Plaquenil : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1. 1.

   Indications ................................................................................................................ 4

   1.1. Pédiatrie ...................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ...................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ..................................................................................................... 5
3. 4.

   Posologie et administration ....................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques ...................................................................................... 5

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................ 6

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................... 8

4. 5. Surdose ..................................................................................................................... 8
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................... 10
6. 7.

   Mises en garde et précautions ................................................................................. 10

   Généralités ....................................................................................................................... 10

   Appareil cardiovasculaire ................................................................................................. 10

   Appareil cutané ................................................................................................................ 12

   Appareil musculosquelettique ......................................................................................... 12

   Cancérogenèse et génotoxicité ....................................................................................... 13

   Conduite et utilisation de machines ................................................................................ 13

   Fonction rénale ................................................................................................................ 13

   Fonction visuelle .............................................................................................................. 13

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................. 15

   Fonction psychiatrique .................................................................................................... 16

   Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes .......................................... 16

   Surveillance et examens de laboratoire .......................................................................... 16

   Système endocrinien et métabolisme ............................................................................. 16

   Système immunitaire ....................................................................................................... 17

   Système nerveux .............................................................................................................. 17

   Système sanguin et lymphatique ..................................................................................... 17

   7.1. Populations particulières ....................................................................................... 17

   7.1.1. Grossesse ......................................................................................................... 17

   7.1.2. Allaitement ....................................................................................................... 18

   7.1.3. Enfants et adolescents ..................................................................................... 18

   7.1.4. Personnes âgées .............................................................................................. 19

7. 8.

   Effets indésirables ................................................................................................... 19

   8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ...................................... 19

   8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 22

8. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................ 22

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................... 22

   9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 24

   9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 35

9. 10.

   Pharmacologie clinique ........................................................................................... 35

   10.1 Mode d’action .................................................................................................. 35

   10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 35

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 37

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 38

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 38
2. 14. Études cliniques ...................................................................................................... 38
3. 16. Toxicologie non clinique .......................................................................................... 39

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 40

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

PLAQUENIL (comprimés de sulfate d’hydroxychloroquine) est indiqué pour :

• le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux discoïde et disséminé chez des patients adultes qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante à des médicaments dont le potentiel d’effets indésirables graves est moins grand.

• le traitement de suppression et le traitement des crises aiguës du paludisme dû à P. vivax,

  à P. malariae, à P. ovale et à des souches sensibles de P. falciparum. PLAQUENIL est inactif contre les formes exo-érythrocytaires de P. vivax, P. malariae et P. ovale et, par conséquent, ne prévient ni l’infection en administration prophylactique ni la récidive d’infection par ces organismes. PLAQUENIL est hautement efficace comme suppresseur des crises aiguës chez les personnes atteintes de paludisme à vivax ou malariae et allonge notablement l’intervalle entre le traitement et la rechute. Chez les patients infectés par falciparum, PLAQUENIL abolit la crise aiguë et guérit complètement l’infection, à moins que celle-ci ne soit due à une souche résistante de P. falciparum (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Paludisme).

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : PLAQUENIL est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans (voir 2 Contre-indications). L'innocuité de PLAQUENIL pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile n'a pas été établie (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Polyarthrite rhumatoïde). L'innocuité et l'efficacité de PLAQUENIL chez les enfants n'ont pas été établies dans la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2. Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les essais cliniques sur PLAQUENIL ne comptaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au médicament est différente de celle des adultes plus jeunes. PLAQUENIL peut prolonger l'intervalle QTc, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents, ce qui peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. Les facteurs de risque de torsade de pointes dans la population générale comprennent l'âge ≥ 65 ans (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Variations électrocardiographiques et arythmies cardiaques possibles). Une extrême prudence doit être prise lors de l'utilisation de PLAQUENIL chez les patients âgés de ≥ 65 ans en raison de la toxicité du médicament, de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’affections ou de traitements concomitants chez cette population (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2. Contre-indications

PLAQUENIL est contre-indiqué chez :

• les patients atteints de rétinopathie préexistante.
• les patients présentant une hypersensibilité connue aux 4-aminoquinoléines.
• les patients hypersensibles à l’hydroxychloroquine sulfate ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• les enfants de moins de 6 ans (les comprimés de 200 mg ne sont pas adaptés à un poids corporel < 35 kg) (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• L’utilisation du poids corporel absolu pour déterminer la posologie pourrait entraîner un surdosage; la dose quotidienne ne doit pas dépasser 6,5 mg (sous forme d’un sel)/kg de poids corporel idéal (maigre). Les doses supérieures à la dose quotidienne recommandée augmentent fortement le risque de toxicité rétinienne et d’arythmies cardiaques (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et Fonction visuelle).
• PLAQUENIL doit être arrêté si des signes et symptômes de cardiomyopathie se développent, chez les patients qui développent des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe, des signes / symptômes d'arythmie grave, une hypoglycémie sévère, des troubles sanguins sévères, une faiblesse musculaire ou des réactions extrapyramidales. La posologie de PLAQUENIL peut devoir être temporairement réduite chez les patients qui développent des troubles de l'accommodation et un trouble de la vision qui ne sont pas autolimitants (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Conduite et utilisation de machines, Système endocrinien et métabolisme, Système sanguin et lymphatique, Appareil musculosquelettique et Système nerveux).

• Les doses indiquées ci-dessous sont exprimées en termes de sulfate d’hydroxychloroquine.

  Un comprimé de 200 mg équivaut à 155 mg base. Chaque dose doit être prise avec un repas ou un verre de lait.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Polyarthrite rhumatoïde

Le composé a une action cumulative et il lui faut plusieurs semaines pour exercer ses effets thérapeutiques bénéfiques, alors que des effets indésirables mineurs peuvent se produire assez tôt. Il peut falloir plusieurs mois de traitement avant d’obtenir les effets maximaux. S’il ne se produit pas d’amélioration objective (par exemple, une diminution de l’enflure des articulations, une mobilité accrue) dans les 6 mois, il convient de cesser l’administration du médicament. L’innocuité du médicament en cas de polyarthrite rhumatoïde juvénile n’a pas été établie.

Posologie initiale – Chez les adultes, de 400 à 600 mg par jour. Chez un petit nombre de patients, les effets indésirables peuvent nécessiter une réduction temporaire de la dose initiale. En général, après 5 à 10 jours, la dose peut être graduellement augmentée jusqu’au niveau de réponse optimal, souvent sans retour des effets indésirables.

Posologie d’entretien – Lorsqu’on obtient une bonne réponse (habituellement en 4 à 12 semaines), la posologie est réduite de 50 % et maintenue au niveau d’entretien acceptable de 200 à 400 mg par jour. On a signalé que l’incidence de rétinopathie était plus élevée si on dépassait la dose d’entretien.

En cas de rechute après le retrait du médicament, on peut reprendre le traitement ou le poursuivre par intermittence, en l’absence de contre-indication oculaire.

Utilisation en traitement d’association : On peut utiliser PLAQUENIL en toute sécurité et efficacement en association avec des corticostéroïdes, des salicylates, des AINS et du méthotrexate, ainsi que d’autres agents thérapeutiques de deuxième intention. En général, on peut réduire graduellement la dose des corticostéroïdes et des salicylates ou les éliminer complètement après plusieurs semaines d’utilisation. Pour diminuer graduellement la dose des stéroïdes, on la réduit tous les 4 ou 5 jours de la manière suivante : réduction de 5 à 15 mg au maximum pour la cortisone; de 5 à 10 mg pour l’hydrocortisone; de 1 à 2,5 mg pour la prednisolone et la prednisone; de 1 à 2 mg pour la méthylprednisolone et la triamcinolone; de 0,25 à 0,5 mg pour la dexaméthasone. Aucune combinaison de dose définitive n’a été établie.

Lupus érythémateux

Initialement, la dose adulte moyenne est de 400 mg, 1 ou 2 fois par jour. Cette dose peut être maintenue pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon la réponse du patient. Pour le traitement d’entretien prolongé, une dose plus faible, de 200 à 400 mg par jour, suffit. On a signalé que l’incidence de rétinopathie était plus élevée si on dépassait cette dose d’entretien.

Paludisme

Suppression – Chez les adultes, 400 mg le même jour, exactement, de chaque semaine. Chez les enfants (6 ans et plus), la dose hebdomadaire de suppression est de 5 mg base/kg, mais ne devrait pas dépasser la dose adulte, quel que soit le poids corporel.

Un traitement de suppression devrait commencer 2 semaines avant l’exposition. S’il n’est pas administré avant l’exposition, administrer une dose d’attaque initiale de 800 mg aux adultes ou de 10 mg de base/kg aux enfants, en 2 doses fractionnées à 6 heures d’intervalle. Le traitement de suppression doit être poursuivi pendant 8 semaines après avoir quitté la zone d’endémie.

Traitement de la crise aiguë – Chez les adultes, une dose d’attaque initiale de 800 mg, suivie de 400 mg 6 à 8 heures plus tard. Ensuite, dose de 400 mg chacun des 2 jours suivants, pour un total de 2 g de sulfate d’hydroxychloroquine ou de 1,55 g base. Ou encore, l’administration d’une dose unique de 800 mg s’est également montrée efficace. La posologie pour les adultes peut être calculée également en fonction du poids corporel.

Pour les enfants (6 ans et plus) – On calcule la posologie de préférence en fonction du poids corporel. Une dose totale de 25 mg base/kg est administrée au cours de 3 jours, de la manière suivante :

Première dose : 10 mg base/kg (ne pas dépasser 620 mg base)

Deuxième dose : 5 mg base/kg 6 heures après la première dose (ne pas dépasser 310 mg base)

Troisième dose : 5 mg base/kg 18 heures après la deuxième dose

Quatrième dose : 5 mg base/kg 24 heures après la troisième dose

Pour la guérison radicale du paludisme à vivax et à malariae – Un traitement concomitant par un 8-aminoquinoléine est nécessaire.

Posologie pour les populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique : PLAQUENIL doit être employé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; une réduction de la dose pourrait se révéler nécessaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Patients atteints d’insuffisance rénale : PLAQUENIL doit être employé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale; une réduction de la dose pourrait se révéler nécessaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Femmes enceintes : L'emploi de PLAQUENIL doit être évité durant la grossesse sauf si, de l'avis du professionnel de la santé, les avantages potentiels l'emportent sur les risques pour chaque patiente (voir 7.1.1 Grossesse).

4.5. Dose oubliée

Si une dose est oubliée, elle doit être prise le plus tôt possible Si la dose oubliée devait être prise moins de 12 heures avant le moment prévu pour la dose suivante, la dose oubliée doit être omise et le calendrier de prise habituel doit être repris. Il faut informer le patient qu’il ne doit jamais doubler sa dose (voir 5 Surdose).

5. Surdose

Le surdosage par les 4-aminoquinoléines est dangereux, en particulier chez les nourrissons, car des doses aussi faibles que 1 ou 2 g se sont révélées fatales

Symptômes

Les 4-aminoquinoléines sont très rapidement et complètement absorbées après l’ingestion et les symptômes de toxicité en cas de surdosage accidentel peuvent apparaître dans les 30 minutes. Ces symptômes sont les suivants : maux de tête, somnolence, troubles visuels, collapsus cardiovasculaire, hypokaliémie et convulsions, troubles du rythme et de la conduction, y compris allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes, tachycardie et fibrillation ventriculaire, élargissement du complexe QRS, allongement de l’intervalle PR, bradyarythmies, trouble du rythme nodal et bloc auriculo-ventriculaire, suivis d’un arrêt respiratoire et cardiaque soudain et potentiellement fatal. Une attention immédiate est requise, car ces effets peuvent se manifester peu après un surdosage.

Tout patient en situation de surdosage aigu doit être gardé sous étroite surveillance (p. ex. surveillance par ECG) et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. L’ECG peut révéler une paralysie auriculaire, un rythme nodal, un temps de conduction intraventriculaire prolongé et une bradycardie progressive aboutissant à une fibrillation ventriculaire et/ou à un arrêt cardiaque.

Traitement

Le traitement est symptomatique et doit être rapide, avec évacuation immédiate du contenu de l’estomac par vomissements (à domicile, avant le transport à l’hôpital) ou par lavage gastrique, jusqu’à ce que l’estomac soit complètement vide. L’introduction de charbon activé en poudre fine par sonde gastrique après le lavage et dans les 30 minutes suivant l’ingestion des comprimés peut inhiber encore davantage l’absorption intestinale du médicament. Pour être efficace, la dose de charbon activé devrait être au moins 5 fois la dose estimée d’hydroxychloroquine ingérée. En cas de convulsions, celles-ci doivent être maîtrisées avant de tenter un lavage gastrique. Si les convulsions sont dues à une stimulation cérébrale, essayer d’administrer avec prudence un barbiturique à durée d’action très brève; si elles sont dues à une anoxie, il faut les corriger par l’administration d’oxygène, par la respiration artificielle ou encore, en cas d’état de choc avec hypotension, par un traitement vasopresseur. Étant donné

l’importance du soutien respiratoire, on a recommandé aussi l’intubation trachéale ou la trachéostomie, suivies d’un lavage gastrique. On a aussi eu recours à l’exsanguino-transfusion pour réduire la concentration de 4-aminoquinoléines dans le sang.

On devrait envisager d’administrer du diazépam par voie parentérale, car des études ont signalé son effet bénéfique pour inverser la cardiotoxicité de la chloroquine.

Il convient de continuer de surveiller étroitement pendant au moins 6 heures un patient qui a survécu à la phase aiguë et qui est asymptomatique. Il peut falloir l’obliger à absorber des liquides et lui administrer une quantité suffisante de chlorure d’ammonium pendant quelques jours pour acidifier l’urine et favoriser l’excrétion urinaire.

En cas de symptômes de toxicité graves dus à un surdosage ou à une sensibilité, on suggère d’administrer du chlorure d’ammonium (8 g par jour en doses fractionnées pour les adultes) pendant 3 ou 4 jours par semaine pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement, car l’acidification de l’urine augmente l’excrétion rénale des 4-aminoquinoléines de 20 % à 90 %. Toutefois, il faut faire preuve de prudence dans le cas des patients présentant une insuffisance de la fonction rénale ou une acidose métabolique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1 844 POISON-X (1 844 764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

PLAQUENIL (comprimés de sulfate d’hydroxychloroquine) est présenté en comprimés pelliculés blancs ou blanchâtres, en forme d’arachide, contenant 200 mg de sulfate d’hydroxychloroquine (équivalent à 155 mg base), avec PLAQUENIL imprimé en noir sur un côté.

Disponible en flacons de 100.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

Faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des troubles gastro-intestinaux ou neurologiques, qui sont sensibles à la quinine, ou qui sont atteints de porphyrie.

Appareil cardiovasculaire

Myocardiopathie

Des cas de myocardiopathie entraînant une insuffisance cardiaque, parfois mortels, ont été signalés chez des patients traités par PLAQUENIL. Dans plusieurs cas, la biopsie endomyocardique a montré une association entre la cardiomyopathie et la phospholipidose en l’absence d’inflammation, d’infiltration ou de nécrose. La phospholipidose induite par le médicament peut survenir dans d’autres systèmes d’organes. PLAQUENIL doit être cessé s’il y a apparition de signes et symptômes d’une myocardiopathie. Il convient d’envisager une toxicité chronique en présence d’un diagnostic de trouble de la conduction (bloc de branche/bloc auriculo-ventriculaire) ou d’hypertrophie biventriculaire (voir 5 Surdose et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles cardiaques). Surveiller la fonction cardiaque si cliniquement indiqué pendant le traitement. Interrompre le traitement par PLAQUENIL si une cardiotoxicité est soupçonnée ou démontrée par biopsie tissulaire.

Variations électrocardiographiques et arythmies cardiaques possibles

PLAQUENIL peut allonger les intervalles PR et QTc, et prolonger la durée du complexe QRS surtout chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents. Des effets indésirables graves, parfois mortels, ont été signalés chez des patients traités par PLAQUENIL, notamment des arythmies ventriculaires, des blocs cardiaques, une fibrillation auriculaire et des torsades de pointe (voir 5 Surdose, 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles cardiaques, et 9 Interactions médicamenteuses).

L’allongement de l’intervalle QTc peut majorer le risque d’arythmies ventriculaires, dont les torsades de pointe qui peuvent être asymptomatiques ou se manifester sous forme d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou de crises convulsives. Si elles sont soutenues, les torsades de pointe peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire et la mort subite d’origine cardiaque. Il faudra mettre fin au traitement par PLAQUENIL définitivement à l’apparition de torsades de pointe, d’une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de signes ou de symptômes d’arythmie grave. En cas de soupçons de complications cardiaques imputables à PLAQUENIL, il convient de cesser le traitement.

L’emploi de PLAQUENIL n’est pas recommandé chez les patients qui présentent déjà un allongement de l’intervalle QTc (p. ex. dans les cas de syndrome du QT long congénital ou acquis) ou un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré. Avant d’entreprendre un traitement par ce médicament, il faut corriger tout déséquilibre électrolytique (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie). Une extrême prudence s’impose au moment d’amorcer un traitement par PLAQUENIL chez des patients présentant d’autres facteurs de risque de torsades de pointe.

Les facteurs de risque de torsades de pointe dans la population générale comprennent, entre autres, les suivants : le sexe féminin, un âge de 65 ans ou plus, un allongement initial de l’intervalle QT ou QTc, la présence de variantes génétiques perturbant les canaux ioniques du cœur ou les protéines régulatrices, notamment les syndromes du QT long congénitaux, des antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque avant l’âge de 50 ans, la présence d’une cardiopathie (p. ex. ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, myocardiopathie, troubles de la conduction cardiaque), des antécédents d’arythmie, la présence de perturbations électrolytiques ou d’affections entraînant de telles perturbations (p. ex. vomissements persistants, troubles de l’alimentation), la présence de bradycardie, des incidents neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, AVC, traumatisme crânien), le diabète sucré et une maladie du système nerveux autonome.

L’emploi concomitant de PLAQUENIL et d’autres médicaments risquant d’allonger les intervalles QTc et PR ou de prolonger le complexe QRS doit être évité ou entrepris avec la plus grande prudence (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Avant de prescrire de l’azithromycine ou d’autres antibiotiques macrolides à un patient qui prend PLAQUENIL, veuillez soupeser les bienfaits et les risques, en raison du potentiel accru de manifestations et de mortalité cardiovasculaires (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Plus la concentration de PLAQUENIL est élevée, plus l’allongement des intervalles QTc et PR ou la prolongation du complexe QRS observés avec cet agent peuvent être prononcés. C’est pourquoi il ne faut pas dépasser la dose recommandée (voir 4 Posologie et administration et 5 Surdose).

Appareil cutané

Effets indésirables cutanés sévères (EICS)

Des cas d’effets indésirables cutanés sévères (EICS), y compris une réaction médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS), une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalés pendant le traitement par l’hydroxychloroquine. Il est possible que les patients présentant une réaction cutanée grave doivent être hospitalisés, car ces affections peuvent mettre en jeu le pronostic vital et être fatales. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées graves et être suivis de près. Il faut surveiller les signes de réactions cutanées graves, en particulier chez les patients qui reçoivent un médicament également susceptible de provoquer une dermatite. Si des signes ou des symptômes évocateurs d’une réaction cutanée sévère sont décelés chez un patient, il faut immédiatement mettre fin au traitement par l’hydroxychloroquine et envisager un autre traitement.

Aggravation du psoriasis et de la porphyrie

PLAQUENIL peut provoquer une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Cette affection ne doit toutefois pas être confondue avec le psoriasis, bien que PLAQUENIL puisse déclencher une crise psoriasique. La PEAG peut s’accompagner de fièvre et d’hyperleucocytose. L’emploi de PLAQUENIL est déconseillé pour le traitement du psoriasis ou de la porphyrie, car il risque de les exacerber. Il faut faire preuve de prudence chez les patients atteints de psoriasis. L’issue est habituellement favorable une fois le traitement abandonné.

Le risque d'hépatotoxicité pourrait être accru chez les patients présentant une porphyrie cutanée tardive (PCT).

Appareil musculosquelettique

Des cas de myopathie squelettique ou de neuropathie aboutissant à une faiblesse et à une atrophie des groupes musculaires proximaux, à une dépression des réflexes tendineux et à une conduction nerveuse anormale ont été observés. Des biopsies musculaires et nerveuses ont montré la présence de corps cellulaires et une atrophie des fibres musculaires s’accompagnant de modifications vacuolaires. Il convient d’interroger et d’examiner périodiquement les patients recevant cette préparation à long terme. On doit, entre autres, examiner la fonction

du muscle squelettique et les réflexes tendineux, rotulien et achilléen pour déceler tout signe de faiblesse musculaire. En cas de faiblesse, il faut cesser l’administration du médicament (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles des muscles squelettiques et du tissu conjonctif).

Aggravation de la myasthénie grave

Une aggravation des symptômes de myasthénie grave (c.-à-d. faiblesse des muscles squelettiques, essoufflement, dysphagie, diplopie, etc.) a été signalée chez des patients myasthéniques recevant un traitement par hydroxychloroquine.

Myopathie ou neuropathie des muscles squelettiques

Les biopsies musculaires et nerveuses ont montré une phospholipidose associée. La phospholipidose induite par le médicament peut survenir dans d’autres systèmes d’organes. Surveiller la force musculaire et les réflexes tendineux profonds pendant le traitement.

Interrompre la prise de PLAQUENIL si une toxicité musculaire ou nerveuse est soupçonnée ou démontrée par biopsie tissulaire.

Cancérogenèse et génotoxicité

On n’a pas mené d’études de longue durée chez l’animal afin d’évaluer son pouvoir carcinogène (voir 16 Toxicologie non clinique). Les données obtenues chez l’humain ne suffisent pas à écarter la possibilité d’un risque accru de cancer chez les patients recevant un traitement de longue durée.

Conduite et utilisation de machines

Les patients doivent être avertis de ne pas conduire, de ne pas utiliser des machines dangereuses car PLAQUENIL peut perturber l’accommodation et brouiller la vision. Si ces troubles ne sont pas spontanément résolutifs, il peut se révéler nécessaire de réduire momentanément la posologie (voir 4 Posologie et administration).

Fonction rénale

PLAQUENIL doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale, chez qui une réduction de la posologie peut être nécessaire, ainsi que chez ceux qui prennent des médicaments connus pour affecter cet organe. Compte tenu de la longue demi-vie de l’hydroxychloroquine, il pourrait être justifié de surveiller l’apparition de réactions défavorables chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou terminale pendant et après leur traitement (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie pour les populations particulières, 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Fonction visuelle

On a observé des lésions rétiniennes irréversibles chez certains patients ayant suivi un traitement de longue durée ou à fortes doses de 4-aminoquinoléines contre le lupus

érythémateux discoïde ou disséminé ou la polyarthrite rhumatoïde. Avant de commencer un traitement de longue durée, il convient donc de faire un examen ophtalmoscopique soigneux des 2 yeux pour évaluer l’acuité visuelle, le champ visuel central et la vision des couleurs ainsi qu’un examen du fond de l’œil. Par la suite, on doit refaire l’examen 1 fois par an au moins.

La toxicité rétinienne est largement liée à la dose. Le risque de lésion rétinienne est faible aux doses quotidiennes ne dépassant pas 6,5 mg/kg de poids corporel idéal (maigre). Les doses supérieures à la dose quotidienne recommandée augmentent fortement le risque de toxicité rétinienne. Les facteurs de risque importants de rétinopathie toxique signalés au cours du traitement à long terme (≥ 5 ans) par l’hydroxychloroquine comprennent des doses quotidiennes supérieures à 6,5 mg/kg de poids corporel réel (base de 5 mg/kg), un débit de filtration glomérulaire inférieur à la normale, une durée d’utilisation supérieure à cinq ans et un traitement simultané par le citrate de tamoxifène. Il n’est pas recommandé d’utiliser PLAQUENIL en concomitance avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, comme le tamoxifène.

Un examen ophtalmologique soigneux doit être effectué plus fréquemment et être adapté au patient dans les situations suivantes :

• dose quotidienne dépassant 6,5 mg (sous forme d’un sel)/kg de poids corporel idéal

  (maigre). Le poids corporel absolu utilisé comme guide posologique pourrait se traduire par un surdosage chez les obèses;

• insuffisance rénale;
• dose cumulée supérieure à 200 g (sous forme d’un sel);
• personne âgée;
• acuité visuelle réduite.

En présence d’indications d’anomalie de l’acuité visuelle, du champ visuel ou des zones maculaires de la rétine (par exemple, changement pigmentaire, perte du reflet fovéal) ou de symptômes visuels (par exemple, stries et éclairs lumineux, vision anormale des couleurs) qui ne peuvent être complètement expliqués par une difficulté d’accommodation ou par des opacités cornéennes, il convient d’arrêter immédiatement l’administration du médicament. Le patient devrait être surveillé étroitement pour déceler une évolution possible de ces anomalies. Les altérations de la rétine (et les troubles visuels) peuvent évoluer même après l’arrêt du traitement (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles des yeux)

Les méthodes recommandées pour le diagnostic précoce de la rétinopathie sont : 1) l’examen du fond de l’œil pour déceler les perturbations pigmentaires fines ou la perte du reflet fovéal et 2) les examens du champ visuel central (avec un petit objet rouge) pour l’évaluation d’un scotome péricentral ou paracentral ou la détermination de seuils rétiniens au rouge. Tout symptôme visuel inexpliqué, tel que les stries ou les éclairs lumineux, devrait également être considéré avec prudence, puisqu’il pourrait s’agir de manifestations de rétinopathie.

Des cas de protéinurie avec ou sans réduction modérée du débit de filtration glomérulaire ont été signalés avec l’utilisation de PLAQUENIL. La biopsie rénale a révélé une phospholipidose sans dépôts immunitaires, une inflammation et/ou une augmentation de la cellularité. Les professionnels de la santé doivent considérer la phospholipidose comme une cause possible de lésion rénale chez les patients atteints de troubles sous-jacents du tissu conjonctif qui reçoivent PLAQUENIL. La phospholipidose induite par le médicament peut survenir dans d’autres systèmes d’organes. Interrompre le traitement par PLAQUENIL si une toxicité rénale est soupçonnée ou démontrée par biopsie tissulaire.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

PLAQUENIL doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique ou d'alcoolisme, chez lesquels une réduction de la posologie peut être nécessaire, ou en association avec des médicaments hépatotoxiques connus. Des cas isolés de résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques et d’insuffisance hépatique fulminante ont été signalés (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie pour les populations particulières, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles hépatobiliaires, 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation et 9 Interactions médicamenteuses).

L’emploi de PLAQUENIL chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, de même qu’en concomitance avec des inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4, peut entraîner une hausse de la concentration plasmatique d’hydroxychloroquine dont l’ampleur sera fonction de la gravité de cette altération et de l’activité de l’inhibiteur utilisé (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie pour les populations particulières, 7. Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9. Interactions médicamenteuses).

Hépatotoxicité

Des cas graves de lésions hépatiques induites par le médicament (LHIM), y compris des lésions hépatocellulaires, une cholestase, une hépatite aiguë et une insuffisance hépatique fulminante (y compris des cas mortels), ont été signalés pendant l’utilisation de PLAQUENIL. Certains de ces cas pourraient être associés à des facteurs de risque comme une maladie hépatique préexistante (p. ex., troubles hépatobiliaires, hépatite virale aiguë) ou des affections prédisposantes comme un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase ou des médicaments hépatotoxiques concomitants.

Une évaluation clinique rapide et la mesure des tests de la fonction hépatique doivent être effectuées chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, et répétées si cliniquement indiqué.

Pour les patients présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique (voir 8 Effets indésirables), les professionnels de la santé doivent évaluer les avantages/risques de la poursuite du traitement. Si des maladies hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases se développent pendant le traitement, il faut arrêter le traitement par PLAQUENIL.

Fonction psychiatrique

Des comportements suicidaires et des troubles psychiatriques ont été signalés chez certains patients traités par PLAQUENIL (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles psychiatriques, et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation, Troubles psychiatriques). Les effets secondaires d’ordre psychiatrique surviennent généralement au cours du premier mois de traitement par PLAQUENIL et des cas ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucun antécédent de troubles psychiatriques. Il faut recommander aux patients de consulter un médecin sans tarder s’ils présentent des symptômes psychiatriques durant le traitement.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

Des études menées chez l’animal ont révélé que la chloroquine inhibe la fertilité masculine (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement). Il n’existe pas suffisamment de données sur l’hydroxychloroquine chez l’être humain.

Surveillance et examens de laboratoire

Il est recommandé de procéder à des évaluations électrocardiographiques au départ et périodiquement pendant le traitement par PLAQUENIL. Une surveillance encore plus étroite est préférable si PLAQUENIL est administré à des patients dont l’ECG comporte des anomalies au départ ou qui reçoivent d’autres médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QTc ou PR, ou une prolongation du complexe QRS. L’équilibre électrolytique doit également être vérifié périodiquement (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Une évaluation périodique de la formule sanguine complète doit être effectuée chez les patients nécessitant un traitement prolongé par PLAQUENIL (voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique, et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Système endocrinien et métabolisme

Il a été démontré que PLAQUENIL provoque une hypoglycémie grave, y compris une perte de conscience qui pourrait mettre en danger la vie des patients traités avec ou sans médicaments antidiabétiques. Il faudrait mettre en garde les patients traités par PLAQUENIL à propos des risques d’hypoglycémie et de l’apparition de signes et symptômes associés. Si les patients présentent des signes cliniques évocateurs d’hypoglycémie lors du traitement par PLAQUENIL, ils devraient faire vérifier leur glycémie et revoir, au besoin, l’utilité de ce traitement. Dans les cas d’hypoglycémie grave, il faut cesser l’administration de PLAQUENIL et envisager un autre traitement. Lorsque les patients utilisent PLAQUENIL en concomitance avec des antidiabétiques, il peut être nécessaire de diminuer les doses d’insuline ou d’antidiabétiques étant donné que PLAQUENIL peut accentuer les effets d’un traitement hypoglycémiant (voir

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques et 9 Interactions médicamenteuses).

Système immunitaire

Réactivation d’infections

Selon des données limitées, la réactivation du virus de l’hépatite B, du virus du zona et de la tuberculose a été signalée chez des patients traités par l’hydroxychloroquine administrée seule ou plus souvent en association avec d’autres immunosuppresseurs. Considérez le risque de réactivation avant d’utiliser l’hydroxychloroquine chez les patients ayant des antécédents de ces infections.

Paludisme

PLAQUENIL est inefficace contre les souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine et il est inactif contre les formes exo-érythrocytaires de P. vivax, P. ovale et P. malariae. Par conséquent, il ne peut ni prévenir l’infection par ces organismes en administration prophylactique, ni empêcher une récidive d’infection (voir 1 Indications).

Système nerveux

Des réactions extrapyramidales ont été rapportées chez les patients prenant PLAQUENIL (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles du système nerveux). Les symptômes peuvent persister chez certains patients après l'arrêt du traitement.

Système sanguin et lymphatique

Il convient d’effectuer un hémogramme périodique chez les patients sous traitement prolongé, à cause du risque de dépression de la moelle osseuse, notamment une anémie aplasique, une agranulocytose, une leucopénie ou une thrombocytopénie (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire, et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). En présence d’un trouble hématologique grave n’ayant aucun lien avec l’affection traitée, il faut cesser l’administration du médicament.

Anémie hémolytique associée à un déficit en G6PD

Des cas d’hémolyse ont été rapportés chez des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Les patients devraient être surveillés pour détecter une anémie hémolytique, car elle peut se produire, notamment dans le contexte de l’administration concomitante d’autres médicaments ou d’affections sous-jacentes qui augmentent le risque d’hémolyse.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

L’emploi de PLAQUENIL doit être évité pendant la grossesse sauf si, de l'avis du professionnel de la santé, les avantages potentiels l'emportent sur les risques pour chaque patiente.

Il convient de noter que les 4-aminoquinoléines à doses thérapeutiques ont été associées à des lésions du système nerveux central, notamment une ototoxicité (toxicité auditive et vestibulaire, surdité congénitale), des hémorragies rétiniennes et une anomalie de la pigmentation rétinienne chez le fœtus.

L’hydroxychloroquine traverse le placenta. Bien qu’on dispose de peu de données sur les effets toxiques de l’hydroxychloroquine sur la reproduction, l’administration de fortes doses de chloroquine (dont la structure et les propriétés pharmacologiques sont similaires à celles de l’hydroxychloroquine) à des rates gravides a été associée à des cas de mortalité embryonnaire et à des malformations oculaires chez la progéniture (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Lorsque l'hydroxychloroquine utilisée en traitement à long terme pour des maladies auto-immunes : les données d’une étude de cohorte populationnelle (Huybrechts, et al. 2021) incluant 2045 grossesses exposées à l’hydroxychloroquine suggèrent un faible risque accru de malformations congénitales majeures associées à l’exposition à l’hydroxychloroquine au cours du premier trimestre de grossesse (n = 112 événements). Le risque relatif (RR) ajusté était de 1,26 (intervalle de confiance à 95 % : 1,04 à 1,54).

Une surveillance étroite de la grossesse est recommandée pour la détection précoce des malformations congénitales. Les études épidémiologiques et cliniques dont on dispose comportent des limites méthodologiques, entre autres la petite taille de l’échantillon et le plan de l’étude.

7.1.2. Allaitement

Il convient d’être prudent en utilisant PLAQUENIL durant l’allaitement, car il est excrété en petites quantités (environ 2 % de la dose administrée à la mère après correction en fonction du poids corporel) dans le lait maternel et les nourrissons sont extrêmement sensibles aux effets toxiques des 4-aminoquinoléines. Il existe très peu de données sur l’innocuité de l’hydroxychloroquine chez le nourrisson allaité lorsque cette substance est utilisée de façon prolongée chez la mère. Le médecin prescripteur doit soupeser les risques et les bienfaits de l’emploi de cet agent pendant l’allaitement en tenant compte de l’indication et de la durée du traitement.

Même si l’hydroxychloroquine est excrétée dans le lait maternel, elle ne l’est toutefois pas en quantité suffisante pour protéger le nourrisson contre le paludisme. Il faudra donc avoir recours à une chimioprophylaxie distincte pour le nourrisson.

7.1.3. Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans les cas de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux disséminé chez les enfants. Les enfants sont particulièrement sensibles aux 4-aminoquinoléines. La majorité des décès signalés font suite à l’ingestion accidentelle de chloroquine, parfois en petites doses. Il convient de rappeler fortement aux patients qu’ils doivent tenir ces médicaments hors de la portée des enfants (voir 2 Contre-indications et 5

Surdose).

7.1.4. Personnes âgées

Les essais cliniques sur PLAQUENIL ne comptaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au médicament est différente de celle des adultes plus jeunes. Néanmoins, on sait que ce médicament est largement excrété par les reins, et le risque de réactions toxiques peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les personnes âgées, on devrait généralement amorcer le traitement à la plus faible dose recommandée, en tenant compte de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’affections ou de traitements concomitants chez cette population de patients.

8. Effets indésirables

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’échelle de fréquence suivante, conçue par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS), est utilisée, le cas échéant : événement très fréquent (≥ 10 %); fréquent (≥ 1 à < 10 %); peu fréquent (≥ 0,1 à < 1 %); rare (≥ 0,01 à ˂ 0,1 %) et très rare (˂ 0,01 %); fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Troubles du sang et du système lymphatique

Fréquence inconnue : Dépression de la moelle osseuse, anémie, anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie (voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique).

Troubles cardiaques

Fréquence inconnue : Myocardiopathie pouvant entraîner une insuffisance cardiaque et dans certains cas le décès du patient.

Il convient d’envisager une toxicité chronique en cas de trouble de la conduction (bloc de branche / bloc auriculo-ventriculaire) ou d’hypertrophie biventriculaire. L’arrêt du médicament peut se traduire par un rétablissement (voir 5 Surdose, Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

PLAQUENIL allonge les intervalles QT et PR, et prolonge le complexe QRS, ce qui peut provoquer de l’arythmie. On a signalé des arythmies ventriculaires et des torsades de pointes

chez des patients traités par PLAQUENIL (voir 5 Surdose, 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Vertiges, acouphènes.

Fréquence inconnue : Perte de l’ouïe (parfois irréversible).

Troubles des yeux

Fréquent : Vision floue due à une perturbation de l’accommodation réversible et dépendant de la dose reçue (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction visuelle).

Peu fréquent : Maculopathies qui peuvent être irréversibles.

Rétinopathie accompagnée de changement de pigmentation et d’altérations du champ visuel (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction visuelle). Dans sa forme initiale, la rétinopathie semble réversible après l’arrêt de l’administration du médicament. Toutefois, si on la laisse se développer, il peut y avoir un risque d’évolution même après l’arrêt du traitement.

Les altérations de la rétine peuvent être initialement asymptomatiques ou se traduire par une vision scotomateuse avec atteinte paracentrale ou péricentrale annulaire, un scotome temporal, une vision anormale des couleurs, une réduction de l’acuité visuelle, la cécité nocturne, de la difficulté à lire ou une tendance à sauter des mots.

Altération de la cornée, en particulier œdèmes et opacités. Ces altérations peuvent être asymptomatiques, mais peuvent aussi causer des perturbations comme des halos surtout la nuit, une vision floue, des troubles de la vision ou une photophobie. Elles peuvent être passagères ou sont réversibles à l’arrêt du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction visuelle).

Fréquence inconnue : Dégénérescence maculaire (qui peut être irréversible).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : Douleur abdominale, nausées.

Fréquent : Diarrhée, vomissements.

En général, ces symptômes disparaissent immédiatement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : Anomalie des tests d’exploration de la fonction hépatique.

Fréquence inconnue : Insuffisance hépatique fulminante (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : Urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquent : Anorexie (en général, ce symptôme disparaît immédiatement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement).

Fréquence inconnue : Hypoglycémie (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).

PLAQUENIL peut exacerber la porphyrie (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités).

Troubles des muscles squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : Troubles moteurs sensoriels

Fréquence inconnue : Paralysie des muscles squelettiques, myopathie squelettique ou neuromyopathie aboutissant à une faiblesse progressive et à une atrophie des groupes musculaires proximaux, dépression des réflexes tendineux, résultats anormaux aux tests de conduction nerveuse. La myopathie peut être réversible après l’arrêt du médicament, mais le rétablissement peut demander de nombreux mois (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil musculosquelettique).

Troubles du système nerveux

Fréquent : Maux de tête.

Peu fréquent : Étourdissements.

Fréquence inconnue : Convulsions. Réactions extrapyramidales telles que akathisie, dystonie, dyskinésie, troubles de la marche, tremblements.

Troubles psychiatriques

Fréquent : Labilité affective/émotionnelle.

Peu fréquent : Nervosité, irritabilité.

Fréquence inconnue : Psychose, comportements suicidaires, idées suicidaires.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence inconnue : Phospholipidose rénale entraînant une lésion rénale (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Troubles cutanés et sous-cutanés

Fréquent : Éruptions cutanées, prurit.

Peu fréquent : Changements de pigmentation de la peau et des muqueuses, décoloration des cheveux, alopécie. En général, ces changements disparaissent rapidement après l’arrêt du traitement.

Fréquence inconnue : Érythème polymorphe, photosensibilité, dermatite exfoliatrice, éruption urticarienne, morbilliforme, lichéniforme, maculopapuleuse, purpurique, érythème annulaire centrifuge, syndrome de Sweet et effets indésirables cutanés sévères, y compris nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), éruption d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation ne peut être estimée à partir des données disponibles.

Troubles psychiatriques

Dépression, hallucinations, anxiété, agitation, confusion, délires, manie et troubles du sommeil.

Troubles hépatobiliaires

Fréquence inconnue : Lésion hépatique induite par le médicament (LHIM) comprenant les lésions hépatocellulaires et l’hépatite aiguë.

9. Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Médicaments entraînant un allongement des intervalles PR et QTc et/ou la prolongation du complexe QRS

PLAQUENIL peut provoquer un allongement des intervalles PR et QTc et/ou une prolongation du complexe QRS proportionnels à la concentration de cet agent (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire). Il est conseillé de faire preuve de prudence si PLAQUENIL en employé en concomitance avec d’autres médicaments entraînant un allongement des intervalles PR et QTc et la prolongation du complexe QRS. Il serait bon de consulter des sources documentaires actualisées sur les médicaments qui allongent l’intervalle QTc ou PR et qui prolongent le complexe QRS.

Antibiotiques macrolides

Des données tirées d’études observationnelles ont révélé que l’administration concomitante d’hydroxychloroquine et d’azithromycine à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru de manifestations et de mortalité cardiovasculaires. Il faut donc soupeser attentivement les bienfaits et les risques avant de prescrire de l’azithromycine à un patient qui prend de l’hydroxychloroquine. Il convient également de prendre en considération les bienfaits et les risques avant de prescrire d’autres antibiotiques macrolides à un patient qui reçoit de l’hydroxychloroquine en raison d’un risque semblable lorsque l’hydroxychloroquine est administrée en concomitance avec ces médicaments.

L'halofantrine ne doit pas être administrée avec PLAQUENIL.

Médicaments perturbant l’équilibre électrolytique

Il est conseillé de faire preuve de prudence si PLAQUENIL est employé avec des médicaments susceptibles d’abaisser les concentrations d’électrolytes et de consulter des sources documentaires actualisées à ce propos.

Le tableau ci-dessous présente les interactions médicamenteuses potentielles avec PLAQUENIL. Notons que cette liste n’est pas exhaustive. On devrait également faire preuve de prudence lors de l’utilisation de PLAQUENIL chez des patients qui prennent des médicaments susceptibles de provoquer des réactions oculaires ou cutanées indésirables (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction visuelle et Appareil cutané).

Interactions pharmacocinétiques

In vitro, l’hydroxychloroquine est métabolisée par le CYP2C8, le CYP3A4 et le CYP2D6, ainsi que par FMO-1 et MAO-A, sans implication majeure d’une seule enzyme ou CYP (voir 10 Pharmacologie clinique). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 pourraient donc affecter l’exposition à l’hydroxychloroquine.

L’hydroxychloroquine inhibe le CYP2D6 in vivo. In vitro, l’hydroxychloroquine inhibe les CYP3A4/5, CYP2D6, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, est un faible inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) et les modèles de calculs de base de celles-ci prédisent le risque d’interaction in vivo. L’administration concomitante de l’hydroxychloroquine avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6 et le CYP3A4/5 et la P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui augmenterait ou prolongerait leur effet thérapeutique et les événements indésirables (voir Tableau 1). Pour les substrats d’OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, les données étaient insuffisantes pour exclure un effet in vivo.

D’après les données in vitro, l’hydroxychloroquine n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 (IC₅₀ > 200 µM) et les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3 (IC₅₀ > 110 µM). In vitro, l’hydroxychloroquine n’induit pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations non cytotoxiques jusqu’à 75 µM.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 1 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende: É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les produits du pamplemousse contiennent au moins une substance qui inhibe fortement le CYP3A4, ce qui peut rehausser les concentrations plasmatiques d’hydroxychloroquine. Les patients traités par PLAQUENIL doivent éviter de consommer du pamplemousse ou le jus de ce fruit.

10. Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

PLAQUENIL (comprimés de sulfate d’hydroxychloroquine) appartient à la classe des 4-aminoquinoléines. PLAQUENIL s’est montrée bénéfique pour des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux, en particulier de lupus discoïde chronique. On ignore le mode d’action exact du contrôle de ces maladies. L’action de ce composé contre les parasites paludéens est similaire à celle du phosphate de chloroquine.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration par voie orale, la concentration maximale dans le sang ou le plasma est atteinte en 3 à 4 heures environ. Sa biodisponibilité orale absolue moyenne est de 79 % (ÉT : 12 %) lorsqu’il est pris par voie orale à jeun.

Distribution

Le volume de distribution de l’hydroxychloroquine (5500 L quand il est évalué à partir des concentrations dans le sang, 44 000 L quand il est évalué à partir des concentrations dans le plasma) est considérable en raison de l’accumulation importante de cet agent dans les tissus (tels que les yeux, les reins, le foie et les poumons). Elle s’accumule aussi dans les cellules sanguines, le rapport entre le sang entier et le plasma se chiffrant à 7,2. L’hydroxychloroquine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 50 % environ.

Métabolisme

L’hydroxychloroquine est surtout métabolisée en N-déséthyl-hydroxychloroquine et en deux autres métabolites qu’elle a en commun avec la chloroquine, la déséthyl-chloroquine et la bidéséthyl-chloroquine. In vitro, l’hydroxychloroquine est métabolisée par le CYP2C8, le CYP3A et le CYP2D6, ainsi que par FMO-1 et MAO-A, sans implication majeure d’une seule enzyme ou CYP.

Élimination

L’hydroxychloroquine est éliminée en plusieurs phases, et sa demi-vie terminale est longue, puisqu’elle se situe entre 30 (ÉT : 9) et 50 (ÉT : 16) jours. La dose d’hydroxychloroquine excrétée sous forme inchangée dans les urines se situe entre 18 % et 27 %. Après une administration orale répétée chronique de 200 mg et de 400 mg de sulfate d’hydroxychloroquine une fois par jour chez des patients adultes atteints de lupus ou de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre dans le sang étaient d’environ 450 à 490 ng/ml et de 870 à 970 ng/ml, respectivement, avec une importante variabilité inter-individuelle en concentration.

La pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine semble être linéaire dans l’amplitude de la dose thérapeutique de 200 à 400 mg/jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude officielle évaluant la pharmacocinétique chez des patients atteints d’insuffisance rénale n’a été menée. Dans les études limitées par le nombre de participants et comprenant des groupes de patients assemblés différemment, les taux d’hydroxychloroquine ont été évalués chez des patients atteints de LED à différents stades d’insuffisance rénale. En comparaison aux patients présentant une fonction rénale normale, l’exposition à l’hydroxychloroquine avait augmenté jusqu’à 46 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Une réduction de la posologie peut s’avérer nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie pour les populations particulières et 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale)

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine n’a pas été évalué dans une étude spécifique de la PK. (voir 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie pour les populations particulières et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Personnes âgées

Les données cliniques sont insuffisantes pour renseigner sur la pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’a pas été établie.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température ambiante se situant entre 15°°C et 30°°C, dans un endroit sûr hors de la portée des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Sulfate d’hydroxychloroquine

Nom chimique : (RS)-2-N-[4-(7-chloro-4-quinolylamino)pentyl]-N-

ethylaminoethanol sulfate

Ethanol, 2-[[4-[(7-chloro-4-quinolinyl)amino]pentyl]-ethylamino]-, (±), sulfate (1:1)

(±)-2-[[4-[(7-Chloro-4-quinolyl)amino]pentyl]-ethylamino]ethanol sulfate (1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₆ClN₃O·H₂SO₄

433.95

Structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou pratiquement blanche, inodore ou presque inodore. Solubilité : librement soluble dans l'eau, pratiquement insoluble dans le chloroforme, dans l'éthanol (96%) et dans l'éther. Point de fusion : environ 240 °C.

14. Études cliniques

Sans objet.

16. Toxicologie non clinique

Cancérogénicité

Il n’existe pas de données sur la carcinogénicité de l’hydroxychloroquine chez l’animal, tandis que les données dont on dispose sur la chloroquine sont insuffisantes. Il n’est donc pas possible de procéder à la classification de ces agents sur le plan de la carcinogénicité chez l’être humain.

Génotoxicité

D'après les études de génotoxicité standard menées, l'hydroxychloroquine administrée aux concentrations thérapeutiques n'est pas considérée comme présentant un risque génotoxique pour l'homme.

L'hydroxychloroquine n'est pas mutagène dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames sur 5 souches). Aux concentrations thérapeutiques (< 60 µg/mL), l’hydroxychloroquine n’a montré aucune clastogénicité ou aneugénicité dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes humains primaires. Toutefois, à des concentrations d’hydroxychloroquine égales ou supérieures à 60 µg/mL, une activité clastogène/anéugène a été observée dans la condition de traitement 24 + 24 heures du test de micronoyaux in vitro. Par ailleurs, aucune clastogénicité ou aneugénicité n’a été relevée à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg dans le test du micronoyau in vivo après administration par voie orale chez le rat.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Les données sur la toxicité pour la reproduction de l'hydroxychloroquine sont limitées, c'est pourquoi les données sur la chloroquine sont prises en compte en raison de la similitude de structure et des propriétés pharmacologiques entre les deux produits.

L’administration de doses suprathérapeutiques de chloroquine a donné lieu à un taux de mortalité fœtale de 25 % et à des malformations oculaires chez 45 % des fœtus. Des études d’autoradiographie ont montré que lorsqu’elle est administrée au début ou à la fin de la période de gestation, la chloroquine s’accumule dans les yeux et les oreilles.

Il existe peu de données sur les effets de l’hydroxychloroquine sur la fécondité.

Une étude menée sur des rats mâles après un traitement oral de 30 jours par une dose de 5 mg/jour de chloroquine a révélé une réduction du taux de testostérone, une diminution du poids des testicules, de l’épididyme, des vésicules séminales et de la prostate, ainsi que la production de spermatozoïdes anormaux. Une baisse du taux de fécondité a été observée au terme d’une autre étude menée chez le rat, celle-ci ayant porté sur un traitement administré par voie intrapéritonéale à raison de 10 mg/kg/jour de chloroquine pendant 14 jours.