PMS-Bicalutamide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

.............................................3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ..................................................................3 CONTRE-INDICATIONS .....................................................................................................3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................4 EFFETS INDÉSIRABLES .....................................................................................................8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .........................................................................13 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..............................................................................14 SURDOSAGE ......................................................................................................................14 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................14 ENTREPOSAGE ET STABILITÉ.......................................................................................15 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES........................................................17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................17 ESSAIS CLINIQUES ...........................................................................................................18 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .....................................................................................21 TOXICOLOGIE ...................................................................................................................22 RÉFÉRENCES .....................................................................................................................29

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................32

^Prpms-BICALUTAMIDE

Comprimés de bicalutamide, Norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-BICALUTAMIDE (bicalutamide) à 50 mg est indiqué pour un traitement d'association avec un analogue de l’hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) ou avec la castration chirurgicale dans le traitement du cancer de la prostate métastatique (stade D2).

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de la bicalutamide chez les enfants n'ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

pms-BICALUTAMIDE (bicalutamide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité au médicament ou à un de ses ingrédients. Voir la section FORMES

  PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

• Patients atteints d'un cancer de la prostate localisé qui, autrement, seraient en attente sous surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Femmes : L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide chez les femmes n'ont pas fait l'objet d'étude.
• Enfants : L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide chez les enfants n'ont pas fait l'objet

d'étude.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas de somnolence ont été signalés pendant le traitement par le bicalutamide. Les patients qui présentent ce symptôme doivent être prudents lorsqu’ils conduisent un véhicule ou font fonctionner des machines.

Patients atteints du cancer de la prostate localisé

Le bicalutamide à 150 mg NE doit PAS être administré.

Les données d'une étude clinique de grande envergure en cours ont montré qu'après un suivi médian de 5,4 années, l'usage du bicalutamide à 150 mg comme traitement immédiat du cancer de la prostate localisé chez les patients qui, autrement, seraient en attente sous surveillance, est associé à un taux de mortalité accru. Santé Canada a déjà évalué le bicalutamide à 150 mg par rapport à la castration chez les patients atteints du cancer de la prostate localement avancé et a trouvé des preuves scientifiques de niveau 1 (un des deux essais cliniques randomisés) concernant le taux de mortalité accru chez les patients traités par le bicalutamide à 150 mg.

Ces nouveaux renseignements ne s'appliquent pas aux patients prenant du bicalutamide à 50 mg par jour pour le traitement du cancer de la prostate métastatique.

Syndrome de retrait des antiandrogènes

Chez certains sujets ayant un cancer de la prostate métastatique, les antiandrogènes (stéroïdiens et non stéroïdiens) peuvent stimuler la croissance du cancer de la prostate au lieu de l'inhiber. On a signalé une baisse du taux d'antigène prostatique spécifique (APS), une amélioration clinique ou les deux après le retrait des antiandrogènes. Dans le cas des patients sous antiandrogène qui affichent une progression du taux d'APS, on recommande d’interrompre immédiatement le traitement par l'antiandrogène et de suivre les patients pendant 6 à 8 semaines pour déceler toute réponse au retrait de l'antiandrogène avant de prendre la décision d'adopter une autre forme de traitement.

pms-BICALUTAMIDE doit être prescrit uniquement par un professionnel de la santé qualifié qui est expérimenté dans le traitement du cancer de la prostate et l’emploi d’antiandrogènes.

• pms-BICALUTAMIDE ne doit pas être administré à la dose de 150 mg/jour (voir

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• Rares cas d’insuffisance hépatique, y compris des cas ayant une issue fatale (voir MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques).

• Cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle, y compris des cas ayant une issue fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles respiratoires). Cardiovasculaires

Le bicalutamide est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale accroît le risque de maladie cardiovasculaire (crise cardiaque, insuffisance cardiaque, décès soudain d’origine cardiaque) et a des effets défavorables sur les facteurs de risque cardiovasculaire indépendants (taux sériques de lipoprotéines, sensibilité à l’insuline et obésité). Les médecins doivent évaluer soigneusement si les bienfaits du blocage androgénique combiné l’emportent sur le risque cardiovasculaire potentiel. On doit envisager d’évaluer le risque cardiovasculaire, de surveiller l’apparition de signes et symptômes évoquant la survenue d’une maladie cardiovasculaire et de prendre en charge les patients conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques locales.

Effet sur l’intervalle QT/QTc

Le bicalutamide est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Chez les patients qui présentent des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris un syndrome du QT long congénital, des anomalies électrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez les patients qui prennent en concomitance des produits médicinaux pouvant allonger l’intervalle QT, notamment des antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), les médecins doivent évaluer le rapport avantages/risques, y compris le risque de torsades de pointes, avant d’amorcer le traitement avec bicalutamide.

Endocrinien et métabolisme

Une baisse de la tolérance au glucose et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbAlc) a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester sous forme de diabète ou de perte de l'équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. Par conséquent, on devrait envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbAlc) chez les patients qui prennent du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH.

Gynécomastie, douleur mammaire

Une gynécomastie a été signalée chez des patients traités par le bicalutamide. Chez les patients qui reçoivent du bicalutamide à 50 mg pour un cancer métastatique (M1), cet effet peut être atténué par une castration chirurgicale ou chimique concomitante.

Hématologique

L’anémie est une conséquence physiologique connue de l’inhibition de la production de testostérone. On devrait envisager l’évaluation du risque d’anémie et la prise en charge de ce trouble conformément aux pratiques cliniques locales et aux lignes directrices. Il peut y avoir un risque accru d’hémorragie chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques qui commencent un traitement par bicalutamide (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hépatique

Le bicalutamide est largement métabolisé par le foie. Les données indiquent que l'élimination du bicalutamide pourrait être plus lente chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave, ce qui pourrait augmenter l'accumulation du bicalutamide. Par conséquent, le bicalutamide devrait être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Des cas d’hépatotoxicité ont été observés avec bicalutamide, dont une insuffisance hépatique rare avec le bicalutamide et des cas ayant une issue fatale ont été rapportés. Il faut mettre fin au traitement par le bicalutamide si les modifications sont importantes (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Musculosquelettique

Modifications de la densité osseuse

Le bicalutamide est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Une baisse de la densité minérale osseuse est à prévoir lors de l’administration à long terme d’un blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné est associé à un risque accru d’ostéoporose et de fractures. Le risque de fractures augmente avec la durée du blocage androgénique combiné. On doit envisager d’évaluer le risque d’ostéoporose et de prendre en charge cette affection conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques.

L'administration d’un blocage androgénique combiné peut poser un risque supplémentaire lorsqu'on est en présence de facteurs de risque majeurs de déminéralisation osseuse et/ou de diminution de la masse osseuse, comme en cas d'alcoolisme et/ou de tabagisme chronique, d’antécédents familiaux présumés ou importants d'ostéoporose ou d'usage chronique de médicaments qui peuvent réduire la masse osseuse, tels les corticostéroïdes ou les anticonvulsivants. Chez ces patients, il importe donc d'évaluer soigneusement les risques et les avantages d’un blocage androgénique combiné avant de l'entreprendre.

Respiratoire

Des cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle (certains cas ayant une issue fatale) ont été rapportés avec le bicalutamide (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés plus souvent aux doses supérieures à 50 mg. Le bicalutamide à 150 mg NE doit PAS être administré.

Si des symptômes respiratoires comme la dyspnée, la toux et la fièvre s'aggravent, il faut en chercher la cause sans tarder et interrompre le traitement par le bicalutamide. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le bicalutamide doit être abandonné et le patient doit recevoir un traitement approprié.

Fonction sexuelle/reproduction

Bicalutamide pourrait entraîner une réduction réversible de la fertilité masculine. D’après les études menées chez les animaux (voir TOXICOLOGIE), le bicalutamide peut affecter la spermatogenèse (numération et mobilité des spermatozoïdes) et prolonger le délai requis pour un accouplement réussi. Il faut présumer l’existence d’une période d’hypofertilité ou d’infertilité chez les hommes prenant bicalutamide. Même si les les effets à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n’ont pas été étudiés. Même si l’effet du bicalutamide sur la spermatogenèse n’a pas été évalué chez l’humain, les patients et leurs partenaires devraient utiliser une méthode de contraception adéquate pendant un traitement par le bicalutamide et pendant au moins 130 jours suivant ce traitement.

Peau

Dans de rares cas, on a signalé des réactions de photosensibilité chez les patients prenant du bicalutamide ont été signalées. On doit conseiller aux patients d’éviter une exposition directe et excessive aux rayons du soleil ou aux rayons UV lorsqu’ils prennent pms- BICALUTAMIDE et d’envisager l’utilisation d’écrans solaires. Dans les cas où la réaction de photosensibilité persiste plus longtemps et/ou est plus grave, un traitement symptomatique approprié doit être entrepris.

Populations particulières

Femmes enceintes et femmes qui allaitent

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être donné aux femmes enceintes.

Le bicalutamide peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Bicalutamide est contre-indiqué durant l’allaitement.

Dans des études de toxicologie portant sur la reproduction, les rejetons mâles des rats (non ceux des lapins) recevant des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour de bicalutamide avaient une distance anogénitale réduite et un hypospadias. Ces effets pharmacologiques ont été observés avec d'autres antiandrogènes. Aucun autre effet tératogène n'a été relevé chez les lapins (recevant des doses jusqu'à concurrence de 200 mg/kg/jour) ni chez les rats (recevant des doses jusqu'à concurrence de 250 mg/kg/jour).

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide (antiandrogène non stéroïdien) chez les enfants n'ont pas été établies.

Surveillance et essais de laboratoire

Des dosages réguliers de l'antigène prostatique spécifique (APS) sérique peuvent être utiles pour surveiller la réponse au traitement.

On a observé de l’anémie chez des patients traités par le bicalutamide. Les concentrations d’hémoglobine doivent être surveillées.

Au départ, on doit évaluer les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Les patients recevant du bicalutamide doivent être surveillés régulièrement pour les facteurs de risque et l’apparition de signes et symptômes de maladies cardiovasculaires. Au début du traitement, on recommande aussi d’effectuer un ECG et de mesurer les taux sériques de potassium, de calcium et de magnésium. Le suivi de l’ECG et des électrolytes sériques pendant le traitement doit également être envisagé chez les patients à risque de présenter des anomalies électrolytiques et un allongement de l'intervalle QTc.

Des taux de transaminases anormaux et un ictère, rarement graves, ayant été signalés au cours de l'emploi du bicalutamide, des examens périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés. L'interruption du traitement doit être considérée si elle est indiquée du point de vue clinique. Les anomalies sont habituellement réversibles à l'arrêt du traitement.

L'élévation possible des concentrations plasmatiques de testostérone et d'œstradiol due au bicalutamide peut donner lieu à une rétention hydrique. En conséquence, la prudence est de rigueur lorsque le bicalutamide est administré à des patients cardiaques.

Une baisse de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester sous forme de diabète ou de perte de l'équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. Par conséquent, on devrait envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbAlc) chez les patients qui prennent du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, en particulier chez les patients diabétiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques).

Des cas de potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques ont été signalés chez les patients recevant un traitement par bicalutamide en concomitance, ce qui pourrait entraîner une augmentation du temps de prothrombine (TP) et du rapport international normalisé (RIN). Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite du TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Le bicalutamide- Cancer de la prostate métastatique

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate de stade avancé et traités dans le cadre de l'essai clinique multicentrique, contrôlé et à double insu comparant le bicalutamide à 50 mg une fois par jour au flutamide à 250 mg trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH- RH, les effets indésirables les plus fréquents étaient : bouffées de chaleur (53 %), asthénie (22 %), constipation (22 %), nausées (14 %), œdème périphérique (13 %), anémie (13 %), hématurie (12 %), douleur abdominale (11 %), étourdissements (10 %), gynécomastie (9 %), éruption cutanée (9 %), douleur thoracique (8 %), dysfonction érectile (7 %), flatulence (7 %), dyspepsie (7 %), perte d’appétit (6 %), sensibilité mammaire (6 %), gain pondéral (5 %), insuffisance cardiaque (4 %), dépression (4 %), sécheresse cutanée (4 %), alopécie (4 %), prurit (3 %), somnolence (3 %), infarctus du myocarde (3 %), baisse de la libido (2 %), hirsutisme (2 %) et des réactions d'hypersensibilité (1 %) comprenant l’œdème de Quincke et l’urticaire.

Des anomalies dans les résultats des tests de la fonction hépatique ont été signalées dans les rapports d’effets indésirables chez 7 % des patients. Ces changements qui étaient souvent transitoires et rarement graves disparaissaient ou s'atténuaient avec la poursuite ou l'arrêt du traitement.

Des cas d’insuffisance hépatique et de pneumopathie interstitielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) ont été observés après la commercialisation du produit; des cas ayant une issue fatale ont été rapportés pour ces deux troubles.

De façon générale, le bicalutamide a été bien toléré, et on n'a dénombré que quelques abandons du traitement imputables à des effets indésirables. Les effets indésirables qui ont le plus souvent mené au retrait du médicament à l’étude étaient : résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique (1,5 %), bouffées de chaleur (1,0 %) ainsi que nausées et vomissements (0,7 %).

Après un suivi de 160 semaines, il y avait eu 213 décès chez les 401 patients prenant l’association bicalutamide + analogue de la LH-RH et 235 décès chez les 407 patients recevant l’association flutamide + analogue de la LH-RH. Au total, on a noté 30 décès liés aux effets indésirables dans le premier groupe, et 18 dans le deuxième groupe. Dans les deux groupes, les causes les plus fréquentes de décès dus aux effets indésirables étaient attribuables au système cardiovasculaire (voir la section Système cardiovasculaire, sous Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques ci-dessous).

Des cas d'infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque ont été observés dans le cadre d’une étude pharmaco-épidémiologique sur les analogues de la LH-RH et les antiandrogènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait s’accroître lorsqu’on utilisait du bicalutamide en concomitance avec des analogues de la LH-RH. Des cas mortels d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques

Dans le même essai clinique, les effets indésirables suivants ont été signalés dans ≥ 5 % des cas, peu importe la cause.

Tableau 1 : Incidence des effets indésirables (≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement), peu importe la cause

^a L'entrée « anémie », inclut l'anémie hypochrome et l'anémie ferriprive.

^b Résultats anormaux aux tests d’évaluation de la fonction hépatique (signalés comme des effets indésirables)

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés par les investigateurs dans le même essai clinique (comme de possibles effets indésirables au médicament selon l'avis des cliniciens) à une fréquence inférieure à 5 % durant le traitement par le bicalutamide à 50 mg associé à un analogue de la LH-RH. Ces expériences ne sont pas nécessairement considérées comme ayant un lien de causalité avec le traitement médicamenteux.

Cardiovasculaire : Dans un essai déterminant mené auprès de 813 patients et visant à comparer le bicalutamide à 50 mg une fois par jour au flutamide à 250 mg trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH, on a noté un déséquilibre des décès liés aux événements cardiovasculaires (association bicalutamide + analogue de la LH-RH : 18 décès; association flutamide + analogue de la LH-RH : 9 décès). Il est cependant difficile d’interpréter ce déséquilibre, étant donné que l’exposition aux médicaments a été plus longue (en moyenne de 13 semaines) dans le groupe recevant l’association bicalutamide + analogue de la LH-RH. Autres événements signalés liés au système cardiovasculaire : angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, trouble coronarien, syncope, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, arythmie, bradycardie, ischémie cérébrale, hémorragie.

Système nerveux central : Hypertonie, confusion, somnolence, baisse de la libido, neuropathie, nervosité

Système endocrinien : Diabète

Gastro-intestinal : Méléna, hémorragie rectale, sécheresse de la bouche, dysphagie, trouble gastro-intestinal, abcès périodontique, carcinome gastro-intestinal, trouble rectal, obstruction intestinale, gastrite

Hématologie : Ecchymoses, thrombopénie

Système immunitaire : Hypersensibilité, œdème de Quincke et urticaire

Métabolisme et nutrition : Œdème, hausse de l’azote uréique sanguin, hausse de la créatinine, déshydratation, goutte, hypercholestérolémie, hypoglycémie, hypercalcémie

Musculosquelettique : Crampes aux jambes, troubles osseux, myalgie

Respiratoire : Trouble pulmonaire, asthme, épistaxis, sinusite, effusion pleurale, modification de la voix

Peau et annexes cutanées : Sécheresse de la peau, alopécie, prurit, zona, carcinome cutané, trouble cutané, hypertrophie cutanée, hirsutisme, ulcère cutané Sens : Cataracte, vision anormale, conjonctivite

Appareil génito-urinaire : Dysurie, miction impérieuse, hydronéphrose, trouble des voies urinaires, sténose vésicale, calculs rénaux, troubles prostatiques, balanite

Organisme entier : Néoplasme, douleur au cou, fièvre, frissons, sepsis, hernie, kyste, réaction au point d’injection, réaction allergique, rigidité du cou, œdème du visage

Anomalies des résultats d’hématologie et de biochimie clinique

Des anomalies des paramètres de laboratoire, notamment une hausse de l’AST, de l’ALT, de la bilirubine, de l'azote uréique du sang et de la créatinine ainsi qu'une baisse des valeurs de l'hémoglobine et de la numération leucocytaire ont été signalées chez les patients prenant l'association bicalutamide-analogue de la LH-RH et les patients traités par l'association flutamide- analogue de la LH-RH. La hausse des enzymes hépatiques et la baisse des valeurs de l'hémoglobine ont été rapportées moins fréquemment dans le groupe recevant du bicalutamide plus un analogue de la LH-RH. D'autres variations sont survenues à une incidence similaire dans les deux groupes.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été notés après la mise sur le marché du bicalutamide :

Cardiovasculaires : Infarctus du myocarde (des décès ont été signalés), insuffisance cardiaque, décès soudain d’origine cardiaque

Troubles hépatobiliaires : Insuffisance hépatique (des décès ont été rapportés)

Hématologie : Anémie, augmentation du TP/RIN en raison d’une interaction médicamenteuse entre bicalutamide et les anticoagulants coumariniques.

Respiratoire : Pneumopathie interstitielle (des décès ont été rapportés)

Troubles des tissus

cutanés et sous-cutanés : Réaction de photosensibilité

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les études cliniques menées avec le bicalutamide n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse avec les analogues de la LH-RH.

Des études in vitro ont montré que l'énantiomère R est un inhibiteur de l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4), ayant des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Bien que des études in vitro aient indiqué que le bicalutamide pourrait inhiber le CYP 3A4, un certain nombre d'études cliniques montrent qu'il est peu probable que l’ampleur de cette inhibition soit pertinente sur le plan clinique pour la majorité des substances métabolisées par le cytochrome P450. Néanmoins, une telle hausse de l'aire sous la courbe (ASC) pourrait avoir une importance clinique pour les médicaments qui ont un indice thérapeutique étroit (p. ex., la cyclosporine).

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide, qui se lie fortement aux protéines peut déplacer les anticoagulant coumariniques, tels que la warfarine, de ses sites de liaison aux protéines. Chez les patients prenant bicalutamide et la warfarine en concomitance, on a signalé une augmentation des effets de l’anticoagulation, tels qu’une hausse du RIN au-dessus des concentrations thérapeutiques et un risque d’événements hémorragiques. Lorsque le bicalutamide est administré à des patients qui reçoivent une anticoagulation coumarinique, il est donc recommandé de surveiller étroitement le TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Le bicalutamide est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Étant donné que le blocage androgénique combiné allonge l’intervalle QTc, l’administration du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH et des produits médicinaux connus pour allonger l’intervalle QTc ou pouvant provoquer des torsades de pointes doit être évalué avec précaution. De tels produits médicinaux comprennent entre autres les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, disopyramide), de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide, dronédarone) ou de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine), antidépresseurs (p. ex., amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex.,, méthadone), antibiotiques de type macrolide et analogues (p. ex.,,

érythromycine, clarithromycine, azithromycine), antibiotiques de type quinolone (p. ex., moxifloxacine), antipaludiques (p. ex., quinine), antifongiques de type azole, antagonistes des récepteurs de la 5- hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex., ondansétron) et agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salbutamol).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits à base de plantes médicinales n’a été établie. Effets du médicament sur les tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

pms-BICALUTAMIDE à 50 mg dans le traitement du cancer de la prostate métastatique :

La dose recommandée de pms-BICALUTAMIDE (bicalutamide) en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale est de 1 comprimé à 50 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Le traitement par pms-BICALUTAMIDE devrait être instauré en même temps qu'un traitement par un analogue de la LH-RH ou après une castration chirurgicale.

Considérations posologiques dans des cas particuliers

Insuffisance hépatique ou rénale : Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou d'insuffisance rénale. L'accumulation du médicament peut augmenter chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SURDOSAGE

La dose unique de bicalutamide provoquant des symptômes de surdosage qui menacent le pronostic vital n'a pas été établie. Dans les études chez les animaux, le bicalutamide a démontré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL50 chez les rats et les souris excédait 2000 mg/kg. Des essais cliniques à long terme ont été menés avec des doses pouvant atteindre 200 mg du bicalutamide par jour, et ces doses ont été bien tolérées.

Comme il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement du surdosage devrait être symptomatique. Dans la prise en charge d'un surdosage par le bicalutamide, les vomissements peuvent être provoqués si le patient est conscient. Il faut tenir compte de la probabilité d'une polythérapie chez cette population de patients. L'utilité de la dialyse est peu probable, puisque le bicalutamide est fortement lié aux protéines et largement métabolisé.

Le maintien des fonctions vitales, comprenant des mesures fréquentes des signes vitaux et une surveillance étroite du patient, est indiqué.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dénué de toute autre activité endocrinienne.

Le bicalutamide s'oppose de façon compétitive à l'action des androgènes en se liant aux récepteurs cytosoliques des androgènes dans le tissu cible. Cette inhibition se traduit par la régression des tumeurs prostatiques. Le bicalutamide est un racémate, et l'énantiomère R est principalement responsable de l'activité antiandrogénique du bicalutamide.

Pharmacocinétique

L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du bicalutamide ont été étudiés à la suite de l'administration d'une dose unique de 50 mg par voie orale à des volontaires. Les résultats ont indiqué que la dose était largement absorbée puis excrétée presque également dans l'urine (36 %) et dans les fèces (43 %) sur une période de prélèvement de 9 jours. On n'a relevé aucun effet cliniquement significatif de la nourriture sur la biodisponibilité du médicament. À l'état d'équilibre, des concentrations plasmatiques de l'énantiomère R d'environ 9 mcg/mL sont observées après l'administration quotidienne de doses de 50 mg du bicalutamide. À l'état d'équilibre, l'énantiomère R actif représente 99 % de la concentration plasmatique de bicalutamide circulant. Le bicalutamide se lie fortement aux protéines (racémate, 96 %; énantiomère R, 99,6 %). Dans le cas d'une administration quotidienne, la concentration de l'énantiomère R décuple dans le plasma, ce qui est compatible avec une demi-vie d'élimination d'environ une semaine. L'énantiomère S est très rapidement éliminé en comparaison à l'énantiomère R. Le bicalutamide est largement métabolisé tant par oxydation que par glucuronidation; l'élimination des métabolites se fait presque également par les voies rénales et biliaires.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'âge.

Gériatrie

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'âge.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, l'énantiomère R est éliminé plus lentement du plasma.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver le médicament entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés

50 mg : Chaque comprimé pelliculé, rond, blanc, porte l’inscription « BIC » au-dessus de « 50 » sur un côté, et est lisse de l’autre côté contient 50 mg de bicalutamide ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : Citrate d’éthyle, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, glycolate d’amidon sodique, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, lauryl sulfate de sodium, polydextrose, polyéthylèneglycol, povidone, stéarate de magnésium.

Disponible en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Bicalutamide

Nom chimique : (RS)-4'-Cyano-α’, α’, α’,- trifluoro-3-(4-

fluorophénylsulfonyl)-2-hydroxy-2-méthylpropiono-m- toluidide (UICPA)

Formule moléculaire : C₁₈H₁₄N₂O₄F₄S

Masse moléculaire : 430,4 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Le bicalutamide est une fine poudre blanche ou blanc cassé

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l'eau à 37°C (5 mg par 1 000 mL), légèrement soluble dans le chloroforme et l'éthanol anhydre, modérément soluble dans le méthanol et soluble dans l'acétone et le tétrahydrofurane.

pKa : Son pKa est d'environ 12.

Isomérisation : pms-BICALUTAMIDE est un racémate et l'énantiomère R du bicalutamide est principalement responsable de l'activité antiandrogène du bicalutamide.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité a été réalisée en utilisant les comprimés pms-BICALUTAMIDE versus CASODEX^MD chez des volontaires adultes sains. Les données pharmacocinétiques et de biodisponibilités ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DE DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

*T_max est représenté sous forme de moyenne (CV %).

‡CASODEX^MD est fabriqué par AstraZeneca Canada inc., et a été acheté au Canda

Remarque : Puisque la demi-vie d’élimination terminale rapportée pour le bicalutamide est longue, le temps d’élimination de demi- vie, Kel, n’a pu être estimé avec fiabilité par cette étude et, par conséquent, les paramètres dérivés du Kel tels que T_1/2 et ASCI sont exclus du tableau sommaire.

Aspects démographiques et plan de l’étude

Dans un vaste essai clinique multicentrique de non-infériorité, et à double insu, le principal critère d'évaluation était le délai avant un échec thérapeutique. Huit cent treize (813) patients souffrant d'un cancer de la prostate de stade avancé et non traité ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes, un recevant 50 mg de bicalutamide une fois par jour (404 patients), l'autre 250 mg de flutamide trois fois par jour (409 patients), chacun en association avec des analogues de l'hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) (soit un dépôt d'acétate de goséréline ou un dépôt d'acétate de leuprolide).

Résultats de l’étude

L’homologation du produit était fondée sur un suivi médian de 49 semaines, qui a montré que le traitement par le bicalutamide et un analogue de la LH-RH a été associé à une prolongation statistiquement significative (p = 0,005) du délai avant un échec thérapeutique. Au terme d'un suivi plus long (médiane de 95 semaines), la prolongation du délai avant un échec thérapeutique n'était plus statistiquement significative (p = 0,10).

Dans une analyse de la survie menée au terme d’un suivi médian d’une durée de 160 semaines, 213 patients (soit 52,7 %) traités par l'association bicalutamide + analogue de la LH-RH et 235 patients (soit 57,5 %) traités par l'association flutamide + analogue de la LH-RH étaient décédés. Pour ce qui est de la survie, il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement (voir la figure 1), le rapport de risques instantanés étant de 0,87 (intervalle de confiance à 95 % : 0,72 à 1,05; p = 0,15).

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier des probabilités de survie pour les deux groupes sous antiandrogènes

Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour ce qui est du délai avant la progression objective de la tumeur (voir la figure 2). La progression objective de la tumeur était définie comme l’apparition de toute métastase osseuse ou l’aggravation de toute métastase osseuse existante, observée à la scintigraphie osseuse et attribuable à la maladie métastatique, ou une augmentation d’au moins 25 % de toute métastase existante et mesurable située à l’extérieur des os. Pour ce qui est de la progression, le rapport de risques instantanés et basé sur le délai avant la progression était de 0,93 (intervalle de confiance à 95 % : 0,79 à 1,09; p = 0,41) dans le groupe traité par le bicalutamide et un analogue de la LH-RH par rapport au groupe traité par le flutamide et un analogue de la LH-RH.

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier du délai avant la progression pour les deux groupes sous antiandrogènes

La qualité de vie a été évaluée au moyen d’un auto-questionnaire à l’intention des patients portant sur la douleur, l'invalidité confinant au lit, la limitation des activités, la capacité physique, le fonctionnement social, le bien-être émotionnel, la vitalité, la santé globale, les symptômes généraux et les symptômes liés au traitement. À un suivi médian de 95 semaines, on n’a noté aucune différence significative entre les deux groupes de traitement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l'animal

Pharmacodynamie

In vitro

Le bicalutamide se lie aux récepteurs androgéniques de l'hypophyse des rats et à ceux de la prostate des rats, des chiens et des humains. Dans des expériences de déplacement de la liaison dans lesquelles un radioligand est utilisé, des doses graduées de bicalutamide inhibent la fixation de l'androgène synthétique [³H]-R-1881. Quand on utilise le récepteur des androgènes de la prostate de rat, les courbes de déplacement sont parallèles pour le bicalutamide,

l'antiandrogène hydroxyflutamide, le R-1881 et le ligand naturel 5α-dihydrotestostérone.

Le bicalutamide se lie environ 50 fois moins efficacement que la 5α-dihydrotestostérone et environ 100 fois moins efficacement que le R-1881 au récepteur androgénique du rat, mais il a une affinité environ 4 fois plus grande pour le récepteur androgénique de la prostate et 10 fois plus grande pour le récepteur androgénique de l'hypophyse que l'hydroxyflutamide. Les affinités relatives du bicalutamide pour les récepteurs androgéniques de la prostate du chien et de l'humain sont similaires à celles qui sont observées pour le rat, et cette fois encore plus importantes que celles de l'hydroxyflutamide. Le bicalutamide n'a pas d’effet sur la 5α- réductase métabolisant des stéroïdes de la prostate, à une affinité négligeable pour la globuline liant les hormones sexuelles et n'a aucune affinité pour la globuline liant les corticostéroïdes.

In vivo

Rat : Chez le rat, le bicalutamide et l'énantiomère R sont des antiandrogènes au moins 1 000 fois plus puissants que l'énantiomère S, qui est très peu puissant. Chez les rats castrés immatures, une dose de 0,5 mg/kg de bicalutamide par voie orale prévient la stimulation de la croissance des vésicules séminales et de la glande prostatique ventrale en réponse à des injections sous-cutanées quotidiennes de propionate de testostérone (200 mcg/kg). Chez les rats matures indemnes, plusieurs études révèlent que le bicalutamide provoque une réduction, liée à la dose, du poids des glandes sexuelles annexes. Dans ces études, le bicalutamide n'a eu qu'un effet minime sur la lutéostimuline et la testostérone.

Chien : Des études montrent que le bicalutamide est un antiandrogène efficace pour la prostate de chien mais qu'il n'élève pas les concentrations sériques de testostérone. La DE50 pour l'induction d'une atrophie de la prostate chez le chien suivant un traitement quotidien par voie orale d'une durée de 6 semaines est d'environ 0,1 mg/kg. À toutes les doses évaluées jusqu'à concurrence de 100 mg/kg, le bicalutamide n'a aucun effet sur les concentrations sériques de testostérone.

Singe : Des études longitudinales chez les singes, où l'évolution de la taille de la prostate et des vésicules séminales était suivie par résonance magnétique, ont révélé que le bicalutamide est un antiandrogène très puissant (1-5 mg/kg) exerçant un effet négligeable sur la testostérone sérique, bien que l'on ait constaté une importante variabilité chez un même animal et d'un animal à l'autre.

Pharmacocinétique

Le bicalutamide affiche une pharmacocinétique énantiosélective chez le rat, le chien et l'humain, et l'énantiomère R est lentement éliminé, en particulier chez le chien et l'humain. Par conséquent, il y a accumulation lorsque l'administration est quotidienne. C'est chez l'humain que le ratio à l'état d'équilibre entre l'énantiomère R et l'énantiomère S est le plus élevé (~100 :1); ce ratio est moins élevé chez le rat (~14 :1) et est encore plus faible chez le chien (~3 :1).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Dans les études chez l'animal, le bicalutamide a montré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL50 était supérieure à 2 000 mg/kg chez les souris, les rats et les chiens, alors qu'elle dépassait 200 mg/kg chez les lapins.

Toxicité à long terme

Les études sur l'administration de doses multiples incluaient des études d’un, six et douze mois chez le rat et le chien (voir le tableau suivant).

Tableau 2 : Toxicité à long terme

*Reflète le nombre d'animaux supplémentaires pour chaque groupe (p. ex., pour la pharmacocinétique, la coagulation, l'hématologie et le retrait du médicament). Pouvoir cancérogène

Des études d'une durée de deux ans ont été menées pour déterminer le pouvoir cancérogène de doses orales de 5, 15 ou 75 mg/kg/jour de bicalutamide chez des rats et des souris tant mâles que femelles. Divers effets tumoraux sur des organes cibles ont été décelés et imputés à l'action antiandrogénique du bicalutamide. Parmi ces effets, notons des tumeurs leydigiennes bénignes chez les rats à toutes les doses (la concentration plasmatique à l'état d'équilibre pour la dose de

5 mg/kg/jour se compare à celle qui est observée chez l'humain à une dose de 50 mg/jour par voie orale) et des adénocarcinomes utérins chez les rates à la dose de 75 mg/kg/jour (3 fois supérieure à la concentration plasmatique chez l'humain, calculée d'après une dose maximale de 50 mg/jour de bicalutamide pour un patient de poids moyen, soit 70 kg). On n'a noté aucun signe d'hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients recevant aussi des analogues de la LH-RH. La présence de tumeurs de l'utérus n’est pas pertinente dans le cas de la population de patients pour laquelle le produit est indiqué.

On a remarqué une faible augmentation de l'incidence d'hépatomes chez les souris mâles recevant 75 mg/kg/jour de bicalutamide (concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration chez l'humain) ainsi qu'une incidence accrue d'adénomes folliculaires thyroïdiens bénins chez les rats traités par 5 mg/kg et plus de bicalutamide. Ces changements néoplasiques consistaient en une détérioration des modifications non néoplasiques liées à l'induction enzymatique hépatique observée dans les études sur la toxicité chez l'animal. On n'a pas observé d'induction enzymatique après l'administration de bicalutamide chez l'humain. Enfin, on n'a relevé aucun effet tumorigène évoquant une cancérogenèse génotoxique.

Pouvoir mutagène

Une batterie de tests approfondis tant in vitro qu'in vivo sur la génotoxicité ont démontré que le bicalutamide n'avait aucune activité génotoxique.

Reproduction et tératologie

Des études sur la reproduction et la tératologie ont été effectuées chez le rat et le lapin (voir le tableau suivant).

Tableau 3: Reproduction et tératologie

*Jusqu’à 12 semaines

**Quatre autres femelles ont été ajoutées pour les études pharmacocinétiques. ***Six autres femelles ont été ajoutées pour les études pharmacocinétiques.

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