cause d’un effet indésirable.

Dans l’essai de pipéracilline sodique/tazobactam sodique en association avec un aminoside, les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des sujets, que le clinicien chercheur a jugé être liés au médicament, sont : diarrhée (17,6 %), fièvre (2,7 %), vomissements (2,7 %), infection des voies urinaires (2,7 %), éruption cutanée (2,3 %), douleur abdominale (1,8 %), œdème généralisé (1,8 %), candidose (1,8 %), nausées (1,8 %), candidose buccale (1,8 %), élévation de l’azote uréique sanguin (1,8 %), élévation de la créatinine (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), gonflement de l’abdomen (1,4 %), maux de tête (1,4 %), constipation (1,4 %), anomalies de la fonction hépatique (1,4 %), thrombocytémie (1,4 %), excoriations¹ (1,4 %) et sudation (1,4 %).

8.3 indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Essais cliniques (sauf les essais sur la pneumonie nosocomiale)

D’autres réactions indésirables cliniques et systémiques signalées chez 1,0 % des patients ou moins sont indiquées ci-dessous selon le système corporel touché :

Troubles sanguins et lymphatiques : embolie mésentérique, purpura, épistaxis, embolie pulmonaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).

Troubles cardiaques : tachycardie, y compris supraventriculaire et ventriculaire, bradycardie, arythmie, y compris fibrillation auriculaire et ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, collapsus cardiovasculaire, infarctus du myocarde.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertiges, acouphènes.

Troubles oculaires : photophobie.

Troubles digestifs : iléus, méléna, flatulences, hémorragie, gastrite, hoquet, stomatite ulcéreuse.

Lors des essais cliniques, on a signalé une colite pseudomembraneuse chez un patient. Les symptômes de la colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant un traitement antibactérien ou plus de deux mois après le traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro- intestinal).

Troubles généraux et réactions au point d’administration : frissons, malaise, soif.

Troubles hépatobiliaires : ictère.

Troubles du système immunitaire : anaphylaxie (y compris le choc). Incidence accrue de fièvre et d’éruption cutanée chez les patients atteints de fibrose kystique.

¹Terme de nécrose cutanée codé selon COSTART dans le CSR-44881, tableau à l’appui 10-3.

Infections et infestations : candidose, vaginite, pharyngite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie symptomatique.

Troubles des tissus musculaires, conjonctifs et osseux : myalgie, arthralgie, dorsalgie.

Troubles du système nerveux : syncope, tremblements, convulsions, dysgueusie.

Troubles psychiatriques : confusion, hallucinations, dépression.

Troubles rénaux et urinaires : rétention, dysurie, oligurie, hématurie, incontinence.

Troubles des seins et de l’appareil reproducteur : leucorrhée, prurit génital.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : œdème pulmonaire, bronchospasme, toux.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : diaphorèse, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices, hypotension.

Essais cliniques sur la pneumonie nosocomiale

Les effets indésirables liés au médicament qui ont été signalés chez 1 % des patients ou moins dans l’essai clinique de pipéracilline/tazobactam associé à un aminoside contre la pneumonie nosocomiale sont : acidose, insuffisance rénale aiguë, agitation, élévation des phosphatases alcalines, anémie, asthénie, fibrillation auriculaire, douleur thoracique, dépression du SNC, colite, confusion, convulsions, toux accentuée, thrombocytopénie, déshydratation, dépression, diplopie, diminution de la concentration plasmatique du médicament, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, dyspnée, dysurie, éosinophilie, dermatite fongique, gastrite, glossite, crises de grand mal, hématurie, hyperglycémie, hypernatrémie, hypertension, hypertonie, hyperventilation, anémie hypochrome, hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoxie, iléus, œdème au point d’injection, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, anomalie de la fonction rénale, leucocytose, leucopénie, réaction locale à l’injection, méléna, douleur, diminution de la prothrombine, prurit, difficulté respiratoire, élévation de l’ASAT (TGO), élévation de l’ALAT (TGP), bradycardie sinusale, somnolence, stomatite, stupeur, tremblements, tachycardie, extrasystoles ventriculaires et tachycardie ventriculaire.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les modifications des constantes biologiques, sans égard à leur lien avec le médicament, qui ont été signalées dans l’ensemble des essais cliniques, y compris ceux contre la pneumonie nosocomiale dans lesquels on a utilisé une dose de pipéracilline/tazobactam injectable plus élevée en association avec un aminoside, comprennent :

Hématologie : agranulocytose, pancytopénie, anémie, baisse du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, thrombocytopénie, augmentation du nombre des plaquettes, éosinophilie, leucopénie, neutropénie. La leucopénie ou la neutropénie associée à l’administration de pipéracilline sodique/tazobactam sodique semble être réversible et est plus fréquemment associée à une administration prolongée, c’est-à-dire ≥ 21 jours de traitement. Le traitement a été interrompu chez ces patients; certains d’entre eux présentaient également des symptômes généraux (p. ex. fièvre, rigidité, frissons).

Coagulation : test de Coombs direct positif, prolongation du temps de Quick, prolongation du temps de céphaline activée, prolongation du temps de saignement.

Fonction hépatique : augmentation transitoire de l’ASAT, de l’ALAT, des phosphatases alcalines et de la bilirubine, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase.

Fonction rénale : augmentation de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang, insuffisance rénale.

Urines : protéinurie, hématurie, pyurie.

D’autres modifications des constantes biologiques comprennent des anomalies relatives aux électrolytes (p. ex. augmentations et diminutions des taux de sodium, de potassium et de calcium), de l’hyperglycémie, une diminution de l’albumine et une diminution des protéines totales. Chez les personnes atteintes de maladies hépatiques ou à qui l’on administre un traitement cytotoxique ou des diurétiques, on a signalé de rares cas où pipéracilline sodique/tazobactam sodique a produit une baisse de la concentration sérique de potassium à des doses élevées de pipéracilline.

On a aussi signalé les effets indésirables suivants lors de l’administration de pipéracilline sodique :

Troubles hépatobiliaires : hépatite cholostatique.

Troubles du système nerveux : relâchement musculaire prolongé (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Vécuronium).

Troubles rénaux et urinaires : rares cas de néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : rares cas d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les autres effets indésirables signalés en pharmacovigilance dans le monde avec pipéracilline/tazobactam, survenus dans des circonstances rendant incertain le lien causal avec ce médicament, sont :

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie hémolytique, anémie, thrombocytose, agranulocytose, pancytopénie.

Troubles hématologiques : lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Troubles hépatobiliaires : hépatite, ictère cholostatique.

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, réaction anaphylactoïde, réaction anaphylactique, choc anaphylactoïde, choc anaphylactique.

Infections et infestations : candidose.

Troubles rénaux et urinaires : néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème polymorphe, Syndrome de Stevens- Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réactions médicamenteuses avec éosinophilie et de symptômes systémiques (le syndrome DRESS), dermatite bulleuse.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction n’a été établie avec le comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aminosides

Le mélange d’une bêtalactamine et d’un aminoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l’aminoside. Quand un traitement concomitant avec un aminoside est indiqué, PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION et l’aminoside doivent être administrés séparément. On a toutefois observé que la préparation de Pipéracilline et Tazobactam pour Injection est compatible in vitro avec l’amikacine et la gentamicine lorsque le mélange est effectué dans certains solvants et selon des concentrations précises pour l'administration simultanée à l'aide d'une tubulure en Y (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

L’inactivation des aminosides en présence d’agents de la classe des pénicillines est un fait reconnu. On croit qu’il y a formation de complexes pénicilline-aminoside; ces complexes sont microbiologiquement inactifs et leur toxicité demeure inconnue. L’administration séquentielle de pipéracilline sodique/tazobactam sodique et de tobramycine à des patients normorénaux ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée a entraîné une légère diminution des concentrations sériques de tobramycine, mais n’a pas eu d’effet important sur la pharmacocinétique de la tobramycine. L’administration d’aminosides en association avec de la pipéracilline à des patients atteints d'insuffisance rénale terminale et hémodialysés peut entraîner une modification substantielle des concentrations d’aminosides (particulièrement en ce qui concerne la tobramycine) et devrait donc faire l’objet d’une surveillance. Étant donné que les aminosides ne sont pas tous également sensibles à l’inactivation par la pipéracilline, le choix d’un aminoside devrait reposer sur cette considération s’il est administré en association avec de la pipéracilline à ces patients.

Probénécide

L’administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de probénécide prolonge les demi-vies de la pipéracilline (21 %) et du tazobactam (71 %) et diminue la clairance rénale de la pipéracilline et du tazobactam; les concentrations plasmatiques maximales de chacun de ces médicaments ne sont toutefois pas modifiées.

Vancomycine

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre pipéracilline/tazobactam et la vancomycine.

Héparine

Les paramètres de la coagulation doivent être déterminés plus fréquemment et surveillés régulièrement pendant l’administration simultanée de fortes doses d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres médicaments susceptibles de modifier le système de coagulation sanguine et/ou le

rôle des thrombocytes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Vécuronium

L’administration concomitante de pipéracilline et de vécuronium a été mise en cause dans la prolongation du blocage neuromusculaire par le vécuronium. Pipéracilline/tazobactam pourrait produire le même phénomène s’il est administré avec le vécuronium. Étant donné leurs mécanismes d’action similaires, on suppose que le blocage neuromusculaire produit par n’importe quel myorelaxant non dépolarisant pourrait se prolonger en présence de pipéracilline (voir le feuillet de renseignements pour le bromure de vécuronium).

Méthotrexate

La pipéracilline peut diminuer l’élimination du méthotrexate; on devrait donc surveiller les taux sériques de méthotrexate chez les patients afin d’éviter l’intoxication médicamenteuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Lorsque pipéracilline/tazobactam est administré en même temps qu’un autre antibiotique, on ne devrait pas mélanger les deux médicaments dans la même solution, mais les administrer séparément.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction n’a été établie avec les aliments.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base d’herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Comme dans le cas des autres pénicillines, l’administration de pipéracilline/tazobactam peut entraîner des résultats faussement positifs lorsqu’on détermine la glycosurie au moyen de la méthode par réduction du cuivre (CLINITEST*^∗). Il est recommandé d'utiliser des tests de glycémie basés sur des réactions enzymatiques de glucose oxydase (comme DIASTIX®* ou TES-TAPE®**).

On a rapporté des résultats positifs du test Platelia Aspergillus EIA de Bio-Rad Laboratories chez les patients recevant un traitement à la pipéracilline/tazobactam injectable et n’ayant présenté par la suite aucune infection à Aspergillus. Des réactions croisées concernant des polysaccharides et des polyfuranoses non liés à cette infection dans le test Platelia Aspergillus EIA de Bio-Rad Laboratories ont été rapportées. Par conséquent, les résultats positifs du test chez des patients recevant un traitement à la pipéracilline/tazobactam devraient être interprétés avec circonspection et confirmés par d’autres méthodes diagnostiques.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION (pipéracilline et tazobactam pour injection) est une association antibactérienne injectable composée d’un antibiotique semi- synthétique, la pipéracilline sodique, et d’un inhibiteur de ß-lactamases, le tazobactam sodique, pour administration intraveineuse. Ainsi, l’association pipéracilline/tazobactam allie les propriétés d’un antibiotique à large spectre à celles d’un inhibiteur de ß-lactamases.

La pipéracilline sodique exerce son activité bactéricide en inhibant la formation de septum et la synthèse de la paroi cellulaire. Comme les autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines, la pipéracilline empêche l’étape finale, appelée transpeptidation, de la biosynthèse du peptidoglycane (paroi cellulaire) chez les microorganismes sensibles en se fixant aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP), les enzymes qui permettent la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries. La pipéracilline est active in vitro contre différentes bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif et à Gram

^∗ * CLINITEST® et DIASTIX® sont des marques déposées de Ames Division, Miles Laboratories, Inc.

**TES-TAPE® est une marque déposée d'Eli Lilly and Company.

positif.

10.2 Pharmacodynamie

En raison de sa faible affinité pour les protéines de liaison à la pénicilline, le tazobactam sodique est doté d’une activité in vitro contre les bactéries qui s’avère peu importante sur le plan clinique. Il s’agit toutefois d’un inhibiteur de ß-lactamases, soit les pénicillinases et les céphalosporinases de type III selon la classification Richmond-Sykes (type 2b et 2b’ selon la classification Bush). Sa capacité à inhiber les pénicillinases de types II et IV (2a et 4) varie. À la posologie recommandée, les concentrations de tazobactam n’induisent pas les ß-lactamases à médiation chromosomique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les pics plasmatiques de tazobactam et de pipéracilline sont atteints dès la fin de la perfusion intraveineuse de pipéracilline/tazobactam. Les taux plasmatiques de pipéracilline, après une perfusion de 30 minutes de pipéracilline/tazobactam, sont similaires à ceux obtenus après administration de doses uniques équivalentes de pipéracilline. Après des doses (pipéracilline/tazobactam) de 2 g / 0,25 g, de 3 g / 0,375 g et de 4 g / 0,5 g, les pics plasmatiques moyens sont respectivement d’environ 134, 242 et 298 mcg / mL. Les pics plasmatiques moyens correspondants de tazobactam sont de 15, 24 et 34 mcg / mL.

Après des perfusions IV de 30 minutes de 3 g / 0,375 g (pipéracilline/tazobactam) toutes les six heures, les taux plasmatiques à l’état d’équilibre de pipéracilline et de tazobactam sont semblables à ceux obtenus après la première dose. C’est également ce qui se produit après des perfusions de 30 minutes de 4 g / 0,5 g ou de 2 g / 0,25 g de l’association pipéracilline/tazobactam toutes les six heures. Les Tableaux 8A et 8B indiquent respectivement les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre après des perfusions de 30 minutes de pipéracilline/tazobactam toutes les six heures.

Tableaux 5 (A et B) :

Concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre chez des adultes après perfusion intraveineuse de 30 minutes de l’association pipéracilline/tazobactam toutes les six heures

A)Tazobactam

* pipéracilline/tazobactam

^a N = 4

^b N = 3

B) Pipéracilline

* pipéracilline/tazobactam

^a N = 4

Quarante-six sujets (dont 24 ont reçu 2,25 g et 4,5 g, et 22 ont reçu 3,375 g) ont participé à l’étude et tous ont pu faire l’objet d’une analyse pharmacocinétique.

Après l’administration d’une ou de plusieurs doses de pipéracilline/tazobactam à des sujets en bonne santé, les demi-vies plasmatiques du tazobactam et de la pipéracilline variaient de 0,7 à 1,2 heure et étaient indépendantes de la dose administrée ou de la durée de la perfusion.

Distribution :

Le tazobactam et la pipéracilline sont largement distribués dans les tissus et les liquides organiques y compris, entre autres, la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, les tissus des organes génitaux de la femme (utérus, ovaires et trompes de Fallope), le liquide interstitiel et la bile. En général, les concentrations moyennes retrouvées dans les tissus atteignent 50 à 100 % des concentrations plasmatiques. Comme on l’observe avec les autres pénicillines, la distribution du tazobactam et de la pipéracilline dans le liquide céphalorachidien des sujets présentant des méninges non enflammées est peu élevée.

Métabolisme :

La pipéracilline est transformée en un métabolite déséthylé n’ayant qu’une faible activité antimicrobienne. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite dépourvu d’activité pharmacologique et antibactérienne.

Élimination

Le tazobactam et la pipéracilline sont éliminés par les reins via la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire. Le tazobactam et son métabolite sont éliminés essentiellement par voie rénale, 80 % de la dose administrée sous forme inchangée et le reste sous forme métabolisée. La pipéracilline est rapidement éliminée sous forme inchangée dans l’urine (68 % de la dose administrée). La pipéracilline, le tazobactam et la pipéracilline déséthylée sont aussi éliminés dans la bile.

Populations et états pathologiques particuliers

• Insuffisance hépatique : Les demi-vies du tazobactam et de la pipéracilline augmentent respectivement d’environ 18 % et 25 % chez le patient atteint de cirrhose hépatique comparativement au sujet sain. Toutefois, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION en cas de cirrhose hépatique.

• Insuffisance rénale : En présence d’insuffisance rénale, après une dose unique, plus la clairance de la créatinine diminue, plus les demi-vies du tazobactam et de la pipéracilline s’allongent. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL / min, la demi-vie du tazobactam est quatre fois plus élevée, et celle de la pipéracilline, deux fois plus élevée, comparativement à un sujet normorénal. On recommande d’adapter la posologie de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL / min chez un patient recevant la dose quotidienne recommandée de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale).

  L’hémodialyse élimine 30 à 40 % de la dose administrée de pipéracilline sodique/tazobactam sodique et, en plus, 5 % de la dose de tazobactam sous forme de son métabolite. La dialyse péritonéale élimine environ 6 % de la dose de pipéracilline et 21 % de celle de tazobactam, dont jusqu’à 16 % de cette dernière sous forme de son métabolite. Consulter la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale pour les recommandations concernant le patient hémodialysé.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les fioles de PIPÉRACILLINE ET TAZOBACTAM POUR INJECTION doivent être conservées entre 15 et 30 °C. Pour les fioles à dose unique et les formats de pharmacie, jeter toute portion non utilisée.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’instructions particulières de manipulation.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :	Pipéracilline
Nom chimique :	(2S, 5R, 6R)-6-[(2R)-2-(4-éthyle-2,3-dioxo-1-pipérazine- carboxyamido)-2- phénylacétamido]-3,3-diméthyle-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptane-2- carboxylate sodique
Formule développée :
Formule moléculaire:	C23H27N5O7S.H2O
Masse moléculaire:	535,6 g/mol
Propriétés physicochimiques :	Le pipéracilline est une poudre blanche ou presque blanche. Aisément soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l’eau et dans d'acétate d'éthyle.
Substance pharmaceutique
Nom propre :	Tazobactam
Nom chimique :	[(2S, 3S, 5R)]-3-méthyle-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylméthyle)-4-thia1- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate 4,4-dioxyde hémihydraté]
Formule développée :
Formule moléculaire :	C10H12N4O5S.1/2H2O
Masse moléculaire :	309 g / mol
Propriétés physicochimiques :	Le tazobactam est une poudre cristalline blanche ou jaune pâle. Soluble dans le diméthylformamide, légèrement soluble
dans l’eau, insoluble dans l’hexane. L’absorption de la chaleur spécifique à l’hydrate de tazobactam est observée à 100 à 130 °C, après quoi il se decompose entre 189 et 193 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’études cliniques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

La pipéracilline sodique exerce son activité bactéricide en inhibant la formation de septum et la synthèse de la paroi cellulaire dans les bactéries sensibles. Comme les autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines, la pipéracilline bloque l’étape finale, appelée transpeptidation, de la biosynthèse du peptidoglycane (paroi cellulaire) chez les microorganismes sensibles en se fixant aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP), les enzymes qui permettent la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries. La pipéracilline est active in vitro contre différentes bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif et à Gram positif. Le tazobactam sodique, qui possède une activité antimicrobienne intrinsèque peu importante due à son très faible taux de liaison aux protéines fixatrices de la pénicilline, est un inhibiteur de ß-lactamases, soit les pénicillinases et les céphalosporinases de type III selon la classification Richmond-Sykes (type 2b et 2b’ selon la classification Bush). Sa capacité à inhiber les pénicillinases de types II et IV (2a et 4) varie. À la posologie recommandée, les concentrations de tazobactam n’induisent pas les ß-lactamases à médiation chromosomique.

Mécanismes de résistance

Il existe trois mécanismes majeurs de résistance aux antibiotiques ß-lactamines : les changements dans les protéines de liaison à la pénicilline (PLP) cibles qui se traduisent par une affinité réduite pour les antibiotiques, la destruction des antibiotiques par les ß-lactamases et la concentration intracellulaire insuffisante des antibiotiques due à une faible pénétration ou à l’efflux.

Chez les bactéries à Gram positif, les modifications des PLP constituent le principal mécanisme de résistance aux bêtalactamines, y compris l’association pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est à l’origine de la résistance à la méthicilline chez les staphylocoques et de la résistance à la pénicilline chez Streptococcus pneumoniæ et les streptocoques du groupe viridans. La résistance causée par les modifications des PLP survient également chez les bactéries à Gram négatif exigeantes, comme Haemophilus influenzæ et Neisseria gonorrhoeæ. L’association pipéracilline/tazobactam n’est pas active contre les souches dont la résistance aux bêtalactamines est due à l’altération des PLP. Tel qu’il est précisé ci-dessus, certaines ß-lactamases ne sont pas inhibées par le tazobactam.

Spectre d’action

L’association pipéracilline/tazobactam a fait preuve d’activité contre la plupart des souches de microorganismes mentionnés ci-dessous, à la fois in vitro et dans les cas d’infection cliniques décrites à la rubrique

1 INDICATIONS.

Microorganismes à Gram positif aérobies et facultatifs :

Staphylococcus aureus (exception faite des isolats résistants à la méthicilline)

Microorganismes à Gram négatif aérobies et facultatifs :

Acinetobacter baumannii

Escherichia coli

Hæmophilus influenzæ (exception faite des isolats non producteurs de β-lactamases et résistants à l’ampicilline)

Klebsiella pneumoniæ

Pseudomonas æruginosa (en association avec un aminoside auquel l’isolat est sensible)

Microorganismes à Gram négatif anaérobies :

Groupe Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron et B. vulgatus)

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

Au moins 90 % des microorganismes suivants affichent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour la pipéracilline/tazobactam. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de la pipéracilline/tazobactam dans le traitement des infections cliniques causées par ces microorganismes au cours d’essais cliniques comparatifs rigoureux.

Microorganismes à Gram positif aérobies et facultatifs :

Enterococcus fæcalis (isolats sensibles à l’ampicilline ou à la pénicilline seulement) Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méthicilline seulement)

Streptococcus agalactiæ†

Streptococcus pneumoniæ† (isolats sensibles à la pénicilline seulement)

Streptococcus pyogenes†

Streptocoques du groupe viridans†

Microorganismes à Gram négatif aérobies et facultatifs :

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeæ

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Microorganismes anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens

Microorganismes anaérobies à Gram négatif :

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

† Ces bactéries n’étant pas productrices de β-lactamases, elles sont sensibles à la pipéracilline seule.

Tests de sensibilité :

Comme on le recommande pour tous les antibiotiques, les résultats des tests de sensibilité in vitro, lorsque disponibles, doivent être présentés au médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des pathogènes à l’origine d’infections nosocomiales et extra- hospitalières. Ces rapports aideront le médecin à choisir l’antibiotique le plus efficace.

Techniques de dilution :

On a recours à des méthodes quantitatives pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) à l’égard des bactéries. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une méthode de dilution (bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations normalisées d’inoculum et de pipéracilline et tazobactam en poudre. Les valeurs de la CMI doivent être déterminées au moyen de dilutions en série de pipéracilline associée à une concentration fixe de 4 mcg / mL de tazobactam. Quant aux bactéries anaérobies, la sensibilité à l’association pipéracilline/tazobactam peut être déterminée par la méthode de dilution en gélose de référence. Les valeurs de la CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères exposés au Tableau 6.

Techniques de diffusion :

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens.

L’une de ces techniques exige l’emploi de concentrations d’inoculum normalisées. Avec ce procédé, on utilise des disques de papier imprégnés de 100 mcg de pipéracilline et de 10 mcg de tazobactam pour déterminer la sensibilité de microorganismes à l’association pipéracilline/tazobactam. Les critères d’interprétation de ce type d’antibiogramme sont également présentés au 6.

Tableau 6 – Critères d’interprétation de la sensibilité à la pipéracilline/tazobactam

S = sensible; I = sensibilité intermédiaire; R = résistant

^a Les concentrations minimales inhibitrices sont déterminées à l’aide d’une concentration fixe de 4 mg / L de tazobactam.

^b Les critères d’interprétation sont établis au moyen de disques imprégnés de 100 mcg de pipéracilline et de 10 mcg de tazobactam.

^c Les normes d’interprétation relatives à Hæmophilus influenzæ ne s’appliquent qu’aux tests effectués à l’aide d’un milieu de culture pour les bactéries du genre Hæmophilus inoculé d’une suspension de colonie directe et incubé à l’air ambiant à 35 °C pendant 20 à 24 heures.

^d Les concentrations minimales inhibitrices sont déterminées par dilution en gélose seulement, sauf dans le cas de Bacteroides fragilis.

Un résultat « sensible » indique que le pathogène sera probablement inhibé par les concentrations sanguines de l’antibiotique habituellement atteintes. Un rapport établissant un état « intermédiaire» signifie que le résultat n’est pas concluant; en pareil cas, si le microorganisme en cause n’est pas entièrement sensible à d’autres médicaments d’usage clinique, on devrait refaire l’antibiogramme. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament peuvent être administrées. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche des facteurs techniques incontrôlés mineurs d’entraîner des erreurs d’interprétation majeures. Un résultat « résistant » indique que les concentrations sanguines de l’antibiotique habituellement atteintes ne seront probablement pas inhibitrices et qu’un autre traitement doit être entrepris.

Contrôle de la qualité

Les résultats d’épreuves de sensibilité normalisées sont validés au moyen de microorganismes témoins. En principe, la pipéracilline/tazobactam en poudre lyophilisée standard devrait fournir l’intervalle des valeurs énumérées au 7. Les microorganismes témoins sont des souches spécifiques d’agents pathogènes ayant des propriétés biologiques intrinsèques relatives aux mécanismes de résistance et à leur expression génétique dans les bactéries; les souches spécifiques utilisées pour le contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité ne sont pas significatives sur le plan clinique.

Tableau 7 – Valeurs minimales et maximales permettant le contrôle de la qualité pour la pipéracilline/tazobactam et pouvant être utilisées avec les critères d’interprétation des épreuves de sensibilité

^a Les valeurs utilisées pour le contrôle de la qualité relatif à Hæmophilus influenzæ ne s’appliquent qu’aux tests effectués à l’aide d’un milieu de culture pour les bactéries du genre Hæmophilus inoculé d’une suspension de colonie directe et incubé à l’air ambiant à 35 °C pendant 20 à 24 heures.

^d Dilution en gélose seulement

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Chez des souris (10 de chaque sexe) ayant reçu des doses IV de 2000 / 500 mg / kg de l’association pipéracilline/tazobactam, aucune mort ni aucun signe de toxicité ou effet lié au traitement ne sont survenus. Moins de 6 heures après son administration, cependant, une dose de 4000 / 1000 mg / kg de l’association pipéracilline/tazobactam a provoqué la mort d’une souris mâle sur 10 et de 5 souris femelles sur 10. À cette dose, une hypertonie musculaire, une tachypnée et des convulsions sont survenues. Des doses IV de 4500 / 562,5 mg / kg de l’association pipéracilline/tazobactam administrées à des souris ont provoqué la mort de 2 mâles sur 10 en moins de 6 heures et de 3 femelles sur 10 (2 femelles sont mortes 2 jours après l’administration de la dose, et la troisième, 7 jours après la dose). À cette dose, une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une mobilité réduite et des convulsions se sont manifestées. Chez des souris (10 de chaque sexe) ayant reçu des doses IV de tazobactam allant jusqu’à 3500 mg/kg, aucune mort ni aucun signe de toxicité ou effet lié au traitement ne sont survenus. Moins de 6 heures après son administration, une dose IV de 4500 mg/kg de pipéracilline a toutefois causé la mort de 4 souris femelles sur 10. À cette dose, une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une mobilité réduite et des convulsions ont été observées. Chez une souris mâle sur 10, le rein droit était blanc. On a en outre constaté une nécrose papillaire partielle et une nécrose tubulaire partielle du cortex rénal accompagnées d’une infiltration de leucocytes mononucléés.

Moins de 6 heures après leur administration, des doses IV de l’association pipéracilline/tazobactam ont provoqué la mort de 7 rates sur 10 ayant reçu 2000 / 250 mg / kg, de 3 rats sur 10 ayant reçu 2000 / 275 mg / kg, ainsi que de 10 rats sur 10 et de 9 rates sur 10 ayant reçu 2400 / 300 mg / kg.

Chez les rats ayant reçu des injections IV, on a observé une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une démarche chancelante et des convulsions. Aucune mort ne s’est produite après l’administration d’une dose IP de 4000 / 1000 mg / kg de l’association pipéracilline/tazobactam. Des rats mâles ayant reçu cette dose IP ont présenté, pendant la première semaine suivant l’administration du médicament, les signes suivants : la région périanale était humide de façon passagère et le gain pondéral ainsi que la consommation de nourriture avaient diminué. Deux femelles présentaient un cæcum distendu.

Moins de 6 heures après leur administration, des doses IV de pipéracilline ont provoqué la mort de 8 rates sur 10 ayant reçu 1000 mg / kg (2 f.p.j), de 4 rats sur 10 et de 8 rates sur 10 ayant reçu 2200 mg / kg, ainsi que de 8 rats sur 10 et de 9 rates sur 10 ayant reçu 2400 mg / kg. À ces doses, une tachypnée superficielle, une hypertonie musculaire, une démarche chancelante et des convulsions sont survenues. Après administration de doses IP de 5000 mg / kg de tazobactam, aucune mort n’a été observée. Pendant la première semaine suivant l’administration de cette dose de tazobactam, des rats ou des rates ont présenté les signes suivants : la région périanale était humide de façon passagère et le gain pondéral ainsi que la consommation de nourriture avaient diminué.

Chez un chien et une chienne, des doses IV de 2600:330 mg / kg de l’association pipéracilline- tazobactam ont provoqué un ptyalisme, tandis que des doses de 4000:500 mg / kg de l’association ont causé des vomissements, un ptyalisme et une congestion conjonctivale. Moins de 2 heures après leur administration, des doses de 5200:650 mg / kg de l’association ont entraîné la mort du mâle et de la femelle.

Des doses IV de 3000 ou de 5000 mg / kg de tazobactam administrées à des chiens n’ont provoqué aucune mort. À ces doses, un érythème, un œdème, des vomissements, des selles molles et de légers changements des données hématologiques (diminution des érythrocytes, des plaquettes et des lymphocytes) et du chimisme sérique (diminution du potassium et augmentation de l’ASAT) se sont manifestés. Un ptyalisme est en outre survenu à une dose de 3000 mg / kg de tazobactam, et une diminution de l’activité motrice à 5000 mg / kg. Une dose IV de 5200 mg / kg de pipéracilline n’a causé aucune mort, mais des vomissements et un ptyalisme ont été observés.

Toxicité chronique

Des études de toxicité à long terme menées chez le rat et le chien ont permis d’établir la toxicité du médicament sur des organes cibles. Chez les deux espèces, on a observé une répartition anormale du glycogène hépatique, effet bien connu des inhibiteurs de ß-lactamases. Des études de 5 jours, d’un mois, de 3 mois et de 6 mois ont permis de constater cet effet chez des rats ayant reçu des doses égales ou supérieures à 80 mg / kg / jour de tazobactam seul ou associé à la pipéracilline. L’effet s’est manifesté chez des chiens ayant reçu du tazobactam, seul ou associé à la pipéracilline, à raison de 3000 mg / kg / jour pendant 5 jours, ainsi qu’à des doses égales ou supérieures à 40 mg/kg/jour pendant 1 et 3 mois, ou égales ou supérieures à 80 mg / kg / jour pendant 6 mois. Chez des rats, on a en outre observé un cæcum distendu. La distension du cæcum, causée par la suppression de la flore intestinale, est un effet non spécifique des antimicrobiens chez les rongeurs. Les études de toxicité à long terme chez le rat et le chien ont permis d’observer d’autres effets liés au médicament : diminution des paramètres érythrocytaires, du cholestérol et des triglycérides sériques.

On a également constaté, chez le chien, une diminution des plaquettes et des protéines totales et une augmentation des phosphatases alcalines, de l’ALAT et de l’ASAT. L’effet sur les paramètres érythrocytaires et les taux de cholestérol et de triglycérides, ainsi que la répartition anormale du glycogène hépatique ont été réversibles ou ont diminué après une période de rétablissement.

Cancérogénicité :

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’association pipéracilline/tazobactam, de la pipéracilline ou du tazobactam.

Génotoxicité :

Association pipéracilline/tazobactam :

Les tests microbiens de mutagenèse à des concentrations allant jusqu’à 14,84 - 1,86 mcg / boîte de Petri étaient négatifs. Le test de la synthèse non programmée de l’ADN à des concentrations allant jusqu’à 5689 / 711 mcg / mL a donné des résultats négatifs. Un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (le test HPRT utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois) à des concentrations allant jusqu’à 8000 / 1000 mcg / mL) était négatif. Un test de transformation de cellules de mammifères (BALB/c-3T3) était négatif à des concentrations allant jusqu’à 8 / 1 mcg / mL. In vivo, l’association pipéracilline/tazobactam n’a pas induit d’aberrations chromosomiques chez des rats ayant reçu une dose IV de 1500 / 187,5 mg/kg; cette dose est semblable à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg / m²).

Pipéracilline :

Les résultats de tests microbiens de mutagenèse à des concentrations allant jusqu’à 50 mcg / boîte de Petri étaient négatifs. Il n’y a eu aucune lésion de l’ADN chez des bactéries (test de recombinaison) exposées à des concentrations de pipéracilline allant jusqu’à 200 mcg / disque. Le test de la synthèse non programmée de l’ADN a donné des résultats négatifs à des concentrations allant jusqu’à 10000 mcg / mL, concentrations 26 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques de pipéracilline chez l’humain. Un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (analyse des cellules de lymphomes chez la souris) était positif à des concentrations de pipéracilline égales ou supérieures à 2500 mcg / mL, concentrations 7 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques chez l’humain. Les résultats d’un test de transformation de cellules (BALB/c-3T3) étaient négatifs à des concentrations allant jusqu’à 3000 mcg / mL, concentrations 8 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques chez l’humain. In vivo, la pipéracilline n’a induit aucune aberration chromosomique chez la souris à des doses IV allant jusqu’à 2000 mg / kg / jour ou chez le rat à des doses IV allant jusqu’à 1500 mg / kg / jour. Ces doses sont 6 (souris) et 4 (rats) fois plus élevées que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain en fonction du poids corporel, et la moitié (souris) de la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg/m2), ou similaire à celle-ci (rats). Dans un autre test in vivo, il n’y a eu aucun effet létal dominant chez des rats ayant reçu des doses IV allant jusqu’à 2000 mg / k / jour de pipéracilline, dose similaire à la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle. Chez des souris ayant reçu des doses IV de pipéracilline allant jusqu’à 2000 mg /kg / jour, doses moitié moins élevées que la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg / m2), l’urine n’était pas mutagène dans un test microbien de mutagénicité. Des bactéries injectées dans la cavité péritonéale de souris ayant reçu des doses IV allant jusqu’à 2000 mg / kg / jour de pipéracilline ne présentaient pas de fréquence accrue des mutations.

Tazobactam :

Les résultats de tests microbiens de mutagénicité à des concentrations allant jusqu’à 333 mcg / boîte de Petri étaient négatifs. Le test de la synthèse non programmée de l’ADN à des concentrations allant jusqu’à 2000 mcg / mL a donné des résultats négatifs. Un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (le test HPRT utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois) à des concentrations allant jusqu’à 5000 mcg / mL était négatif. Dans un autre test de mutation ponctuelle chez les mammifères (analyse des cellules de lymphomes chez la souris), les résultats étaient positifs à des concentrations de tazobactam égales ou supérieures à 3000 mcg / mL. Un test de transformation de cellules (BALB/c-3T3) à des concentrations allant jusqu’à 900 mcg /mL était négatif. Un test cytogénétique in vitro (cellules de poumon de hamster chinois) était négatif à des concentrations allant jusqu’à 3000 mcg / mL. In vivo, le tazobactam n’a induit aucune aberration chromosomique chez des rats ayant reçu des doses IV allant jusqu’à 5000 mg / kg, quantités 23 fois plus élevées que la dose chez l’humain en fonction de la surface corporelle (mg / m²).

Toxicologie de la reproduction et du développement :

Une étude de fertilité et de reproduction générale menée chez des rats traités par administration intrapéritonéale de tazobactam ou de pipéracilline/tazobactam a mis au jour une diminution de la taille des portées et une augmentation du nombre de foetus présentant des retards d’ossification et des variations des côtes (anomalies squelettiques telles qu’un retard de l’ossification) en présence d’effets toxiques pour les mères. La fertilité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n’ont pas été altérés.

Des études de tératogénicité menées chez des souris et des rats traités par administration intraveineuse de tazobactam ou de pipéracilline/tazobactam ont fait état de légères diminutions du poids foetal chez le rat à des doses toxiques pour les mères, mais n’ont pas démontré d’effets tératogènes.

Chez le rat, le développement périnatal et postnatal a été altéré (diminution du poids des ratons, augmentation du nombre de morts-nés, augmentation de la mortalité chez les ratons) en présence d’effets toxiques pour les mères après l’administration intrapéritonéale de tazobactam ou de pipéracilline/tazobactam.

Excrétion dans le lait des mères :

Bien que des concentrations de la radioactivité du médicament marqué aient été détectées dans le lait des rates qui allaitaient, les concentrations plasmatiques et tissulaires de tazobactam inchangé chez les petits étaient très faibles.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrTazocin® (pipéracilline sodique et tazobactam sodique lyophilisé en poudre pour injection ; 2 g/0,25 g, 3 g/0,375 g, 4 g/0,5 g), contrôle de présentation 171562, monographie de produit, Pfizer Canada Inc. (8 avril 2014). )
2. 2. ^PrPiperacillin et Tazobactam pour injection (pipéracilline sodique et tazobactam sodique poudre lyophilisée pour injection ; 2 g/0,25 g, 3 g/0,375 g, 4 g/0,5 g, 12 g/1,5 g et 36 g/4,5 g), présentation contrôle 278197, monographie de produit, SteriMax Inc. (2 avril 2024)
3. 3. ^PrPiperacillin et Tazobactam pour injection (pipéracilline sodique et tazobactam sodique poudre lyophilisée pour injection ; 2 g/0,25 g, 3 g/0,375 g, 4 g/0,5 g, 12 g/1,5 g et 36 g/4,5 g), présentation contrôle 277995, monographie de produit, Sandoz Canada Inc. (3 avril 2024)