PMS-Fosinopril : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

pms-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) utilisé dans le traitement de l'hypertension essentielle, légère à modérée, et de l’insuffisance cardiaque congestive symptomatique.

Par suite de l'administration par voie orale, le fosinopril sodique, un promédicament de type ester, est rapidement hydrolisé en son principal métabolite actif, le fosinoprilate.

L'ECA est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance ayant un effet vasoconstricteur, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale. L'inhibition de l'activité de l'ECA entraîne une réduction des concentrations d'angiotensine II en provoquant ainsi une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d'aldostérone. Cette diminution d'aldostérone peut entraîner une légère augmentation des concentrations de potassium sérique. La réduction des concentrations d'angiotensine II et l'absence d'une rétro-inhibition de la sécrétion de la rénine rénale entraînent une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique.

L'ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, le fosinopril peut bloquer la dégradation de la bradykinine, vasodilatateur peptidique puissant. Toutefois, on ignore pour le moment si ce blocage contribue à l'effet thérapeutique du fosinopril sodique.

Quoique le mécanisme par lequel le fosinopril sodique abaisse la tension artérielle semble reposer essentiellement sur la suppression de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le fosinopril sodique exerce également un effet antihypertenseur chez les patients atteints d'une hypertension à rénine basse. L’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est en général moindre chez les patients de race noire que chez ceux des autres races.

Pharmacocinétique et métabolisme

Par suite de l'administration par voie orale, le fosinopril (le promédicament) est absorbé lentement. L'absorption absolue du fosinopril a été de 36 % de la dose orale en moyenne. Le principal lieu d'absorption est l'intestin grêle proximal (duodénum et jéjunum). Bien que la vitesse d'absorption puisse être ralentie par la présence des aliments dans le tractus gastro- intestinal, le degré d'absorption du fosinopril n'est en général pas affecté. La biodisponibilité du fosinoprilate est réduite d'environ 20 %.

L'hydrolyse du fosinopril en fosinoprilate actif est rapide et complète. Cette biotransformation se produit probablement dans la muqueuse gastro-intestinale et dans le foie.

Après l'administration d'une dose orale de fosinopril radiomarqué à des sujets en bonne santé, on a retrouvé dans le plasma 75 % de la radioactivité sous forme de fosinoprilate actif, de 20 à 30 %, sous forme de fosinoprilate glycuroconjugué et de 1 à 5 %, sous forme de métabolite p-hydroxy-fosinoprilate. Dans l'urine, 75 % du médicament a été excrété sous forme de fosinoprilate et le reste, principalement sous forme de fosinoprilate glycuroconjugué. Chez le rat, le métabolite para-hydroxy fosinoprilate est un inhibiteur de l'ECA aussi puissant que le fosinoprilate. Le fosinoprilate glycuroconjugué ne possède pas d'activité inhibitrice de l'ECA.

Après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples, les aires sous la courbe concentrations sériques/temps (AUC) et les concentrations maximales (C_max) étaient directement proportionnelles à la dose de fosinopril. Le temps pour atteindre les concentrations maximales (T_max), soit environ trois heures, ne dépendait pas de la dose.

Chez les hypertendus présentant des fonctions hépatique et rénale normales et ayant reçu des doses multiples de fosinopril, la demi-vie d'accumulation efficace du fosinoprilate a été de 11,5 heures en moyenne, tandis que chez les insuffisants cardiaques, elle a été de 14 heures. Le fosinoprilate se lie fortement aux protéines (≥ 95 %). Il a un volume de distribution relativement faible et il se lie de façon négligeable aux éléments cellulaires du sang.

Par suite de l'administration par voie intraveineuse, l'élimination du fosinoprilate s'effectue à parts égales par le foie et les reins. Après administration d'une dose orale de fosinopril radiomarqué, environ la moitié de la dose absorbée est excrétée dans l'urine et le reste, dans les fèces. Chez les sujets normaux, la clearance corporelle moyenne du fosinoprilate, administré par voie intraveineuse, se situait entre 26 et 39 mL/min.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques (incluant l'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines ainsi que la biotransformation et le métabolisme) n'ont pas été modifiés de façon appréciable par la fonction rénale réduite. La clearance corporelle totale du fosinoprilate chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clearance de la créatinine < 80 mL/min/1,73m²) a été d'environ 50 % plus lente que chez les patients dont la fonction rénale était normale. Étant donné que l'élimination hépatobiliaire compense partiellement l'élimination rénale diminuée, la clearance corporelle du fosinoprilate n'est pas notablement différente en présence d'une insuffisance rénale de quelque gravité que ce soit, y compris l'insuffisance rénale terminale (clearance de la créatinine < 10 mL/min/1,73m²). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale de quelque degré que ce soit, y compris l'insuffisance rénale terminale, on a noté une faible augmentation des concentrations plasmatiques (AUC), à savoir moins de deux fois celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La clearance du fosinoprilate par hémodialyse ou par dialyse péritonéale est en moyenne de 2 et 7 %, respectivement, de la clearance de l'urée.

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire), le degré d'absorption n'a pas été affecté. Lors d'études pharmacocinétiques après une dose unique ou des doses multiples, l'aire sous la courbe (AUC) moyenne du fosinoprilate a été fortement augmentée (de 50 à 100 %) par rapport à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale. Le degré d'hydrolyse du fosinopril n'a pas été réduit de façon appréciable bien que la vitesse puisse être ralentie. Les patients souffrant d'insuffisance hépatique pourraient présenter des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril inchangé.

Chez les hommes âgés (entre 65 et 74 ans) ayant des fonctions hépatique et rénale normales sur le plan clinique, on n'a relevé aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du fosinoprilate par rapport à ceux observés chez les sujets plus jeunes (de 20 à 35 ans).

Le fosinoprilate traverse le placenta des animaux gravides.

Les études menées sur les animaux indiquent que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

Pharmacodynamie

Le fosinopril sodique, administré aux patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée, a réduit la tension artérielle en décubitus et en station debout, avec peu d'effet sur la fréquence cardiaque. Par suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de fosinopril, le début de l'effet antihypertenseur se manifeste dans l'heure qui suit et la réduction maximale de la tension artérielle est habituellement obtenue dans les trois à six heures. Chez certains patients, la réduction optimale de la tension artérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. Après l'administration des doses recommandées, l'effet antihypertenseur persiste pendant toute la durée de l'intervalle posologique de 24 heures chez la plupart des patients. L'efficacité du fosinopril sodique semble être similaire chez les personnes âgées (plus de 65 ans) et les patients adultes plus jeunes ayant reçu des doses quotidiennes identiques.

L'effet antihypertenseur du fosinopril sodique administré simultanément à des diurétiques de type thiazidique est plus grand que celui observé avec l'un ou l'autre de ces médicaments.

On n'a pas observé d'augmentation rapide de la tension artérielle lors de l'interruption brusque du traitement avec le fosinopril sodique.

Lors d'études d'hémodynamique menées chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée, les réactions (modification de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque, de l'index cardiaque et de la résistance vasculaire périphérique) à divers stimuli (à savoir exercice isométrique, épreuve d'orthostatisme passif avec tête inclinée à 45° et épreuve de stimulation mentale) ont été inchangées par rapport aux valeurs initiales après trois mois de traitement, ce qui laisse penser que le fosinopril sodique ne modifie pas l'activité du système nerveux sympathique. La réduction de la tension artérielle systémique semble résulter d'une diminution de la résistance vasculaire périphérique sans effets cardiaques réflexes. Le débit sanguin rénal, splanchnique, cérébral et musculo-squelettique ainsi que le taux de filtration glomérulaire sont également restés inchangés par rapport aux valeurs initiales.

L'administration du fosinopril sodique aux insuffisants cardiaques réduit la précharge et la postcharge du coeur, ce qui se traduit par une augmentation du débit cardiaque, sans tachycardie réflexe. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques sont maintenus pendant l'intervalle posologique de 24 heures chez la plupart des patients.

L’administration du fosinopril sodique aux patients hypertendus présentant de la protéinurie et de la microalbuminurie a diminué de façon significative l’excrétion de l’albumine dans l’urine.

Une étude comparative de biodisponibilité a été faite pour comparer les comprimés à 10 mg pms-FOSINOPRIL de Pharmascience Inc. au produit de référence Monopril^MD, de Bristol-Myers Squibb Canada Inc. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

^* Représenté soit sous forme de moyenne arithmétique (CV %),

• Monopril^MD est manufacturé par Bristol-Myers Squibb Canada Inc. et a été acheté au Canada.

Une étude comparative de biodisponibilité a été faite pour comparer les comprimés à 20 mg pms-FOSINOPRIL de Pharmascience Inc. au produit de référence Monopril^MD, de Bristol-Myers Squibb Canada Inc. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

^* Représenté soit sous forme de moyenne arithmétique (CV)

• Monopril^MD est manufacturé par Bristol-Myers Squibb Canada Inc. et a été acheté au Canada.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

pms-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) est indiqué dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques de type thiazidique.

Lors de l'administration de pms-FOSINOPRIL, il faut tenir compte des risques d'angio-œdème (voir MISES EN GARDE).

pms-FOSINOPRIL doit habituellement être administré aux patients chez qui le traitement par un diurétique ou un bêta-bloquant s'est révélé inefficace ou a été associé à l'apparition d'effets indésirables inacceptables.

On peut essayer pms-FOSINOPRIL en traitement initial lorsque l'administration d'un diurétique, d'un bêta-bloquant, ou des deux à la fois, est contre-indiquée, ou en présence d'affections où de tels médicaments provoquent fréquemment des effets indésirables graves.

On n'a pas établi l'efficacité et l'innocuité de pms-FOSINOPRIL dans les cas d'hypertension artérielle rénovasculaire. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans le traitement de cette affection.

On n'a pas établi l'efficacité et l'innocuité de pms-FOSINOPRIL administré simultanément à des agents antihypertenseurs autres que les diurétiques de type thiazidique.

pms-FOSINOPRIL est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique comme adjuvant aux diurétiques et, dans certains cas, à la digoxine. Le traitement par pms-FOSINOPRIL devrait être amorcé sous la surveillance d'un médecin.

CONTRAINDICATIONS

pms-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament et chez les patients ayant des antécédents d'angio-œdème relié à un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

MISES EN GARDE

Angio-œdème de la tête et du cou

Mise en garde importante L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut entraîner des morbidités du fœtus et même sa mort.. Une fois la grossesse décelée, le traitement avec pms-FOSINOPRIL doit être abandonné dans les plus brefs délais. On a signalé des cas d'angio-œdème chez les patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris avec le fosinopril sodique. L'angio-œdème peut être d'issue fatale s'il atteint le larynx. En cas de stridor laryngé ou d'angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte, on doit interrompre immédiatement l'administration du fosinopril sodique, traiter le patient selon les normes établies et le placer sous étroite surveillance jusqu'à ce que l'œdème se soit résorbé. Lorsque l'œdème se limite au visage et aux lèvres, il disparaît généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent soulager les symptômes. Lorsque l'œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de provoquer une obstruction des voies respiratoires, on doit administrer immédiatement le traitement approprié (comprenant, mais ne se limitant pas à l'administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution d'adrénaline de 1:1000). (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES)

Au cours du traitement par des inhibiteurs de l’ECA, on a signalé une incidence plus élevée d’angio-œdème chez les patients de race noire que chez ceux des autres races.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans lien avec le traitement par un inhibiteur de l'ECA peuvent être davantage prédisposés à l'angio-œdème pendant le traitement par l'inhibiteur de l'ECA. (Voir CONTRE-INDICATIONS)

Angio-oedème intestinal

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Les patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); certains n'avaient aucun antécédent d'angio-œdème facial et leur taux de C₁ estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué à l'aide d'examens, entre autres par tomodensitométrie ou échographie abdominale, ou lors d'une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par l'inhibiteur de l'ECA. L'angio-œdème intestinal devrait faire partie du diagnostic différentiel chez les patients traités par un inhibiteur de l'ECA qui ont des douleurs abdominales.

Hypotension

L'hypotension symptomatique est survenue par suite de l'administration du fosinopril sodique habituellement après la première ou la deuxième dose, ou lorsque la dose a été augmentée. Elle est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie par suite d'un traitement par un diurétique, d'un régime hyposodé, de la dialyse, de diarrhée ou de vomissements. On devrait corriger l'hypovolémie ou la déplétion sodée avant d'amorcer le traitement par fosinopril sodique.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, en présence ou non d'insuffisance rénale, le traitement par les inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une hypotension exagérée. De plus, on a associé ce traitement à l'oligurie et/ou à l'urémie évolutive et, dans de rares cas, à l'insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute démesurée de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). En raison du risque de chute de la tension artérielle chez ces patients, on doit amorcer le traitement avec du fosinopril sodique sous surveillance médicale étroite. On doit suivre ces patients de près pendant les premières semaines de traitement et chaque fois que l'on augmente la dose de fosinopril sodique ou de diurétique. On devrait envisager de réduire la dose du diurétique chez les patients normotendus ou chez ceux dont la tension artérielle est faible qui ont reçu un traitement vigoureux par un diurétique ou qui sont atteints d'hyponatrémie.

En cas d'hypotension, il faut installer le patient en décubitus et lui administrer, au besoin, une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction d'hypotension passagère n'est pas une contre-indication pour la prise de doses subséquentes. Le traitement peut habituellement être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle s'est élevée par suite de l'augmentation de la volémie. On devrait toutefois envisager une diminution de la dose de fosinopril sodique, de la dose de diurétique ou des deux à la fois.

Neutropénie / Agranulocytose

Les inhibiteurs de l'ECA ont provoqué l'agranulocytose et l'aplasie médullaire. L'expérience actuelle avec le fosinopril sodique montre que ces troubles sont rares et on n'a pas établi de relation de cause à effet avec l'administration de ce médicament. Il faudrait envisager une surveillance périodique de la numération leucocytaire, particulièrement chez les patients souffrant de maladie du collagène avec atteinte vasculaire, de maladie rénale, ou des deux à la fois.

Femmes enceintes

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer la morbidité et la mortalité foetale et néonatale s'ils sont administrés aux femmes enceintes. Une fois la grossesse décelée, il faudrait arrêter le traitement avec le fosinopril sodique dans les plus brefs délais.

L'administration d'inhibiteurs de l'ECA pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse a été associée à des atteintes fœtales et néonatales, à savoir l'hypotension, l'hypoplasie crânienne du nouveau-né, l'anurie, l'insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. On a également signalé l'oligohydramnios, traduisant vraisemblablement une fonction rénale déficiente chez le fœtus. Dans ces circonstances, l'oligohydramnios a été associé à des contractures des membres, une difformité craniofaciale et un développement pulmonaire hypoplasique.

On a également signalé des cas de prématurité, de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles et neurologiques suivant l’exposition au médicament pendant le premier trimestre de la grossesse.

Il faudrait observer de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs de l'ECA in utero pour déceler l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie. En cas d'oligurie, il faudrait diriger les efforts vers la stabilisation de la tension artérielle et l'irrigation rénale. Il peut être nécessaire d'effectuer une exsanguinotransfusion ou une dialyse pour renverser l'hypotension et/ou compenser la fonction rénale insuffisante. Cependant, le peu d'expérience qu'on possède dans ce domaine n'a pas été associé à des avantages cliniques importants. La clearance du fosinoprilate par hémodialyse ou par dialyse péritonéale est en moyenne de 2 % et de 7 %, respectivement, de la clearance de l'urée.

Données chez les animaux: Chez les lapines gravides, la toxicité maternelle était manifeste à des doses se situant entre 2,5 et 40 mg/kg/jour (environ 3 à 50 fois la dose maximale chez l'humain). Le fosinopril s'est révélé embryocide chez les lapins à des doses de 10 et de 40 mg/kg/jour (environ 12 et 50 fois la dose maximale chez l'humain). On peut probablement attribuer ces effets à une diminution marquée de la tension artérielle causée par l'inhibition de l'ECA chez cette espèce. On n'a pas observé d'effets tératogènes chez les lapins à aucune des doses à l'épreuve.

Chez les rates gravides, on a noté des signes de toxicité maternelle à toutes les doses à l'épreuve, à savoir de 25 à 400 mg/kg/jour (environ 30 à 500 fois la dose maximale chez l'humain). De légères réductions du poids du placenta et du degré d'ossification du squelette ont été observées à toutes les doses administrées; le poids foetal a été réduit dans les groupes recevant la dose élevée. On a noté, chez les foetus des animaux traités au fosinopril, trois cas similaires de malformations orofaciales et un cas de situs inversus. Le lien entre ces anomalies et le traitement n'est pas certain.

Femmes qui allaitent

On a signalé la présence d’inhibiteur de l’ECA dans le lait maternel. L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

Chez les personnes prédisposées, on a observé une altération de la fonction rénale attribuable à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels les sujets présentant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose unilatérale (lorsque le patient n’a qu’un rein) ou une insuffisance cardiaque grave, on a noté que le traitement par des agents qui inhibent ce système peut entraîner l’oligurie, l’urémie évolutive et, rarement, l’insuffisance rénale aiguë ou la mort. Chez les patients prédisposés, l’administration simultanée d’un diurétique peut accroître le risque.

On devrait évaluer la fonction rénale des patients, avant d’amorcer le traitement par fosinopril sodique (fosinopril).

Intervention chirurgicale / Anesthésie

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent intensifier les effets hypotenseurs des anesthésiques et des analgésiques. Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale ou une anesthésie avec des agents hypotenseurs, le fosinopril bloque la formation de l'angiotensine II qui pourrait autrement survenir à cause d'une libération compensatrice de rénine. L'hypotension qui apparaît suite à ce mécanisme peut être corrigée par l'expansion du volume.

Hyperkaliémie et diurétiques d'épargne potassique

Lors d'études cliniques, on a noté une augmentation des concentrations de potassium sérique (> 5,5 mEq/L) chez environ 2,6 % des patients hypertendus traités avec du fosinopril sodique. Dans la plupart des cas, il s'agissait de valeurs isolées et un retour à la normale a eu lieu malgré la poursuite du traitement. L'interruption du traitement en raison d'une hyperkaliémie ne s'est avérée nécessaire que chez moins de 0,1 % des hypertendus. Les facteurs de risque pouvant entraîner une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré ainsi que l'administration simultanée de médicaments pour traiter l'hypokaliémie ou l'administration d'autres médicaments qui provoquent augmentation du potassium sérique (p. ex héparine) (voir PRÉCAUTIONS - INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Réactions anaphylactoïdes lors de contacts avec certains types de membranes dialysantes On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés par un appareil muni d'une membrane à débit élevé (par exemple: membrane en polyacrylonitrile) et traités en même temps par un inhibiteur de l'ECA. On doit arrêter immédiatement la dialyse si des symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlements, angio-œdème, essoufflements et hypotension grave se manifestent. Ces symptômes ne sont pas jugulés par des antihistaminiques. On devrait chez ces patients utiliser un autre type de membrane dialysante ou administrer un agent antihypertenseur d'une autre classe.

Réactions anaphylactoïdes pendant une désensibilisation

On a parfois signalé des réactions anaphylactoïdes qui ont mis en danger la vie de patients recevant un inhibiteur de l'ECA durant un traitement de désensibilisation par du venin d'hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, on a pu éviter ces réactions lorsqu'on a interrompu de façon passagère l'administration des inhibiteurs de l'ECA pendant au moins 24 heures, mais elles se sont manifestées de nouveau à la reprise du traitement.

Sténose valvulaire

Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la circulation coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs étant donné que, chez ces patients, la diminution de la post-charge est moins prononcée.

Insuffisance hépatique

Une hépatite (hépatocellulaire, cholestatique ou les deux à la fois) et une augmentation des enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique ou des deux à la fois sont survenues au cours du traitement avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le fosinopril sodique, chez les patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On a dû interrompre le traitement avec du fosinopril sodique chez 0,7 % des patients en raison d'une augmentation des concentrations de transaminases sériques. Dans la plupart des cas, un retour aux valeurs normales a suivi l'arrêt du traitement.

Si au cours du traitement avec du fosinopril sodique, et particulièrement au cours des premières semaines ou des premiers mois, le patient présente un symptôme inexpliqué, il est recommandé de lui faire subir des épreuves complètes de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen qu'on juge nécessaire. Le cas échéant, on devrait envisager l'arrêt du traitement.

Il faut administrer le fosinopril sodique avec une extrême prudence aux patients qui présentent des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faudrait effectuer des explorations de la fonction hépatique avant l'administration du médicament et assurer une surveillance étroite de leur réaction au traitement et des effets métaboliques de l'agent.

Toux

On a signalé des cas de toux lors de l'utilisation du fosinopril sodique. De façon caractéristique, la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA est improductive et persistante et elle disparaît après l'arrêt du traitement ou la diminution de la dose. La toux induite par du fosinopril sodique devrait être prise en considération lors du diagnostic différentiel de la toux.

Enfants

On n'a pas établi l'innocuité et l'efficacité du fosinopril sodique chez les enfants. L'administration du médicament à ce groupe d'âges n'est donc pas recommandée.

Personnes âgées

Bien que l'expérience clinique n'ait pas montré de différences entre la réponse des personnes âgées et celle des sujets plus jeunes, on ne peut pas écarter le risque d'une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Avec les diurétiques: Les patients qui prennent simultanément un inhibiteur de l'ECA et un diurétique, particulièrement ceux chez qui le traitement avec un diurétique a récemment été amorcé, peuvent présenter, à l'occasion, une baisse excessive de la tension artérielle lors du début du traitement par un inhibiteur de l'ECA. On peut réduire le plus possible le risque d'une réaction hypotensive exagérée lors de la prise de la dose initiale du fosinopril sodique en arrêtant le traitement au diurétique ou en augmentant l'apport sodé avant le début du traitement avec du fosinopril sodique. S'il est impossible d'arrêter le traitement au diurétique, on peut diminuer la dose initiale du fosinopril sodique et surveiller de près le patient pendant plusieurs heures après l'administration de la dose initiale et jusqu'au moment où la tension artérielle s'est stabilisée (voir MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une diminution des concentrations de sodium sérique et une augmentation des concentrations de créatinine sérique se sont produites plus souvent chez les patients qui recevaient simultanément un diurétique que chez ceux traités avec du fosinopril sodique seul (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES - Résultats anormaux des épreuves de laboratoire).

Agents augmentant le potassium sérique: Étant donné que le fosinopril sodique abaisse la production d'aldostérone, une augmentation des concentrations de potassium sérique peut survenir. Les diurétiques d'épargne potassique, tels que le spironolactone, la triamtérène ou l'amiloride, ou les suppléments de potassium ne devraient être administrés qu'en cas d'hypokaliémie diagnostiquée et, même dans ce cas, leur administration devrait s'accompagner de prudence. On recommande, en outre, de procéder à des évaluations fréquentes des concentrations de potassium, car ces médicaments peuvent entraîner une élévation significative de ces taux. Les substituts de sel contenant du potassium devraient également être utilisés avec prudence.

Agents qui provoquent la libération de la rénine: L'effet antihypertenseur du fosinopril sodique est accentué par les agents antihypertenseurs qui provoquent une libération de rénine (par exemple, les diurétiques).

Avec le lithium: Des concentrations élevées de lithium sérique et des symptômes de toxicité par le lithium ont été signalés chez les patients recevant simultanément du lithium et des inhibiteurs de l'ECA. L'administration simultanée de ces médicaments devrait s'accompagner de prudence et on recommande la surveillance fréquente des concentrations de lithium sérique. Si on administre en même temps un diurétique, les risques de toxicité par le lithium peuvent être accrus.

Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes : Il a été signalé que l'indométhacine peut réduire les effets antihypertensifs des autres inhibiteurs de l'ECA, particulièrement dans les cas d'hypertension artérielle à faible taux de rénine. D'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. l'acide acétylsalicylique), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, peuvent avoir le même effet. Chez les patients qui sont âgés ou qui présentent une déplétion volumique (dont ceux qui prennent des diurétiques) ou une altération de la fonction rénale, l'administration concomitante d'un AINS, y compris d'un inhibiteur sélectif de la COX-2, et d'un inhibiteur de l'ECA, dont le fosinopril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, dont une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. On recommande une surveillance périodique de la fonction rénale chez les patients qui prennent le fosinopril et un AINS en concomitance.

Avec un antiacide: Lors d'une étude de pharmacologie clinique, l'administration simultanée d'un antiacide (hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium et diméthicone) et de fosinopril a entraîné la réduction des concentrations sériques et de l'excrétion urinaire du fosinoprilate par rapport au fosinopril administré seul, ce qui laisse penser que les antiacides peuvent altérer l'absorption du fosinopril. Par conséquent, si l'administration simultanée de ces médicaments s'impose, il faut prévoir un intervalle de deux heures entre la prise de ces médicaments.

Avec l'aspirine: Lors d'une étude menée sur l'administration concomitante d'aspirine (acide acétylsalicylique) et du fosinopril sodique, la biodisponibilité du fosinoprilate non lié n'a pas été modifiée. Étant donné qu'on pense que le fosinoprilate non lié est responsable de l'inhibition de l'ECA, on croit que la biodisponibilité réduite (de 30 à 40 %) du fosinoprilate lié n'influencera pas de façon significative l'effet antihypertenseur du fosinopril.

Avec la digoxine: Lors d'une étude menée sur l'administration simultanée de digoxine et de fosinopril sodique, la biodisponibilité du fosinoprilate n'a pas été modifiée. La biodisponibilité de la digoxine (à savoir, l'AUC et la Cmax) semblait être légèrement réduite lors de