PMS-Fluticasone Propionate/Salmeterol Dpi : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Asthme

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI (propionate de fluticasone et salmétérol), une association d’un corticostéroïde en inhalation (CSI) et d’un bêta₂-agoniste à longue durée d’action (BALA), est indiqué pour le traitement d’entretien de l’asthme chez les patients atteints d’une maladie obstructive réversible des voies respiratoires.

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI doit être prescrit aux patients dont l’asthme n’est pas maîtrisé de manière satisfaisante par un médicament de prévention au long cours, comme un CSI, ou dont la gravité de la maladie justifie clairement un traitement par un CSI et un BALA.

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI n’est pas indiqué chez les patients dont l’asthme peut être maîtrisé par l’administration occasionnelle d’un β₂-agoniste en inhalation à action rapide et à courte durée d’action, ni chez les patients dont l’asthme peut être maîtrisé par une corticothérapie en inhalation et l’administration occasionnelle d’un β₂-agoniste en inhalation à action rapide et à courte durée d’action.

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit pas être utilisé comme médicament de secours. Pour le soulagement des symptômes d’asthme aigus, on doit recourir à un bronchodilatateur en inhalation à action rapide et à courte durée d’action (comme le salbutamol).

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI 250 mcg et pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI 500 mcg sont indiqués pour :

• le traitement d’entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris l’emphysème et la bronchite chronique, lorsque l’utilisation d’une association médicamenteuse est jugée appropriée.

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit pas être utilisé comme médicament de secours.

Les médecins doivent réévaluer l’état de leurs patients quelques mois après le début du traitement par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI et interrompre celui-ci en l’absence d’amélioration sur le plan des symptômes.

Gériatrie :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Pédiatrie (< 4 ans) :

À l’heure actuelle, on ne dispose pas d’assez de données cliniques pour recommander l’emploi de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI chez les enfants de moins de 4 ans ni celui du propionate de fluticasone et du salmétérol en suspension pressurisée pour inhalation chez les enfants de moins de 12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Les patients aux prises avec des réactions allergiques au lactose (qui renferme des protéines du lait) ou au lait à médiation par les IgE.
• Les patients souffrant de tachyarythmie.
• Les patients atteints d’une infection des voies respiratoires non traitée de nature fongique, bactérienne ou tuberculeuse.
• Le traitement principal de l’état de mal asthmatique ou d’autres crises d’asthme aiguës.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Événements graves liés à l’asthme – Hospitalisations, intubations, décès

L’emploi de BALA en monothérapie (en l’absence d’un CSI) chez des patients atteints d’asthme est associé à un risque accru de décès lié à l’asthme (voir Essai SMART [Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial]). Les données d’essais cliniques contrôlés dont on dispose donnent également à penser que les BALA employés en monothérapie accroissent le risque d’hospitalisation liée à l’asthme chez les enfants et les adolescents. Ces résultats sont considérés comme un effet de la classe des BALA, utilisés en monothérapie.

Lorsque les BALA sont employés dans le cadre d’une association à dose fixe avec un CSI, les données d’essais cliniques d’envergure ne révèlent pas de hausse significative du risque d’événements graves liés à l’asthme (hospitalisations, intubations, décès) comparativement au CSI employé seul (voir Événements graves liés à l’asthme observés avec les médicaments associant un corticostéroïde en inhalation et un bêta₂-agoniste à longue durée d’action).

Événements graves liés à l’asthme observés avec les médicaments associant un corticostéroïde en inhalation et un bêta₂-agoniste à longue durée d’action

Quatre (4) importants essais cliniques sur l’innocuité d’une durée de 26 semaines ont été menés à double insu avec répartition aléatoire et contrôle par agent actif afin d’évaluer le risque d’événements graves liés à l’asthme lorsque les BALA étaient utilisés dans le cadre d’une association à dose fixe avec un CSI et lorsque les CSI étaient employés seuls chez des sujets atteints d’asthme. Trois (3) essais ont réuni des adultes et des adolescents âgés de 12 ans ou plus : 1 essai a comparé l’association budésonide-formotérol avec le budésonide, 1 essai a comparé l’association propionate de fluticasone-salmétérol avec le propionate de fluticasone (voir la section ESSAIS CLINIQUES), et 1 essai a comparé l’association furoate de mométasone-formotérol avec le furoate de mométasone. Quant au quatrième essai, qui regroupait des enfants âgés de 4 à 11 ans, il a comparé l’association propionate de fluticasone-salmétérol avec le propionate de fluticasone (voir la section ESSAIS CLINIQUES). Le principal paramètre d’évaluation de l’innocuité pour ces 4 essais était les événements graves liés à l’asthme (hospitalisations, intubations, décès). Un comité décisionnel mixte indépendant, travaillant à l’insu, a déterminé si les événements étaient liés à l’asthme.

Les 3 essais menés chez des adultes et des adolescents ont été conçus pour exclure une hausse (de 2,0 fois) du risque relatif avec l’association CSI-BALA comparativement avec le CSI tandis que l’essai mené chez les enfants a été conçu pour exclure une hausse (de 2,7 fois) de ce risque relatif. Chaque essai pris séparément a atteint son objectif préétabli et a démontré la non-infériorité de l’association CSI-BALA par rapport au CSI employé seul. Une méta-analyse des 3 essais menés chez des adultes et des adolescents n’a pas révélé de hausse significative du risque d’événements graves liés à l’asthme avec l’association à dose fixe CSI-BALA comparativement avec le CSI employé seul (Tableau 1). Ces essais n’étaient pas conçus pour écarter tous risques confondus d’événements graves liés à l’asthme avec l’association CSI-BALA comparativement au CSI.

Tableau 1. Méta-analyse des événements graves liés à l’asthme chez des sujets atteints d’asthme âgés de 12 ans ou plus

CSI = corticostéroïde en inhalation; BALA = bêta2-agoniste à longue durée d’action

^a Sujets ayant fait l’objet de la répartition aléatoire qui avaient pris au moins 1 dose du médicament à l’étude. Traitement prévu utilisé pour les besoins de l’analyse.

^b Estimé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox pour le temps écoulé avant le premier événement avec les risques instantanés initiaux stratifiés pour chacun des 3 essais.

^c Nombre de sujets ayant manifesté un événement dans les 6 mois suivant la première utilisation du médicament à l’étude ou 7 jours après la dernière date à laquelle le médicament à l’étude a été pris, selon l’éventualité la plus tardive. Les sujets pouvaient avoir eu un événement ou plus, mais seul le premier événement a été retenu pour les besoins de l’analyse. Un comité décisionnel mixte indépendant, travaillant à l’insu, a déterminé si les événements étaient liés à l’asthme.

L’essai sur l’innocuité mené chez les enfants regroupait 6 208 sujets âgés de 4 à 11 ans qui avaient reçu une association CSI-BALA (propionate de fluticasone-salmétérol en poudre pour inhalation) ou un CSI (propionate de fluticasone en poudre pour inhalation). Dans cet essai, 27/3 107 (0,9 %) sujets répartis au hasard pour recevoir l’association CSI-BALA et 21/3 101 (0,7 %) sujets répartis au hasard pour recevoir le CSI ont manifesté un événement grave lié à l’asthme. On n’a fait état d’aucun décès ni d’aucune intubation liés à l’asthme. On n’a pas observé de hausse significative du risque d’événements graves liés à l’asthme avec l’association CSI-BALA comparativement avec le CSI selon la marge de risque prédéterminée (2,7), avec un rapport des risques instantanés estimé de 1,29 (IC à 95 % : de 0,73 à 2,27) pour le temps écoulé avant le premier événement.

Essai SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial)

Les données d’une étude d’une durée de 28 semaines contrôlée par placebo et menée aux États-Unis afin de comparer l’innocuité du salmétérol à celle d’un placebo, tous deux pris en plus du traitement antiasthmatique habituel, ont révélé que les décès liés à l’asthme ont été plus nombreux chez les sujets qui avaient utilisé le salmétérol (13/13 176 chez les sujets traités par le salmétérol comparativement à 3/13 179 chez ceux traités par le placebo; risque relatif : 4,37 [IC à 95 % : de 1,25 à 15,34]). L’emploi de CSI en traitement de fond n’était pas requis dans le cadre de l’essai SMART. Le risque accru de décès lié à l’asthme est considéré comme un effet de la classe des BALA utilisés en monothérapie.

Ne pas utiliser comme traitement de secours

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l’asthme ou de la MPOC. Il est essentiel d’en informer le patient et de lui prescrire un bronchodilatateur en inhalation à action rapide et à courte durée d’action (comme le salbutamol) pour le soulagement des symptômes aigus de l’asthme ou de la MPOC. On doit bien indiquer au patient qu’il ne doit utiliser les ß2-agonistes en inhalation à action rapide et à courte durée d’action que pour le soulagement symptomatique de l’asthme ou de la MPOC lorsqu’il prend pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI.

On doit aviser les patients asthmatiques qui utilisent quotidiennement (par exemple, quatre fois par jour) un ß2-agoniste en inhalation à action rapide et à courte durée d’action d’interrompre l’usage régulier de ce médicament lorsqu’ils amorcent un traitement par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI. Ils ne devront désormais recourir à cet agent que pour le soulagement des symptômes d’asthme ou de MPOC aigus se manifestant pendant le traitement par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI.

Emploi excessif et emploi avec d’autres médicaments renfermant un BALA

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit pas être utilisé à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées, ni en concomitance avec d’autres médicaments renfermant un BALA, pour éviter tout risque de surdosage. Des effets cliniquement importants sur le système cardiovasculaire et des décès ont été signalés à la suite de l’usage excessif de sympathomimétiques en inhalation. Les patients qui prennent pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doivent, sous aucun prétexte, utiliser un autre médicament renfermant un BALA (p. ex., fumarate de formotérol, indacatérol, olodatérol, vilantérol).

Interruption du traitement

On ne doit pas interrompre soudainement une corticothérapie en inhalation chez les patients asthmatiques en raison du risque d’exacerbation. Chez ces patients, la posologie doit être réduite graduellement sous surveillance médicale. Chez les patients atteints de MPOC, l’arrêt du traitement doit être supervisé par un médecin, car une décompensation symptomatique peut survenir.

Effets cardiovasculaires

On a signalé des effets indésirables qui étaient prévisibles sur le plan pharmacologique après la prise de β₂-agonistes, notamment des palpitations. En général, ces effets sont passagers et s’atténuent au cours d’un traitement régulier (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). De faibles augmentations de l’intervalle QTc ont été relevées lors de l’administration de doses thérapeutiques de salmétérol. Tous les agents sympathomimétiques peuvent, à l’occasion, entraîner des effets cardiovasculaires, comme l’augmentation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, particulièrement s’ils sont administrés à des doses supérieures aux doses thérapeutiques.

L’administration de doses élevées de salmétérol par voie orale ou en inhalation (de 12 à 20 fois la dose recommandée) a été associée à une augmentation cliniquement significative de l’intervalle QTc, situation susceptible de provoquer une arythmie ventriculaire. Des décès ont été signalés à la suite d’un usage abusif d’aérosols renfermant des amines sympathomimétiques; la cause exacte de ces décès est obscure. Plusieurs cas d’arrêt cardiaque ont été signalés.

Chez certains patients, les bêta₂-agonistes, quels qu’ils soient, peuvent avoir un effet cardiaque significatif sur le plan clinique. Comme avec d’autres bronchodilatateurs agonistes des récepteurs β-adrénergiques, des modifications cliniquement significatives des tensions artérielles systolique et/ou diastolique, de la fréquence du pouls et de l’électrocardiogramme ont été observées peu fréquemment chez des patients qui ont participé aux études cliniques contrôlées sur le salmétérol.

L’association de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol, comme tous les produits contenant des amines sympathomimétiques, doit être administrée avec prudence chez les patients qui souffrent de troubles cardiovasculaires, plus particulièrement d’insuffisance coronarienne, d’arythmie ou d’hypertension, ou encore de troubles convulsifs ou de thyréotoxicose et chez ceux qui répondent de façon inhabituelle aux amines sympathomimétiques.

L’apparition d’effets sur l’appareil cardiovasculaire peut commander l’arrêt du traitement.

Effets sur le système nerveux central

On a signalé des effets sur le système nerveux central après la prise de β₂-agonistes, notamment des tremblements et des céphalées. En général, ces effets sont passagers et s’atténuent au cours d’un traitement régulier.

D’autres effets des β₂-agonistes sur le système nerveux central, tels que des troubles réactionnels, l’agitation, l’anxiété, l’irritabilité, des troubles du sommeil, la syncope, le vertige ou des étourdissements, peuvent se manifester après l’administration de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI.

Oreilles/nez/gorge

Des symptômes de spasmes laryngés, d’irritation ou d’enflure, ayant entraîné des bruits stridoreux et des étouffements, ont été signalés rarement chez des patients prenant le salmétérol.

Voir aussi la section Immunitaire, Candidose.

Endocrinien/métabolisme

Remplacement des corticostéroïdes à action systémique par des corticostéroïdes en inhalation

La prudence s’impose lorsqu’on passe d’une corticothérapie à action systémique à une corticothérapie en inhalation, car des décès dus à l’insuffisance surrénalienne se sont produits chez des patients asthmatiques pendant ou après le passage d’un traitement à l’autre. Chez les patients traités à l’aide de corticostéroïdes par voie orale, on doit d’abord ajouter le corticostéroïde en inhalation au corticostéroïde peroral existant, puis retirer ce dernier graduellement.

On doit surveiller de près les patients qui présentent une inhibition de la sécrétion corticosurrénalienne et réduire la dose de corticostéroïde par voie orale avec précaution. Certains patients qui passent d’un autre corticostéroïde par inhalation ou par voie orale au propionate de fluticasone en inhalation risquent, pendant une longue période après ce passage, de présenter un déficit surrénalien.

Après l’interruption d’une corticothérapie à action systémique, il faut compter quelques mois avant que la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne (HHS) se rétablisse. Au cours de cette période d’inhibition de la fonction HHS, les patients peuvent présenter des signes et des symptômes d’insuffisance surrénalienne en cas de traumatisme, d’intervention chirurgicale ou d’infections, en particulier de gastro-entérite. Bien que, dans ce cas, le propionate de fluticasone en inhalation puisse maîtriser les symptômes de l’asthme, il ne produit pas l’action corticostéroïde systémique permettant de faire face à ces urgences. Le médecin pourra envisager de prescrire des corticostéroïdes oraux pour les périodes de stress (aggravation des crises d’asthme, infections pulmonaires et interventions chirurgicales, par exemple).

En cas de stress ou de crise d’asthme sévère, on doit recommander au patient qui a cessé de prendre des corticostéroïdes à action systémique de reprendre aussitôt ce traitement et de consulter son médecin pour de plus amples instructions. On doit aussi lui recommander de porter sur lui une carte indiquant qu’il pourrait avoir besoin d’un supplément de corticostéroïdes à action systémique dans ces cas. Pour évaluer le risque d’insuffisance surrénalienne dans les situations d’urgence, on doit effectuer périodiquement, chez tous les patients, les épreuves de routine d’évaluation de la fonction corticosurrénalienne, y compris la mesure de la cortisolémie tôt le matin et le soir. Le taux de cortisol au repos, obtenu tôt le matin, ne sera considéré normal que s’il se situe dans les valeurs moyennes normales ou près de celles-ci.

Effets systémiques

La prise de tout corticostéroïde en inhalation peut entraîner des effets systémiques, particulièrement lorsque le médicament est prescrit à fortes doses pendant de longues périodes; ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticostéroïdes en inhalation qu’avec les corticostéroïdes oraux. Parmi les effets systémiques possibles, notons le syndrome de Cushing, un aspect cushingoïde ainsi qu’une inhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez les enfants et les adolescents, une diminution de la densité minérale osseuse (DMO), la formation de cataracte, le glaucome et la choriorétinopathie séreuse centrale. Il importe donc d’ajuster la posologie du corticostéroïde en inhalation à la plus faible dose permettant de conserver une maîtrise efficace de l’asthme (voir la section Surveillance et épreuves de laboratoire).

Effets sur la croissance

Une maîtrise inadéquate de certaines maladies chroniques, comme l’asthme, ou le recours aux corticostéroïdes à des fins thérapeutiques peuvent ralentir la vitesse de croissance chez les enfants et les adolescents. Les médecins doivent par conséquent suivre de près la croissance des enfants et des adolescents qui reçoivent des corticostéroïdes, quelle que soit la voie d’administration utilisée, et évaluer les avantages de la corticothérapie ainsi que de la maîtrise de l’asthme obtenue en regard des risques d’inhibition de la croissance si la croissance de tout enfant ou adolescent semble ralentie.

Les effets à long terme du propionate de fluticasone chez l’humain, en particulier ses effets locaux sur les processus évolutifs ou immunitaires au niveau de la bouche, du pharynx, de la trachée et des poumons, sont encore inconnus. Il n’existe pas non plus de données sur ses effets systémiques possibles à long terme (voir la section Surveillance et épreuves de laboratoire).

Métabolisme osseux

La prise à long terme de corticostéroïdes en inhalation peut influer sur le métabolisme osseux et entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). La prise de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI peut comporter un risque additionnel chez les patients qui présentent d’importants facteurs de risque de diminution du contenu minéral osseux, comme l’alcoolisme, le tabagisme, l’âge, un mode de vie sédentaire et de lourds antécédents familiaux d’ostéoporose, ou chez ceux qui suivent un traitement prolongé par des médicaments susceptibles de réduire la masse osseuse (p. ex., anticonvulsivants et corticostéroïdes).

Les effets sur la DMO d’un traitement par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg, par du propionate de fluticasone à 500 µg, par du salmétérol à 50 µg ou par un placebo ont été évalués chez un sous-groupe de 658 patients atteints de MPOC (hommes et femmes de 40 à 80 ans) participant à une étude d’une durée de 3 ans (SCO30003). Les évaluations de la DMO ont été effectuées au début de l’étude, puis aux semaines 48, 108 et 158. Les chercheurs n’ont pas noté de différence significative entre les groupes de traitement après 3 ans. Ils ont mesuré une légère baisse de la DMO de la hanche dans tous les groupes de traitement (propionate de fluticasone et salmétérol en poudre pour inhalation: -3,2 %, propionate de fluticasone : -2,9 %, salmétérol : -1,7 %, placebo : -3,1 %). Le risque de fracture a été estimé pour l’ensemble des patients atteints de MPOC prenant part à l’étude SCO30003 (n = 6 184). On n’a observé à cet égard aucun écart significatif entre les groupes de traitement. La probabilité de survenue d’une fracture sur 3 ans était de 6,3 % dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation, de 5,4 % dans le groupe propionate de fluticasone, de 5,1 % dans le groupe salmétérol et de 5,1 % dans le groupe placebo.

L’ostéoporose et les fractures constituent les complications les plus importantes d’un traitement prolongé à l’aide de corticostéroïdes administrés par voie orale ou parentérale. La corticothérapie en inhalation peut également produire une perte de la masse osseuse liée à la dose, mais le risque à cet égard est beaucoup moindre qu’avec les corticostéroïdes oraux. Il peut en outre être réduit par un ajustement de la dose quotidienne du corticostéroïde en inhalation à la dose minimale requise pour obtenir une maîtrise optimale des symptômes respiratoires. On ne sait pas encore si la prise de doses importantes de corticostéroïdes en inhalation avant l’âge de 30 ans peut affecter la densité osseuse maximale atteinte pendant la jeunesse. On sait cependant que la non-obtention de la densité osseuse maximale chez les jeunes sujets peut accroître le risque de fracture ostéoporotique lorsque ceux-ci atteindront 60 ans et plus.

Depuis que le produit est commercialisé, des interactions médicamenteuses d’importance clinique entraînant des effets systémiques corticostéroïdiens, y compris des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne, ont été signalées chez des patients recevant concurremment du propionate de fluticasone (par voie intranasale ou en inhalation) et du ritonavir. Par conséquent, l’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que les bienfaits escomptés pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les résultats d’une étude évaluant le potentiel d’interaction médicamenteuse chez des sujets en santé ont révélé que l’emploi concomitant de kétoconazole systémique (un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ [CYP3A4]) augmente l’exposition de certains sujets au salmétérol. Cette exposition plasmatique accrue au salmétérol peut mener à la prolongation de l’intervalle QTc. En raison du risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires, il n’est pas recommandé d’employer concurremment le salmétérol et le kétoconazole (voir les sections INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). On doit aussi faire preuve de prudence lorsque d’autres inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés en association avec le salmétérol (p. ex., ritonavir, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, saquinavir, télithromycine et produits contenant du cobicistat).

Effets sur le métabolisme

On a signalé que le salbutamol, agoniste des récepteurs β₂-adrénergiques apparenté, aggravait le diabète sucré et l’acidocétose lorsqu’il était administré par voie intraveineuse. L’administration d’agonistes des récepteurs β₂-adrénergiques peut entraîner une réduction des taux sériques de potassium, possiblement par le biais d’un mécanisme de dérivation intracellulaire, situation susceptible d’augmenter le risque d’arythmie. Cet effet est habituellement observé à des doses thérapeutiques plus élevées; la réduction est généralement passagère, ne nécessitant pas l’administration d’un supplément. Par conséquent, l’association de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol doit être utilisée avec prudence chez les patients prédisposés à de faibles concentrations sériques de potassium.

Il faut toujours garder à l’esprit la possibilité d’une atteinte à la réponse surrénalienne dans les situations urgentes ou non urgentes susceptibles de produire un stress; un traitement approprié par un corticostéroïde doit alors être envisagé.

Certaines personnes peuvent être plus sensibles aux effets des corticostéroïdes en inhalation que la plupart des patients.

Comme les autres agents ß-adrénergiques, le salmétérol peut provoquer des changements métaboliques réversibles (par exemple, hyperglycémie, hypokaliémie). Des cas peu fréquents d’hyperglycémie ayant été signalés, cette donnée devrait être prise en compte par le médecin qui prescrit aux patients ayant des antécédents de diabète sucré.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué en présence d’hypothyroïdie.

Hématologique

Troubles éosinophiliques

Il est arrivé, quoique rarement, que des patients recevant du propionate de fluticasone en inhalation souffrent de troubles éosinophiliques systémiques, dont certains présentant les signes cliniques d’une angéite compatible avec la granulomatose éosinophile avec polyangéite (anciennement appelée syndrome de Churg et Strauss), une affection souvent traitée à l’aide de corticostéroïdes à action systémique. Ces effets sont habituellement, mais pas toujours, associés à la réduction de la dose ou à l’arrêt de la corticothérapie par voie orale suivant l’instauration d’un traitement par le propionate de fluticasone. Dans le même tableau clinique, on a rapporté des cas de troubles éosinophiliques graves associés à d’autres corticostéroïdes en inhalation. Les médecins doivent être vigilants en cas d’éosinophilie, d’éruption liée à l’angéite, d’aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques ou de neuropathie se produisant chez leurs patients. On n’a pas établi de rapport de causalité entre le propionate de fluticasone et ces affections sous-jacentes.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué en présence de cirrhose.

Hypersensibilité

Une réaction d’hypersensibilité immédiate peut survenir après l’administration de salmétérol, comme le démontrent les rares cas d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’éruption cutanée et de bronchospasme et les très rares cas de réactions anaphylactiques ou de choc anaphylactique qui ont été signalés.

Immunitaire

Candidose

Le propionate de fluticasone administré aux doses thérapeutiques provoque fréquemment l’apparition de Candida albicans (muguet) dans la bouche et la gorge. L’apparition d’une candidose laryngo-pharyngée suscite des craintes, car on ignore l’étendue de sa pénétration dans les voies respiratoires. Les patients peuvent trouver utile de se gargariser et de se rincer la bouche avec de l’eau après la prise de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI. La candidose symptomatique peut être traitée au moyen d’un antifongique topique pendant que l’on poursuit le traitement avec pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI.

Infection

Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infection, et de nouvelles infections peuvent apparaître au cours du traitement. Une diminution de la résistance aux infections locales a été signalée pendant la corticothérapie. Cela peut nécessiter un traitement approprié ou l’arrêt de l’administration du propionate de fluticasone jusqu’à ce que l’infection soit éliminée. Les patients qui reçoivent des médicaments immunodépresseurs sont plus vulnérables aux infections que les personnes en santé. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent avoir des répercussions plus graves et même mortelles chez les enfants et les adultes sensibles qui prennent des corticostéroïdes. Les enfants et les adultes qui n’ont pas encore eu ces maladies doivent éviter d’y être exposés. On ignore encore la façon dont la dose, la voie d’administration et la durée de la corticothérapie influent sur le risque d’infection disséminée. La contribution de l’affection sous-jacente ou d’une corticothérapie antérieure à ce risque est également inconnue. En cas d’exposition à la varicelle, il peut être indiqué d’administrer un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona. En cas d’exposition à la rougeole, l’administration prophylactique d’un mélange d’immunoglobulines par voie intramusculaire peut être indiquée. Si la varicelle se manifeste, on peut envisager un traitement antiviral.

Ophtalmologique

Des cas de glaucome, de hausse de la pression intraoculaire et de cataractes consécutifs à l’utilisation prolongée de corticostéroïdes en inhalation ont été signalés. L’administration à long terme de corticostéroïdes en inhalation pourrait entraîner la choriorétinopathie séreuse centrale. Chez les patients à risque qui suivent un traitement d’entretien par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, on doit aussi envisager de surveiller les effets sur les yeux (cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale).

Le glaucome est un trouble rarement signalé, mais les corticostéroïdes en inhalation peuvent l’exacerber. Aussi est-il prudent de mesurer la pression intra-oculaire avant l’instauration du traitement et de la surveiller tout au long de celui-ci chez les sujets qui souffrent de glaucome établi et qui doivent recevoir un traitement prolongé par des corticostéroïdes en inhalation. Chez les sujets qui ne souffrent pas de glaucome, mais qui présentent un risque d’hypertension intra-oculaire (les personnes âgées, par exemple), on doit mesurer la pression intra-oculaire à intervalles appropriés.

Les cas de cataracte sont peu fréquents. Bien que la prévalence des cataractes nucléaires et sous-capsulaires postérieures puisse être faible chez les personnes âgées qui reçoivent des corticostéroïdes en inhalation, elle augmente en fonction de la dose quotidienne et de la dose cumulative globale. Certains facteurs concomitants, tels que le tabagisme, l’exposition aux rayons ultraviolets B et le diabète, peuvent en accroître le risque. Les enfants seront généralement moins sensibles à cet effet.

Les effets d’un traitement par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg, par du propionate de fluticasone à 500 µg, par du salmétérol à 50 µg ou par un placebo sur la survenue de cataractes ou d’un glaucome ont été évalués chez un sous-groupe de 658 patients atteints de MPOC participant à une étude d’une durée de 3 ans (SCO30003). Les examens ophtalmologiques ont été effectués au début de l’étude, puis aux semaines 48, 108 et 158. Le nombre de cas de cataractes et de glaucome au début de l’étude était similaire dans les différents groupes de traitement (de 61 à 71 % et de 5 à 8 %, respectivement). De nouveaux cas de cataractes ont été diagnostiqués dans tous les groupes (26 % dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg, 17 % dans le groupe propionate de fluticasone, 15 % dans le groupe salmétérol et 21 % dans le groupe placebo). Quelques nouveaux cas de glaucome ont été diagnostiqués (2 % dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg, 5 % dans le groupe propionate de fluticasone, aucun dans le groupe salmétérol et 2 % dans le groupe placebo). On n’a pas noté de différence significative entre les groupes de traitement quant à la survenue d’un glaucome ou de cataractes.

Respiratoire

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout autre traitement par inhalation, il peut se produire un bronchospasme paradoxal, caractérisé par un accroissement immédiat de la respiration sifflante après l’administration de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI. On doit traiter cette affection immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur en inhalation à action rapide et à courte durée d’action (comme le salbutamol) pour soulager les symptômes d’asthme soudains. Il convient alors de cesser immédiatement l’administration de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, d’évaluer l’état du patient et, au besoin, d’instituer un autre traitement.

Pneumonie (patients atteints de MPOC)

Dans une étude d’une durée de 3 ans réalisée chez 6 184 patients souffrant de MPOC (SCO30003), on a relevé un nombre plus élevé de cas de pneumonie signalée comme effet indésirable chez les patients recevant un traitement en association de propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg que chez ceux recevant le placebo (16 % dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg, 14 % dans le groupe propionate de fluticasone à 500 µg, 11 % dans le groupe salmétérol à 50 µg et 9 % dans le groupe placebo). Les médecins doivent donc rester à l’affût de la survenue possible d’une pneumonie chez les patients atteints de MPOC, étant donné que la pneumonie et les exacerbations de la MPOC présentent souvent un tableau clinique similaire (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT OBSERVÉS AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES, MPOC).

Chez les patients atteints de MPOC, il importe de traiter immédiatement les infections respiratoires même si elles sont bénignes, car ces patients peuvent être plus vulnérables aux infections pulmonaires dommageables que les personnes en santé. Il convient donc de les aviser de communiquer sans tarder avec leur médecin s’ils soupçonnent avoir contracté une infection.

Les médecins doivent recommander à leurs patients atteints de MPOC de se faire vacciner chaque année contre la grippe.

Populations particulières

Usage chez les femmes

Fertilité

On ne dispose pas de données sur les effets du médicament sur la fertilité chez l’humain (voir TOXICOLOGIE, Reproduction).

Femmes enceintes

Il n’existe pas d’essais cliniques adéquats et bien contrôlés portant sur l’emploi de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI chez la femme enceinte, et l’innocuité de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI durant la grossesse n’a pas été bien établie.

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus.

On dispose de données limitées issues d’une étude épidémiologique d’observation portant sur l’emploi de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI chez les femmes enceintes.

Les résultats d’une étude épidémiologique rétrospective fondée sur la base de données de recherche sur la pratique générale du Royaume-Uni (GPRD) n’ont pas révélé un risque accru de malformations congénitales d’importance après l’exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de grossesse comparativement à d’autres corticostéroïdes en inhalation (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Au cours d’études chez l’animal, des effets typiques des ß-agonistes sont survenus chez le fœtus à des doses considérablement supérieures aux doses thérapeutiques. L’utilisation répandue d’autres β-agonistes n’a fourni aucune preuve que les effets observés chez les animaux sont pertinents chez les humains.

Comme d’autres glucocorticostéroïdes, le propionate de fluticasone est tératogène pour les rongeurs. Les effets indésirables caractéristiques des corticostéroïdes puissants ne sont observés qu’à des doses procurant une exposition systémique élevée; l’administration par inhalation assure une exposition systémique minime. La pertinence de ces données chez les humains n’a pas encore été établie, car on n’a pas effectué d’essais cliniques contrôlés adéquats pour évaluer le risque fœtal chez l’humain. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de glucocorticostéroïdes durant la grossesse doivent faire l’objet d’un suivi attentif pour que soit décelé tout signe éventuel d’insuffisance surrénalienne.

Travail et accouchement

Il n’existe aucune étude bien contrôlée chez l’humain portant sur les effets du salmétérol sur le travail avant terme ou à terme. En raison de l’interférence que peuvent exercer les β-agonistes sur la contractilité utérine, l’emploi de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI pendant le travail devrait être limité aux femmes pour qui l’utilité thérapeutique l’emporte nettement sur les risques.

Femmes qui allaitent

Comme les concentrations plasmatiques de salmétérol obtenues après l’inhalation de doses thérapeutiques sont très faibles (de 85 à 200 pg/mL) chez l’humain, les concentrations dans le lait maternel devraient également être faibles. Les études effectuées au cours de la lactation chez l’animal indiquent que le salmétérol est susceptible de passer dans le lait, mais à de très faibles concentrations.

Les glucocorticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel. L’excrétion du propionate de fluticasone dans le lait maternel humain n’a toutefois fait l’objet d’aucune recherche. Lorsqu’on a obtenu des taux plasmatiques mesurables après administration sous-cutanée de propionate de fluticasone à des rates de laboratoire en lactation, on a constaté la présence du médicament dans le lait. Cependant, il est probable que les taux plasmatiques soient faibles chez les patientes qui inhalent le propionate de fluticasone aux doses recommandées.

Comme on ne dispose d’aucune donnée clinique chez l’humain sur l’usage de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI au cours de l’allaitement, le médecin devra déterminer s’il y a lieu de mettre fin soit à l’allaitement, soit au traitement, et prendre sa décision en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Pédiatrie (≥ 4 ans) : La gravité de l’asthme peut varier avec l’âge chez les adolescents et les enfants. Par conséquent, on doit envisager de procéder à des évaluations périodiques afin de déterminer s’il est toujours indiqué de poursuivre le traitement d’entretien au moyen de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI.

Voir aussi la section Surveillance et épreuves de laboratoire.

L’innocuité et l’efficacité de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas été établies.

Gériatrie : Comme avec tout autre β₂-agoniste, une attention spéciale s’impose lorsque le salmétérol est utilisé chez des personnes âgées qui présentent une affection cardiovasculaire concomitante pouvant être aggravée par cette classe de médicaments. Selon les données dont on dispose, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance de la maîtrise de l’asthme ou de la MPOC

On ne doit pas amorcer un traitement par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI chez un patient dont l’asthme ou la MPOC se détériore rapidement, car une aggravation soudaine de l’état du patient peut mettre sa vie en danger. L’utilisation croissante de bronchodilatateurs en inhalation à action rapide et à courte durée d’action pour maîtriser les symptômes indique une détérioration de l’asthme. Une détérioration soudaine ou progressive de la maîtrise de l’asthme est susceptible de menacer la vie du patient et exige une réévaluation du plan de traitement. Par ailleurs, un examen médical s’impose lorsque la prise de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI à la posologie prescrite n’a pas amené une maîtrise satisfaisante de l’asthme (chez les patients souffrant de maladie obstructive réversible des voies respiratoires). Avant d’amorcer un traitement par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, on doit informer adéquatement le patient sur l’utilisation de ce médicament et lui indiquer ce qu’il doit faire en cas d’aggravation rapide de l’asthme.

Durant un traitement prolongé, on doit évaluer périodiquement la fonction de l’axe HHS et les paramètres hématologiques. Chez les patients à risque qui suivent un traitement d’entretien par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, on doit aussi envisager de surveiller les effets sur les os et sur les yeux (cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale). On recommande de surveiller régulièrement la taille des enfants et des adolescents qui suivent un traitement prolongé par des corticostéroïdes en inhalation.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

On peut s’attendre à ce que les effets indésirables de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, rappellent, tant de par leur nature que de par leur intensité, ceux du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol. On n’a attribué à l’association médicamenteuse aucun effet indésirable autre que ceux déjà associés à ses constituants.

Le tableau 2 présente les données regroupées d’essais cliniques (23 études sur l’asthme et 7 études sur la MPOC) portant sur la fréquence des effets indésirables du médicament. Les termes définissant la fréquence sont les suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). La fréquence des effets indésirables du médicament établie d’après les données sur la déclaration spontanée de ceux-ci est abordée ailleurs (voir la section Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables du médicament d’après les données regroupées d’essais cliniques (23 études sur l’asthme et 7 études sur la MPOC)

Outre les effets indésirables figurant dans les données groupées, des symptômes de spasmes laryngés, d’irritation ou d’enflure, ayant entraîné des bruits stridoreux et des étouffements, ont été signalés rarement chez des patients prenant le salmétérol. De rares cas d’hypokaliémie cliniquement significative ont aussi été observés au cours du traitement de longue durée par le salmétérol aux doses recommandées.

Il est arrivé, quoique rarement, que des patients recevant du propionate de fluticasone en inhalation souffrent de troubles éosinophiliques systémiques, dont certains présentant les signes cliniques d’une angéite compatible avec la granulomatose éosinophile avec polyangéite, une affection souvent traitée à l’aide de corticostéroïdes à action systémique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Troubles éosinophiliques).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Par indication

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Asthme

L’utilisation des BALA en monothérapie accroît le risque d’événements graves liés à l’asthme (décès, hospitalisations et intubations) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Propionate de fluticasone et salmétérol en poudre pour inhalation

Les effets indésirables signalés le plus souvent au cours des essais cliniques portant sur l’administration en association du propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol en poudre à l’aide de l’inhalateur, qui ont réuni 1 824 adultes et adolescents atteints d’asthme, ont été les suivants : enrouement ou dysphonie, irritation de la gorge, céphalées, candidose de la bouche et de la gorge, et palpitations. Le tableau suivant présente de plus amples renseignements.

Tableau 3. Nombre (et pourcentage) de patients ayant présenté des effets indésirables liés au médicament (fréquence ≥ 1 %¹) (population soumise à l’évaluation de l’innocuité)

¹ Dans tout groupe intégré

² L’asthme n’a pas été signalé comme un effet indésirable dans les essais prévoyant l’administration de xinafoate de salmétérol en monothérapie ou d’un placebo (à moins que l’effet indésirable n’ait été grave).

Dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation, on n’a pas observé de lien apparent entre la dose de propionate de fluticasone et les effets indésirables liés au médicament (100/50 µg : 15 %, 250/50 µg : 19 % et 500/50 µg : 17 %).

Administration à des enfants

Au total, 257 enfants ont pris part au programme d’études cliniques et ont reçu l’association composée de propionate de fluticasone à 100 µg et de xinafoate de salmétérol à 50 µg en poudre sèche administrée au moyen de l’inhalateur, ou le traitement concomitant (c.-à-d., le propionate de fluticasone et le salmétérol administrés au moyen de deux inhalateurs distincts). La candidose a été le seul effet indésirable lié au médicament, signalé à une fréquence égale ou supérieure à 2 % dans le groupe traité par le propionate de fluticasone et le salmétérol. L’association médicamenteuse a été généralement bien tolérée, son profil d’innocuité ayant été comparable à celui du traitement concomitant.

De très rares cas d’anxiété, de troubles du sommeil et de modifications du comportement, y compris l’hyperactivité et l’irritabilité (surtout chez les enfants et les adolescents), ont été signalés.

MPOC

Les données sur les effets indésirables du médicament présentées ci-dessous sont tirées de deux études de 24 semaines, d’une étude de 52 semaines et d’une étude de 3 ans.

Études de 24 semaines

Dans les essais cliniques ayant porté sur 2 054 adultes atteints de MPOC, les manifestations indésirables le plus fréquemment signalées après la prise en association du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation pendant 24 semaines étaient les infections des voies respiratoires supérieures, l’irritation de la gorge, les céphalées et les douleurs musculo-squelettiques, comme le montre le tableau suivant. Dans la plupart des cas, l’intensité de ces effets indésirables était faible ou modérée.

Le tableau suivant présente toutes les manifestations indésirables (qu’elles aient été considérées comme liées ou non au médicament par l’investigateur) qui se sont produites à une fréquence d’au moins 3 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par l’association du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation et à une fréquence plus élevée que celle notée dans le groupe placebo.

Tableau 4. Ensemble des manifestations indésirables survenues à une fréquence ≥ 3 % dans les essais cliniques contrôlés ayant porté sur l’association du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol en poudre pour inhalation chez des patients atteints de MPOC

Autres effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques sur la MPOC (de 1 à 3 %)

Appareil cardiovasculaire : arythmie, hypertension, palpitations

Interaction médicamenteuse, surdosage et traumatisme : contusions, fractures, hématomes, lacérations et blessures

Oto-rhino-laryngologie : infections oto-rhino-laryngologiques, signes et symptômes oto-rhino-laryngologiques, signes et symptômes touchant les oreilles, épistaxis, laryngite, troubles des sinus de la face, pharyngite ou infections de la gorge, rhinorrhée ou écoulement post-nasal, anomalies des expectorations

Système endocrinien/métabolisme : diabète sucré, hypothyroïdie

Appareil digestif : constipation, douleur et malaise touchant les dents, diverticulose, symptômes dyspeptiques, infections gastro-intestinales, signes et symptômes touchant les gencives, hypoptyalisme, douleur et malaise à la bouche, lésions à la bouche, régurgitation et reflux

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique

Système immunitaire : infections bactériennes, candidose (foyer non précisé), infections virales

Système nerveux : anxiété, troubles réactionnels, troubles du sommeil, syncope, tremblements, vertiges

Foyer non précisé : douleurs squelettiques ou osseuses, œdème et enflure, douleur non localisée, trouble non précisé, lésions des tissus mous

Fonction visuelle : sécheresse des yeux, infections oculaires, troubles des glandes lacrymales, troubles de la pression oculaire, troubles visuels

Considérations périopératoires : complications postopératoires

Appareil respiratoire : troubles respiratoires, bronchite, hémorragie au niveau des voies respiratoires inférieures, signes et symptômes touchant les voies respiratoires inférieures, pneumonie

Peau : infections fongiques cutanées et infections cutanées

Étude de 52 semaines

Dans une étude réalisée chez 1 465 patients atteints de MPOC, l’effet indésirable lié au médicament ayant été signalé le plus fréquemment à la suite d’un traitement de 52 semaines par l’association du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à

500/50 µg, par le propionate de fluticasone à 500 µg, par le salmétérol à 50 µg ou par un placebo était la candidose de la bouche et de la gorge (propionate de fluticasone et du- salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg : 6 %; propionate de fluticasone à 500 µg : 6 %; salmétérol à 50 µg : 1 %; placebo : 1 %).

Étude de 3 ans

L’étude SCO30003 a fourni des données concernant l’innocuité portant sur 6 184 sujets atteints de MPOC modérée ou sévère qui, après avoir été répartis au hasard, ont reçu au moins une dose du médicament de l’étude et été traités pendant une période pouvant atteindre 3 ans; ces sujets formaient la population soumise à l’évaluation de l’innocuité. Le profil d’innocuité du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation, durant la période de traitement de 3 ans s’est avéré comparable à celui qu’on a établi au cours d’études antérieures de plus courte durée, ce qui confirme la tolérabilité à long terme de l’association du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation. Les 3 traitements actifs ont été bien tolérés et les effets indésirables signalés étaient en général ceux qu’on observe habituellement en milieu clinique, exception faite de la pneumonie. La probabilité sur 3 ans de contracter une pneumonie signalée comme effet indésirable était de 12,3 % dans le groupe placebo, de 13,3 % dans le groupe salmétérol, de 18,3 % dans le groupe propionate de fluticasone et de 19,6 % dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation (rapport des risques pour le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation versus le groupe placebo : 1,64, IC à 95 % : 1,33 – 2,01, p < 0,001). On n’a pas observé de hausse du nombre de décès par pneumonie chez les sujets traités par le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation; on a dénombré 7 décès attribués principalement à une pneumonie survenue durant le traitement dans le groupe placebo, 9 dans le groupe salmétérol, 13 dans le groupe propionate de fluticasone et 8 dans le groupe propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation.

Il n’y a pas eu de différence significative dans le risque de fracture (5,1 % pour le placebo, 5,1 % pour le salmétérol, 5,4 % pour le propionate de fluticasone et 6,3 % pour le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation; rapport des risques pour le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation versus le placebo : 1,22, IC à 95 % : 0,87 – 1,72, p = 0,248). La fréquence des effets indésirables prenant la forme de troubles touchant les yeux, les os et la fonction de l’axe HHS a été faible et on n’a observé aucune différence entre les traitements. On n’a pas noté d’augmentation des effets indésirables de nature cardiaque dans les groupes de traitement actif.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Outre les effets indésirables signalés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été rapportés à l’échelle mondiale lors de l’utilisation en association du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation, du propionate de fluticasone et/ou du salmétérol, indépendamment de l’indication. Ces effets ont été retenus en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement, du lien de causalité avec le combination du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation, le propionate de fluticasone et/ou le salmétérol ou d’une combinaison de ces facteurs.

Troubles vasculaires

Très rares : hypertension et arythmie (y compris fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles)

Troubles endocriniens

Rares : syndrome de Cushing, aspect cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne (notamment une inhibition de la réponse de la fonction de l’axe HHS au stress), retard de croissance (chez les enfants et les adolescents), diminution de la DMO, cataracte, glaucome

Infections et infestations

Rares : Candidose œsophagienne

Troubles immunitaires

Peu fréquents : réactions d’hypersensibilité cutanée

Rares : urticaire, éruption cutanée, bronchospasme, œdème de Quincke (principalement un œdème du visage et de l’oropharynx)

Très rares : choc ou réaction anaphylactique

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très rares : ostéonécrose (particulièrement lors de l’emploi antérieur ou concomitant de corticostéroïdes administrés par voie générale [p. ex. par voie i.v. ou orale])

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rares : bronchospasme paradoxal, symptômes des voies respiratoires hautes prenant la forme de spasmes, d’irritation ou d’enflure laryngés, ayant entraîné des bruits stridoreux et des étouffements

Très rares : irritation oropharyngée

Dans le cadre de la vaste expérience cumulée à l’échelle internationale depuis que le produit est commercialisé, on a rapporté des cas d’exacerbations graves de l’asthme, dont certains ont entraîné la mort. Ces exacerbations se sont produites, pour la plupart, chez des patients souffrant d’asthme sévère et/ou chez ceux dont l’asthme s’est détérioré rapidement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Respiratoire). Cependant, des exacerbations se sont également produites chez quelques patients souffrant d’asthme de moindre gravité. Les rapports ne nous ont pas permis de déterminer si le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation a contribué à l’apparition de ces événements ou s’il n’a tout simplement pas soulagé l’asthme qui se détériorait.

Trouble du métabolisme et de l’alimentation

Très rares : hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Très rares : anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, y compris l’hyperactivité et l’irritabilité (surtout chez les enfants et les adolescents)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Employer pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI avec prudence chez les patients recevant d’autres médicaments qui entraînent de l’hypokaliémie ou une augmentation de l’intervalle QTc, ou les deux (diurétiques, corticostéroïdes à fortes doses, antiarythmiques), car les effets cardiaques et vasculaires peuvent être potentialisés.

Propionate de fluticasone

Normalement, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone sont faibles après l’administration par inhalation, en raison d’un important métabolisme de premier passage et de la forte clairance systémique régie par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4) dans l’intestin et le foie. Par conséquent, il est peu probable que des interactions médicamenteuses significatives sur le plan clinique se produisent avec le propionate de fluticasone.

Une étude d’interactions médicamenteuses réalisée chez des sujets bien portants prenant du propionate de fluticasone par voie intranasale montre que le ritonavir (un inhibiteur très puissant de l’isoenzyme CYP3A4) peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une forte baisse des concentrations sériques de cortisol. Depuis que le produit est commercialisé, des interactions médicamenteuses d’importance clinique entraînant des effets systémiques corticostéroïdiens, y compris des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne, ont été signalées chez des patients recevant concurremment du propionate de fluticasone (par voie intranasale ou en inhalation) et du ritonavir. Par conséquent, l’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que les bienfaits escomptés pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes.

L’étude montre également que d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 produisent des augmentations négligeables (érythromycine) ou légères (kétoconazole) de l’exposition systémique au propionate de fluticasone sans baisse notable des concentrations sériques de cortisol. Depuis la commercialisation du produit à l’échelle mondiale, il y a toutefois eu quelques cas d’inhibition de la fonction surrénalienne associée à l’emploi d’antifongiques de type azole et de propionate de fluticasone en inhalation. Par conséquent, on conseille la prudence lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole) étant donné le risque d’exposition systémique accrue au propionate de fluticasone.

Xinafoate de salmétérol

L’administration concomitante d’une dose répétée de kétoconazole (un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) et de salmétérol chez des sujets en santé a donné lieu à une augmentation significative de l’exposition plasmatique au salmétérol (C_max 1,4 fois plus élevée et ASC 15 fois plus élevée). Cette exposition plasmatique accrue au salmétérol peut causer une prolongation de l’intervalle QTc (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions médicament-médicament

Tableau 5. Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Type de

médicament

Commentaire

Agents

sympathomiméti ques

Les bronchodilatateurs en aérosol, du groupe des stimulants des récepteurs adrénergiques à action rapide et à courte durée d’action, peuvent être utilisés pour le soulagement des épisodes symptomatiques chez les patients asthmatiques qui prennent du salmétérol. Toutefois, l’utilisation accrue de ce type de médicaments pour maîtriser les symptômes de l’asthme indique une détérioration de l’état du patient et nécessite une réévaluation de son plan de traitement. L’usage régulier et concomitant de salmétérol et d’autres

sympathomimétiques n’est pas recommandé.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase et

antidépresseurs tricycliques

Le salmétérol doit être administré avec une extrême prudence chez les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou des antidépresseurs tricycliques, ou dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement à l’aide de ces médicaments. Méthylxanthines

L’usage concomitant de

méthylxanthines (par exemple, aminophylline ou théophylline), administrées par voie orale ou intraveineuse, et de salmétérol n’a pas été entièrement évalué.

Bêtabloquants

Les bêtabloquants non sélectifs ne devraient jamais être prescrits à des patients atteints d’asthme ou de MPOC. Les bêtabloquants

cardiosélectifs doivent être utilisés avec précaution chez ces patients.

Acide

acétylsalicylique

En présence d’hypoprothrombinémie, l’administration concomitante de corticostéroïdes et d’acide

acétylsalicylique impose la prudence. Ritonavir

L’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu). Type de

médicament

Commentaire

Autres

inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450

La prudence est de mise lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4 (par ex., kétoconazole, produits contenant du cobicistat) (voir les sections INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Légende : C = Énoncé de classe; EC = Essai clinique; T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

MPOC et asthme

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit pas être utilisé dans le traitement des symptômes aigus de l’asthme ou de la MPOC. Il est essentiel d’en informer le patient. On doit prescrire aux patients un bronchodilatateur en inhalation à action rapide et à courte durée d’action (p. ex., le salbutamol) pour soulager leurs symptômes aigus tels que l’essoufflement, et leur conseiller de le garder à portée de la main en tout temps.

Un traitement continu par pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, administré deux fois par jour, procure une bronchodilatation qui dure 24 heures et peut remplacer l’administration régulière d’un bronchodilatateur à action rapide et à courte durée d’action (4 heures) administré par voie orale ou par inhalation (par exemple, salbutamol). Les β₂-agonistes à action rapide et à courte durée d’action ne doivent servir qu’au soulagement des symptômes aigus de l’asthme ou de la MPOC (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On doit réévaluer régulièrement l’état du patient afin de s’assurer que la concentration de propionate de fluticasone et du salmétérol prescrite est toujours optimale; celle-ci ne doit d’ailleurs être modifiée qu’après consultation médicale. On doit avoir recours à la plus faible dose de propionate de fluticasone permettant d’assurer une bonne maîtrise des symptômes.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les personnes âgées, par ailleurs en bonne santé, ni chez les patients présentant une atteinte rénale. Le salmétérol étant éliminé principalement par métabolisme hépatique, on doit surveiller étroitement son administration chez les patients souffrant d’un trouble hépatique.

Asthme

On ne doit prescrire pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI à des patients asthmatiques que si l’emploi d’un médicament de prévention au long cours, comme un corticostéroïde en inhalation, ne permet pas de maîtriser l’asthme de manière satisfaisante ou si la gravité de la maladie justifie clairement l’instauration d’un traitement par un corticostéroïde en inhalation et par un BALA.

Posologie recommandée et modification posologique

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI en poudre pour inhalation

OU

OU

La dose prescrite de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI peut être prise en une seule inhalation deux fois par jour.

Oubli d’une dose

Si le patient oublie une dose, dites-lui de prendre la prochaine dose à l’heure habituelle.

Administration

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit être administré que par inhalation orale.

On doit aviser le patient que, pour tirer pleinement parti du traitement, il doit prendre régulièrement pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI, qu’il ait ou non des symptômes.

En général, pour contribuer à prévenir la candidose, il faut se rincer la bouche et se gargariser avec de l’eau après chaque inhalation. Le nettoyage des prothèses dentaires a le même effet.

SURDOSAGE

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI ne doit être utilisé que deux fois par jour (le matin et le soir), à la dose recommandée. Des décès ont été signalés à la suite de l’usage excessif de sympathomimétiques en inhalation (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Généralités). L’administration de doses élevées de salmétérol par voie orale ou en inhalation (de 12 à 20 fois la dose recommandée) a été associée à une augmentation cliniquement significative de l’intervalle QTc, situation susceptible de provoquer une arythmie ventriculaire.

On ne possède pas de données tirées des essais cliniques sur la prise d’une surdose de pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI. Toutefois, les données sur le surdosage propres à chacun des composés sont présentées ci-dessous.

L’inhalation de doses excessives de propionate de fluticasone peut entraîner une suppression temporaire de la fonction de l’axe HHS. Aucune mesure spéciale d’urgence n’est habituellement nécessaire, puisque la fonction surrénalienne redevient normale en quelques jours.

Les signes et symptômes habituels d’un surdosage de salmétérol sont caractéristiques d’une stimulation excessive des récepteurs β₂-adrénergiques, notamment tremblements, céphalées, tachycardie, élévations de la tension artérielle systolique, arythmies, hypokaliémie, hypertension et, dans les cas extrêmes, mort subite. Il n’existe pas de traitement spécifique pour un surdosage de propionate de fluticasone et de salmétérol. Le cas échéant, il convient d’instaurer un traitement de soutien et de surveiller l’état du patient s’il y a lieu. On peut envisager d’utiliser un bêtabloquant cardiosélectif avec précaution, en gardant à l’esprit que ce type de médicament peut provoquer un bronchospasme.

Si des doses supérieures à celles approuvées sont prises pendant de longues périodes, une suppression corticosurrénalienne importante pourrait s’ensuivre. On a observé de très rares cas de crise aiguë d’insuffisance surrénalienne chez des enfants exposés à des doses plus élevées que la posologie approuvée (généralement 1 000 µg par jour et plus) pendant des périodes prolongées (plusieurs mois ou années); les caractéristiques observées étaient notamment l’hypoglycémie et des séquelles prenant la forme d’un état de conscience réduite ou de convulsions. Les situations qui pourraient déclencher une crise aiguë d’insuffisance surrénalienne comprennent l’exposition à un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute réduction rapide de la posologie. On doit surveiller étroitement les patients recevant des doses supérieures aux doses approuvées, et réduire la dose graduellement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pour traiter une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. Mode d’action

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI contient du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol, qui possèdent des modes d’action distincts dans le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et de l’asthme (chez les patients atteints d’une maladie obstructive réversible des voies respiratoires). Le salmétérol est un bronchodilatateur à longue durée d’action qui prévient les épisodes symptomatiques (respiration sifflante et oppression thoracique); le propionate de fluticasone est, quant à lui, un anti-inflammatoire administré par inhalation qui réduit l’irritabilité des voies respiratoires. pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI peut se révéler plus pratiques pour les patients tenus de prendre en concomitance un β₂-agoniste à longue durée d’action et un corticostéroïde en inhalation. pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI est conçus pour entraîner une amélioration supérieure de la fonction respiratoire et de la maîtrise des symptômes par rapport au propionate de fluticasone ou au salmétérol employés seuls aux doses recommandées. Le mode d’action de chacun de ces médicaments est expliqué ci-dessous.

Le salmétérol est un agoniste sélectif des récepteurs β₂-adrénergiques à longue durée d’action (12 heures) et à délai d’action relativement long (10-20 minutes) possédant une longue chaîne latérale qui se fixe à l’exosite du récepteur. Le salmétérol offre une protection plus efficace contre la bronchoconstriction provoquée par l’histamine et produit un effet bronchodilatateur qui dure plus longtemps, soit au moins 12 heures, comparativement aux doses recommandées des agonistes classiques des récepteurs β₂-adrénergiques à action rapide et à courte durée d’action.

Des études in vitro sur le poumon humain ont montré que le salmétérol est un inhibiteur puissant et à action prolongée de la libération des médiateurs des mastocytes, comme l’histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D₂.

Chez l’humain, le salmétérol inhibe les réactions immédiate et retardée aux allergènes inhalés. La réaction retardée est inhibée durant plus de 30 heures après la prise d’une seule dose, même lorsque l’effet bronchodilatateur a disparu. L’importance clinique de ces résultats n’est pas encore élucidée. L’action du salmétérol est différente de l’effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes.

Le propionate de fluticasone est un glucocorticostéroïde anti-inflammatoire très puissant. Inhalé aux doses thérapeutiques, il exerce une très forte action anti-inflammatoire directe dans les poumons, entraînant une réduction des symptômes et des exacerbations de l’asthme, sans provoquer autant d’effets indésirables que les corticostéroïdes à action systémique.

Comparativement au dipropionate de béclométhasone, le propionate de fluticasone s’est révélé un agent plus puissant au niveau topique.

Pharmacodynamie

On a étudié les effets pharmacodynamiques et les propriétés pharmacocinétiques de l’association médicamenteuse du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation contenue dans la poudre pour inhalation administrée à l’aide du dispositif. À cet effet, la population, constituée de volontaires sains d’âge adulte et de sexe masculin ou féminin, a reçu une dose unique et des doses multiples du produit.

Ces études ont montré que les effets pharmacodynamiques systémiques du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol administrés en association sont essentiellement les mêmes que ceux qui sont observés lorsque ces composés sont administrés seuls ou en concomitance.

Rien n’indique que l’exposition systémique au salmétérol a été modifiée par l’exposition systémique concomitante au propionate de fluticasone. Dans une étude, on n’a pas observé de différence significative sur le plan de la C_max et du T_max plasmatiques du salmétérol chez les patients traités par l’association propionate de fluticasone-xinafoate de salmétérol à raison de 500 µg et de 100 µg, respectivement, 2 fois par jour (C_max : 0,23 ng/mL) par rapport à ceux qui ont reçu du xinafoate de salmétérol en monothérapie à raison de 100 µg 2 fois par jour (C_max : 0,22 ng/mL).

L’exposition systémique au propionate de fluticasone est semblable, que ce produit soit administré, à une même dose, en monothérapie ou en association avec le xinafoate de salmétérol.

Pharmacocinétique

Rien n’indique que l’inhalation concomitante de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol modifie le comportement pharmacocinétique de ces substances chez l’animal ou chez l’être humain. On peut donc se livrer à un examen pharmacocinétique distinct de chacun de ces agents.

Xinafoate de salmétérol

Le salmétérol agit localement au niveau des poumons; les concentrations plasmatiques ne permettent donc pas de prédire l’effet thérapeutique. Comme les doses thérapeutiques sont faibles, les concentrations de salmétérol dans la circulation générale sont faibles ou non décelables suivant l’inhalation des doses recommandées (50 µg deux fois par jour). Le salmétérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique et peut par conséquent s’accumuler dans le plasma en présence d’atteinte hépatique. Aussi doit-on surveiller étroitement les patients atteints d’une affection hépatique.

Une étude in vitro a révélé que le salmétérol est en majeure partie métabolisé en α-hydroxysalmétérol (oxydation aliphatique) par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4). Une étude sur l’administration d’une dose répétée de salmétérol et d’érythromycine chez des sujets en santé n’a fait ressortir aucune variation significative sur le plan clinique des effets pharmacodynamiques à des doses d’érythromycine de 500 mg trois fois par jour. Toutefois, une étude évaluant le potentiel d’interaction entre le salmétérol et le kétoconazole a donné lieu à une augmentation significative de l’exposition plasmatique au salmétérol (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans le cadre d’une étude croisée, contrôlée par placebo, évaluant le potentiel d’interaction médicamenteuse chez 15 sujets en santé, l’administration concomitante de salmétérol (50 µg deux fois par jour par inhalation) et de kétoconazole (400 mg une fois par jour par voie orale), un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4, pendant 7 jours a donné lieu à une augmentation significative de l’exposition plasmatique au salmétérol (C_max 1,4 fois plus élevée et ASC 15 fois plus élevée). Aucune hausse de l’accumulation de salmétérol n’a été observée lors de l’administration d’une dose répétée. Trois sujets ont cessé de prendre du salmétérol en association avec du kétoconazole en raison de la prolongation de l’intervalle QTc ou de palpitations accompagnées de tachycardie sinusale. Dans le cas des 12 autres sujets, l’administration concomitante de salmétérol et de kétoconazole n’a pas donné lieu à un effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque, le potassium sanguin ou la durée de l’intervalle QTc (voir les sections MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Propionate de fluticasone

Les paramètres pharmacocinétiques du propionate de fluticasone mesurés suivant son administration par voie intraveineuse varient proportionnellement à la dose administrée. Le propionate de fluticasone se distribue largement dans l’organisme. Son volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 300 L et sa clairance, qu’on évalue à 1,1 L/min, est très élevée et révèle un métabolisme de premier passage important.

Les concentrations plasmatiques maximales de propionate de fluticasone sont réduites d’environ 98 % en moins de 3 ou 4 heures; seules de faibles concentrations plasmatiques sont associées à la demi-vie d’élimination terminale, qui est d’environ 8 heures.

Suivant l’administration de propionate de fluticasone par voie orale, de 87 à 100 % de la dose est excrétée dans les fèces. Après l’administration de 1 et de 16 mg, jusqu’à 20 % et 75 % de la dose respectivement est excrétée dans les selles sous forme inchangée. Il y a un important métabolite non actif. La biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré par voie orale est négligeable (< 1 %) en raison de son absorption incomplète par le tractus gastro-intestinal et de son métabolisme de premier passage important.

On a estimé la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone en comparant les données pharmacocinétiques de cet agent administré par inhalation et par voie intraveineuse obtenues dans la même étude. Chez des sujets adultes en santé, la biodisponibilité systémique absolue du propionate de fluticasone contenu dans une suspension pressurisée pour inhalation associant le propionate de fluticasone et le salmétérol et une préparation de poudre pour inhalation associant ces deux mêmes agents était de 5,3 % et de 5,5 %, respectivement. L’absorption systémique du propionate de fluticasone se fait en grande partie par les poumons. Elle est rapide au début, puis ralentit par la suite.

Le propionate de fluticasone est lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 99 % en moyenne. Le propionate de fluticasone est en majeure partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4 sous forme de dérivé inactif de l’acide carboxylique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Ne pas conserver ms-FLUTICASONE PROPIONATE-SALMETEROL DPI à plus de 25 ^oC. Garder ce médicament dans un endroit sec, à l’abri d’une source de chaleur directe ou des rayons du soleil.

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI doit être jeté de manière sécuritaire lorsque le compteur de doses affiche « 0 » ou 1 mois après avoir été retiré du sachet d’aluminium, selon la première éventualité.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI doit être conservé dans son sachet d’aluminium intact offrant une protection contre l’humidité et ne doit en être retiré qu’immédiatement avant sa première utilisation.

Jeter pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI 1 mois après l’ouverture du sachet d’aluminium ou lorsque le compteur affiche « 0 » (après l’utilisation de toutes les coques), selon la première éventualité. L’inhalateur n’est pas réutilisable. Ne pas tenter de désassembler l’inhalateur.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pms-FLUTICASONE PROPIONATE / SALMETEROL DPI est un dispositif d’inhalation de poudre en plastique qui renferme une bande d’aluminium de 60 coques régulièrement espacées. Chaque coque libère 100, 250 ou 500 mcg de propionate de fluticasone et 50 mcg de salmétérol (sous forme de sel de xinafoate) par inhalation. Chaque coque renferme également du lactose (sucre du lait), y compris des protéines du lait, comme véhicule.

L’inhalateur est emballé dans un sachet d’aluminium plastifié offrant une protection contre l’humidité.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : xinafoate de salmétérol

Nom chimique : 4-hydroxy-α¹[[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]amino]-méthyl]-1,3-benzènediméthanol, 1-hydroxy-2-naphthoate.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₃₇NO₄.C₁₁H₈O₃ 603,8

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre cristalline blanche ou blanc cassé, dont le point de fusion est d’environ 123 °C

Solubilité :

Dans l’eau : ~ 0,07 mg/mL (à pH ~ 8)

Dans de la solution saline : ~ 0,08 mg/mL (0,9 % p/v)

Dans le méthanol : ~ 40 mg/mL

Dans l’éthanol : ~ 7 mg/mL

Dans le chloroforme : ~ 3 mg/mL

Dans l’isopropanol : ~ 2 mg/mL

pKa et pH :

Le salmétérol est amphotère. C’est pourquoi il est partiellement ionisé dans l’eau sur toute l’échelle de pH. Cependant, étant donné que les espèces ionisées sont faiblement solubles, il n’a pas été possible de déterminer avec précision les deux constantes de macrodissociation par titrage potentiométrique. Le pKa apparent correspondant à la dissociation du groupement phénol (déterminé par spectrophotométrie dans l’ultraviolet) est de 9,3. Les quatre microconstantes se situent entre 8,9 et 9,7.

Le pH d’une solution aqueuse saturée de xinafoate de salmétérol (0,07 mg/mL) est d’environ 8.

Coefficient de partage :

Le coefficient de partage entre le n-octanol et l’eau varie en fonction du pH; il a été déterminé par HPLC.

Log D = 3,2 à pH 9,2

Log D = 2,0 à pH 7,4

Log D = 0,6 à pH 4,0

Substance pharmaceutique

Nom propre : propionate de fluticasone

Nom chimique : s-fluorométhyl 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-méthyl-3-oxo-

17α-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17β-carbothioate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₃₁F₃O₅S 500,6

Formule développée :

COSCH2F

OCOC2H5

O

F

CH₃

OH

H

CH₃

CH₃

H

F

Propriétés physicochimiques

Description : Le propionate de fluticasone est une poudre blanche ou blanc cassé. Il est entièrement soluble dans le diméthylsulfoxyde et dans le diméthylformamide, quelque peu soluble dans l’acétone, le dichlorométhane, l’acétate d’éthyle et le chloroforme, légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol à 95 %, et presque insoluble dans l’eau. Le propionate de fluticasone se décompose sans fusion. La décomposition débute à environ 225 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Essais cliniques sur l’asthme

De très rares cas d’anxiété, de troubles du sommeil et de modifications du comportement, y compris l’hyperactivité et l’irritabilité (surtout chez les enfants et les adolescents), ont été signalés.

Propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation

Administration à des adolescents et à des adultes

Les essais cliniques menés chez des sujets de 12 ans et plus ont révélé que l’association médicamenteuse était significativement plus efficace que le placebo ou le salmétérol en monothérapie, et ce, pour tous les paramètres d’efficacité principaux. L’association médicamenteuse s’est également montrée significativement plus efficace que le propionate de fluticasone administré seul pour tous les paramètres d’efficacité principaux (p < 0,001), sauf dans un essai (l’élément en cause était la probabilité de poursuivre l’étude) (p = 0,084).

On a réalisé des essais cliniques en vue de comparer l’efficacité et l’innocuité de l’association médicamenteuse à celles du propionate de fluticasone et du salmétérol administrés en concomitance à l’aide d’inhalateurs distincts. Dans deux de ces études, les résultats relatifs au principal critère d’efficacité, soit le débit expiratoire de pointe (DEP) matinal moyen de la 1^re à la 12^e semaine, témoignaient de l’équivalence clinique des deux schémas thérapeutiques (analyse portant sur tous les sujets; intervalle de confiance à 90 % relativement à la différence entre les traitements : plage de + 15 L/min.). On a obtenu des résultats comparables en retenant un intervalle de confiance à 95 % plutôt qu’à 90 %. L’essai portant sur la dose de 100/50 µg n’a pas révélé d’équivalence clinique, l’association médicamenteuse s’étant montrée légèrement plus efficace.

Dans des essais avec placebo et répartition aléatoire réalisés à double insu chez 700 patients de 12 ans et plus, le traitement au moyen d’un inhalateur contenant le propionate de fluticasone et le salmétérol (100/50 µg ou 250/50 µg) en poudre pour inhalation a amené une amélioration cliniquement significative de la qualité de vie, évaluée à l’aide du Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). On a observé des différences significatives sur le plan de la qualité de vie entre l’association médicamenteuse et le xinafoate de salmétérol à 50 µg en monothérapie, le propionate de fluticasone à 100 µg ou à 250 µg en monothérapie ainsi que le placebo. Les écarts entre l’association médicamenteuse et le salmétérol ou le placebo étaient cliniquement significatifs. Dans ces deux études, l’analyse de la survie a révélé que les patients traités par l’association propionate de fluticasone-xinafoate de salmétérol (100/50 µg ou 250/50 µg) en poudre pour inhalation avaient une probabilité significativement plus élevée de demeurer dans l’étude avec le temps sans en être retiré en raison de l’aggravation de l’asthme que les patients ayant été traités par le salmétérol ou la fluticasone en monothérapie (respectivement p ≤ 0,020 et p ≤ 0,002). Dans les deux études, un nombre moins élevé (statiquement significatif) de patients recevant l’association fluticasone-salmétérol (respectivement 3 % et 4 %) que de patients recevant la fluticasone (respectivement 11 % et 22 %), le salmétérol (respectivement 35 % et 38 %) et le placebo (respectivement 49 % et 62 %) ont été retirés de l’étude en raison de l’aggravation de l’asthme. L’association médicamenteuse a significativement réduit la cote des symptômes et le recours au salbutamol d’appoint comparativement aux autres traitements. Dans la première étude, les améliorations de la maîtrise de l’asthme ont été plus importantes dans le groupe sous traitement d’association que dans les groupes sous agents en monothérapie, peu importe quel était le traitement antiasthmatique initial (corticostéroïdes ou salmétérol en inhalation). Dans les deux études, la variation moyenne du VEMS mesuré avant la prise du médicament entre le début de l’étude et la 12^e semaine a été significativement plus grande dans le groupe recevant l’association médicamenteuse (respectivement p < 0,001 et p = 0,003) que dans celui recevant le propionate de fluticasone seul, sans diminution apparente de l’effet bronchodilatateur de 12 heures après 12 semaines de traitement.

Au point d’évaluation (12 semaines), le VEMS des patients traités à l’aide de l’association médicamenteuse s’était amélioré de 25 % et de 23 % respectivement par rapport aux valeurs de départ.

Dans une étude à double insu avec répartition aléatoire et contrôle par traitement actif réalisée auprès de 267 patients âgés de 12 ans et plus dont l’asthme n’était pas maîtrisé malgré la prise d’un β₂-agoniste à courte durée d’action, l’administration en association de propionate de fluticasone et du salmétérol (100/50 µg) en poudre pour inhalation s’est révélée plus efficace et d’une innocuité comparable, par rapport au salmétérol à 50 µg pris seul ou au propionate de fluticasone à 100 µg pris seul. Le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 100/50 µg s’est révélé significativement plus efficace que le salmétérol en monothérapie, d’après le changement moyen par rapport aux valeurs de départ du VEMS matinal mesuré avant la prise de la dose, au point d’évaluation (p = 0,036). En outre, le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation a entraîné une augmentation significativement plus marquée de l’aire sous la courbe du VEMS mesuré en série à la semaine 12 par rapport au départ (p = 0,021), comparativement au propionate de fluticasone pris seul. L’association médicamenteuse a produit des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes pour ce qui est des paramètres de la fonction pulmonaire, des symptômes de l’asthme et des prises de salbutamol, comparativement à chacun des constituants pris seul.

On a aussi effectué deux études de 12 semaines à répartition aléatoire, à double placebo et à groupes parallèles pour comparer le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 100/50 µg au montélukast pris par voie orale à raison de 10 mg une fois par jour. Les études ont porté sur 855 patients âgés d’au moins 15 ans dont l’asthme persistant était mal maîtrisé malgré la prise régulière ou au besoin d’un β₂-agoniste à courte durée d’action comme seul traitement. Dans ces deux études, le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation a été significativement plus efficace (p < 0,001, VEMS matinal mesuré avant la prise de la dose) que le montélukast pris une fois par jour et a présenté un profil d’effets indésirables et une tolérabilité comparables.

Administration à des enfants

On a comparé l’efficacité du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 100/50 µg à celle d’un traitement concomitant par le propionate de fluticasone et le xinafoate de salmétérol administrés à l’aide de deux inhalateurs distincts chez des enfants de 4 à 11 ans. De la 1^re à la 12^e semaine, les changements moyens ajustés du DEP matinal par rapport aux valeurs de départ ont été de 33 L/min pour l’association et de 28 L/min pour le traitement concomitant. Dans les deux groupes de traitement, les patients ont répondu de façon similaire aux médicaments, soit par une réduction marquée des symptômes d’asthme et des prises de salbutamol pendant l’étude.

Études sur l’innocuité – traitement de l’asthme

Propionate de fluticasone

Une étude de deux ans effectuée auprès de patients asthmatiques ayant reçu du propionate de fluticasone en suspension pressurisée pour inhalation (préparation à base de CFC) à raison de 100 et de 500 µg deux fois par jour n’a révélé aucune différence statistiquement significative sur le plan de la DMO à tous les temps de mesure (24^e, 52^e, 76^e et 104^e semaines du traitement à double insu). La DMO a été mesurée par absorptiométrie biénergétique aux rayons X de la région lombaire au niveau de L1 et de L4.

Xinafoate de salmétérol – événements graves liés à l’asthme

Essai SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial)

SMART est une étude de pharmacovigilance d’une durée de 28 semaines menée aux États-Unis auprès d’adultes et d’adolescents afin de comparer l’innocuité du salmétérol (50 µg 2 fois par jour) à celle d’un placebo, tous deux pris en plus du traitement antiasthmatique habituel. Les données ont révélé que les décès liés à l’asthme ont été significativement plus nombreux chez les patients qui avaient utilisé le salmétérol (13 décès chez les 13 176 patients traités par le salmétérol comparativement à 3 décès chez les 13 179 patients traités par le placebo; risque relatif : 4,37 [IC à 95 % : de 1,25 à 15,34]). L’étude n’était pas conçue pour évaluer l’influence de l’utilisation concomitante d’une corticothérapie administrée par inhalation.

Innocuité du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation comparativement à celle du propionate de fluticasone en inhalation employé seul

À la suite de l’essai SMART, deux essais cliniques multicentriques d’une durée de 26 semaines portant sur l’innocuité ont été menés à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et contrôle par agent actif. L’un a été réalisé auprès de 11 679 adultes et adolescents de 12 ans et plus (NCT01475721) et l’autre auprès de 6 208 enfants âgés de 4 à 11 ans (NCT01462344) afin d’évaluer l’innocuité du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation comparativement à celle du propionate de fluticasone en inhalation employé seul.

L’objectif principal de ces deux essais était d’évaluer si l’ajout d’un BALA à une corticothérapie en inhalation (du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation) était non inférieur à la corticothérapie en inhalation employée seule (propionate de fluticasone) au regard du risque d’événements graves liés à l’asthme (hospitalisation, intubation endotrachéale et décès). L’essai mené auprès d’adultes et d’adolescents a été conçu pour exclure une marge de risque prédéterminée de 2,0 pour les événements graves liés à l’asthme tandis que l’essai mené chez les enfants a été conçu pour exclure une marge de risque de 2,7. Un comité décisionnel travaillant à l’insu a déterminé si les événements étaient liés à l’asthme.

Les sujets adultes et adolescents inscrits à l’essai NCT01475721 étaient atteints d’asthme persistant modéré ou sévère et présentaient des antécédents d’hospitalisation liée à l’asthme ou d’au moins 1 exacerbation de l’asthme dans l’année précédente, laquelle avait été traitée par une corticothérapie à action générale. Les sujets ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 au sein des groupes de stratification (médicament antiasthmatique utilisé précédemment et degré de maîtrise de l’asthme) afin de recevoir le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation (100 µg/50 µg, 250 µg/50 µg ou 500 µg/50 µg) 2 fois par jour ou le propionate de fluticasone en poudre pour inhalation (100 µg, 250 µg ou 500 µg) 2 fois par jour. Les enfants inscrits à l’essai NCT01462344 avaient reçu un diagnostic d’asthme et présentaient des antécédents d’au moins 1 exacerbation de l’asthme dans les 12 mois précédents, laquelle avait été traitée par une corticothérapie à action générale. Les sujets ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 au sein des groupes de stratification (médicament antiasthmatique utilisé précédemment, degré de maîtrise de l’asthme et nombre d’exacerbations de l’asthme l’année précédente) afin de recevoir le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation (100 µg/50 µg ou 250 µg/50 µg) 2 fois par jour ou du propionate de fluticasone en poudre pour inhalation (100 µg ou 250 µg) 2 fois par jour. Les patients atteints d’asthme instable ou menaçant le pronostic vital étaient exclus des deux essais cliniques. Dans les deux essais, l’association du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation s’est révélée non inférieure au propionate de fluticasone pour ce qui est du temps écoulé avant le premier événement grave lié à l’asthme selon les marges de risque prédéterminées (Tableau 6). Dans l’essai réalisé chez les enfants, le nombre d’hospitalisations liées à l’asthme était plus élevé dans le groupe recevant le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation (27) que dans le groupe recevant le propionate de fluticasone (21).

Tableau 6. Événements graves liés à l’asthme survenus dans les deux essais de 26 semaines sur l’innocuité

^a Nombre de sujets ayant manifesté un événement dans les 6 mois suivant la première utilisation du médicament à l’étude ou 7 jours après la dernière date à laquelle le médicament à l’étude a été pris, selon l’éventualité la plus tardive. Les sujets pouvaient avoir eu un événement ou plus, mais seul le premier événement a été retenu pour les besoins de l’analyse.

^b Le rapport des risques instantanés pour le temps écoulé avant le premier événement était basé sur un modèle de régression à risques proportionnels de Cox qui avait comme covariable le traitement assigné au hasard et dont les risques initiaux ont été stratifiés selon le médicament antiasthmatique utilisé précédemment et le degré de maîtrise de l’asthme. Si l’estimation de la partie supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % obtenue pour le risque relatif était inférieure à 2,0 (NCT01475721) ou à 2,7 (NCT01462344), on pouvait conclure à la non-infériorité.

Étude clinique additionnelle sur l’asthme

Emploi chez les adolescents et les adultes

L’étude SAM40027, aussi connue sous le nom d’étude GOAL (The Gaining Optimal Asthma ControL study) visait à déterminer si des patients pouvaient obtenir une maîtrise de leur asthme correspondant aux définitions issues des lignes directrices acceptées partout dans le monde (Global Initiative for Asthma/National Institutes of Health - GINA/NIH), en comparant l’efficacité d’une dose croissante de propionate de fluticasone employé seul ou en association avec le salmétérol, un β₂-agoniste à longue durée d’action.

Données démographiques et plan de l’étude

Tableau 7. Résumé des données démographiques des patients – études cliniques sur l’asthme

N^o de

l’étude

Sexe

SAM40027 GOAL

(Bateman et al., 2004)

1 428 H/ 1 988 F

¹ Propionate de fluticasone

Dans l’étude SAM40027, les deux groupes de traitement étaient bien appariés pour ce qui est de l’ensemble des caractéristiques démographiques. L’étude comportait deux phases : la phase 1 (majoration de la dose), durant laquelle la dose était majorée toutes les 12 semaines jusqu’à ce que les patients obtiennent la « maîtrise totale » de leur asthme ou qu’ils atteignent la dose maximale du médicament de l’étude; et la phase 2, durant laquelle on poursuivait le traitement à une dose constante. Un large éventail de patients ont été admis à l’étude. Ils ont été stratifiés en 3 groupes selon le traitement antiasthmatique qu’ils prenaient dans les 6 mois précédant la répartition aléatoire : strate 1 : patients qui n’avaient aucun antécédent de traitement par un corticostéroïde en inhalation (CSI) ou qui ne prenaient pas de CSI dans les 6 mois précédents; strate 2 : patients qui prenaient de faibles doses d’un CSI dans les 6 mois précédents (≤ 500 μg/jour de DPB ou l’équivalent, c.-à-d. ≤ 250 μg de PF); strate 3 : patients qui prenaient des doses modérées de CSI dans les 6 mois précédents (> 500-1 000 μg/jour de DPB ou l’équivalent, c.-à-d. > 250-500 μg de PF).

Dans le cadre de l’étude SAM40027, deux degrés prédéfinis de maîtrise de l’asthme ont été évalués : « bonne maîtrise » (paramètre d’efficacité principal) et « maîtrise totale ».

La « bonne maîtrise » de l’asthme était définie par la présence d’au moins 2 des 3 critères suivants :

• Cote des symptômes^∗ > 1 permise ≤ 2 jours par semaine seulement,
• Prise du médicament de secours ≤ 2 jours et à ≤ 4 occasions par semaine,
• DEP matinal ≥ 80 % de la valeur théorique chaque jour

et de tous les critères suivants :

• aucun réveil nocturne,
• aucune exacerbation^#,
• aucun effet indésirable entraînant la modification du traitement.

La « maîtrise totale » de l’asthme était définie par les critères suivants :

• absence complète de symptômes, aucune utilisation du médicament de secours,
• DEP matinal ≥ 80 % de la valeur théorique chaque jour,
• aucun réveil nocturne,
• aucune exacerbation^# et
• aucun effet indésirable entraînant la modification du traitement.

La maîtrise de l’asthme devait être conservée, durant les semaines 5 à 12, 17 à 24 ou 29 à 36 de la phase 1, pendant au moins 6 des 7 dernières semaines ou pendant 7 des 8 dernières semaines du traitement pour que les paramètres d’évaluation composés définis ci-dessus puissent être atteints. Les mesures directes de l’inflammation des voies respiratoires et/ou l’hyperréactivité bronchique ne faisaient pas partie de ces paramètres d’évaluation composés.

Résultats de l’étude

Au terme de la phase 1, un plus grand nombre de patients prenant l’association de FP et de salmétérol que de patients prenant le PF en inhalation seul ont obtenu une « bonne maîtrise » de leur asthme et ce, dans chacune des strates (voir le tableau 8 ci-dessous).

∗ Cote des symptômes : la cote 1 correspondait à des « symptômes se manifestant pendant une brève période de la journée ». Échelle globale : de 0 (aucun) à 5 (sévères).

^# Selon la définition retenue, les exacerbations correspondaient à une détérioration de l’asthme nécessitant la prise d’un corticostéroïde oral, une visite à l’urgence ou une hospitalisation.

Tableau 8. Proportion de patients qui ont obtenu une « bonne maîtrise » de leur asthme durant l’étude SAM40027

Paramètre d’évaluation principal Valeur associée et signification

statistique pour PF salmétérol vs PF Nombre de sujets²

Proportion de sujets ayant obtenu une

« bonne maîtrise » de leur asthme avec

du PF et du salmétérol en poudre pour

inhalation comparativement au PF seul

durant la phase d’augmentation de la

dose (phase 1, semaines 12 à 36)

Strate 1 : 71 % vs 65 % (p = 0,039)¹

Strate 2 : 69 % vs 52 % (p < 0,001)

Strate 3 : 51 % vs 33 % (p < 0,001)

1 083 1 160 1 135

¹ Les résultats obtenus pour la strate 1 n’atteignaient pas la différence prédéfinie de 10 % entre les traitements utilisée pour indiquer une différence importante sur le plan clinique; ils sont présentés à titre de renseignement seulement.

² Excluant les sujets pour lesquels il manquait des covariables (VEMS initial). On considérait qu’il y avait « absence de maîtrise de l’asthme » si l’état d’un sujet n’était pas documenté ou s’avérait non évaluable.

Dans la strate 1 (patients n’ayant aucun antécédent de corticothérapie en inhalation ou n’ayant pas pris de CSI dans les 6 mois précédents), les résultats relatifs au paramètre principal n’ont pas atteint la différence prédéfinie de 10 % utilisée pour indiquer une différence importante sur le plan clinique (une différence de 6 % entre les traitements a été enregistrée). Cette observation concorde avec l’emploi recommandé des médicaments renfermant un BALA tel que le PF et le salmétérol, qui ne doivent pas être prescrits comme traitement initial chez ces patients. Le PF et de salmétérol ne doit être administré que si l’emploi d’un corticostéroïde en inhalation à dose faible ou modérée ne permet pas de maîtriser l’asthme de manière satisfaisante ou si la gravité de la maladie justifie clairement l’instauration d’un double traitement d’entretien.

Le tableau 9 (ci-dessous) présente la probabilité observée d’obtenir une « bonne maîtrise » de l’asthme de même que la différence absolue à ce chapitre, lorsqu’on compare la combinaison du du PF et du salmétérol en poudre pour inhalation et le PF seul.

Tableau 9. Probabilité d’obtenir une « bonne maîtrise » de l’asthme durant l’étude SAM40027

Strate Probabilité d’obtenir une « bonne

maîtrise » de l’asthme (PF et salmétérol vs PF seul)

Différence absolue – obtention d’une « bonne maîtrise » de l’asthme (PF et salmétérol vs PF seul)

Strate 1+

Strate 2

Strate 3

9 % (IC à 95 % : 0 % – 18 %)

31 % (IC à 95 % : 19 % – 44 %) 51 % (IC à 95 % : 31 % – 74 %)

6 % (IC à 95 % : 0 % – 11 %)

16 % (IC à 95 % : 10 % – 22 %)

17 % (IC à 95 % : 11 % – 23 %)

+ Les résultats obtenus pour la strate 1 n’atteignaient pas la différence prédéfinie de 10 % entre les traitements utilisée pour indiquer une différence importante sur le plan clinique au regard de l’atteinte du paramètre principal (« bonne maîtrise » de l’asthme).

Des résultats semblables ont été observés pour ce qui est de la « maîtrise totale » de l’asthme. En effet, au terme de la phase 1, un plus grand nombre de patients prenant la combinaison du PF et du salmétérol ont obtenu la « maîtrise totale » de leur asthme comparativement aux patients prenant le PF seul et ce, dans chacune des strates⁺ (p < 0,001). Le tableau 10 (ci-dessous) présente la probabilité observée d’obtenir la « maîtrise totale » de l’asthme ainsi que la différence absolue à ce chapitre, lorsqu’on compare la combinaison du PF et du salmétérol au PF seul.

Tableau 10. Probabilité d’obtenir la « maîtrise totale » de l’asthme durant l’étude SAM40027

Strate Probabilité d’obtenir la « maîtrise

totale » de l’asthme (PF et salmétérol vs PF seul)

Différence absolue – obtention de la « maîtrise totale » de l’asthme (PF et salmétérol vs PF seul)

Strate 1+

Strate 2

Strate 3

34 % (IC à 95 %: 14 % – 58 %)

65 % (IC à 95 %: 35 % – 101 %) 124 % (IC à 95 % : 63 % – 209 %)

11 % (IC à 95 % : 5 % – 16 %)

13 % (IC à 95 % : 8 % – 18 %)

10 % (IC à 95 % : 6 % – 14 %)

+ Les résultats obtenus pour la strate 1 n’atteignaient pas la différence prédéfinie de 10 % entre les traitements utilisée pour indiquer une différence importante sur le plan clinique au regard de l’atteinte du paramètre principal (« bonne maîtrise » de l’asthme).

En général, ces effets ont été observés plus tôt chez les patients traités avec la combinaison du PF et du salmétérol que chez ceux traités avec le PF seul et à une dose de CSI plus faible. Chez les patients qui ont obtenu une « bonne maîtrise » ou la « maîtrise totale » de leur asthme et ce, dans toutes les strates⁺, le délai d’obtention de la première semaine de « bonne maîtrise » ou de « maîtrise totale » de l’asthme durant les semaines 1-12 était plus court dans les groupes traités avec la combinaison PF et du salmétérol que dans ceux traités avec PF seul (p ≤ 0,002).

L’obtention d’une « bonne maîtrise » ou d’une « maîtrise totale » de l’asthme s’est traduite par une amélioration de la qualité de vie, évaluée à l’aide du Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). Dans la strate 2 (semaine 52), 64 % et 53 % des patients ont signalé une diminution minime, voire inexistante de leur qualité de vie après le traitement par le PF et le salmétérol et le PF seul, respectivement, comparativement à 10 % et à 8 % des patients au début de l’étude. Dans la strate 3 (semaine 52), 57 % et 45 % des patients ont signalé une diminution minime voire inexistante de leur qualité de vie après le traitement par le PF et le salmétérol et le PF seul, respectivement, comparativement à 8 % et à 9 % des patients au début de l’étude. Un traitement stable et continu pendant 52 semaines s’est également traduit par un VEMS moyen significativement plus élevé à chacune des visites cliniques chez les patients traités avec le PF et le salmétérol comparativement à ceux traités avec PF seul (p < 0,001). Les différences entre les traitements à l’insu variaient de 0,13 L à 0,16 L dans la strate 2, et de 0,11 L à 0,15 L dans la strate 3 en faveur du PF et du salmétérol en poudre pour inhalation.

Dans le cadre de l’étude SAM40027, un effet indésirable était défini comme tout trouble médical indésirable survenant chez un sujet qui n’avait pas nécessairement un lien de causalité avec l’un ou l’autre des traitements à l’étude. Durant la période de traitement à l’insu, le pourcentage de patients qui ont manifesté un effet indésirable était similaire d’un groupe de traitement à l’autre dans chaque strate : strate 1 – 56 % dans le groupe sous PF et 55 % dans le groupe traités avec

+ Les résultats obtenus pour la strate 1 n’atteignaient pas la différence prédéfinie de 10 % entre les traitements utilisée pour indiquer une différence importante sur le plan clinique au regard de l’atteinte du paramètre principal (« bonne maîtrise » de l’asthme).

l’association de PF et du salmétérol; strate 2 – 57 % dans le groupe traités avec PF et 60 % dans le groupe traités avec le PF et le salmétérol; strate 3 – 67 % dans le groupe traités avec PF et 69 % dans le groupe traités avec le PF et le salmétérol. Les effets indésirables liés au médicament signalés par au moins 1 % des sujets de l’un ou l’autre des groupes de traitement (toutes strates confondues) ont été les suivants : enrouement (2 % sous PF vs 3% chez ceux traités avec le PF et le salmétérol pour), candidose orale (2 % sous PF vs 2 % chez ceux traités avec le PF et le salmétérol) et douleur pharyngolaryngée (1 % sous PF vs < 1 % ceux traités avec le PF et le salmétérol). Un plus grand nombre de sujets ont subi un infarctus du myocarde et présenté une angine instable ou une angine de poitrine dans le groupe traités avec le PF et le salmétérol (n = 8) que dans le groupe sous PF seul (n = 3); cependant, aucun de ces effets n’a été jugé par les chercheurs comme étant lié au médicament de l’étude.

Essais cliniques sur la MPOC

Les données d’essais cliniques présentées ci-dessous sont tirées d’une étude de 52 semaines.

Étude de 52 semaines

Une étude clinique à long terme de 52 semaines réalisée auprès de 1 465 patients atteints de MPOC a permis de comparer l’efficacité et l’innocuité de l’association de propionate de fluticasone et du salmétérol (500/50 µg) en poudre pour inhalation à celles de ses constituants administrés seuls (propionate de fluticasone à 500 µg et salmétérol à 50 µg) et à celles d’un placebo, tous étant administrés deux fois par jour au moyen d’un inhalateur. Pour être admis à l’étude, les patients devaient répondre aux critères suivants : antécédents établis de MPOC, VEMS mesuré avant la prise d’un bronchodilatateur se situant entre 25 et 70 % de la valeur normale théorique, faible réversibilité de l’obstruction des voies respiratoires (augmentation < 10 % du VEMS par rapport à la valeur normale théorique après l’administration de 400 µg de salbutamol) et rapport VEMS/CVF ≤ 70 % avant la prise d’un bronchodilatateur. Étaient exclus de l’étude les patients qui avaient d’autres maladies respiratoires en plus de la MPOC, ceux qui devaient avoir recours à l’oxygénothérapie de longue durée et ceux qui avaient pris des corticostéroïdes en inhalation ou à action systémique ou encore des antibiotiques au cours des 4 semaines précédant le début de l’étude.

La principale mesure d’efficacité était le VEMS mesuré avant la prise d’un bronchodilatateur.

Les résultats ont indiqué que, tout au long de la période de traitement, le VEMS mesuré avant la prise du bronchodilatateur était plus élevé de 133 mL, de 73 mL et de 95 mL dans le groupe traités avec le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation 500/50, comparativement aux groupes placebo (p < 0,001), salmétérol à 50 µg (p < 0,001) et fluticasone à 500 µg (p < 0,001), respectivement.

Les chercheurs ont évalué la qualité de vie liée à la maladie en se servant du St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Dans le groupe propionate de fluticasone et salmétérol en poudre pour inhalation500/50, ils ont observé un changement moyen brut de la cote totale s’échelonnant de -2,4 à la semaine 2 à -4,5 à la semaine 52. Ils ont constaté un changement significatif sur le plan clinique supérieur à 4,0 dès la semaine 8 dans le groupe traité avec le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation 500/50, mais non dans les groupes placebo, salmétérol à 50 µg et fluticasone à 500 µg.

La fréquence générale des manifestations indésirables et des effets indésirables liés à la MPOC était similaire dans les quatre groupes durant la période de traitement. L’effet indésirable lié au médicament le plus fréquemment signalé a été la candidose de la bouche et de la gorge (propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg : 6 %, fluticasone à 500 µg : 6 %, salmétérol à 50 µg : 1 % et placebo : 1 %). Une infection des voies respiratoires inférieures et une pneumonie sont survenues respectivement chez 7 % des patients des groupes placebo et salmétérol, comparativement à 12 % et à 14 % dans les groupes propionate de fluticasone à 500 µg et propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg.

Aucun effet significatif sur le plan clinique n’a été observé dans les groupes de traitement pour ce qui est de l’ECG, des signes vitaux et du nombre d’ecchymoses.

La densité osseuse et le taux de fracture n’ont pas été évalués au cours de cette étude.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Note : Pour connaître le tableau pharmacologique complet du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol, consulter la monographie de SEREVENT (salmétérol) et de FLOVENT (propionate de fluticasone).

Chez l’animal

On a mené une étude pharmacologique d’innocuité chez des cobayes anesthésiés en vue de déterminer si le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée agissait sur les effets cardiovasculaires et pulmonaires du xinafoate de salmétérol administré par voie intraveineuse. On a administré deux doses de propionate de fluticasone (à raison de 10 mg/kg s.c.) ou de l’excipient (témoin) 24 et 3 heures avant l’injection de xinafoate de salmétérol.

Le salmétérol, administré en doses intraveineuses de 0,01 à 100 µg/kg (doses égales ou supérieures à celles qui produisent un effet pharmacologique ou à la quantité de médicament susceptible d’être absorbée par suite de l’inhalation de la substance en clinique), n’a eu que les effets correspondant au tableau pharmacologique connu du composé, soit une baisse de la tension artérielle et une augmentation de la fréquence cardiaque. L’administration antérieure de propionate de fluticasone n’a pas eu pour effet d’intensifier ces manifestations.

Comportement pharmacocinétique

On a mesuré la concentration plasmatique du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol administrés en concomitance dans le cadre d’études portant sur l’inhalation d’une dose unique, menées chez le rat et le chien. La concentration plasmatique consécutive à l’administration de la dose la plus faible prévue dans ces études (28/73 µg/kg chez le rat, 48/50 µg/animal chez le chien) était environ 30 fois et 26 fois plus élevée chez le rat, et 13 fois et de 3 à 5 fois plus élevée chez le chien, que la concentration maximale de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol susceptible d’être atteinte chez l’être humain.

Pour étudier les propriétés pharmacocinétiques du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol administrés par inhalation à raison de doses répétées, on a suivi l’évolution de la concentration plasmatique de ces substances lors d’études de toxicité réalisées chez le rat et le chien.

Chez ces deux espèces, le salmétérol n’a pas modifié la concentration plasmatique du propionate de fluticasone, pas plus que celui-ci n’a influé sur la concentration plasmatique du salmétérol, les deux agents ayant été administrés en concomitance.

Chez l’être humain

On a étudié les effets pharmacodynamiques et les propriétés pharmacocinétiques de l’association médicamenteuse contenue dans la poudre pour inhalation administrée à l’aide du dispositif de l’inhalateur. À cet effet, la population, constituée de volontaires sains d’âge adulte et de sexe masculin ou féminin, a reçu une dose unique et des doses multiples du produit.

Ces études ont montré que les effets pharmacodynamiques systémiques du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol administrés en association sont essentiellement les mêmes que ceux qui sont observés lorsque ces composés sont administrés seuls ou en concomitance.

Rien n’indique que l’exposition systémique au salmétérol a été modifiée par l’exposition systémique concomitante au propionate de fluticasone. Dans une étude, on n’a pas observé de différence significative sur le plan de la C_max et du T_max plasmatiques du salmétérol chez les patients traités par l’association propionate de fluticasone-xinafoate de salmétérol à raison de 500 µg et de 100 µg, respectivement, 2 fois par jour (C_max : 0,23 ng/mL) par rapport à ceux qui ont reçu du xinafoate de salmétérol en monothérapie à raison de 100 µg 2 fois par jour (C_max : 0,22 ng/mL).

L’exposition systémique au propionate de fluticasone est semblable, que ce produit soit administré, à une même dose, en monothérapie ou en association avec le xinafoate de salmétérol.

Résultats à long terme dans la prise en charge de la MPOC

L’étude SCO30003 d’une durée de 3 ans visait à évaluer l’effet d’un traitement biquotidien par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg, par le propionate de fluticasone à 500 µg, par le salmétérol à 50 µg ou par un placebo sur la mortalité toutes causes confondues chez une population de 6 112 patients atteints de MPOC (définie comme étant la population soumise à l’évaluation de l’efficacité, selon l’intention de traiter). Les patients étaient âgés de 40 à 80 ans, présentaient une MPOC modérée ou sévère, un VEMS initial (avant la prise d’un bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique et une réversibilité théorique < 10 %. Ils ont été répartis au hasard dans les groupes de traitement à double insu. Durant l’étude, les patients étaient autorisés à prendre leurs médicaments habituels contre la MPOC, sauf les corticostéroïdes pour inhalation, les bronchodilatateurs à longue durée d’action et les corticostéroïdes à action systémique au long cours. La survie après 3 ans, indépendamment de la durée du traitement, a été déterminée pour tous les patients.

Le critère d’évaluation principal de l’étude SCO30003 était l’effet du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg administré deux fois par jour, comparativement à celui du placebo, sur la mortalité toutes causes confondues après 3 ans. Au bout de la période de 3 ans, le taux de décès dans le groupe placebo et le groupe traités par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg a été de 15,2 % et de 12,6 % respectivement, ce qui équivaut à une réduction du risque absolu de 2,6 %. D’après les résultats de cette étude, tous corrigés de façon à tenir compte de deux analyses provisoires prévues à l’étude, le rapport des risques instantanés pour le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg versus le placebo était de 0,825 (IC à 95 % : 0,68 – 1,00, p = 0,052). On a également noté une tendance vers une meilleure survie chez les sujets traités par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg versus le placebo durant la période de 3 ans, mais cette amélioration n’a pas atteint le seuil de signification statistique préétabli de p ≤ 0,05.

Dans cette étude, du propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg a réduit le taux d’exacerbation modérée ou sévère de 25 % comparativement au placebo (IC à 95 % : 19 % – 31 %, p < 0,001). Le propionate de fluticasone et du salmétérol en poudre pour inhalation a réduit le taux d’exacerbation de 9 % par comparaison avec le propionate de fluticasone (IC à 95 % : 1 % – 16 %, p = 0,024) et de 12 % comparativement au salmétérol (IC à 95 % : 5 % – 19 %, p = 0,002).

La qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), s’est améliorée dans tous les groupes recevant le traitement actif par comparaison au groupe placebo. On a noté une variation moyenne corrigée de -4,3 unités à la 48^e semaine de traitement par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg. L’amélioration moyenne sur 3 ans pour le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation a été de -3,1 unités comparativement au placebo (IC à 95 % : -4,1 – -2,1; p < 0,001), de -2,2 unités en comparaison avec le salmétérol (p < 0,001) et de -1,2 unité comparativement au propionate de fluticasone (p = 0,017).

Durant la période de traitement de 3 ans de l’étude SCO30003, les mesures du VEMS ont été plus élevées dans le groupe traité avec le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation à 500/50 µg que dans le groupe traité avec le placebo (différence moyenne sur 3 ans de 92 mL, IC à 95 % : 75 – 108 mL; p < 0,001). L’association propionate de fluticasone et salmétérol en poudre pour inhalation a aussi été plus efficace que le propionate de fluticasone ou le salmétérol pour ce qui est d’améliorer le VEMS (différence moyenne sur 3 ans de 50 mL et de 44 mL, respectivement, p < 0,001 dans les deux cas). En moyenne sur 3 ans, on a observé chez les sujets traités par le propionate de fluticasone et le salmétérol en poudre pour inhalation une hausse de 29 mL du VEMS mesuré après la prise d’un bronchodilatateur par rapport aux valeurs initiales, tandis que les sujets sous placebo, propionate de fluticasone et salmétérol affichaient une baisse après 3 ans (-62 mL, -15 mL et -21 mL, respectivement).

Médicaments antiasthmatiques renfermant du propionate de fluticasone employés durant la grossesse

Une étude épidémiologique rétrospective d’observation de cohortes utilisant des dossiers électroniques de santé au Royaume-Uni a été menée afin d’évaluer le risque de malformations congénitales d’importance après l’exposition au propionate de fluticasone seul ou à une association propionate de fluticasone-salmétérol durant le premier trimestre de la grossesse, comparativement à des corticostéroïdes en inhalation ne renfermant pas de propionate de fluticasone. Aucun agent de comparaison placebo n’a été inclus dans cette étude compte tenu de l’affection dont souffraient les participantes. Comme il s’agissait d’une étude épidémiologique, les biais pourraient ne pas avoir été contrôlés dans la même mesure qu’ils l’auraient été dans le cadre d’une étude clinique.

Au sein de la cohorte de patientes asthmatiques, on a recensé 5 362 grossesses chez des patientes exposées à des corticostéroïdes en inhalation durant le premier trimestre. De ce nombre, on a fait état de 131 malformations congénitales d’importance, lesquelles ont été diagnostiquées avant l’âge de 1 an. Des 1 612 (30 %) grossesses ayant été exposées au propionate de fluticasone ou à l’association propionate de fluticasone-salmétérol, 42 cas de malformations congénitales d’importance ont été diagnostiqués. Parmi les 3 750 (70 %) grossesses qui ont été exposées à un corticostéroïde en inhalation ne renfermant pas de propionate de fluticasone, 89 cas de malformation congénitales d’importance ont été diagnostiqués. Le rapport de cotes ajusté pour les malformations congénitales d’importance diagnostiquées avant l’âge de 1 an était de 1,1 (IC à 95 % : de 0,5 à 2,3) pour les femmes atteintes d’asthme modéré exposées au propionate de fluticasone comparativement à celles exposées à un corticostéroïde en inhalation ne renfermant pas de propionate de fluticasone et de 1,2 (IC à 95 % : de 0,7 à 2,0) pour les femmes atteintes d’asthme considérable ou sévère. On n’a relevé aucune différence dans le risque de malformations congénitales d’importance après l’exposition durant le premier trimestre de grossesse entre le propionate de fluticasone seul et l’association propionate de fluticasone-salmétérol. Les risques absolus de malformations congénitales d’importance pour toutes les strates de gravité de l’asthme allaient de 2,0 à 2,9 par 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone.

TOXICOLOGIE

Note : Pour connaître le tableau toxicologique complet du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol, consulter la monographie de SEREVENT (xinafoate de salmétérol) et de FLOVENT (propionate de fluticasone).

Toxicité aiguë

Le tableau ci-dessous présente le détail des études ayant porté sur l’administration de doses uniques.

Les rats ont bien toléré les fortes doses uniques de l’association propionate de fluticasone-xinafoate de salmétérol administrées par inhalation. Tous les résultats observés étaient prévus compte tenu des doses de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol administrées, à une exception près (légère myocardite auriculaire).

La légère myocardite auriculaire diagnostiquée s’est produite à des doses égales et supérieures à 28 µg/kg (salmétérol) et à 73 µg/kg (propionate de fluticasone), lesquelles ont entraîné une concentration plasmatique du médicament au moins 30 fois (salmétérol) et 26 fois (propionate de fluticasone) supérieure aux concentrations maximales obtenues chez l’être humain. La lésion, qui a pris la forme d’une dégénérescence et d’une infiltration de mononucléaires, touchait surtout l’oreillette gauche. On n’a pas observé pareille altération lors des études antérieures dans lesquelles les médicaments ont été administrés en monothérapie.

La lésion était présente 48 heures après l’administration de la dose unique, mais s’était complètement résorbée après 14 jours. On n’a pas noté d’intensification de l’activité enzymatique dans le plasma (aspartate aminotransférase, lactate déshydrogénase ou créatine-phosphokinase) 48 heures après l’exposition au traitement. On n’a pas relevé de différence marquée sur le plan de la fréquence ou du rythme cardiaques entre les rats traités par le salmétérol en monothérapie et ceux qui ont reçu cette substance en association avec le propionate de fluticasone; toutefois, les animaux exposés à l’association médicamenteuse ont subi une baisse légèrement plus marquée et plus prolongée de la tension artérielle. Lors des études portant sur l’administration de doses multiples à des rats, aucune lésion auriculaire n’est survenue.

Il est peu probable que cette observation soit pertinente chez l’être humain, car on a signalé l’apparition de la lésion précitée chez des rats ayant reçu, en concomitance, d’autres β₂-agonistes et corticostéroïdes d’emploi courant et bien tolérés en clinique.

Toxicité à long terme

Les résultats constatés au cours d’études toxicologiques d’une durée allant jusqu’à 13 semaines menées chez des rats et des chiens au moyen de doses multiples administrées par inhalation étaient généralement prévus, compte tenu des doses de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol utilisées. Dans la plupart des cas, les manifestations étaient caractéristiques des effets d’une surdose de β₂-agoniste ou de corticostéroïde.

Le tableau ci-dessous présente le détail des études toxicologiques à long terme.

La seule observation non signalée lors des études antérieures, qui portaient sur l’administration de propionate de fluticasone et de xinafoate de salmétérol en monothérapie, est une coronarite focale.

Une coronarite focale transitoire s’est manifestée de façon sporadique chez des rats Wistar exposés quotidiennement, pendant deux semaines, à l’association propionate de fluticasone et xinafoate de salmétérol. De courte durée, la lésion s’est entièrement résorbée malgré la poursuite du traitement et n’a jamais été mise en évidence lors des études de 5 et de 13 semaines. Elle s’est révélée spécifique à l’égard tant de l’espèce que de la race, puisqu’elle était absente chez le chien et chez le rat Sprague-Dawley.

Lors d’études de toxicité par inhalation de deux semaines menées chez le chien, l’accélération du pouls liée au salmétérol a été légèrement plus marquée dans les groupes ayant reçu l’association médicamenteuse, comparativement aux sujets qui recevaient le salmétérol en monothérapie. Cela dit, l’association médicamenteuse n’a eu aucun effet significatif sur l’ECG ni sur les caractères histopathologiques du cœur chez cette espèce.

Reproduction

La fréquence des anomalies mineures et majeures observées chez le rat et la souris par suite de l’administration concomitante de fortes doses de propionate de fluticasone par voie sous-cutanée et de salmétérol par voie orale est comparable à celle qu’on a relevée lors d’études portant sur l’administration de ces agents en monothérapie. Toutefois, deux altérations – transposition de l’artère ombilicale (gauche) et ossification incomplète de l’occipital – sont survenues à une fréquence plus élevée chez les rats ayant reçu la plus forte dose du traitement d’association (soit 100 µg/kg:10 mg/kg, propionate de fluticasone:xinafoate de salmétérol).

Pour les deux altérations, l’exposition correspondant à la dose sans effet (30 µg/kg:1 mg/kg, propionate de fluticasone:xinafoate de salmétérol) est environ 12 fois (salmétérol) et 4 fois (propionate de fluticasone) plus élevée que l’exposition maximale associée à une dose normale chez l’être humain, à savoir 50:50 µg (propionate de fluticasone:xinafoate de salmétérol).

Mutagénicité

Les études sur la mutagénicité réalisées à l’aide du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol en monothérapie n’ont fait ressortir aucun signe de génotoxicité.

L’association médicamenteuse n’a pas fait l’objet d’études de génotoxicité.

Cancérogénicité

Au cours d’études à long terme, le xinafoate de salmétérol a provoqué l’apparition de tumeurs bénignes du muscle lisse du mésovarium chez la rate et de l’utérus chez la souris. Ces résultats chez les rongeurs sont semblables à ceux qui ont été signalés dans des études antérieures ayant porté sur d’autres agonistes des récepteurs β-adrénergiques. La pertinence de ces observations chez les humains n’a pas été déterminée.

Aucun effet dû au traitement n’a été observé sur le type ou la fréquence des néoplasies pendant une étude de 18 mois effectuée chez la souris recevant du propionate de fluticasone par voie orale (gavage) à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/jour. Durant une étude effectuée pendant toute la vie (2 ans) chez le rat à l’aide d’inhalations par le museau seulement, à des doses allant jusqu’à 57 µg/kg/jour, il s’est produit un accroissement de la fréquence des tumeurs des glandes mammaires, du foie et du pancréas. Cela n’a pas été considéré comme la preuve d’un effet tumorigène du propionate de fluticasone, par suite de l’absence de données statistiques à l’appui de cet accroissement et compte tenu des données antérieures sur la fréquence des tumeurs.

L’association propionate de fluticasone-xinafoate de salmétérol n’a pas fait l’objet d’études de cancérogénicité.

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