Inhibace Tab 1mg : monographie de produit

ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

INHIBACE (cilazapril) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) administré pour le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque congestive.

INHIBACE supprime le système rénine-angiotensine-aldostérone et diminue de ce fait les tensions artérielles systolique et diastolique en positions couchée et debout. La rénine est une enzyme qui est libérée dans la circulation par les reins pour stimuler la production d’angiotensine I, un décapeptide inactif. L’angiotensine I est transformée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) en angiotensine II, un puissant vasoconstricteur. L’angiotensine II stimule aussi la sécrétion d’aldostérone, entraînant une rétention hydrosodée. Après absorption, le cilazapril, un promédicament, est hydrolysé en cilazaprilate, son métabolite actif, qui inhibe l’ECA et empêche ainsi la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II. Dans les deux heures qui suivent l’administration de doses thérapeutiques d’INHIBACE, plus de 90 % de l’activité plasmatique de l’ECA est inhibée. L’activité rénine plasmatique (ARP) et les concentrations d’angiotensine I sont plus élevées, tandis que les concentrations d’angiotensine II et la sécrétion d’aldostérone sont diminuées. La hausse de l’ARP résulte de la perte de rétroaction négative sur la libération de rénine causée par la baisse des taux d’angiotensine II. La diminution de la sécrétion d’aldostérone peut entraîner de faibles hausses de la kaliémie ainsi qu’une déperdition hydrosodée. Chez les patients bénéficiant d’une fonction rénale normale, la kaliémie se maintient habituellement à l’intérieur de la gamme des valeurs normales au cours d’un traitement par INHIBACE. Les valeurs moyennes de la kaliémie ont augmenté de 0,02 mEq/L chez les patients dont la créatininémie de base était normale et de 0,11 mEq/L lorsque celle-ci était élevée. La prise simultanée de diurétiques d’épargne potassique peut faire hausser la kaliémie.

L’ECA est identique à la kininase II. INHIBACE peut, par conséquent, entraver la dégradation de la bradykinine, peptide vasodépresseur. Le rôle de cet effet dans l’activité thérapeutique d’INHIBACE n’est pas connu.

Hypertension

L’effet antihypertenseur d’INHIBACE se manifeste habituellement au cours de la première heure suivant la prise du médicament, et l’effet maximal s’observe entre trois et sept heures après l’administration. Les fréquences cardiaques en positions couchée et debout demeurent inchangées. Aucune tachycardie réflexe n’a été observée. De faibles modifications de la fréquence cardiaque, n’ayant aucune signification sur le plan clinique, peuvent survenir.

Aux doses recommandées, l’effet d’INHIBACE en présence d’hypertension ou d’insuffisance cardiaque congestive se maintient jusqu’à 24 heures; chez certains patients, toutefois, il peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. Il y a lieu d’évaluer la tension artérielle après deux à quatre semaines de traitement et d’ajuster la posologie, au besoin. L’effet antihypertenseur d’INHIBACE se maintient durant le traitement au long cours. Aucune hausse rapide de la tension artérielle n’a été observée après le retrait subit d’INHIBACE.

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris Inhibace, est généralement moindre chez les patients de race noire que chez les autres patients. Cependant, la race n’influence pas la réponse lorsque le cilazapril est administré en association avec l’hydrochlorothiazide.

Chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée ou grave, la filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal sont en général demeurés inchangés lors de l’administration d’INHIBACE.

Insuffisance cardiaque congestive

En présence d’insuffisance cardiaque congestive, le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système nerveux sympathique sont habituellement activés, ce qui entraîne une vasoconstriction générale et favorise la rétention hydrosodée. En inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et en diminuant ainsi la résistance vasculaire générale (postcharge) et la pression pulmonaire capillaire (précharge), INHIBACE améliore les conditions de travail du cœur défaillant chez les patients sous diurétiques ou digitaliques, voire les deux. INHIBACE commence à agir en une à deux heures et exerce son effet maximal 2 à 4 heures après la première dose. La tolérance à l’effort a augmenté chez ces patients et s’est accompagnée d’une amélioration des symptômes cliniques. Les patients étudiés présentaient surtout une insuffisance cardiaque congestive de classe II ou III selon les critères de la New York Heart Association (NYHA). L’effet d’INHIBACE sur la survie des patients atteints d’insuffisance cardiaque n’a pas été évalué.

Pharmacocinétique

Le cilazapril est bien absorbé et rapidement transformé en sa forme active, le cilazaprilate. Les concentrations plasmatiques maximales de cilazapril et de cilazaprilate et leur délai de manifestation après l’administration orale de 0,5 à 5 mg de cilazapril figurent ci-après :

Les concentrations plasmatiques maximales de cilazaprilate sont atteintes dans les deux heures qui suivent l’administration du cilazapril.

L’inhibition maximale de l’ECA est supérieure à 90 % après l’administration de 1 à 5 mg de cilazapril, tandis qu’elle varie entre 70 et 80 % après l’administration de 0,5 mg de cilazapril.

On observe un effet proportionnel à la dose après l’administration de 1 à 5 mg de cilazapril. L’administration de 0,5 mg semble donner lieu à un effet non proportionnel à la dose, qui reflète la liaison à l’ECA. Les doses plus élevées de cilazapril sont associées à une durée plus longue d’inhibition maximale de l’ECA.

La biodisponibilité absolue du cilazaprilate après l’administration orale de cilazapril s’élève à 57 % d’après les concentrations retrouvées dans l’urine. (La biodisponibilité absolue du cilazaprilate après l’administration orale de cilazaprilate est de 19 %.) L’ingestion d’aliments immédiatement avant l’administration de cilazapril diminue de 29 % la concentration plasmatique maximale moyenne de cilazaprilate, retarde d’une heure la manifestation du pic plasmatique et diminue de 14 % la biodisponibilité du cilazaprilate. Ces changements pharmacocinétiques influent peu sur l’inhibition de l’ECA plasmatique.

Le cilazaprilate est éliminé sous forme inchangée par les reins. La quantité totale de cilazaprilate retrouvée dans les urines après l’administration intraveineuse de 2,5 mg est de 91 %. La clairance totale est de 12,3 L/h et la clairance rénale, de 10,8 L/h. La quantité totale de cilazaprilate retrouvée dans les urines après l’administration orale de 2,5 mg de cilazapril s’élève à 52,6 %.

Les demi-vies mesurées pendant les périodes de 1 à 4 heures et de 1 à 7 jours après l’administration intraveineuse de 2,5 mg de cilazaprilate sont de 0,90 et 46,2 heures, respectivement. Ces données suggèrent que la liaison du cilazaprilate à l’ECA est saturable. La phase d’élimination initiale correspond à la clairance du médicament libre. Durant la phase d’élimination terminale, presque tout le médicament est lié à l’enzyme. Après l’administration orale de 0,5 mg, de 1 mg, de 2,5 mg et de 5 mg de cilazapril, les demi-vies du cilazaprilate pendant la phase d’élimination terminale sont de 48,9 h, de 39,8 h, de 38,5 h et de 35,8 h, respectivement.

Après des doses multiples (administration quotidienne de 2,5 mg de cilazapril pendant 8 jours), les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du cilazapril intact sont les mêmes qu’après la première dose. En ce qui concerne le cilazaprilate, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en même temps, mais elles sont de 30 % plus élevées après la dernière dose. Les concentrations plasmatiques minimales et les aires sous la courbe sont de 20 % plus élevées. La demi-vie durant la phase d’élimination terminale après la dernière dose est de 53,8 heures. La demi-vie efficace d’accumulation du cilazaprilate est de 8,9 heures.

Pharmacocinétique chez des populations spéciales

Personnes âgées : Après l’administration de 1 mg de cilazapril à des groupes de volontaires sains âgés et jeunes, les concentrations plasmatiques maximales de cilazaprilate et les aires sous la courbe ont été plus élevées chez les sujets âgés (de 39 % et de 25 %, respectivement) que chez les plus jeunes, mais la clairance totale et la clairance rénale y ont été moins élevées (de 20 % et de 28 %, respectivement).

Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques maximales de cilazaprilate et leur délai de manifestation, les demi-vies durant la phase d’élimination initiale, les aires sous la courbe et les concentrations plasmatiques après 24 heures augmentent à mesure que la clairance de la créatinine diminue. Les variations de ces paramètres sont faibles chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 40 mL/min ou plus. La clairance (totale et rénale) du cilazaprilate diminue parallèlement à la

clairance de la créatinine. Le cilazaprilate n’est pas éliminé en cas d’insuffisance rénale complète. L’hémodialyse diminue jusqu’à un certain point les concentrations de cilazapril et de cilazaprilate.

Insuffisance hépatique : Après l’administration de 1 mg de cilazapril à des patients atteints de cirrhose hépatique compensée, modérée ou grave, on constate que les concentrations plasmatiques maximales de cilazapril et de cilazaprilate sont plus élevées (de 57 % et de 28 %, respectivement), qu’elles sont atteintes 30 minutes et 45 minutes plus tôt et que les clairances totales sont moindres (de 51 % et de 31 %, respectivement) comparativement à ce qu’on observe chez des sujets sains. La clairance rénale du cilazaprilate et ses demi-vies durant les phases d’élimination initiale et terminale sont diminuées de 52 %, 42 % et 62 %, respectivement.

Insuffisance cardiaque congestive : En présence d’insuffisance cardiaque congestive, la clairance du cilazaprilate est en corrélation avec celle de la créatinine. Il ne devrait donc pas être nécessaire de procéder à des ajustements posologiques autres que ceux qui sont recommandés en présence d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance cardiaque congestive).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

INHIBACE (cilazapril) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée. INHIBACE peut être administré seul ou en association avec des diurétiques de type thiazidique. INHIBACE est aussi indiqué comme traitement d’appoint avec des digitaliques ou des diurétiques, voire les deux, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive.

Lors de l’administration d’INHIBACE, il convient d’envisager le risque d’œdème de Quincke (voir MISES EN GARDE).

Hypertension

INHIBACE est habituellement indiqué lorsque le traitement par un diurétique ou un bêta-bloquant s’est révélé inefficace ou a été associé à des effets indésirables inacceptables.

INHIBACE peut aussi être administré en première intention aux patients chez qui les diurétiques ou les bêta-bloquants sont contre-indiqués, ou à ceux qui sont atteints d’une maladie dont le traitement par ces médicaments cause souvent de graves effets indésirables.

L’innocuité et l’efficacité d’INHIBACE en présence d’hypertension réno-vasculaire n’ont pas été établies; l’administration de ce médicament n’est donc pas recommandée pour le traitement de ce trouble.

L’innocuité et l’efficacité de l’usage concomitant d’INHIBACE avec des antihypertenseurs autres que des diurétiques thiazidiques n’ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque congestive

INHIBACE est indiqué comme traitement d’appoint de l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients qui n’ont pas répondu adéquatement à l’administration de digitaliques ou de diurétiques, voire des deux à la fois. Il existe peu de données sur les patients qui présentent

une insuffisance cardiaque congestive de classe IV selon les critères de la New York Heart Association (voir ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, le traitement par INHIBACE doit être amorcé sous étroite surveillance médicale.

CONTRE-INDICATIONS

INHIBACE (cilazapril) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au cilazapril, à ses constituants ou à d’autres inhibiteurs de l’ECA. INHIBACE est également contre-indiqué chez les sujets qui présentent des ascites ou des antécédents d’œdème de Quincke reliés à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

À l’instar des autres inhibiteurs de l’ECA, INHIBACE est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir MISES EN GARDE, Grossesse et Allaitement).

MISES EN GARDE

Généralités

Les comprimés INHIBACE contiennent du lactose monohydraté. Ce médicament est déconseillé chez les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, la déficience en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose.

Œdème de Quincke

De l’œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris INHIBACE. Un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé ou à un état de choc peut se révéler fatal. Si un œdème de Quincke survient, il faut interrompre promptement l’administration d’INHIBACE et instituer sans délai un traitement approprié.

On a signalé que lors du traitement par un inhibiteur de l’ECA, l’incidence d’œdème de Quincke est plus élevée chez les patients de race noire que chez les autres patients.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non relié à la prise d’un inhibiteur de l’ECA peuvent être plus exposés à l’œdème de Quincke lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Mises en garde et précautions sérieuses

L’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) pendant la grossesse peut causer des dommages au fœtus, voire son décès. L’administration d’INHIBACE (cilazapril) doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation d’un état de grossesse.

Hypotension

Une hypotension symptomatique s’est manifestée, à l’occasion, après l’administration d’INHIBACE, le plus souvent après la première dose ou après une augmentation de la dose. Les patients les plus exposés à ce trouble sont ceux qui présentent une déplétion sodique ou plasmatique à la suite d’un traitement par des diurétiques, d’un régime alimentaire hyposodé, d’une dialyse, de diarrhée ou de vomissements. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, en particulier ceux qui reçoivent un traitement énergique par des diurétiques de l’anse, peuvent présenter une hypotension excessive en réponse aux inhibiteurs de l’ECA. Vu le risque d’une chute tensionnelle chez ces patients, le traitement ne doit être amorcé que sous étroite surveillance médicale. Ces patients doivent être suivis rigoureusement pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose d’INHIBACE ou de diurétique est majorée. Les mêmes mesures s’appliquent aux patients atteints d’ischémie cardiaque ou de troubles vasculaires cérébraux chez qui une chute tensionnelle excessive risquerait d’entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave, où la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l’ECA, y compris INHIBACE, peut être associé à de l’oligurie ou à une azotémie progressive et, en de rares occasions, à une insuffisance rénale aiguë ou au décès.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et recevoir, au besoin, une perfusion intraveineuse de solution physiologique salée. Une réaction hypotensive passagère ne commande pas l’interruption d’INHIBACE. Après la hausse de la tension artérielle sous l’effet de l’augmentation de la volémie, le traitement par INHIBACE peut être poursuivi. Si les symptômes persistent, il y a lieu de réduire la posologie ou d’interrompre la médication.

Deux patients âgés de sexe masculin ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et recevant de fortes doses de diurétiques (240 mg et 120 mg de furosémide par jour, respectivement) pour le traitement d’une insuffisance cardiaque congestive de classe III d’après les critères de la NYHA sont décédés dans les 8 heures qui ont suivi l’adjonction d’une dose unique de 2,5 mg d’INHIBACE.

Neutropénie, agranulocytose

Des inhibiteurs de l’ECA ont entraîné de l’agranulocytose et une dépression médullaire osseuse. On a signalé, en de rares occasions, des cas de leucopénie et de neutropénie chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, mais on n’a pu établir de relation causale avec ce médicament chez aucun d’entre eux. Il convient d’envisager la surveillance périodique du nombre de globules blancs chez les patients qui présentent une maladie vasculaire du collagène et une néphropathie, notamment le lupus érythémateux disséminé et la sclérodermie, ou chez les patients qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, surtout en présence d’une insuffisance rénale.

Grossesse

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA à des femmes enceintes peut être à l’origine de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales. L’administration d’INHIBACE doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation d’un état de grossesse.

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA durant les second et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des anomalies fœtales et néonatales incluant hypotension, hypoplasie crânienne néonatale, croissance intra-utérine restreinte, anurie, dysplasie tubulo-rénale, insuffisance rénale réversible ou irréversible et décès. On a également signalé des cas d’oligoamnios, résultant vraisemblablement de la diminution de la fonction rénale fœtale et associé à des contractures des membres fœtaux, à une déformation crânio-faciale et au développement de poumons hypoplasiques.

On a en outre signalé des cas de prématurité et de canal artériel manifeste et autres anomalies structurelles cardiaques, ainsi que des malformations neurologiques, après une exposition à un inhibiteur de l’ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons ayant été exposés in utero à des inhibiteurs de l’ECA devraient être surveillés étroitement afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie ou d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut assurer le maintien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Pour corriger une hypotension et/ou compenser une insuffisance rénale, il peut être nécessaire de recourir à une exsanguinotransfusion ou à la dialyse; cependant, si l’on se fie à l’expérience limitée avec ces interventions, elles ne sont pas associées à un avantage clinique significatif.

La clairance imputable à la dialyse a été évaluée à 2,4 L/h pour le cilazapril et à 2,2-2,8 L/h pour le cilazaprilate.

Données chez l’animal : Au cours des études de fécondité et de reproduction générale menées chez le rat, l’administration de 50 mg/kg/jour de cilazapril a entraîné une plus grande fréquence de nidations infructueuses, un nombre moindre de fœtus viables, une progéniture de plus petite taille et la dilatation du bassinet du rein chez les petits. Aucun effet tératogène ni aucun effet indésirable sur le développement post-natal des petits n’ont été observés chez le rat et le singe cynomolgus durant les épreuves d’embryotoxicité. On a cependant observé une excavation rénale chez la progéniture des rats ayant reçu une dose de 400 mg/kg/jour. Au cours des épreuves de toxicité péri- et post-natale menées chez le rat, l’administration de 50 mg/kg/jour a entraîné une plus grande mortalité parmi les petits, une progéniture de plus petite taille et un retard du déroulement du pavillon de l’oreille. Après l’administration de ¹⁴C-cilazapril à des femelles gravides de diverses espèces (souris, rats et singes), on a décelé de la radioactivité chez les fœtus.

Allaitement

On a décelé la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait humain. Il n’est pas recommandé d’utiliser un inhibiteur de l’ECA pendant la période d’allaitement.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

Des suites de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des personnes sujettes à ce type de réaction ont présenté des modifications de la fonction rénale. Lorsque la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme dans les cas de sténose bilatérale des artères rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à

une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut accroître le risque et faire augmenter l’azote uréique sanguin et/ou la créatinine sérique. Bien que ces effets soient habituellement réversibles lorsqu’on arrête de prendre INHIBACE et/ou le diurétique, des cas de dysfonction rénale sévère ont été signalés, ainsi que quelques rares cas d’insuffisance rénale aiguë. Chez les patients prédisposés à ces affections, l’utilisation concomitante d’un diurétique pourrait faire augmenter le risque davantage.

L’administration d’INHIBACE (cilazapril) doit comprendre l’évaluation appropriée de la fonction rénale.

Il faudra peut-être réduire la posologie chez les insuffisants rénaux en fonction de la clairance de la créatinine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement posologique en présence d’insuffisance rénale).

Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients soumis à la dialyse au moyen de membranes à haute perméabilité (p. ex., en polyacrylonitrile [PAN]) et traités concurremment par un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue immédiatement lorsque surviennent des symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensations de brûlure, œdème de Quincke, essoufflement et hypotension sévère. Ces symptômes ne sont pas soulagés par l’administration d’antihistaminiques. Chez ces patients, il y a lieu d’envisager l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant l’aphérèse des LDL

Rarement, des patients sous inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des réactions anaphylactoïdes pouvant être mortelles lors de l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL) par sulfate de dextran. Les réactions étaient évitées par l’interruption temporaire du traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

Il y a eu des cas isolés de patients ayant éprouvé des réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant le pronostic vital pendant qu’ils prenaient des inhibiteurs de l’ECA durant un traitement de désensibilisation par du venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Ces réactions ont été évitées chez ces patients par l’arrêt temporaire des inhibiteurs de l’ECA pendant au moins 24 heures. Elles sont cependant réapparues lorsque le traitement de désensibilisation a été administré par inadvertance sans arrêt temporaire des inhibiteurs de l’ECA.

On doit donc arrêter d’administrer le cilazapril avant le début de la désensibilisation. Dans ce cas, il ne faut pas remplacer le cilazapril par un bêta-bloquant.

Hyperkaliémie

Au cours des essais cliniques, une hyperkaliémie (de plus de 5,5 mEq/L) a été observée chez approximativement 0,7 % des patients hypertendus et 0,8 % des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive recevant du cilazapril. Il s’agissait le plus souvent de hausses isolées de la kaliémie qui se sont corrigées malgré la poursuite du traitement, mais dans un cas, le patient a interrompu le traitement. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie peuvent inclure l’insuffisance rénale, le diabète sucré et l’usage concomitant d’agents pour le

traitement de l’hypokaliémie (voir Interactions médicamenteuses et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Rétrécissement orificiel

Il est à craindre, sur le plan théorique, que les patients porteurs d’un rétrécissement aortique puissent être particulièrement exposés à une diminution de l’irrigation coronarienne lorsqu’ils sont traités par des vasodilatateurs puisqu’ils ne parviennent pas à une diminution aussi importante de la postcharge.

Chirurgie et anesthésie

Au cours d’une chirurgie lourde ou durant une anesthésie par des agents qui entraînent une hypotension, le cilazapril inhibe la formation d’angiotensine II par suite d’une libération compensatrice de rénine. Ceci peut entraîner une hypotension artérielle que l’on peut corriger par une augmentation volémique.

Diabète

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA à des personnes diabétiques peut potentialiser l’effet hypoglycémiant des hypoglycémiants oraux ou de l’insuline.

Insuffisance hépatique

On a observé une hépatite (hépatocellulaire ou cholostatique, avec ou sans nécrose), un ictère et des hausses des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique durant un traitement par le cilazapril chez des patients déjà porteurs, ou non, d’anomalies hépatiques. Dans la plupart des cas, ces troubles se sont corrigés après le retrait du médicament.

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA ont causé un syndrome qui débute par un ictère cholostatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante, parfois fatale. La pathogenèse de ce syndrome n’a pas été élucidée.

Des hausses des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique ont été signalées lors de l’administration d’INHIBACE (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Un cas d’ictère a en outre été signalé spontanément dans le cadre de la pharmacovigilance internationale. Lorsque tout symptôme d’ictère survient durant un traitement par INHIBACE, en particulier durant les premières semaines ou les premiers mois de la prise du médicament, on recommande d’effectuer la série complète d’épreuves de l’exploration fonctionnelle hépatique et tout autre examen nécessaire. L’interruption d’INHIBACE doit être envisagée dans les cas appropriés.

Aucune étude adéquate n’a été menée chez des patients atteints de cirrhose ou de insuffisance hépatique. INHIBACE doit être administré avec prudence en présence d’anomalies hépatiques préexistantes; il convient alors d’effectuer, avant l’administration du médicament, une série d’épreuves de l’exploration fonctionnelle hépatique qui fournira des valeurs de base et de surveiller attentivement, par la suite, la réponse du patient et les effets métaboliques du médicament.

Toux

On a signalé une toux sèche persistante qui ne disparaît, en général, qu’après la diminution de la dose d’INHIBACE ou le retrait du médicament.

Il faut envisager cette possibilité dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’INHIBACE chez l’enfant n’ont pas été établies. On ne recommande donc pas l’utilisation de ce médicament dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées

Bien que l’expérience clinique n’ait décelé aucune différence de réponse entre les sujets âgés et les plus jeunes, on ne peut éliminer la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés. Chez les personnes âgées atteintes d’insuffisance cardiaque congestive qui prennent de fortes doses de diurétiques, il faut respecter strictement la dose initiale recommandée de 0,5 mg d’INHIBACE (voir MISES EN GARDE, Hypotension, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicamenteuses

Traitement diurétique : Les patients prenant concurremment des inhibiteurs de l’ECA et des diurétiques, et particulièrement ceux chez qui l’institution du traitement diurétique est récente, peuvent éprouver, à l’occasion, une chute tensionnelle excessive après le début du traitement. On peut réduire au minimum le risque d’effets hypotenseurs après la première dose d’INHIBACE en interrompant le diurétique ou en augmentant l’apport en sel avant le début du traitement par INHIBACE. Si le retrait du diurétique n’est pas possible, il faut alors diminuer la dose initiale d’INHIBACE et observer attentivement le patient pendant plusieurs heures après la prise de la première dose jusqu’à ce que la tension artérielle se soit stabilisée (voir MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Agents haussant la kaliémie : Puisque le cilazapril diminue la production d’aldostérone, il peut s’ensuivre une hausse de la kaliémie. On ne doit administrer des suppléments de potassium ou des diurétiques d’épargne potassique comme la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride, que dans les cas documentés d’hypokaliémie. En outre, il faut faire preuve de prudence puisque ces agents peuvent entraîner une hausse importante de la kaliémie, en particulier en présence d’insuffisance rénale. Par conséquent, si l’usage concomitant de ce genre d’agents est indiqué, il faudra diminuer leur posologie lorsqu’on amorcera l’administration d’INHIBACE et surveiller minutieusement la kaliémie et la fonction rénale. Il faut également utiliser avec prudence les succédanés du sel renfermant du potassium.

Agents causant la libération de rénine : L’effet antihypertenseur d’INHIBACE est intensifié par les antihypertenseurs qui causent la libération de rénine (p. ex., les diurétiques).

Agents influant sur l’activité sympathique : Il faut administrer avec prudence les agents influant sur l’activité sympathique (p. ex., les ganglioplégiques ou les inhibiteurs adrénergiques). Les inhibiteurs bêta-adrénergiques peuvent intensifier quelque peu l’effet antihypertenseur du cilazapril.

Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes : L’administration concomitante d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) peut réduire l’effet antihypertenseur d’INHIBACE. L’adjonction de cilazapril (2,5 mg une fois par jour) à un traitement par l’indométhacine (50 mg deux fois par jour) chez des patients hypertendus n’a pas entraîné de diminution de la tension artérielle. Toutefois, l’adjonction d’indométhacine (50 mg deux fois par jour) à un traitement par le cilazapril (2,5 mg une fois par jour) n’a pas atténué les effets antihypertenseurs du cilazapril.