Teva-Ramipril (Teva Canada, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Teva-Ramipril (capsules de ramipril) est indiqué dans les cas suivants :

• Traitement de l’hypertension essentielle. Il peut être utilisé seul ou en association avec un diurétique thiazidique ou avec de la félodipine, un bloqueur des canaux calciques.

  L’innocuité et l’efficacité du ramipril dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ayant pas été établies, l’utilisation de cet agent n’est pas recommandée pour le traitement de cette affection.

Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que d’après l’expérience clinique, les personnes âgées (> 65 ans) ne réagissent pas différemment des jeunes, on ne peut exclure la possibilité qu’elles soient plus sensibles qu’eux à ce médicament (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du ramipril n’ayant pas été établies chez les enfants, l’emploi de Teva-Ramipril n’est pas recommandé chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

• Chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), à l’un des ingrédients de la formulation ou à un composant du récipient. Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• Chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire/idiopathique, ou d’œdème de Quincke avec ou sans traitement par un inhibiteur de l’ECA;

• Chez les femmes enceintes ou celles qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent);

• Chez les patients qui présentent une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose unilatérale sur rein unique pertinente sur le plan hémodynamique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale);
• Chez les patients qui présentent des états hypotensifs ou des états hémodynamiquement instables.
• Emploi concomitant de sacubitril/valsartan sous peine d’accroître le risque d’œdème de Quincke. Un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon du sacubitril/valsartan et l’initiation du traitement par Teva-Ramipril. Dans le cas d’un passage de Teva-Ramipril au sacubitril/valsartan, un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon de Teva-Ramipril et l’initiation du traitement par sacubitril/valsartan.

• en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de :

  • diabète sucré (de type 1 ou 2);
  • insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²);
  • hyperkaliémie (> 5 mMol/L);
  • insuffisance cardiaque congestive avec hypotension.

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Double inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA]);

• en association avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) chez les patients souffrant de :

  • diabète avec lésion aux organes cibles
  • insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²)
  • hyperkaliémie (> 5 mMol/L)
  • insuffisance cardiaque congestive avec hypotension;

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Double inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA]);

• en concomitance avec un traitement extracorporel comportant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement car un tel usage risque de provoquer des réactions anaphylactiques. De tels traitements extracorporels incluent la dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à haut débit (telles que le polyacrylonitrile) et l’aphérèse à lipoprotéines faible densité avec le sulfate de dextrane (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• L’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) durant la grossesse peut entraîner des lésions fœtales, voire le décès du fœtus. L’administration de Teva-Ramipril doit être interrompue le plus tôt possible après la détection de la grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Femmes enceintes).

Généralités

Toux

Une toux sèche et persistante — qui ne disparaît habituellement qu’après l’interruption du traitement ou une réduction de la dose de ramipril — ayant déjà été signalée, pareille possibilité doit être considérée dans le diagnostic différentiel de la toux (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Conduite d’un véhicule ou exécution d’autres activités comportant des risques

Certains effets indésirables (p. ex. certains symptômes d’une baisse de la tension artérielle, comme la sensation de tête légère, les étourdissements ou la syncope) peuvent altérer la concentration et le temps de réaction du patient, et peuvent, par conséquent, constituer un risque lorsque ces facultés ont une importance particulière (p. ex. lors de la conduite d’un véhicule ou d’une machine).

Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA]

Des données indiquent que l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, comme le ramipril, ou d’un ARA et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et d’altérations de la fonction rénale, dont l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’emploi de Teva-Ramipril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’emploi de Teva-Ramipril en concomitance avec un ARA est contre-indiqué chez les patients atteints de néphropathie diabétique (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris Teva-Ramipril, et d’autres agents qui inhibent le système rénine-angiotensine, tels les ARA et les médicaments contenant de l’aliskirène, est généralement déconseillée chez les autres patients, étant donné qu’on a fait un rapprochement entre une telle association thérapeutique et une augmentation des cas graves d’hypotension, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système cardiovasculaire

Sténose aortique

Il est possible, sur le plan théorique du moins, que l’administration de vasodilatateurs diminue l’irrigation coronarienne particulièrement chez les patients atteints de sténose aortique, car ces agents n’entraînent pas de réduction très importante de la postcharge.

Hypotension

Des cas d’hypotension symptomatique ont été observés à la suite de l’administration de ramipril, généralement après la première ou la deuxième dose, ou encore après une augmentation de la posologie. Cette hypotension est plus probable chez les patients qui présentent une déplétion volumique causée par un traitement diurétique, un régime alimentaire hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou dans d’autres situations susceptibles d’entraîner une activation marquée du SRA, notamment en présence d’une hypertension grave ou maligne, d’une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche pertinente sur le plan hémodynamique (p. ex. sténose de la valve aortique) ou d’une sténose artérielle rénale pertinente sur le plan hémodynamique. Tous les patients doivent être avisés de la possibilité d’une chute excessive de tension artérielle, auquel cas ils doivent consulter leur médecin.

On recommande habituellement de corriger la déshydratation, l’hypovolémie ou la déplétion sodique avant d’amorcer le traitement. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, il faut cependant soupeser soigneusement les bienfaits de ces actions correctives en regard du risque de surcharge volumique. Lorsque ces troubles revêtent une importance clinique, on ne devra entreprendre ou poursuivre le traitement par Teva-Ramipril que si des mesures visant à prévenir une chute excessive de la TA et une détérioration de la fonction rénale sont instaurées simultanément.

Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la TA peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques). En raison du risque de baisse de la TA chez ces patients, le traitement par Teva-Ramipril doit être amorcé sous étroite surveillance médicale. Ces patients doivent être suivis de près au cours des premières semaines du traitement, de même que lors de toute augmentation de la posologie. L’administration d’inhibiteurs de l’ECA peut causer une hypotension excessive chez les patients qui souffrent d’une insuffisance cardiaque congestive grave associée ou non à une insuffisance rénale; en outre, ce traitement a été associé à de l’oligurie et/ou à une hyperazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès.

En présence d’hypotension, placer le patient en position couchée et lui administrer, au besoin, une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une hypotension passagère ne constitue pas nécessairement une contre-indication à l’administration de doses subséquentes, que l’on peut généralement administrer sans problème après augmentation de la TA par expansion volumique chez les patients hypertendus. On doit cependant envisager d’administrer de plus faibles doses de Teva-Ramipril et/ou de réduire la posologie du diurétique administré en concomitance.

Teva-Ramipril peut diminuer la vigilance du patient et sa vitesse de réaction, surtout en début de traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut avertir les patients de signaler la présence d’une sensation ébrieuse, surtout au cours des premiers jours du traitement par Teva-Ramipril. En cas de syncope, il faut dire au patient d’arrêter le traitement et de consulter son médecin.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie et diurétiques d’épargne potassique

Une élévation de la kaliémie (> 5,7 mÉq/L) a été observée chez environ 1 % des patients hypertendus ayant reçu du ramipril dans les essais cliniques. Dans la plupart des cas, il s’agissait de hausses isolées qui se sont résorbées malgré la poursuite du traitement. Aucun patient hypertendu n’a été obligé d’interrompre le traitement en raison d’hyperkaliémie. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète sucré ainsi que l’emploi concomitant d’agents pour le traitement de l’hypokaliémie ou de médicaments associés à une augmentation des taux de potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament).

Hématologie

Neutropénie/agranulocytose

Agranulocytose et dépression médullaire ont déjà été causées par les inhibiteurs de l’ECA et plusieurs cas d’agranulocytose, de neutropénie ou de leucopénie ont été signalés dans lesquels une relation avec le ramipril ne peut être exclue. Toutefois, l’expérience actuelle que l’on possède de ce médicament indique que ces cas sont rares. Le risque de réactions hématologiques aux inhibiteurs de l’ECA est plus élevé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou une collagénose concomitante (p. ex. un lupus érythémateux ou une sclérodermie) ou qui reçoivent d’autres médicaments pouvant modifier leur profil sanguin. Une détermination périodique de la numération leucocytaire doit être envisagée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Sang).

Il faut aviser les patients de signaler rapidement à leur médecin tout symptôme d’infection (p. ex. mal de gorge, fièvre), car ces derniers peuvent évoquer une neutropénie (voir EFFETS INDÉSIRABLES ‒ Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Fonctions hépatique/biliaire

Des cas d’hépatite (atteinte hépatocellulaire et/ou cholestase) et d’élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique ont été constatés pendant le traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non une anomalie préexistante de la fonction hépatique. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont rétrocédé après l’arrêt du traitement. On a également signalé des cas d’élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique pendant le traitement par le ramipril (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, tout patient qui présente des symptômes inexpliqués lors d’un traitement par Teva-Ramipril, en particulier durant les premières semaines ou les premiers mois, devrait subir une série complète d’épreuves de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen jugé nécessaire. L’interruption du traitement par Teva-Ramipril doit également être envisagée au besoin.

Aucune étude adéquate n’a été réalisée chez les patients atteints de cirrhose ou d’autres dysfonctions hépatiques. La réponse au traitement par Teva-Ramipril peut être accrue ou réduite chez les patients présentant une atteinte hépatique. En outre, chez les patients qui présentent une grave cirrhose du foie accompagnée d’œdème et/ou d’ascite, le SRA peut-être activé de manière importante. Teva-Ramipril doit donc être utilisé avec beaucoup de précautions chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faut procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant de commencer l'administration du médicament et surveiller attentivement la réponse du patient ainsi que les effets du traitement sur le plan métabolique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril, ont été associés à l’apparition d’un syndrome caractérisé par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès du patient. On ignore le mécanisme à l’origine de ce syndrome. Tout patient qui présente un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques lors d’un traitement par des inhibiteurs de l’ECA doit cesser de prendre le médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Système immunitaire

Œdème de Quincke – Tête et cou ou extrémités

Des cas d’œdème de Quincke ont été signalés chez certains patients recevant des inhibiteurs de l’ECA, y compris du ramipril.

On a signalé de l’œdème de Quincke potentiellement fatal chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y compris Teva-Ramipril. La fréquence globale est de 0,1 à 0,2 %. On a signalé de l’œdème de Quincke au niveau du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA.

L’œdème de Quincke peut être mortel s’il est associé à une atteinte laryngée. Par conséquent, si un stridor laryngé survient, ou si un œdème de Quincke touchant le visage, les membres, les lèvres, la langue ou la glotte se manifeste, l’administration de Teva-Ramipril doit être interrompue immédiatement et le patient doit être traité de manière adéquate puis suivi jusqu’à ce que l’œdème disparaisse. Le problème se résorbe généralement sans traitement lorsque l’œdème est limité au visage ou aux lèvres, mais des antihistaminiques peuvent quand même être utiles pour soulager les symptômes. Toutefois, lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent d’obstruer les voies respiratoires, il faut administrer un traitement adéquat sans tarder (comprenant entre autres l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 ml d’épinéphrine à 1:1000) (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Hypertension essentielle – Effets indésirables peu courants (< 1 %), Organisme entier).

Un risque accru d’œdème de Quincke est possible lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments qui peuvent causer l’œdème de Quincke.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre (NEP)

Les patients prenant en concomitance un inhibiteur de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p. ex. sitagliptine) ou de l’endopeptidase neutre peuvent courir un risque accru d’œdème de Quincke. Il faut user de prudence quand on instaure un traitement avec un inhibiteur de l’ECA chez des patients qui prennent déjà un inhibiteur de mTOR, de la DPP-IV ou de la NEP ou vice-versa (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Utilisation concomitante de sacubitril/valsartan

On a rapporté un risque potentiel accru d’œdème de Quincke avec l’utilisation concomitante de sacubitril/valsartan et des inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Œdème de Quincke – Intestins

Des cas d’œdème de Quincke touchant les voies intestinales ont été signalés chez certains patients ayant reçu des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (accompagnées ou non de nausées ou de vomissements) ainsi qu’un œdème de Quincke facial dans certains cas. Les symptômes d’œdème de Quincke intestinal se sont résorbés à l’arrêt du traitement.

La fréquence d’œdème de Quincke observée durant le traitement par un inhibiteur de l’ECA est plus élevée chez les personnes de race noire que chez les autres patients.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke sans rapport avec l’administration d’un inhibiteur de l’ECA peuvent être plus exposés à ce problème que les autres lors d’un tel traitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Un œdème de Quincke peut survenir pendant le traitement par Teva-Ramipril, y compris un œdème laryngé, et en particulier après l’administration de la 1^re dose.

Réactions anaphylactoïdes aux membranes à dialyse

Des cas de réaction anaphylactoïde ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA et une dialyse concomitante au moyen de membranes à haute perméabilité (p. ex. membranes en polyacrylonitrile). Par conséquent, l’emploi de Teva-Ramipril est contre-indiqué chez les patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (voir CONTRE-INDICATIONS). La dialyse doit être interrompue immédiatement en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensation de brûlure, œdème de Quincke, essoufflement ou hypotension prononcée. Ces symptômes ne sont pas soulagés par l’administration d’antihistaminiques. Si un tel traitement est nécessaire, on doit songer à employer un autre type de membrane à dialyse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant l’aphérèse des LDL

Certains patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont présenté, dans de rares cas, une réaction anaphylactoïde potentiellement mortelle durant l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL) par le sulfate de dextran. L’interruption provisoire du traitement avant chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de ce type de réactions. Par conséquent, l’emploi de Teva-Ramipril est contre-indiqué chez les patients soumis à une aphérèse des LDL par le sulfate de dextran (voir CONTRE-INDICATIONS). Si un tel traitement est nécessaire, on doit songer à employer un autre type d’aphérèse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

Des cas isolés de réaction anaphylactoïde prolongée mettant en danger le pronostic vital ont été signalés pendant une désensibilisation au venin d’hyménoptères (p. ex. abeilles, guêpes) chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA. L’interruption du traitement pendant ≥ 24 heures a permis d’éviter la réaction anaphylactoïde chez ces patients, mais une provocation accidentelle subséquente en a toutefois provoqué la réapparition.

Réactions nitritoïdes ‒ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant des rougeurs du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été signalées en de rares occasions chez des patients traités en concomitance par des sels d’or injectables (aurothiomalate de sodium) et un inhibiteur de l’ECA, dont Teva-Ramipril (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie

Teva-Ramipril peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine chez les patients qui subissent une chirurgie ou une anesthésie avec des agents provoquant de l’hypotension. La correction d’une hypotension considérée comme due à ce mécanisme peut être effectuée par remplissage vasculaire.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Une altération de la fonction rénale a été observée chez certaines personnes prédisposées par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’administration d’agents qui inhibent ce système a été associée à des cas d’oligurie, d’hyperazotémie progressive et, dans de rares circonstances, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès chez des patients dont la fonction rénale pouvait dépendre de l’activité de ce système, comme dans le cas des patients atteints d’une sténose artérielle rénale bilatérale ou, en présence d’un seul rein, unilatéral, et dans le cas des patients atteints d’insuffisance cardiaque grave. L’administration concomitante de diurétiques peut augmenter encore davantage le risque chez les patients prédisposés; l’arrêt du traitement diurétique pourrait donc se révéler nécessaire.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA – y compris Teva-Ramipril – ou des ARA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré (de type 1 ou 2), une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), une hyperkaliémie(> 5 mMol/L) ou chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive avec hypotension (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) avec les inhibiteurs de l’ECA, les ARA, ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris Teva-Ramipril, en association avec un ARA ou d’autres inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué chez les patients souffrant de diabète avec des lésions aux organes cibles, d’une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou d’insuffisance cardiaque congestive avec hypotension (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’administration de Teva-Ramipril doit être accompagnée d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Teva-Ramipril doit être utilisé avec prudence chez les insuffisants rénaux, car ces patients peuvent avoir besoin de doses plus faibles ou plus espacées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La fonction rénale des insuffisants rénaux qui reçoivent du ramipril doit faire l’objet d’une surveillance étroite appropriée durant le traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA à une femme enceinte peut entraîner une morbidité fœtale et néonatale, voire le décès de l’enfant. L’administration de Teva-Ramipril doit être interrompue le plus tôt possible après la détection de la grossesse et, si possible, un traitement de rechange doit être mis en route. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif pour lequel l’innocuité durant la grossesse a été établie.

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué pendant la grossesse.

Des naissances prématurées, une persistance du canal artériel et d’autres malformations de la structure cardiaque, ainsi que des malformations neurologiques, ont été signalées à la suite d’une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associé à des cas de lésions fœtales et néonatales comprenant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et le décès. Des cas d’oligoamnios ont également été signalés, dont l’origine semblait être une diminution de la fonction rénale du fœtus. L’oligoamnios, dans ce cadre, a été associé à des contractures des membres du fœtus, à une malformation craniofaciale et à une hypoplasie pulmonaire.

On doit surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons qui ont été exposés aux inhibiteurs de l’ECA in utero. En cas d’oligurie, on doit surtout veiller à maintenir la TA et l’irrigation rénale. Il peut également être nécessaire de procéder à une exsanguino-transfusion ou d’effectuer une dialyse pour rétablir la tension artérielle ou compenser une altération de la fonction rénale; il faut cependant savoir que d’après le peu d’expérience que l’on possède, ces méthodes ne sont pas associées à des avantages cliniques significatifs.

On ignore si l’hémodialyse permet d’éliminer le ramipril ou le ramiprilate de l’organisme.

Données chez l’animal

Le ramipril n’a pas eu d’effet tératogène dans les études menées chez des rates, des lapines et des macaques de Buffon gravides à des doses qui représentaient respectivement 2500, 6,25 et 1250 fois la dose maximale chez l’humain. Chez le rat, la dose la plus élevée (1000 mg/kg) a entraîné une diminution de la consommation maternelle de nourriture, laquelle s’est traduite par une réduction du poids des petits à la naissance ainsi que par une diminution du gain pondéral durant l’allaitement. Les effets sur la mère ont été le décès (≥ 100 mg/kg) ainsi qu’une diminution pondérale chez le lapin, et le décès (≥ 50 mg/kg), ainsi que des vomissements et une diminution du gain pondéral chez le macaque.

Femmes qui allaitent

On a pu déceler la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel. Par conséquent, l’emploi de Teva-Ramipril est contre-indiqué durant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, Teva-Ramipril n’est pas indiqué chez cette population de patients.

Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que d’après l’expérience clinique, les personnes âgées (> 65 ans) ne réagissent pas différemment des jeunes, on ne peut exclure la possibilité qu’elles soient plus sensibles qu’eux à ce médicament. On recommande d’évaluer la fonction rénale au début du traitement chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance hématologique

On recommande de surveiller la numération leucocytaire, afin de permettre la détection d’une éventuelle leucopénie. Par ailleurs, on recommande d’effectuer des mesures plus fréquentes durant la phase initiale du traitement ainsi que chez les patients :

• qui présentent une insuffisance rénale;
• qui sont atteints d’une collagénose concomitante (p. ex. lupus érythémateux ou sclérodermie); ou

• qui reçoivent d’autres médicaments susceptibles de modifier le profil sanguin (voir

  INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres agents pouvant modifier le profil sanguin).

Surveillance de la fonction rénale

L’administration de Teva-Ramipril doit être accompagnée d’une évaluation appropriée de la fonction rénale, en particulier au cours des premières semaines du traitement.

Il importe d’assurer une surveillance particulièrement étroite dans les cas suivants :

• patients souffrant d’insuffisance cardiaque;
• patients atteints d’une affection rénovasculaire (sténose artérielle rénale athéroscléreuse et dysplasie fibromusculaire);
• patients présentant une atteinte rénale;
• patients ayant subi une greffe de rein;
• patients âgés.

Surveillance des concentrations d’électrolytes

On recommande de surveiller régulièrement la concentration sérique de potassium et de sodium. On doit en outre assurer des contrôles plus fréquents chez les patients qui présentent une atteinte rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le ramipril étant un antihypertenseur, la plupart des effets indésirables de cet agent sont causés par son effet hypotenseur.

On a évalué l’innocuité à long terme du ramipril administré en monothérapie chez des patients hypertendus. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent ont été l’infarctus du myocarde (0,3 %); l’œdème (0,2 %); l’hypotension (0,1 %); l’accident vasculaire cérébral (0,1 %); et la syncope (0,1 %). Un œdème de Quincke a été observé chez 0,1 % des patients ayant reçu un diurétique en concomitance avec le ramipril.

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans ces essais étaient les suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleur thoracique (2,0 %), nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance (1,5 %), éruptions cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %) et dyspnée (1,1 %). Parmi les patients ayant reçu du ramipril, 0,8 % ont dû interrompre le traitement en raison d’EI cliniques. Environ 1 % des patients ayant participé aux essais cliniques contrôlés menés en Amérique du Nord ont dû interrompre le traitement en raison de toux.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Hypertension essentielle

L’innocuité du ramipril a été évaluée chez plus de 4000 patients hypertendus. Près de 500 patients âgés ont participé aux essais contrôlés. L’innocuité à long terme a été évaluée chez près de 700 patients ayant été traités pendant 1 an ou plus. Aucune augmentation de la fréquence d’EI n’a été observée chez les patients âgés ayant reçu la même dose quotidienne. Aucune association n’a été observée entre la fréquence globale des EI et la durée du traitement ou la dose quotidienne totale.

Les EI graves observés dans les essais cliniques (n = 972) contrôlés par placebo menés en Amérique du Nord sur le traitement de l’hypertension par le ramipril administré seul sont les suivants : infarctus du myocarde (0,3 %), œdème (0,2 %), hypotension (0,1 %), accident vasculaire cérébral (0,1 %), syncope (0,1 %). La fréquence d’œdème de Quincke observée parmi tous les patients ayant reçu du ramipril en concomitance avec un diurétique (n = 1 244) dans le cadre des essais menés en Amérique du Nord est de 0,1 %.

Les EI les plus fréquents observés chez les patients hypertendus ayant reçu le ramipril seul pendant au moins un an (n = 651) dans le cadre de ces essais sont les suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleur thoracique (2,0 %), nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance (1,5 %), éruptions cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %), dyspnée (1,1 %). Cinq patients (0,8 %) ont dû interrompre le traitement en raison d’EI cliniques.

Un excès d’infections des voies respiratoires supérieures et de syndromes grippaux a été observé chez les patients recevant du ramipril dans les essais contrôlés par placebo. Or comme ces études ont été menées avant que ne soit reconnue la relation entre les inhibiteurs de l’ECA et la toux, il est possible que certains de ces cas représentent en fait une toux causée par le ramipril. En effet, dans une étude d’une durée de un an menée ultérieurement, une accentuation de la toux a été notée chez près de 12 % des patients traités par du ramipril, manifestation qui a entraîné l’interruption du traitement chez environ 4 % d’entre eux. Environ 1 % des patients ayant reçu uniquement du ramipril dans les essais cliniques contrôlés menés en Amérique du Nord (n = 972) ont dû interrompre le traitement en raison de toux.

Effets indésirables peu courants (< 1 %)

Les EI cliniques survenus chez < 1 % des patients ayant reçu le ramipril dans les essais cliniques contrôlés sont énumérés ci-dessous par système ou appareil.

Organisme entier : œdème de Quincke.

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, douleur thoracique, variations orthostatiques, aggravation de troubles de la perfusion attribuable à la présence de sténoses vasculaires, bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, palpitations, hypotension symptomatique, syncope, tachycardie, sténose vasculaire.

SNC : anxiété, amnésie, confusion, convulsions, dépression, troubles de l’équilibre, perte de l’ouïe, troubles de l’ouïe, insomnie, sensation ébrieuse, nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie, polynévrite, agitation, troubles du sommeil, somnolence, acouphène, tremblements, vertige, troubles de la vue (y compris la vision floue).

Peau : réactions apparentes d'hypersensibilité (se manifestant par l’urticaire, le prurit ou une éruption cutanée, accompagnés ou non de fièvre), photosensibilité, purpura.

D’autres réactions de la peau et des muqueuses peuvent également survenir : érythrodermie/ dermatite exfoliatrice, éruption maculopapuleuse, maculopapuleux, onycholyse, et exanthème psoriasiforme).

Appareil digestif : malaises abdominales, douleurs abdominales (s’accompagnant parfois de changements enzymatiques laissant croire à une pancréatite), anorexie, constipation, diarrhée, troubles digestifs, diminution de l’appétit, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, gastrite, gastroentérite, glossite, élévation des concentrations d’enzymes pancréatiques, augmentation de la transpiration, angio-œdème de l’intestin, nausées, pancréatite (des cas mortels ont été signalés de façon très exceptionnelle), altération du goût, douleurs abdominales supérieures, vomissements.

Sang : agranulocytose, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hématologie, Neutropénie et agranulocytose).

Fonction hépatobiliaire : Hausse des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée. Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril, ont été associés à l’apparition d’un syndrome caractérisé par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès du patient.

Fonction rénale : atteinte rénale, oligurie et insuffisance rénale aiguë. Élévations des taux d’azote uréique sanguin (BUN) et de créatinine sérique. Dans de rares cas, on a signalé l’aggravation d’une protéinurie préexistante (bien que les inhibiteurs de l’ECA contribuent normalement à abaisser la protéinurie) ou une augmentation de la diurèse (liée à une amélioration du rendement du cœur).

Appareil respiratoire : bronchite, bronchospasme (y compris une aggravation de l’asthme), augmentation de la toux, congestion nasale, sinusite.

Autres : arthralgie, arthrite, conjonctivite, humeur dépressive, dyspnée, œdème, épistaxis, impuissance, augmentation de la transpiration, perte gustative, malaise, crampes musculaires, myalgie, baisse de la libido, dysfonction érectile transitoire, gain pondéral.

On a signalé un syndrome se manifestant par des symptômes tels que la fièvre, la vasculite, la myalgie, l’arthralgie ou l’arthrite, une vitesse de sédimentation des hématies élevées, une éosinophilie et une leucocytose. On peut aussi voir apparaître une éruption cutanée, de la photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

On a rapporté les anomalies suivantes dans les résultats hématologiques et biochimiques : diminution du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine ou de l’hématocrite; élévations des enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’acide urique et du glucose sanguin; hyponatrémie; hausse de la créatinine; hausse de l’azote uréique du sang; protéinurie et élévations importantes du potassium sérique.

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Organisme entier : réactions anaphylactiques, œdème de Quincke (des cas mortels ont été signalés), fatigue.

Appareil cardiovasculaire : troubles vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques cérébraux et les accidents ischémiques transitoires).

SNC : troubles de l’attention, sensation de brûlure (principalement au niveau de la peau du visage ou des extrémités), altération de la psychomotricité (réactions défaillantes), déclenchement ou aggravation du phénomène de Raynaud, et perturbation de l’odorat.

Peau : érythème polymorphe, exacerbation du psoriasis, exanthème lichéniforme et pemphigoïde, énanthème pemphigoïde, pemphigus, alopécie réversible, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Système endocrinien : Syndrome d’antidiurèse inappropriée.

Appareil digestif : stomatite aphteuse.

Sang : dépression de la moelle osseuse, anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hématologie, Neutropénie et agranulocytose), pancytopénie.

Fonction hépatobiliaire : insuffisance hépatique aiguë, ictère cholostatique, hépatite (des cas mortels ont été signalés de façon très exceptionnelle); dans des cas isolés, une détérioration de la fonction hépatique (y compris une insuffisance hépatique aiguë) peut survenir.

Modifications des résultats d’essais de laboratoire : diminution de la natrémie.

Autres : gynécomastie, présence d’anticorps antinucléaires.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau III Interactions médicament-médicament établies ou possibles

C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les capsules doivent être avalées entières. NE PAS les ouvrir, les écraser, ni les croquer.

Dose recommandée et ajustement posologique

Hypertension essentielle

La posologie de Teva-Ramipril (ramipril) doit être individualisée. Avant d’instaurer le traitement, il faut prendre en considération les autres antihypertenseurs que le patient a reçus récemment, l’ampleur de l’hypertension ainsi que la teneur du régime alimentaire en ions sodium. Il peut être également nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs utilisés en concomitance avec Teva-Ramipril.

Monothérapie

La dose initiale recommandée chez les patients qui ne prennent pas de diurétiques est de 2,5 mg de Teva-Ramipril une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la variation de la TA obtenue, généralement à intervalles d’au moins deux semaines. La fourchette posologique habituelle est de 2,5 à 10 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 20 mg.

Il peut arriver que l’effet hypotensif du ramipril diminue vers la fin de l’intervalle posologique chez certains patients qui le prennent une fois par jour. On peut évaluer ce phénomène en mesurant la TA juste avant d’administrer le médicament, afin de vérifier si elle est maîtrisée de manière adéquate durant 24 heures. Si tel n’est pas le cas, on doit envisager d’augmenter la dose ou d’administrer la même dose quotidienne, mais en 2 prises plutôt qu’une. S’il est impossible de maîtriser les chiffres tensionnels uniquement avec Teva-Ramipril, un diurétique peut être ajouté au traitement. Cela fait, il peut être possible ensuite de diminuer la posologie de Teva-Ramipril.

Administration concomitante d’un diurétique

On observe parfois des cas d’hypotension symptomatique après l’administration de la première dose de Teva-Ramipril, phénomène davantage probable chez les patients qui reçoivent déjà un diurétique. Pour diminuer le risque d’hypotension, on recommande d’interrompre si possible l’administration du diurétique pendant 2 ou 3 jours avant le début du traitement par Teva-Ramipril (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Si le patient ne peut se passer du diurétique, on doit alors lui administrer une dose initiale de Teva-Ramipril de 1,25 mg et le surveiller attentivement pendant plusieurs heures, c.-à-d. jusqu’à ce que la TA se soit stabilisée. La posologie du ramipril peut ensuite être ajustée graduellement (comme on l’indique ci-dessus), jusqu’à l'obtention de l’effet optimal.

Emploi en présence d’insuffisance rénale

La posologie initiale de Teva-Ramipril recommandée pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min/1,73 m² (créatinine sérique > 2,5 mg/dL) est de 1,25 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à ce qu’elle atteigne 5 mg par jour au total. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 10 mL/min/1,73 m²), la dose maximale quotidienne totale de Teva-Ramipril est de 2,5 mg.

Emploi en présence d’insuffisance hépatique

La réponse à Teva-Ramipril peut être soit accentuée, soit affaiblie. Par conséquent, le traitement chez ces patients ne doit être amorcé que sous étroite surveillance médicale. La dose quotidienne maximale permise dans de tels cas est de 2,5 mg.

SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage par le ramipril chez l’humain, car seuls deux cas ont été signalés.

En cas de surdosage par le ramipril, les manifestations cliniques les plus probables sont les symptômes d’une hypotension prononcée, que l’on traite normalement par remplissage vasculaire au moyen de soluté physiologique salin.

Un surdosage peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive (s’accompagnant d’une hypotension marquée pouvant aller jusqu’au choc), une bradycardie, un déséquilibre électrolytique et une insuffisance rénale.

Mesures à prendre

Les principales mesures de détoxication consistent notamment en un lavage gastrique et en l’administration d’agents adsorbants ou de sulfate de sodium (si possible dans les 30 minutes suivant l’ingestion). En présence d’une hypotension, on doit envisager l’administration d’un antagoniste α₁adrénergique (p. ex. norépinéphrine, dopamine) ou d’angiotensine II (angiotensinamide), laquelle n’est généralement offerte que par quelques laboratoires de recherche, en plus d’assurer la correction des déficits hydrique et sodique.

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’efficacité de la diurèse osmotique, de la modification du pH urinaire, de l’hémofiltration ou de la dialyse pour accélérer l’élimination du ramipril ou du ramiprilate de l’organisme. Si l’on considère malgré tout recourir à la dialyse ou à l’hémofiltration, se reporter à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire, Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Teva-Ramipril (ramipril) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

Après administration orale, Teva-Ramipril est rapidement hydrolysé en ramiprilate, son principal métabolite actif.

L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, une substance vasoconstrictive. L’angiotensine II stimule également la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une diminution des taux d’angiotensine II, ce qui se traduit par une diminution de la vasoconstriction et par une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Cette dernière réduction peut, à son tour, entraîner une légère augmentation du potassium sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ‒ Système endocrinien et métabolisme, Hyperkaliémie et diurétiques d’épargne potassique). La diminution des taux d’angiotensine II et l’absence consécutive de rétroaction négative sur la sécrétion rénale de rénine entraînent une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique.

L’ECA étant identique à la kinase II, le ramipril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine (un peptide vasodilatateur), phénomène qui pourrait contribuer à son effet thérapeutique.

Pharmacodynamie

L’administration de ramipril à des patients atteints d’hypertension légère ou modérée entraîne une réduction de la TA en position couchée ou debout, accompagnée généralement de variations orthostatiques ou de modifications de la fréquence cardiaque mineures ou nulles. L’hypotension orthostatique symptomatique est une manifestation peu fréquente, mais elle peut se produire chez les patients qui présentent une déplétion sodée ou volumique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans diverses études à dose unique, l’administration de 5 à 20 mg de ramipril a entraîné une diminution de la TA en moins d’une à deux heures, réduction ayant atteint un maximum 3 à 6 heures après l’administration de l’agent. Aux doses recommandées, l’administration uniquotidienne a produit un effet antihypertenseur qui s’est maintenu pendant 24 heures.

Il semble que l’efficacité du ramipril ne soit pas très différente chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les jeunes patients adultes après administration de doses quotidiennes égales.

Dans des études ayant comparé la même dose quotidienne de ramipril administrée en une seule dose le matin ou en deux doses fractionnées par jour, on a observé que la baisse de la TA, mesurée le matin au moment où les concentrations sanguines sont minimales, était plus marquée chez les patients qui avaient reçu le produit en deux temps.

Bien que le mécanisme par lequel le ramipril réduit la TA semble résulter principalement de la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, le ramipril a un effet antihypertenseur même chez les patients qui présentent une hypertension à rénine basse.

Lorsqu’on administre le ramipril en association avec un diurétique thiazidique, l'effet antihypertenseur de l’association médicamenteuse est plus grand que celui observé avec l'un ou l’autre de ces agents utilisés seul.

L’interruption soudaine de l’administration de ramipril n’entraîne pas d’augmentation rapide de la TA.

Pharmacocinétique

Tableau IV — Résumé des paramètres pharmacocinétiques observés après administration d’une dose unique de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de ramipril sous forme de capsules

Absorption

Le ramipril est rapidement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en moins d’une heure. Même si la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal ralentit l’absorption, l’ampleur de l’absorption, qui s’établit à 50 % – 60 %, n’en est pas affectée significativement.

Jusqu’à concurrence de 5 mg, l’administration d’une dose unique de ramipril entraîne des concentrations plasmatiques de ramipril et de ramiprilate qui augmentent davantage que si elles étaient proportionnelles à la dose; toutefois, entre 5 mg et 20 mg, l’augmentation est proportionnelle à la dose dans les deux cas. Cette pharmacocinétique non linéaire observée aux doses faibles de ramipril s’explique par le fait que la liaison du ramiprilate à l’ECA soit saturable. À l’état d’équilibre, l’ASC_{0–24 h} du ramiprilate est proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique recommandé. La biodisponibilité absolue du ramipril et du ramiprilate est respectivement de 28 % et de 44 %, ce que l’on constate après administration d’une dose orale unique de 5 mg et d’une dose équivalente par voie intraveineuse.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière triphasique. La diminution rapide du début, qui reflète la phase de distribution du médicament, possède une demi-vie de 2 à 4 heures. Étant donné que le ramiprilate se lie fortement à l’ECA et qu’il s’en dissocie lentement, son élimination présente deux phases. Ainsi la demi-vie de la phase d’élimination apparente est de 9 à 18 heures, tandis que celle de la phase d’élimination terminale est supérieure à 50 heures. La demi-vie du ramiprilate est de 13 à 17 heures après administration de doses multiples quotidiennes de 5 à 10 mg de ramipril, mais elle est considérablement plus longue (27 à 36 heures) avec des doses de 2,5 mg.

La concentration plasmatique du ramiprilate atteint l’équilibre au bout de la quatrième dose lorsque le produit est administré une seule fois par jour. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique de ramiprilate est plus élevée que celle observée après l’administration de la première dose de ramipril, en particulier lorsque celle-ci est faible (2,5 mg).

Distribution

Une fois absorbé, le ramipril subit une hydrolyse hépatique rapide, ce qui le transforme en son métabolite actif, le ramiprilate. Les concentrations plasmatiques maximales de ramiprilate sont observées 2 à 4 heures après l’administration du médicament. Le taux de liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 %, et celui du ramiprilate, d’environ 56 %.

Métabolisme : Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, métabolite actif, ainsi qu’en divers métabolites inactifs, à savoir un ester et un acide dicétopipéraziniques, ainsi que les dérivés glucuronoconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Excrétion

Après l’administration de ramipril par voie orale, environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites sont excrétés dans l’urine, et environ 40 % se retrouvent dans les selles. La quantité retrouvée dans les fèces peut être constituée des métabolites éliminés par excrétion biliaire et/ou de la fraction non absorbée du médicament. Moins de 2 % de la dose administrée se retrouve inchangée dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

Personnes âgées

Une étude de pharmacocinétique menée auprès d’un nombre restreint de patients âgés ayant reçu une dose unique de ramipril indique que les concentrations plasmatiques maximales et l’ASC du ramiprilate sont plus élevées chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Personnes âgées).

Race

En règle générale, les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA sont moins prononcés chez les personnes de race noire.

Insuffisance hépatique

Les taux plasmatiques de ramipril sont environ 3 fois plus élevés chez les insuffisants hépatiques, mais les concentrations maximales de ramiprilate ne sont pas différentes de celles que l’on observe chez les patients dont la fonction hépatique est normale.

Insuffisance rénale

L’excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilate et de leurs métabolites est plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Ainsi l’administration de doses multiples de 5 mg de ramipril entraîne-t-elle une C_max et une ASC plus élevées chez les patients présentant une clairance rénale < 40 ml/min/1,73 m² que chez les sujets normaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Dose recommandée et ajustement posologique, Emploi en présence d’insuffisance rénale).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les flacons entre 15 °C et 30 °C et les plaquettes alvéolées entre 15 °C et 25 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Teva-Ramipril (ramipril) est offert en capsules de gélatine dure dans les teneurs suivantes :

2,5 mg : Capsules de gélatine dure opaques à coiffe orange et à corps blanc, portant les inscriptions N et 2.5 imprimées à l’encre noire de part et d’autre de la coiffe et du corps.

5 mg : Capsules de gélatine dure opaques à coiffe rouge et à corps blanc, portant les inscriptions N et 5 imprimées à l’encre noire de part et d’autre de la coiffe et du corps.

10 mg : Capsules de gélatine dure opaques à coiffe bleue et à corps blanc, portant les inscriptions N et 10 imprimées à l’encre noire de part et d’autre de la coiffe et du corps.

COMPOSITION

Les capsules Teva-Ramipril (ramipril) contiennent les ingrédients suivants :

2,5 mg : Chaque capsule contient 2,5 mg de ramipril ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélifié, hydroxyde de magnésium, phosphate de calcium (dibasique), silice colloïdale, stéarate de magnésium, talc. Constitution des capsules : AD&C rouge nº 40, dioxyde de titane, gélatine et jaune de quinoléine.

5,0 mg : Chaque capsule contient 5,0 mg de ramipril ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélifié, hydroxyde de magnésium, phosphate de calcium (dibasique), silice colloïdale, stéarate de magnésium, talc. Constitution des capsules : AD&C bleu nº 1, AD&C rouge nº 40, D&C rouge nº 33, dioxyde de titane et gélatine.

10,0 mg : Chaque capsule contient 10,0 mg de ramipril ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélifié, hydroxyde de magnésium, phosphate de calcium (dibasique), silice colloïdale, stéarate de magnésium, talc. Constitution des capsules : AD&C bleu nº 1, D&C rouge nº 28, oxyde de fer noir FDA/E172, dioxyde de titane et gélatine.

CONDITIONNEMENT

Teva-Ramipril est offert en capsules dosées à 2,5 mg, 5,0 mg et 10,0 mg. Flacons de 100 et 500 capsules et boîtes de 30 capsules en doses unitaires.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Ramipril

Nom chimique : Acide [2S,3aS,6aS]-1-[(S)-2-[[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-amino]propanoyl]-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylique

Formule moléculaire : C₂₃H₃₂N₂O₅

Masse moléculaire : 416,5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou presque blanche légèrement soluble dans l’eau et entièrement soluble dans l’éthanol et le méthanol.

pH : 4,44 (solution à 0,3 %)

pKa : 5,64

H

O

C2H5O O

N N H

H

COOH

CH₃

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Les tableaux ci-après présentent les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude comparative bilatérale à répartition aléatoire sur l’administration d’une dose unique de deux types de capsules de 10 mg de ramipril à 23 sujets sains de sexe masculin à jeun âgés de 18 à 55 ans.

Tableau sommaire de la biodisponibilité comparative du ramipril

administré en dose unique (n = 23) (Quantité de produit administrée : capsules Teva-Ramipril : 1 × 10 mg; capsules Altace^® : 1 ×

10 mg, sujets à jeun.)

Analyte : Ramipril

^a Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

^b Exprimée sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

*Les capsules Altace^® de 10 mg sont fabriquées par Hoechst Marion Roussel Canada Inc. et ont été achetées au Canada.

Analyte : Ramiprilate

^a Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

^b Exprimée sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

*Les capsules Altace^® de 10 mg sont fabriquées par Hoechst Marion Roussel Canada Inc. et ont été achetées au Canada.

Les tableaux ci-après présentent les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude comparative bilatérale à répartition aléatoire sur l’administration d’une dose unique de deux types de capsules de 10 mg de ramipril à 24 sujets sains de sexe masculin non à jeun âgés de 18 à 55 ans.

Tableau sommaire de la biodisponibilité comparative du ramipril

administré en dose unique (n = 22) (Quantité de produit administrée : capsules Teva-Ramipril : 1 × 10 mg; capsules Altace^® : 1 ×

10 mg, sujets non à jeun.)

Analyte : Ramipril

^a Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

^b Exprimée sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

*Les capsules Altace^® de 10 mg sont fabriquées par Hoechst Marion Roussel Canada Inc. et ont été achetées au Canada.

Analyte : Ramiprilate

^a Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

^b Exprimée sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

* Les capsules Altace^® de 10 mg sont fabriquées par Hoechst Marion Roussel Canada Inc. et ont été achetées au Canada.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d’action

Effets sur la tension artérielle

Pharmacocinétique et biodisponibilité

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau ci-après indique la DL₅₀ du ramipril en fonction du type d’animal et de la voie d’administration (orale ou intraveineuse [iv]).

Tableau 1 – Toxicité aiguë

Les symptômes observés chez la souris ont été une diminution de l’activité spontanée, l’accroupissement, l’hypothermie, la dyspnée et des convulsions cloniques; des décès sont survenus 30 minutes après l’administration i.v. et 24 heures après l’administration orale. Les symptômes ont disparu au bout de 1 à 5 jours chez les survivants. L’autopsie n’a révélé aucune anomalie chez les survivants. Une diminution de l’activité spontanée a été observée chez le rat après administration orale, tandis qu’après administration i.v., les signes étaient semblables à ceux qui ont été observés chez la souris. Le signe de toxicité létale a pris la forme de convulsions cloniques (administration i.v.).

Tableau 2 – Toxicité chronique

Rat 6 mois 20 M, 20 F Orale 3,2, 40,

500, dans du lactate de Ringer dilué au tiers

Toutes les doses : Formation d’un coussinet fibromusculaire ou solitaire dans la muqueuse/musculaire muqueuse de la grosse tubérosité gastrique. Tableau 2 – Toxicité chronique

Tableau 3 - Reproduction et tératologie

Pouvoir mutagène

Le ramipril ne s’est pas révélé mutagène dans les tests suivants : test de Ames (mutations microbiennes), test de mutations dans le locus HGPRT de cellules V79, test du micronoyau chez la souris et test de synthèse non programmée de l’ADN sur cellules A549 humaines.

Pouvoir carcinogène

Aucun signe d’effet carcinogène n’a été observé suite à l’administration de ramipril pendant 104 semaines à des doses ≤ 1 000 mg/kg/j chez des souris NMRI et ≤ 500 mg/kg/j chez des rats Wistar.

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    Étude de biodisponibilité comparative bilatérale portant sur l’administration de capsules de

    Teva-Ramipril à des volontaires non à jeun, en bonne santé et non fumeurs. Étude terminée en août 2001. Données internes de Teva Canada Limitée.

17. 17. Monographie d’Altace^®, Valeant Canada Inc., Numéro de contrôle : 212643. Date de révision : le 12 avril 2018.