Apo-Hydroxyquine : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................................... 2

Table des matières ............................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ...................................................... 4

1. 1.

   Indications ..................................................................................................................................... 4

   1.1. Enfants ........................................................................................................................................ 4

   1.2. Personnes âgées ......................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ......................................................................................................................... 4
3. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques ...................................................................................................... 5

   4.2. Posologie recommandée et modification posologique .............................................................. 5

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................................... 7

4. 5. Surdose ......................................................................................................................................... 7
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................................ 8
6. 7.

   Mises en garde et précautions ....................................................................................................... 9

   Généralités ............................................................................................................................................ 9

   Cancérogénicité et mutagenèse............................................................................................................ 9

   Appareil cardiovasculaire ...................................................................................................................... 9

   Conduite de véhicules et utilisation de machines ............................................................................... 10

   Endocrinologie et métabolisme .......................................................................................................... 10

   Hématologie ........................................................................................................................................ 11

   Fonction hépatique/biliaire/pancréatique .......................................................................................... 11

   Hépatotoxicité ..................................................................................................................................... 11

   Immunitaire ......................................................................................................................................... 12

   Paludisme ............................................................................................................................................ 12

   Surveillance et essais de laboratoire ................................................................................................... 12

   Appareil locomoteur ........................................................................................................................... 12 Fonction neurologique ........................................................................................................................ 13

   Ophtalmologie ..................................................................................................................................... 13

   Psychiatrie ........................................................................................................................................... 14

   Fonction rénale ................................................................................................................................... 14

   Santé reproductive : risques pour les femmes et les hommes ........................................................... 15

   Peau ................................................................................................................................................ 15

   7.1. Populations particulières .......................................................................................................... 15

   7.1.1. Grossesse .................................................................................................................................. 15

   7.1.2. Femmes qui allaitent................................................................................................................. 16

   7.1.3. Enfants ...................................................................................................................................... 16

   7.1.4. Personnes âgées ....................................................................................................................... 16

7. 8.

   Effets indésirables ....................................................................................................................... 17

   8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ....................................................... 17

   8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ......................................... 19

8. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................................... 20

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................................. 20

   9.4. Interactions médicament-médicament .................................................................................... 21

   9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................................ 27

9. 10.

   Pharmacologie clinique ................................................................................................................ 27

   10.1. Mode d’action ........................................................................................................................... 27

   10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................................... 28

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ...................................................................................... 29

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................................. 30

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .............................................................................................. 30
2. 14.

   Études cliniques ........................................................................................................................... 30

   14.2. Études de biodisponibilité comparative ................................................................................... 30

3. 16. Toxicologie non clinique .............................................................................................................. 32
4. 17. Monographies de référence ......................................................................................................... 32

Renseignements destinés aux patient·e·s ........................................................................................... 33

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

APO-HYDROXYQUINE (comprimés de sulfate d’hydroxychloroquine) est indiqué pour :

• le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux discoïde et disséminé chez des patients adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à des médicaments dont le potentiel d’effets indésirables graves est moins grand;

• le traitement de suppression et le traitement des crises aiguës du paludisme dû à P. vivax, à

  P. malariae, à P. ovale et à des souches sensibles de P. falciparum. APO-HYDROXYQUINE est inactif contre les formes exo-érythrocytaires de P. vivax, de P. malariae et de P. ovale et, par conséquent, ne prévient ni l’infection en administration prophylactique ni la récidive d’infection par ces organismes. APO-HYDROXYQUINE est hautement efficace comme suppresseur des crises aiguës chez les personnes atteintes de paludisme à vivax ou malariae et allonge notablement l’intervalle entre le traitement et la rechute. Chez les patients infectés par P. falciparum, APO-HYDROXYQUINE abolit la crise aiguë et guérit complètement l’infection, à moins que celle-ci ne soit due à une souche résistante de P. falciparum (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Paludisme).

1.1. Enfants

Enfants (< 18 ans) : APO-HYDROXYQUINE est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans (voir 2 Contre-indications). L’innocuité du sulfate d’hydroxychloroquine pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile n’a pas été établie (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Polyarthrite rhumatoïde). L’innocuité et l’efficacité du sulfate d’hydroxychloroquine chez les enfants n’ont pas été établies pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou du lupus érythémateux disséminé (voir 7.1.3 Enfants).

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les essais cliniques sur du sulfate d’hydroxychloroquine ne comptaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au médicament est différente de celle des adultes plus jeunes. Du sulfate d’hydroxychloroquine peut prolonger l’intervalle QTc, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents, ce qui peut entraîner un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. Les facteurs de risque de torsades de pointes dans la population générale comprennent l’âge ≥ 65 ans (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Changements à l’électrocardiogramme et possibilité d’arythmies cardiaques). Une extrême prudence doit être prise lors de l’utilisation d’APO-HYDROXYQUINE chez les patients âgés de ≥ 65 ans en raison de la toxicité du médicament, de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’affections ou de traitements concomitants chez cette population (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2. Contre-indications

APO-HYDROXYQUINE est contre-indiqué chez :

• les patients atteints de rétinopathie préexistante.
• les patients présentant une hypersensibilité connue aux amino-4 quinoléines.
• les patients qui présentent une hypersensibilité au sulfate d’hydroxychloroquine ou à l’un des ingrédients de la préparation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

• les enfants de moins de 6 ans (les comprimés de 200 mg ne sont pas adaptés à un poids corporel

  < 35 kg) (voir 7.1.3 Enfants).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• L’utilisation du poids corporel absolu pour déterminer la posologie pourrait entraîner un surdosage; la dose quotidienne ne doit pas dépasser 6,5 mg (sous forme d’un sel)/kg de poids corporel idéal (maigre). Les doses supérieures à la dose quotidienne recommandée augmentent fortement le risque de toxicité rétinienne et d’arythmies cardiaques (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et Ophtalmologique).
• APO-HYDROXYQUINE doit être arrêté en cas de signes et de symptômes de cardiomyopathie, chez les patients qui présentent des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe, des signes ou des symptômes d’arythmie grave, une hypoglycémie grave, un trouble sanguin grave, une faiblesse musculaire ou des réactions extrapyramidales. La posologie d’APO-HYDROXYQUINE peut devoir être temporairement réduite chez les patients qui présentent des troubles de l’accommodation et un trouble de la vision qui ne sont pas autolimitants (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Conduite et utilisation de machines, Endocrinologie et métabolisme, Hématologie, Appareil locomoteur et Fonction neurologique).
• Les doses indiquées ci-dessous sont exprimées en termes de sulfate d’hydroxychloroquine. Un comprimé de 200 mg équivaut à 155 mg base. Chaque dose doit être prise avec un repas ou un verre de lait.

4.2. Posologie recommandée et modification posologique

Polyarthrite rhumatoïde

Le composé a une action cumulative et il lui faut plusieurs semaines pour exercer ses effets thérapeutiques bénéfiques, alors que des effets indésirables mineurs peuvent se produire assez tôt. Il peut falloir plusieurs mois de traitement avant d’obtenir les effets maximaux. S’il ne se produit pas d’amélioration objective (par exemple, une diminution de l’enflure des articulations, une mobilité accrue) dans les six mois, il convient de cesser l’administration du médicament. L’innocuité du médicament dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile n’a pas été établie.

Posologie initiale – Chez les adultes, de 400 à 600 mg par jour. Chez un petit nombre de patients, les effets indésirables peuvent nécessiter une réduction temporaire de la dose initiale. En général, après cinq à dix jours, la dose peut être graduellement augmentée jusqu’au niveau de réponse optimal, souvent sans retour des effets indésirables.

Posologie d’entretien – Lorsqu’on obtient une bonne réponse (habituellement en quatre à douze semaines), la posologie est réduite de 50 % et maintenue au niveau d’entretien acceptable de 200 à 400 mg par jour. Une incidence plus élevée de rétinopathie a été rapportée en présence d’un dépassement de la dose d’entretien.

Si une rechute survient après l’arrêt du traitement, celui-ci peut être repris ou poursuivi de façon intermittente, en l’absence de contre-indications oculaires.

Utilisation en traitement d’association : APO-HYDROXYQUINE peut être utilisé de façon sûre et efficace en association avec des corticostéroïdes, des salicylates, des AINS, du méthotrexate et d’autres agents thérapeutiques de deuxième intention. En général, on peut réduire graduellement la dose des corticostéroïdes et des salicylates ou les éliminer complètement après plusieurs semaines d’utilisation. Lorsqu’une réduction graduelle de la dose de stéroïdes est suggérée, celle-ci peut être effectuée en réduisant la dose de cortisone, tous les quatre à cinq jours, au maximum de 5 à 15 mg; d’hydrocortisone de 5 à 10 mg; de prednisolone et de prednisone de 1 à 2,5 mg; de méthylprednisolone et de triamcinolone de 1 à 2 mg et de dexaméthasone de 0,25 à 0,5 mg. Aucune combinaison de dose définitive n’a été établie.

Lupus érythémateux

Initialement, la dose adulte moyenne est de 400 mg, une ou deux fois par jour. Cette dose peut être maintenue pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon la réponse du patient. Une dose plus faible, de 200 à 400 mg par jour suffit pour un traitement d’entretien prolongé. On a signalé que l’incidence de rétinopathie était plus élevée si on dépassait cette dose d’entretien.

Paludisme

Suppression – Chez les adultes, la dose de 400 mg est administrée exactement le même jour de chaque semaine. Chez les enfants (6 ans et plus), la dose hebdomadaire de suppression est de 5 mg base/kg, mais ne doit pas dépasser la dose adulte, quel que soit le poids corporel.

Le traitement suppressif doit commencer deux semaines avant l’exposition. Lorsqu’il n’est pas administré avant l’exposition, il faut administrer une dose d’attaque initiale de 800 mg aux adultes, ou de 10 mg base/kg aux enfants, en deux doses fractionnées, à six heures d’intervalle. Le traitement suppressif doit être poursuivi pendant huit semaines après avoir quitté la zone endémique.

Traitement des crises aiguës – Chez les adultes, une dose d’attaque initiale de 800 mg, suivie de 400 mg six à huit heures plus tard. Cette dose est suivie d’une dose de 400 mg au cours des deux jours suivants, pour un total de 2 g de sulfate d’hydroxychloroquine ou de 1,55 g base. Ou encore, l’administration d’une dose unique de 800 mg s’est également montrée efficace. La posologie pour les adultes peut également être calculée en fonction du poids corporel.

Pour les enfants (6 ans et plus) – Il est préférable de calculer la posologie en fonction du poids corporel. Une dose totale de 25 mg base/kg est administrée sur trois jours comme suit :

Première dose : 10 mg base/kg (ne pas dépasser 620 mg base)

Deuxième dose : 5 mg base/kg 6 heures après la première dose (ne pas dépasser 310 mg base)

Troisième dose : 5 mg base/kg 18 heures après la deuxième dose

Quatrième dose : 5 mg base/kg 24 heures après la troisième dose

Pour la guérison radicale du paludisme à vivax et à malariae – un traitement concomitant par un amino-8 quinoléine est nécessaire.

Posologie pour les populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique : APO-HYDROXYQUINE doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; une réduction de la dose peut être nécessaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Patients atteints d’insuffisance rénale : APO-HYDROXYQUINE doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale; une réduction de la dose peut être nécessaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Femmes enceintes : L’emploi d’APO-HYDROXYQUINE doit être évité durant la grossesse sauf si, de l’avis du professionnel de la santé, les bienfaits possibles l’emportent sur les risques pour chaque patiente (voir 7.1.1 Grossesse).

4.5. Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, s’il reste 12 heures ou moins avant la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel. Il faut aviser le patient de ne jamais doubler sa dose (voir 5 Surdose).

5. Surdose

Le surdosage par les amino-4 quinoléines est dangereux, en particulier chez les nourrissons, car des doses aussi faibles que 1 ou 2 grammes se sont révélées fatales.

Symptômes

Les amino-4 quinoléines sont très rapidement et complètement absorbées après l’ingestion et en cas de surdosage accidentel, des symptômes toxiques peuvent survenir en 30 minutes. Ces symptômes comprennent des maux de tête, la somnolence, des troubles visuels, le collapsus cardiovasculaire, l’hypokaliémie et les convulsions, des troubles du rythme et de la conduction, y compris un allongement de l’intervalle QT, des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire, un élargissement du complexe QRS, un allongement de l’intervalle PR, des bradyarythmies, un rythme nodal, un bloc auriculo-ventriculaire, suivis d’un arrêt respiratoire et cardiaque soudain et potentiellement mortel. Des soins médicaux immédiats sont nécessaires, car ces effets peuvent apparaître peu après une surdose.

En cas de surdose aiguë, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (p. ex. surveillance par ECG) et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. L’ECG peut révéler un arrêt auriculaire, un rythme nodal, un temps de conduction intraventriculaire prolongé et une bradycardie progressive entraînant une fibrillation ou un arrêt ventriculaire.

Traitement

Le traitement est symptomatique et doit être rapide, avec une évacuation immédiate du contenu de l’estomac par vomissements (à la maison, avant le transport à l’hôpital) ou par lavage gastrique, jusqu’à ce que l’estomac soit complètement vidé. L’introduction de charbon activé en poudre fine par sonde gastrique après le lavage et dans les 30 minutes suivant l’ingestion des comprimés peut inhiber encore davantage l’absorption intestinale du médicament. Pour être efficace, la dose de charbon activé doit être au moins cinq fois la dose estimée d’hydroxychloroquine ingérée. Il faut maîtriser les convulsions, le cas échéant, avant de tenter un lavage gastrique. Si les convulsions sont dues à une stimulation cérébrale, l’administration prudente d’un barbiturate à durée d’action très brève peut être tentée; mais si elles sont dues à une anoxie, les convulsions doivent être corrigées par l’administration d’oxygène, la respiration artificielle ou, en cas de choc avec hypotension, par un traitement vasopresseur. Étant donné l’importance du soutien respiratoire, l’intubation trachéale ou la trachéotomie, suivie d’un lavage gastrique, a également été conseillée. Des exsanguinotransfusions ont été utilisées pour réduire la concentration d’amino-4 quinoléines dans le sang.

Il faut envisager l’administration du diazépam par voie parentérale, car des études ont montré qu’il est bénéfique pour inverser la cardiotoxicité de la chloroquine.

Un patient qui a survécu à la phase aiguë et qui est asymptomatique doit être étroitement surveillé pendant au moins 6 heures. Il peut falloir l’obliger à absorber des liquides et lui administrer une quantité suffisante de chlorure d’ammonium pendant quelques jours pour acidifier l’urine et favoriser l’excrétion urinaire.

Si des symptômes toxiques graves surviennent à la suite d’un surdosage ou d’une sensibilité, on suggère d’administrer du chlorure d’ammonium (8 g par jour en doses fractionnées pour les adultes) trois ou quatre jours par semaine pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement, car l’acidification de l’urine augmente l’excrétion rénale des amino-4 quinoléines de 20 à 90 %. Toutefois, il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une acidose métabolique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Description

APO-HYDROXYQUINE à 200 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, biconvexe et en forme de capsule, portant l’inscription « APO » d’un côté et « HCQ 200 » de l’autre, contient 200 mg de sulfate d’hydroxychloroquine.

Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés, et en conditionnement unitaire de 30 et de 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des troubles gastro-intestinaux ou neurologiques, qui sont sensibles à la quinine, ou qui sont atteints de porphyrie.

Cancérogénicité et mutagenèse

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal pour évaluer le pouvoir cancérogène (voir 16 Toxicologie non clinique). Les données obtenues chez l’humain ne suffisent pas à écarter la possibilité d’un risque accru de cancer chez les patients recevant un traitement à long terme.

Appareil cardiovasculaire

Cardiomyopathie

Des cas de cardiomyopathie entraînant une insuffisance cardiaque, parfois mortelle, ont été rapportés chez des patients traités par du sulfate d’hydroxychloroquine. Dans plusieurs cas, la biopsie endomyocardique a montré une association entre la cardiomyopathie et la phospholipidose en l’absence d’inflammation, d’infiltration ou de nécrose. La phospholipidose induite par le médicament peut se produire dans d’autres systèmes d’organes. APO-HYDROXYQUINE doit être cessé en cas d’apparition de signes et de symptômes de cardiomyopathie. Une toxicité chronique doit être envisagée lorsque des troubles de la conduction (bloc de branche/bloc auriculo-ventriculaire) et une hypertrophie biventriculaire sont diagnostiqués (voir 5 Surdose et 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles cardiaques). Surveiller la fonction cardiaque si cliniquement indiqué pendant le traitement. Interrompre le traitement par APO-HYDROXYQUINE si une cardiotoxicité est soupçonnée ou démontrée par biopsie tissulaire.

Changements à l’électrocardiogramme (ECG) et possibilité d’arythmies cardiaques

Du sulfate d’hydroxychloroquine peut allonger les intervalles PR et QTc, et prolonger le complexe QRS, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents. Des effets indésirables graves, parfois mortels, ont été signalés chez des patients prenant du sulfate d’hydroxychloroquine, notamment des arythmies ventriculaires, des blocs cardiaques, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes (voir 5 Surdose, 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et essais de laboratoire, 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles cardiaques et 9 Interactions médicamenteuses).

L’allongement de l’intervalle QT peut entraîner une augmentation du risque d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointe. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se manifester chez le patient sous forme d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou de crises convulsives. Si elle persiste, la torsade de pointes peut progresser jusqu’à la fibrillation ventriculaire et la mort subite d’origine cardiaque. Il faudra mettre fin définitivement au traitement par APO-HYDROXYQUINE dès l’apparition de torsades de pointes, d’une tachycardie ventriculaire polymorphe ou de signes ou de symptômes d’arythmie grave. En cas de soupçons de complications cardiaques causées par APO-HYDROXYQUINE, le traitement doit être interrompu.

APO-HYDROXYQUINE n’est pas recommandé chez les patients qui présentent déjà un allongement de l’intervalle QTc (p. ex. syndrome du QT long congénital ou acquis) ou un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré. Les déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie) doivent être corrigés avant la prise du médicament. Une extrême prudence s’impose au moment d’amorcer un traitement par APO-HYDROXYQUINE chez des patients présentant d’autres facteurs de risque de torsades de pointe.

Les facteurs de risque de torsades de pointes dans la population générale comprennent, entre autres, les suivants : le sexe féminin, un âge de 65 ans ou plus, un allongement de l’intervalle QT/QTc au départ, la présence de variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, notamment les syndromes du QT long congénitaux, des antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque avant l’âge de 50 ans, une cardiopathie (p. ex. ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, troubles de la conduction), des antécédents d’arythmie, des déséquilibres électrolytiques ou des affections entraînant des déséquilibres électrolytiques (p. ex. vomissements persistants, troubles alimentaires), une bradycardie, des événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien), le diabète et une maladie du système nerveux autonome.

L’emploi concomitant d’APO-HYDROXYQUINE et d’autres médicaments allongeant l’intervalle QTc et PR ou prolongeant le complexe QRS doit être évité ou entrepris avec la plus grande prudence (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Avant de prescrire de l’azithromycine ou d’autres antibiotiques macrolides à un patient qui prend du sulfate d’hydroxychloroquine, veuillez soupeser les bienfaits et les risques, en raison du risque accru d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire (voir 9 Interactions médicamenteuses).

L’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT et PR ou de la prolongation du complexe QRS avec du sulfate d’hydroxychloroquine peut augmenter avec des concentrations accrues du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée (voir 4 Posologie et administration et 5 Surdose).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est recommandé de conseiller aux patients sous APO-HYDROXYQUINE de ne pas conduire ni d’utiliser de machines, car APO-HYDROXYQUINE peut perturber l’accommodation et brouiller la vision. Si ces troubles ne sont pas spontanément résolutifs, il peut être nécessaire de réduire temporairement la posologie (voir 4 Posologie et administration).

Endocrinologie et métabolisme

Il a été démontré que le sulfate d’hydroxychloroquine cause une hypoglycémie grave, y compris une perte de conscience qui pourrait mettre la vie en danger, chez les patients traités avec ou sans médicaments antidiabétiques. Il faudrait mettre en garde les patients sous APO-HYDROXYQUINE du risque d’hypoglycémie et des signes et symptômes cliniques qui la caractérise. Les patients présentant des symptômes cliniques évoquant une hypoglycémie pendant le traitement par APO-HYDROXYQUINE doivent faire vérifier leur glycémie et revoir, au besoin, l’utilité de ce traitement. En cas d’hypoglycémie grave, il faut cesser l’administration d’APO-HYDROXYQUINE et envisager un autre traitement. Lorsque les patients prennent APO-HYDROXYQUINE en concomitance avec des antidiabétiques, il peut être nécessaire de diminuer les doses d’insuline ou d’antidiabétiques, car APO-HYDROXYQUINE peut accentuer les effets du traitement hypoglycémiant (Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques et 9 Interactions médicamenteuses).

Hématologie

Il convient d’effectuer un hémogramme périodique chez les patients sous traitement prolongé, à cause du risque de dépression de la moelle osseuse, notamment une anémie aplasique, une agranulocytose, une leucopénie ou une thrombopénie (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et essais de laboratoire, et 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). En présence d’un trouble hématologique grave n’ayant aucun lien avec l’affection traitée, il faut cesser l’administration du médicament.

Anémie hémolytique associée à un déficit en G6PD

Des cas d’hémolyse ont été rapportés chez des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Les patients devraient être surveillés pour détecter une anémie hémolytique, car celle-ci peut survenir, en particulier en cas d’administration concomitante d’autres médicaments ou en présence d’affections sous-jacentes augmentant le risque d’hémolyse.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Sulfate d’hydroxychloroquine doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie hépatique ou qui sont alcooliques, chez lesquels une réduction de la posologie peut être nécessaire, ou en association avec des médicaments hépatotoxiques connus. Des cas isolés de résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique et d’insuffisance hépatique fulminante ont été signalés (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Posologie dans les populations particulières, 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles hépatobiliaires, 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit et 9 Interactions médicamenteuses).

L’utilisation d’APO-HYDROXYQUINE chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, de même qu’en concomitance avec des inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’hydroxychloroquine dont l’ampleur sera fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique, de l’enzyme inhibée et de la puissance de l’inhibiteur (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Posologie dans les populations particulières, 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Hépatotoxicité

Des cas graves de lésions hépatiques induites par le médicament (DILI), y compris des lésions hépatocellulaires, une hépatite aiguë avec cholestase et une insuffisance hépatique fulminante (y compris des cas mortels), ont été signalés pendant l’utilisation d’APO-HYDROXYQUINE. Certains de ces cas pourraient être associés à des facteurs de risque comme une maladie hépatique préexistante (p. ex., troubles hépatobiliaires, hépatite virale aiguë) ou des affections prédisposantes comme un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase ou des médicaments hépatotoxiques concomitants.

Une évaluation clinique rapide et la mesure des tests de la fonction hépatique doivent être effectuées chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, et répétées si cliniquement indiqué.

Pour les patients présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique (voir 8 Effets indésirables), les professionnels de la santé doivent évaluer les avantages/risques de la poursuite du traitement. Si des maladies hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases se développent pendant le traitement, il faut arrêter le traitement par APO-HYDROXYQUINE.

Immunitaire

Réactivation des infections

Selon des données limitées, la réactivation du virus de l’hépatite B, du zona et de la tuberculose a été signalée chez des patients traités par l’hydroxychloroquine administrée seule ou plus souvent en association avec d’autres immunosuppresseurs. Considérez le risque de réactivation avant d’utiliser l’hydroxychloroquine chez les patients ayant des antécédents de ces infections.

Paludisme

APO-HYDROXYQUINE est inefficace contre les souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine et il est inactif contre les formes exo-érythrocytaires de P. ovale et P. malariae. Par conséquent, il ne peut ni prévenir l’infection par ces organismes en administration prophylactique, ni empêcher une récidive d’infections (voir 1 Indications).

Surveillance et essais de laboratoire

Des ECG sont recommandés au départ et périodiquement pendant le traitement par APO-HYDROXYQUINE. Une surveillance plus fréquente est recommandée si APO-HYDROXYQUINE est administré à des patients présentant des anomalies au niveau de l’ECG au départ ou qui reçoivent d’autres médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QTc ou PR, ou une prolongation du complexe QRS. L’équilibre électrolytique doit être vérifié régulièrement (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Une évaluation périodique de la formule sanguine complète doit être effectuée chez les patients nécessitant un traitement prolongé par APO-HYDROXYQUINE (voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologie et 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

Appareil locomoteur

Des cas de myopathie ou de neuropathie des muscles squelettiques menant à une faiblesse progressive et à une atrophie des groupes musculaires proximaux, une diminution des réflexes tendineux et une conduction nerveuse anormale ont été signalés. Des biopsies musculaires et nerveuses ont démontré une atrophie de corps et de fibres musculaires avec des changements vacuolaires. Il convient d’interroger et d’examiner périodiquement les patients recevant cette préparation à long terme. On doit en particulier examiner la fonction des muscles squelettiques et les réflexes tendineux, rotulien et achilléen pour déceler tout signe de faiblesse musculaire. En cas de faiblesse musculaire, il faut cesser l’administration du médicament (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles musculosquelettiques).

Aggravation de la myasthénie grave

Une aggravation des symptômes de myasthénie grave (c.-à-d. faiblesse des muscles squelettiques, essoufflement, dysphagie, diplopie, etc.) a été signalée chez des patients myasthéniques recevant un traitement par hydroxychloroquine.

Myopathie ou neuropathie des muscles squelettiques

Les biopsies musculaires et nerveuses ont montré une phospholipidose associée. La phospholipidose induite par le médicament peut survenir dans d’autres systèmes d’organes. Surveiller la force musculaire et les réflexes tendineux profonds pendant le traitement.

Interrompre la prise d’APO-HYDROXYQUINE si une toxicité musculaire ou nerveuse est soupçonnée ou démontrée par biopsie tissulaire.

Fonction neurologique

Des réactions extrapyramidales ont été signalées chez des patients prenant du sulfate d’hydroxychloroquine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles du système nerveux). Les symptômes peuvent persister chez certains patients après l’arrêt du traitement.

Ophtalmologie

Des lésions rétiniennes irréversibles ont été observées chez certains patients qui avaient reçu un traitement à long terme ou à forte dose par des amino-4 quinoléines contre le lupus érythémateux discoïde ou disséminé ou la polyarthrite rhumatoïde. Avant de commencer un traitement à long terme, il convient donc de faire un examen ophtalmoscopique soigneux des deux yeux pour évaluer l’acuité visuelle, le champ visuel central et la vision des couleurs ainsi qu’un examen du fond de l’œil. Par la suite, l’examen doit être répété au moins une fois par année.

La toxicité rétinienne est en grande partie liée à la dose. Le risque de lésions rétiniennes est faible avec des doses quotidiennes allant jusqu’à 6,5 mg/kg de poids corporel idéal (maigre). Les doses supérieures à la dose quotidienne recommandée augmentent fortement le risque de toxicité rétinienne. Les facteurs de risque importants de rétinopathie toxique signalés pendant le traitement à long terme (≥ 5 ans) par l’hydroxychloroquine comprennent des doses quotidiennes supérieures à 6,5 mg/kg (5 mg/kg base) du poids corporel réel, un taux de filtration glomérulaire inférieur à la normale, une durée d’utilisation supérieure à cinq ans et un traitement concomitant par le citrate de tamoxifène. Il n’est pas recommandé d’utiliser du sulfate d’hydroxychloroquine en concomitance avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, comme le tamoxifène.

Un examen ophtalmologique attentif doit être effectué plus fréquemment et adapté au patient dans les situations suivantes :

• doses quotidiennes supérieures à 6,5 mg (sous forme de sel)/kg de poids corporel idéal (maigre).

  Le poids corporel absolu, utilisé comme guide posologique, pourrait entraîner un surdosage chez les personnes obèses;

• insuffisance rénale;
• dose cumulative supérieure à 200 g (sous forme de sel);
• personne âgée;
• altération de l’acuité visuelle.

En présence d’indications d’anomalie de l’acuité visuelle, du champ visuel ou des zones maculaires de la rétine (comme des changements pigmentaires, une perte du reflet fovéal) ou de symptômes visuels (comme des stries et des éclairs lumineux, une vision anormale des couleurs) qui ne peuvent être complètement expliqués par une difficulté d’accommodation ou par des opacités cornéennes, il convient d’arrêter immédiatement l’administration du médicament. Le patient doit être étroitement surveillé pour déceler une évolution possible de ces anomalies. Les changements rétiniens (et les troubles visuels) peuvent évoluer même après l’arrêt du traitement (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles de l’œil).

Les méthodes recommandées pour le diagnostic précoce de la rétinopathie comprennent : 1) l’examen du fond de l’œil pour déceler les perturbations pigmentaires fines ou la perte du reflet fovéal et 2) les examens du champ visuel central (avec un petit objet rouge) pour l’évaluation d’un scotome péricentral ou paracentral ou la détermination de seuils rétiniens au rouge. Les symptômes visuels inexpliqués, comme les stries ou les éclairs lumineux, doivent également être considérés comme des manifestations possibles d’une rétinopathie.

Psychiatrie

Des comportements suicidaires et des troubles psychiatriques ont été signalés chez certains patients traités par le sulfate d’hydroxychloroquine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles psychiatriques et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit, Troubles psychiatriques). Les effets secondaires psychiatriques surviennent généralement au cours du premier mois suivant le début du traitement par le sulfate d’APO-HYDROXYQUINE et des cas ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucun antécédent de troubles psychiatriques. Il faut recommander aux patients de consulter un médecin sans tarder s’ils présentent des symptômes psychiatriques durant le traitement.

Fonction rénale

Sulfate d’hydroxychloroquine doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie rénale, chez lesquels une réduction de la posologie peut être nécessaire, ainsi que chez ceux qui prennent des médicaments connus pour affecter cet organe. Compte tenu de la longue demi-vie de l’hydroxychloroquine, il pourrait être justifié de surveiller l’apparition de réactions défavorables chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou terminale pendant et après leur traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Posologie dans les populations particulières, 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Des cas de protéinurie avec ou sans réduction modérée du débit de filtration glomérulaire ont été signalés avec l’utilisation de sulfate d’hydroxychloroquine. La biopsie rénale a révélé une phospholipidose sans dépôts immunitaires, une inflammation et/ou une augmentation de la cellularité. Les professionnels de la santé doivent considérer la phospholipidose comme une cause possible de lésion rénale chez les patients atteints de troubles sous-jacents du tissu conjonctif qui reçoivent APO-HYDROXYQUINE. La phospholipidose induite par le médicament peut survenir dans d’autres systèmes d’organes. Interrompre le traitement par APO-HYDROXYQUINE si une toxicité rénale est soupçonnée ou démontrée par biopsie tissulaire.

Santé reproductive : risques pour les femmes et les hommes

Fertilité

Des études menées chez l’animal ont révélé que la chloroquine inhibe la fertilité masculine (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement). Les données sur les humains sont insuffisantes pour l’hydroxychloroquine.

Peau

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées indésirables graves, y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalés pendant le traitement par l’hydroxychloroquine. Les patients présentant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces affections peuvent mettre en jeu le pronostic vital et être mortelles. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées graves et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Il faut surveiller l’apparition de réactions cutanées graves, surtout chez les patients recevant un médicament qui peut aussi provoquer une dermatite. Si des signes et des symptômes évocateurs de réactions cutanées graves apparaissent chez un patient, il faut immédiatement mettre fin au traitement par l’hydroxychloroquine et envisager un autre traitement.

Aggravation du psoriasis et de la porphyrie

Sulfate d’hydroxychloroquine peut provoquer une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Cette affection ne doit toutefois pas être confondue avec le psoriasis, bien que du sulfate d’hydroxychloroquine puisse déclencher une crise psoriasique. La PEAG peut s’accompagner de fièvre et d’hyperleucocytose. APO-HYDROXYQUINE n’est pas recommandé pour le traitement du psoriasis ou de la porphyrie, car il risque de les exacerber. Il faut faire preuve de prudence chez les patients atteints de psoriasis. L’issue est généralement favorable après l’arrêt du médicament.

Les patients atteints de porphyrie cutanée tardive (PCT) sont plus susceptibles de présenter une hépatotoxicité.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

APO-HYDROXYQUINE doit être évité pendant la grossesse, sauf si le professionnel de la santé juge que les bienfaits possibles l’emportent sur les risques.

Il convient de noter que les amino-4 quinoléines à des doses thérapeutiques ont été associées à des lésions du système nerveux central, en particulier d’ototoxicité (toxicité auditive et vestibulaire, surdité congénitale), d’hémorragies rétiniennes et d’anomalie de la pigmentation rétinienne chez le fœtus.

L’hydroxychloroquine franchit la barrière placentaire. Seules des données limitées sur la toxicité pour la reproduction sont disponibles pour l’hydroxychloroquine. Cependant, de fortes doses de chloroquine (dont la structure et les propriétés pharmacologiques sont similaires à celles de l’hydroxychloroquine) ont été associées à des décès embryonnaires et à des malformations oculaires chez la progéniture de rates gravides (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Lorsque l'hydroxychloroquine utilisée en traitement à long terme pour des maladies auto-immunes : les données d’une étude de cohorte populationnelle (Huybrechts et al. 2021) incluant 2045 grossesses exposées à l’hydroxychloroquine suggèrent un faible risque accru de malformations congénitales majeures associées à l’exposition à l’hydroxychloroquine au cours du premier trimestre de grossesse (n = 112 événements). Le risque relatif (RR) ajusté était de 1,26 (intervalle de confiance à 95 % : 1,04 à 1,54).

Une surveillance étroite de la grossesse est recommandée pour la détection précoce des malformations congénitales. Les études épidémiologiques et cliniques dont on dispose comportent des limites méthodologiques, entre autres la petite taille de l’échantillon et le plan de l’étude.

7.1.2. Femmes qui allaitent

Il convient d’être prudent en utilisant APO-HYDROXYQUINE pendant l’allaitement, car il est excrété en petites quantités (environ 2 % de la dose administrée à la mère après correction en fonction du poids corporel) dans le lait maternel humain, et on sait que les nourrissons sont extrêmement sensibles aux effets toxiques des amino-4 quinoléines. Il existe très peu de données sur l’innocuité de l’hydroxychloroquine chez le nourrisson lorsque cette substance est utilisée de façon prolongée chez la mère. Le prescripteur doit évaluer les risques et les bienfaits potentiels de l’utilisation de cet agent pendant l’allaitement, en tenant compte de l’indication et de la durée du traitement.

Même si l’hydroxychloroquine est excrétée dans le lait maternel, elle ne l’est toutefois pas en quantité suffisante pour protéger le nourrisson contre le paludisme. Il faudra donc avoir recours à une chimioprophylaxie distincte pour le nourrisson.

7.1.3. Enfants

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux disséminé. Les enfants sont particulièrement sensibles aux amino-4 quinoléines. La majorité des décès signalés font suite à l’ingestion accidentelle de chloroquine, parfois en petites doses. Les patients doivent être fortement avertis de garder ces médicaments hors de la portée des enfants (voir 2 Contre-indications et 5 Surdose).

7.1.4. Personnes âgées

Au cours des essais cliniques sur le sulfate d’hydroxychloroquine, le nombre de patients de 65 ans ou plus était insuffisant pour déterminer si la réponse diffère entre les patients âgés et les plus jeunes. Néanmoins, on sait que ce médicament est excrété en grande partie par les reins, et le risque de réactions toxiques pourrait être plus élevé chez les patients présentant une dysfonction rénale. En général, il faut commencer chez les patients âgés par administrer la dose la plus faible, en prenant en considération la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux chez cette population.

8. Effets indésirables

8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux obtenus en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination et l’approximation des taux de réactions indésirables aux médicaments en situation réelle.

L’échelle de fréquence suivante, conçue par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS), est utilisée, le cas échéant : très fréquents (≥ 10 %); fréquents (≥ 1 à < 10 %); peu fréquents (≥ 0,1 à < 1 %); rares (≥ 0,01 à < 0,1 %); très rares (< 0,01 %); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue : Aplasie médullaire, anémie, anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, thrombopénie (voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologie).

Troubles cardiaques

Fréquence inconnue : Cardiomyopathie pouvant entraîner une insuffisance cardiaque et, dans certains cas, le décès du patient.

Une toxicité chronique doit être envisagée lorsque des troubles de la conduction (bloc de branche/bloc auriculo-ventriculaire) ainsi qu’une hypertrophie biventriculaire sont observés. L’arrêt du médicament peut entraîner le rétablissement (voir 5 Surdose, 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9 Interactions médicamenteuses).

Sulfate d’hydroxychloroquine allonge les intervalles QT et PR, et prolonge le complexe QRS, ce qui peut entraîner une arythmie. Des arythmies ventriculaires et des torsades de pointes ont été signalées chez des patients prenant du sulfate d’hydroxychloroquine (voir 5 Surdose ,7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, et 9. Interactions médicamenteuses).

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : Vertiges, acouphène.

Fréquence inconnue : Perte auditive, y compris des cas de perte auditive irréversible.

Troubles de l’œil

Fréquents : Vision floue en raison d’une perturbation de l’accommodation, qui dépend de la dose et qui est réversible (voir 7 Mises en garde et précautions, Ophtalmologie).

Peu fréquents : Maculopathies, qui peuvent être irréversibles.

Rétinopathie accompagnée de changements de pigmentation et d’altérations du champ visuel (voir 7 Mises en garde et précautions, Ophtalmologie). Dans sa forme précoce, la rétinopathie semble réversible après l’arrêt du médicament. Toutefois, si on laisse la rétinopathie se développer, il peut y avoir un risque d’évolution, même après l’arrêt du traitement.

Les patients présentant des changements rétiniens peuvent être asymptomatiques au départ, ou avoir une vision scotomateuse avec atteinte paracentrale ou péricentrale annulaire, un scotome temporal, une vision anormale des couleurs, une réduction de l’acuité visuelle, la cécité nocturne, de la difficulté à lire ou une tendance à sauter des mots.

Changements au niveau de la cornée, y compris œdème et opacités. Ces changements peuvent être asymptomatiques, mais peuvent aussi causer des perturbations telles que des halos autour des lumières, surtout la nuit, une vision floue, des troubles de la vision ou une photophobie. Ils peuvent être passagers ou réversibles avec l’arrêt du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Ophtalmologie).

Fréquence inconnue : Dégénérescence maculaire (qui peut être irréversible).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : Douleur abdominale, nausées.

Fréquents : Diarrhée, vomissements.

Ces symptômes disparaissent généralement immédiatement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents : Résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique.

Fréquence inconnue : Insuffisance hépatique fulminante (voir 7 Mises en garde et précautions , Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : Urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : Anorexie (disparaît généralement immédiatement après la réduction de la dose ou après l’arrêt du traitement).

Fréquence inconnue : hypoglycémie (voir 7 Mises en garde et précautions, Endocrinologie et métabolisme).

Sulfate d’hydroxychloroquine peut exacerber la porphyrie (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités).

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquents : Troubles moteurs sensoriels.

Fréquence inconnue : Paralysie des muscles squelettiques, myopathie des muscles squelettiques ou neuromyopathie entraînant une faiblesse progressive et une atrophie des groupes musculaires proximaux. Dépression des réflexes tendineux, résultats anormaux aux tests de conduction nerveuse. La myopathie peut être réversible après l’arrêt du traitement, mais le rétablissement peut prendre plusieurs mois (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil locomoteur).

Troubles du système nerveux

Fréquents : Maux de tête.

Peu fréquents : Étourdissements.

Fréquence inconnue : Convulsions. Réactions extrapyramidales telles que l’acathisie, la dystonie, la dyskinésie, les troubles de la démarche, les tremblements.

Troubles psychiatriques

Fréquents : Labilité affective/émotionnelle.

Peu fréquents : Nervosité, irritabilité.

Fréquence inconnue : Psychose, comportements suicidaires, idées suicidaires.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence indéterminée : Phospholipidose rénale entraînant une lésion rénale (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquents : Éruption cutanée, prurit.

Peu fréquents : Changements pigmentaires de la peau et des muqueuses, décoloration des cheveux, alopécie. Ces effets disparaissent généralement rapidement après l’arrêt du traitement.

Fréquence inconnue : Érythème polymorphe, photosensibilité, dermatite exfoliative, urticaire, morbilliforme, lichéniforme, maculopapuleuse, purpurique, érythème annulaire centrifuge, syndrome de Sweet et réactions cutanées graves, y compris nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (syndrome DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir 7 Mises en garde et précautions, Peau).

8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

La fréquence des effets indésirables après la commercialisation ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Troubles psychiatriques

Dépression, hallucinations, anxiété, agitation, confusion, délires, manie et troubles du sommeil.

Troubles hépatobiliaires

Fréquence inconnue : Lésion hépatique d’origine médicamenteuse, y compris les lésions hépatocellulaires et l’hépatite aiguë.

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Médicaments entraînant un allongement des intervalles PR et QTc ou la prolongation du complexe QRS

Sulfate d’hydroxychloroquine peut provoquer un allongement des intervalles PR et QTc et une prolongation du complexe QRS, qui sont proportionnels à la concentration de cet agent (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire). La prudence est recommandée si du sulfate d’hydroxychloroquine est utilisé en concomitance avec d’autres médicaments qui allongent les intervalles QTc et PR ou prolongent le complexe QRS. Des sources documentaires actuelles doivent être consultées pour identifier les médicaments qui allongent l’intervalle QTc ou PR et qui prolongent le complexe QRS.

Antibiotiques macrolides

Des données tirées d’études observationnelles ont montré que l’administration concomitante d’hydroxychloroquine et d’azithromycine à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. Il faut donc soupeser le rapport entre les bienfaits et les risques avant de prescrire de l’azithromycine à un patient qui prend de l’hydroxychloroquine. Il convient également de prendre en considération le rapport entre les bienfaits et les risques avant de prescrire d’autres antibiotiques macrolides à un patient qui reçoit de l’hydroxychloroquine en raison d’un risque semblable lorsque l’hydroxychloroquine est administrée en concomitance avec ces médicaments.

L’halofantrine ne doit pas être administrée avec APO-HYDROXYQUINE.

Médicaments qui affectent les électrolytes

La prudence est recommandée si d’APO-HYDROXYQUINE est utilisé avec des médicaments susceptibles d’abaisser les concentrations d’électrolytes. Des sources documentaires actuelles doivent être consultées pour identifier les médicaments qui perturbent les électrolytes.

Le tableau qui suit présente les interactions médicamenteuses potentielles avec de sulfate d’hydroxychloroquine. Cette liste d’interactions médicamenteuses potentielles n’est pas exhaustive. APO-HYDROXYQUINE doit également être utilisé avec prudence chez les patients prenant des médicaments qui peuvent causer des réactions oculaires ou cutanées indésirables (voir 7 Mises en garde et précautions, Ophtalmologie et Peau).

Interactions pharmacocinétiques

In vitro, l’hydroxychloroquine est métabolisée par le CYP2C8, le CYP3A4 et le CYP2D6, ainsi que par FMO-1 et MAO-A, sans implication majeure d’un seul CYP ou d’une seule enzyme (voir 10 Pharmacologie Clinique). Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 peuvent influer sur l’exposition à l’hydroxychloroquine.

L’hydroxychloroquine inhibe le CYP2D6 in vivo. In vitro, l’hydroxychloroquine inhibe les CYP3A4/5, CYP2D6, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, est un faible inhibiteur des glycoprotéines P (P-gp), et les calculs de base du modèle pour ces protéines permettent de prédire le risque d’interaction in vivo. Par conséquent, l’administration concomitante de l’hydroxychloroquine avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 et le CYP3A4/5 et la P-gp peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables (voir Tableau 2). Pour les substrats de OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, il n’y a pas suffisamment de données pour exclure un effet in vivo.

D’après les données in vitro, l’hydroxychloroquine n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 (CI₅₀ > 200 mcM) et les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3 (CI₅₀ > 110 mcM). In vitro, l’hydroxychloroquine n’induit pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations non cytotoxiques allant jusqu’à 75 mcM.

9.4. Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les produits à base de pamplemousse contiennent un ou plusieurs composants qui inhibent fortement le CYP3A4, ce qui peut augmenter les concentrations plasmatiques d’hydroxychloroquine. Il faut éviter de consommer du pamplemousse ou le jus de ce fruit pendant le traitement par APO-HYDROXYQUINE.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

APO-HYDROXYQUINE (comprimés de sulfate d’hydroxychloroquine) appartient à la classe des amino-4 quinoléines. APO-HYDROXYQUINE a été bénéfique pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux, en particulier de lupus discoïde chronique. Le mode d’action exact pour la prise en charge de ces maladies est inconnu. L’action de ce composé contre les parasites paludéens est semblable à celle du phosphate de chloroquine.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption :

Après l’administration orale, les concentrations plasmatiques ou sanguines maximales sont atteintes en environ 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne par voie orale est de 79 % (É-T : 12 %) à jeun.

Distribution :

L’hydroxychloroquine a un grand volume de distribution (5 500 L lorsqu’elle est évaluée à partir des concentrations sanguines, 44 000 L lorsqu’elle est évaluée à partir des concentrations plasmatiques), en raison de l’accumulation importante de cet agent dans les tissus (comme dans les yeux, les reins, le foie et les poumons). Il a été démontré que cet agent s’accumule dans les cellules sanguines, avec un rapport sang/plasma de 7,2. L’hydroxychloroquine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 50 % environ.

Métabolisme :

L’hydroxychloroquine est principalement métabolisée en N-déséthyl-hydroxychloroquine, et en deux autres métabolites qu’elle a en commun avec la chloroquine, la déséthyl-chloroquine et la bidéséthyl-chloroquine. In vitro, l’hydroxychloroquine est métabolisée principalement par le CYP2C8, le CYP3A4 et le CYP2D6, ainsi que par FMO-1 et MAO-A, sans implication majeure d’un seul CYP ou d’une seule enzyme.

Élimination :

L’hydroxychloroquine présente un profil d’élimination multiphasique, et sa demi-vie terminale est longue, allant de 30 (É-T : 9) à 50 (É-T : 16) jours. La dose d’hydroxychloroquine éliminée sous forme inchangée dans l’urine est comprise entre 18 à 27 %. Après une administration orale répétée chronique de 200 mg et de 400 mg de sulfate d’hydroxychloroquine une fois par jour chez des patients adultes atteints de lupus ou de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre dans le sang étaient d’environ 450 à 490 ng/mL et de 870 à 970 ng/mL, respectivement, avec une importante variabilité interindividuelle en concentration.

La pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine semble être linéaire dans l’intervalle de doses thérapeutiques de 200 à 400 mg/jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude officielle n’a été menée pour évaluer la pharmacocinétique chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Lors d’études limitées par le nombre de participants et avec des groupes de patients combinés de façon différente, les taux d’hydroxychloroquine ont été évalués chez des patients atteints de LED présentant différents stades d’insuffisance rénale. Comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale, l’exposition à l’hydroxychloroquine a été augmentée jusqu’à 46 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à grave. Une réduction de la posologie peut être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Posologie dans les populations particulières et voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine n’a pas été évalué dans le cadre d’une étude pharmacocinétique spécifique (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Posologie dans les populations particulières et 7 Mises en garde et précautions, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Personnes âgées

Il n’existe pas suffisamment de données cliniques pour nous informer sur la pharmacocinétique de l’hydroxychloroquine chez les patients âgés.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques de l’hydroxychloroquine chez les enfants de moins de 18 ans n’a pas été établie.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à la température ambiante contrôlée 15°C à 30°C.

Conserver dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Sulfate d’hydroxychloro quine

Noms chimiques : 1 éthanol, 2 -[[4-[(7-chloro-4-quinolinyl) amino] pentyl]

éthylamine] -sulfate (1:1) (sel);

2 2-[[4-[(7-chloro-4-quinolyl) amino] pentyl] éthylamino] sulfate d’éthanol (1:1) (sel).

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₆CIN₃O·H₂SO₄ et 433,96 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre. Facilement soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’éthanol (96 %) et dans le dichlorométhane.

14. Études cliniques

14.2. Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à groupes parallèles, à deux traitements, à une période, à deux séquences et à dose unique (1 x 200 mg) portant sur APO-HYDROXYQUINE en comprimés à 200 mg (APOTEX INC.) et PLAQUENIL^MD en comprimés à 200 mg (Sanofi Winthrop) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 112 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau 3 – Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives

¹ APO-HYDROXYQUINE (sulfate d’hydroxychloroquine) comprimés, à 200 mg (APOTEX INC.) ² PLAQUENIL^MD (sulfate d’hydroxychloroquine) comprimés, à 200 mg (Sanofi Winthrop, Canada) ³ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’hydroxychloroquine, on n’a pas pu calculer avec exactitude l’ASC_I et la T_½ à partir des données tirées de cette étude.

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à groupes parallèles, à deux traitements, à une période, à deux séquences et à dose unique (1 x 200 mg) portant sur APO-HYDROXYQUINE en comprimés à 200 mg (APOTEX INC.) et PLAQUENIL^MD en comprimés à 200 mg (Sanofi Winthrop) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 94 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau 4 – Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives

¹ APO-HYDROXYQUINE (sulfate d’hydroxychloroquine) comprimés, à 200 mg (APOTEX INC.) ² PLAQUENIL^MD (sulfate d’hydroxychloroquine) comprimés, à 200 mg (Sanofi Winthrop, Canada) ³ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’hydroxychloroquine, on n’a pas pu calculer avec exactitude l’ASC_I et la T_½ à partir des données tirées de cette étude.

16. Toxicologie non clinique

Cancérogénicité :

Il n’existe aucune donnée sur la cancérogénicité de l’hydroxychloroquine provenant d’études animales et les données sur la cancérogénicité sont insuffisantes pour la chloroquine. Ces deux médicaments ne sont pas classifiables quant à leur cancérogénicité chez l’humain.

Génotoxicité :

D’après les études de génotoxicité standards menées, l’hydroxychloroquine n’est pas considérée comme présentant un risque génotoxique chez l’humain aux concentrations thérapeutiques.

L’hydroxychloroquine n’est pas mutagène dans l’épreuve de mutation réverse sur des bactéries (c.-à-d. test d’Ames sur cinq souches). À des concentrations thérapeutiques d’hydroxychloroquine (inférieures à 60 mcg/mL), on n’a pas observé de clastogénicité ou d’aneugénicité dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes humains primaires. Cependant, à des concentrations de 60 mcg/mL ou plus d’hydroxychloroquine, on a observé une puissance de clastogénicité/d’aneugénicité après 24+24 heures de traitement lors du test du micronoyau in vitro. À des doses d’hydroxychloroquine allant jusqu’à 1 000 mg/kg, on n’a pas observé de clastogénicité ou d’aneugénicité dans le test du micronoyau in vivo après l’administration orale chez le rat.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Il existe peu de données sur la toxicité pour la reproduction concernant l’hydroxychloroquine. Par conséquent, les données sur la chloroquine sont considérées en raison de la similarité de la structure et des propriétés pharmacologiques entre les deux produits.

Les doses suprathérapeutiques de chloroquine ont entraîné un taux de mortalité fœtale de 25 % et des malformations oculaires chez 45 % des fœtus. Des études autoradiographiques ont montré que lorsqu’elle est administrée au début ou à la fin de la période de gestation, la chloroquine s’accumule dans les yeux et les oreilles.

Il existe peu de données sur l’effet de l’hydroxychloroquine sur la fertilité.

Une étude menée chez des rats mâles après 30 jours de traitement oral à 5 mg/jour de chloroquine a montré une diminution des taux de testostérone, du poids des testicules, de l’épididyme, des vésicules séminales et de la prostate, et a causé une production de sperme anormal. Une baisse du taux de fécondité a été observée au terme d’une autre étude menée chez le rat, celle-ci ayant porté sur un traitement administré par voie intrapéritonéale à raison de 10 mg/kg/jour de chloroquine pendant 14 jours.

1. 17.

   Monographies de référence

   1. 1.

      PLAQUENIL^MD (Comprimés, à 200 mg), numéro de contrôle de la présentation 301591,

      Monographie de produit, Sanofi Aventis Canada Inc. (2026-01-16)