Mylan-Captopril : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

MYLAN-CAPTOPRIL (captopril) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque.

Le mécanisme d’action du captopril n’a toujours pas été complètement élucidé. Le captopril semble abaisser la tension artérielle et servir de thérapie d’appoint dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive, principalement par la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone; cependant, on ne constate aucune corrélation constante entre les taux de rénine et la réponse au médicament. La rénine, un enzyme synthétisé par les reins, est libérée dans la circulation sanguine où elle agit sur un substrat de la globuline plasmatique pour produire

3 l’angiotensine I, un décapeptide relativement inactif. L’angiotensine I est ensuite convertie par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) en angiotensine II, une substance avec un puissant effet vasoconstricteur endogène. L’angiotensine II stimule également la sécrétion d’aldostérone des corticosurrénales, contribuant ainsi à la rétention d’eau et de sodium.

Le captopril empêche la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II par l’inhibition de l’ECA; on dit que c’est une dipeptidylcarboxypeptidase.

L’ECA est identique au « bradykininase » ou « bradykinase » et le captopril peut également interférer avec la dégradation du peptide vasopresseur, la bradykinine. Cependant, l’efficacité des doses thérapeutiques de captopril ne semble pas reliée à la potentialisation des effets de la bradykinine. Une augmentation des concentrations de bradykinine ou de prostaglandine E₂ peut aussi jouer un rôle dans l’effet thérapeutique du captopril, surtout dans le cas d’hypertension à rénine basse.

L’inhibition de l’ECA donne lieu à une diminution de l’angiotensine II plasmatique et une augmentation de l’activité rénine plasmatique causée par la perte de rétroaction négative sur la libération de rénine en raison de la diminution de l’angiotensine II. La diminution de l’angiotensine II entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone, qui peut causer de légères augmentations de potassium sérique accompagnées d’une perte de sodium et de fluides.

4 Les effets antihypertenseurs persistent plus longtemps que l’inhibition démontrable de l’ECA en circulation. On se sait toujours pas si les enzymes de conversion de l’angiotensine présents dans l’endothélium vasculaire sont inhibés plus longtemps que ceux qui circulent dans le sang.

L’administration de captopril réduit la résistance artérielle périphérique chez les hypertendus avec soit aucun changement, soit une augmentation, du débit cardiaque. Le débit sanguin au niveau du rein est accru suite à l’administration de captopril et, généralement, le taux de filtration glomérulaire demeure inchangé. Dans les cas de réduction rapide d’une pression artérielle soit gravement élevée ou élevée depuis très longtemps, il est possible que le taux de filtration glomérulaire soit temporairement réduit.

Les diminutions de la tension artérielle atteignent généralement leur pic dans les 60 à 90 minutes suivant l’administration par voie orale d’une dose unique de captopril. La durée de l’effet semble être proportionnelle à la dose. La réduction de la tension artérielle peut être progressive, donc plusieurs semaines de traitement peuvent s’avérer nécessaires avant que le patient ressente tous les bienfaits des effets thérapeutiques. Les effets antihypertenseurs du captopril et des diurétiques thiazidiques semblent être additifs. Par ailleurs, l’effet du captopril et des bêtabloquants est moins qu’additif.

La tension artérielle est abaissée à environ le même niveau, tant en position debout qu’en position couchée. Les effets orthostatiques et la tachycardie se manifestent rarement, mais

5 peuvent survenir chez les patients dont le volume des liquides est épuisé. Le sevrage brusque de captopril n’a pas été associé à une augmentation rapide de la tension artérielle.

L’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est généralement moins prononcé chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Chez les insuffisants cardiaques, le captopril a significativement réduit la résistance vasculaire systémique (surcharge); il a réduit la pression capillaire pulmonaire (précharge) et la résistance vasculaire pulmonaire, augmenté le débit cardiaque (index systolique), et a augmenté la tolérance

à l’exercice. Une amélioration a été observée chez certains patients pour qui les effets hémodynamiques aigus ont été minimes.

Le captopril, à raison de ≥ 500 mg/jour, a été étudié chez plusieurs patients atteints de néphropathie diabétique, dont la plupart souffraient également d’hypertension, avec diabète sucré insulinodépendant de type I, de rétinopathie et de protéinurie dans le cadre d’un essai multicentrique, contrôlée par placebo et menée en double insu. Dans cette étude, le captopril a démontré qu’il ralentissait la progression de l’insuffisance rénale et qu’il réduisait les séquelles cliniques associées au paramètre combiné de maladie rénale au stade terminal (dialyse ou transplantation du rein) ou de mortalité (toutes causes confondues). L’effet sur la réduction de la mortalité, toutes causes confondues, seule n’était pas significatif sur le plan statistique. Aucun

6 ajustement de la dose n’a été fait par rapport à la clairance de la créatinine. Les patients qui avaient déjà progressé vers une insuffisance rénale plus grave étaient exclus de cet essai clinique.

Les études chez les rats et les chats indiquent que le captopril ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

Pharmacocinétique

Suite à l’administration par voie orale de doses thérapeutiques de captopril, l’absorption est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en une heure environ. La présence d’aliments dans le tube digestif réduit l’absorption d’environ 30 à 40 pourcent. D’après le marquage au C-14, l’absorption minimale moyenne est d’environ 70 à 75 pourcent. Sur une période de 24 heures, plus de 95 pourcent de la dose absorbée est éliminée dans l’urine; 40 à 50 pourcent du médicament demeure inchangé, bien qu’il semble que ce pourcentage soit moins élevé chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive; le plus gros de la balance est un dimère (disulfure) du captopril et une cystéine (disulfure) du captopril.

Environ 25 à 30 pourcent du médicament circulant se lient aux protéines plasmatiques. La demi-vie d’élimination apparente pour la radioactivité totale dans le sang est d’environ 4 heures. La demi-vie du captopril inchangé est d’environ 2 heures.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, l’absorption et la disposition d’une dose radiomarquée ne sont pas altérées après 7 jours d’administration de captopril. Chez les patients

7 souffrant d’insuffisance rénale, cependant, une rétention de captopril survient (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

).

Une étude a été menée en deux périodes dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés de 50 mg de MYLAN-CAPTOPRIL (captopril) à celle des comprimés de 50 mg de la marque de captopril de référence canadienne. Les données pharmacocinétiques, calculées pour les formulations de MYLAN-CAPTOPRIL et du produit de référence canadien sont présentées dans le tableau qui suit.

* Pour le T_max et le T_½ les valeurs arithmétiques (écart type) sont présentées.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MYLAN-CAPTOPRIL (captopril) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle ou rénovasculaire. Il est généralement administré en association avec d’autres médicaments, surtout

8 avec les diurétiques thiazidiques. Les effets antihypertenseurs du captopril et des thiazidiques sont à peu près additifs.

Lorsqu’on utilise le captopril, on doit tenir compte du risque de neutropénie ou d’agranulocytose

(voir MISES EN GARDE).

1. a) Chez les patients dont la fonction rénale est normale:

Le captopril ne devrait normalement pas être utilisé chez ces patients, sauf si le traitement par les diurétiques ou les bêtabloquants s’est avéré inefficace ou si celui-ci a été associé à des effets indésirables inacceptables.

On peut prescrire le captopril en tant qu’agent initial chez les patients qui souffrent de grave hypertension ou chez qui l’utilisation de diurétiques et/ou de bêtabloquants est contre-indiquée ou chez les patients atteints d’une affection médicale qui fait en sorte que ce type de médicament provoque souvent de graves effets indésirables.

1. b) Chez les patients insuffisants rénaux :

Chez ces patients, particulièrement ceux atteints de la maladie du collagène, le captopril devrait

être réservé aux hypertendus qui ont soit développé des effets indésirables inacceptables avec d’autres médicaments ou n’ont pas obtenu une réponse satisfaisante par les associations médicamenteuses (voir MISES EN GARDE).

9 INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE

Le captopril est indiqué pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive en tant que traitement concomitant en association avec un diurétique chez les patients qui n’ont pas obtenu une réponse adéquate à la digitale et aux diurétiques ou chez qui l’administration de digitale est contre-indiquée ou a été associée à des effets indésirables inacceptables. Le traitement par le captopril doit être amorcé sous étroite surveillance médicale.

INFARCTUS DU MYOCARDE

Le captopril est indiqué pour améliorer le taux de survie, retarder l’apparition des symptômes d’insuffisance cardiaque et réduire le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque à la suite d’un infarctus du myocarde chez des patients stables, sur le plan clinique, avec une dysfonction du ventricule gauche qui se manifeste par une fraction d’éjection de ≤ 40 %.

NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE

Le captopril est indiqué pour le traitement de la néphropathie diabétique (protéinurie ≥ 500 mg/jour) chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant de type I et de rétinopathie.

Lorsqu’utilisé pendant la grossesse au cours des deuxième et troisième trimestres, les inhibiteurs de l’ECA peuvent nuire, et même provoquer le décès, du fœtus en développement. La prise de captopril devrait être interrompue dès qu’une grossesse est détectée (voir MISES EN GARDE,

Grossesse et Renseignements destinés au patient).

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CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-CAPTOPRIL est contre-indiqué chez les patients avec des antécédents d’hypersensibilité au médicament et chez les patients avec des antécédents d’œdème de Quincke associé à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

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MISES EN GARDE

Mise en garde importante

Lorsqu’utilisé pendant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peuvent nuire, et même provoquer le décès, du fœtus en développement. La prise de MYLAN-CAPTOPRIL devrait être interrompue dès qu’une grossesse est détectée.

Œdème de Quincke

L’œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’ECA, y compris le captopril. L’œdème de Quincke, surtout s’il y a implication au niveau du larynx, peut être fatal.

Si un stridor congénital ou un œdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte survient, le captopril doit être interrompu sans tarder et le patient doit recevoir les soins appropriés et demeurer sous étroite observation jusqu’à ce que l’œdème se soit résorbé. Dans les cas où l’enflure est confinée au visage et aux lèvres, la situation se résorbe généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent s’avérer utiles pour soulager les symptômes.

Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont impliqués, risquant de causer une obstruction des voies respiratoires, un traitement approprié (y compris, mais sans s’y restreindre, une solution

1 :1000 d’épinéphrine sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL) devrait être promptement administré (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

).

D’après les signalements, il semblerait que l’incidence d’œdème de Quincke pendant la thérapie par un inhibiteur de l’ECA est plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

12 Les patients avec des antécédents d’œdème de Quincke qui ne soit pas reliés à une thérapie par inhibiteur de l’ECA peuvent courir un risque accru d’œdème de Quincke pendant la prise d’un inhibiteur de l’ECA.

Protéinurie

Des protéines urinaires totales dépassant 1 g/jour ont été observées chez moins de 1 pourcent des patients recevant du captopril. Ceci s’est produit principalement chez ceux qui ont des antécédents de maladies rénales ou chez ceux qui recevaient des doses relativement élevées (au-delà 150 mg/jour), ou les deux. Chez les patients qui ne présentaient aucun signe de maladie rénale antérieure, l’incidence de protéinurie était de 0,5 pourcent. Chez les patients qui ne présentaient aucun signe de maladie rénale antérieure, mais qui recevaient 150 mg ou moins par jour, l’incidence était de 0,2 pourcent. Les paramètres de la fonction rénale, tels que le taux d’azote uréique sanguin (BUN) et la créatinine sérique, étaient rarement altérés chez les patients atteints de protéinurie. Dans la plupart des cas, la protéinurie s’est résorbée ou a disparu dans les

6 mois qui ont suivi, et ce, que le traitement par captopril se poursuive ou non, mais chez certains patients, la protéinurie demeurait persistante. Un syndrome néphrotique est survenu chez environ un cinquième des patients protéinuriques.

Des biopsies prises chez des patients protéinuriques ont révélé une glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM). Un lien causal au captopril n’a pas été établi puisqu’aucune biopsie n’a

13 été prélevée avant le traitement et qu’on a déjà démontré que la glomérulonéphrite extra-membraneuse survenait chez des patients hypertendus qui ne reçoivent pas de captopril.

Puisque la plupart des cas de protéinurie sont survenus avant le huitième mois de thérapie, les patients qui souffraient d’une maladie rénale existante ou ceux recevant le captopril à des doses dépassant 150 mg/jour devraient faire estimer leurs protéines urinaires (bandelette réactive sur première urine du matin ou mesure quantitative sur une récolte des urines de 24 heures) avant d’amorcer le traitement, à intervalle d’environ un mois pour les neuf premiers mois de traitement, et périodiquement par la suite. Lorsque la protéinurie est persistante, les déterminations quantitatives sur 24 heures offrent plus de précision. Pour les patients qui développent une protéinurie qui excède 1 g/jour, ou une protéinurie qui augmente, on devrait évaluer les risques et les bienfaits de poursuivre le traitement par le captopril.

Neutropénie/Agranulocytose

Une neutropénie (< 1000/mm³) avec hypoplasie myéloïde s’est manifestée suite à l’utilisation du captopril. Environ la moitié des patients neutropéniques ont développé des infections systémiques ou des infections de la cavité orale ou d’autres caractéristiques du syndrome de l’agranulocytose.

Le risque de neutropénie dépend de l’état clinique du patient :

14 Dans les essais cliniques menés auprès des hypertendus dont la fonction rénale est normale

(créatinine sérique de moins de 1,6 mg/dL et aucune maladie du collagène), une neutropénie a été observée chez 1 patient sur les plus de 8 600 exposés.

Chez les patients atteints d’un certain degré d’insuffisance rénale (créatinine sérique d’au moins

1,6 mg/dL) mais pas de maladie du collagène, le risque de neutropénie au cours des essais cliniques était d’environ 1 sur 500, une fréquence de plus de 15 fois celle de l’hypertension sans complications. Les doses quotidiennes de captopril étaient relativement élevées chez ces patients, particulièrement par rapport à leur fonction rénale diminuée. Chez les insuffisants rénaux, l’utilisation concomitante d’allopurinol et de captopril a été associée à la neutropénie.

Chez les patients souffrant de maladie du collagène (p. ex., lupus érythémateux systémique, sclérodermie) ainsi que d’insuffisance rénale, une neutropénie s’est manifestée chez 3,7 pourcent des patients dans les essais cliniques.

Tandis qu’aucun des plus de 750 patients ayant participé aux essais cliniques officiels portant sur l’insuffisance cardiaque n’ont développé une neutropénie, celle-ci s’est manifestée au cours des expériences cliniques subséquentes. Environ la moitié des cas signalés présentait un taux de créatinine sérique >1,6 mg/dL et plus de 75 pourcent concernait des patients qui recevaient également de la procaïnamide. Chez les insuffisants cardiaques, il semblerait que les mêmes facteurs de risque de neutropénie sont présents.

15 Une neutropénie a été détectée à peine 3 mois après le début du traitement par le captopril. Des examens de la moelle osseuse chez les patients atteints de neutropénie ont constamment démontré une hypoplasie myéloïde, souvent accompagnée d’hypoplasie érythroïde et d’un nombre réduit de mégacaryocytes (p.ex., moelle osseuse hypoplasique et pancytopénie); anémie et thrombocytopénie sont parfois observées.

En général, les neutrophiles sont revenus à la normal environ deux semaines après l’arrêt du traitement par le captopril, et les infections graves se sont limitées aux patients dont l’état était cliniquement complexe. Environ 13 pourcent des cas de neutropénie se sont soldés par un décès, mais presque tous les décès étaient chez des patients gravement malades, sous traitement pour soigner une maladie du collagène, une insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque, ou traités par des immunosuppresseurs ou une combinaison de ces facteurs de complications.

L’évaluation du patient hypertendu ou de l’insuffisant cardiaque devrait toujours inclure une évaluation de la fonction rénale.

Si le captopril est utilisé chez des patients souffrant d’insuffisance rénale, le nombre des globules blancs (la valeur des leucocytes) et les différentiels leucocytaires devraient être évalués avant de commencer le traitement et à intervalles d’approximativement 2 semaines pendant environ 3 mois, et périodiquement par la suite.

16 Chez les patients souffrant de maladie du collagène ou qui sont exposés à d’autres médicaments connus pour affecter les globules blancs ou la réponse immunitaire, particulièrement lorsqu’il y a insuffisance de la fonction rénale, le captopril devrait être utilisé avec prudence, uniquement après avoir bien évalué les bienfaits par rapport aux risques.

On devrait aviser tous les patients traités par le captopril de signaler tout signe d’infection (p.ex.

mal de gorge, fièvre). Si une infection est soupçonnée, la valeur des leucocytes devraient être évaluée sans délai.

Puisque l’arrêt du traitement par le captopril et d’autres médicaments a généralement mené à un prompt retour à la normale des valeurs des leucocytes, lorsqu’une neutropénie est confirmée

(valeur des neutrophiles < 1000/mm³), le médecin devrait interrompre le traitement par le captopril et suivre de près l’état du patient. Puisque le captopril diminue la production d’aldostérone, l’élévation du potassium sérique peut, dans de rares cas, survenir, surtout chez les insuffisants rénaux (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Hypotension

Une hypotension excessive a été observée chez les hypertendus, mais celle-ci est considérée être une conséquence possible de l’utilisation du captopril chez les personnes en déplétion plasmatique ou sodique grave, comme ceux qui sont sous traitement vigoureux par les diurétiques, par exemple, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

17 Dans les cas d’insuffisance cardiaque, lorsque la tension artérielle était soit normale soit faible, des diminutions de plus de 20 pourcent de la tension artérielle moyenne ont été enregistrées chez environ la moitié des patients. Cette hypotension passagère peut survenir après n’importe laquelle des premières doses et peut produire soit aucun symptôme, soit une légère et brève sensation de tête légère, bien que dans de rares cas, elle ait été associée à une arythmie ou à des défauts de conduction. L’hypotension était la raison de l’abandon du médicament chez 3,6 pourcent des patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

À CAUSE DE LA CHUTE POSSIBLE DE LA TENSION ARTÉRIELLE CHEZ CES

PATIENTS, LE TRAITEMENT DEVRAIT ÊTRE AMORCÉ SOUS ÉTROITE SUPERVISION

MÉDICALE. Une faible dose d’attaque peut minimiser les effets hypotenseurs (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients devraient être sous étroite surveillance pendant les 2 premières semaines du traitement et à chaque fois que la dose de MYLAN-

CAPTOPRIL, ou du diurétique, est augmentée. Des considérations semblables peuvent s’appliquer aux patients atteints d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale chez qui une chute de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. L’hypotension par elle-même n’est pas raison suffisante pour interrompre le traitement par MYLAN-CAPTOPRIL. Si les symptômes associés sont nuisibles ou persistents, ils sont généralement soulagés par une réduction de la dose soit de MYLAN-CAPTOPRIL ou du diurétique.

18 Femmes enceintes

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer morbidité et mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Quand la grossesse est détectée, MYLAN-CAPTOPRIL devrait être interrompu le plus tôt possible.

Les nourrissons avec des antécédents d’exposition in utero aux inhibiteurs de l’ECA devraient

être observés de près pour déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. Si une oligurie survient, on doit diriger l’attention vers le maintien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou la dialyse peuvent être nécessaires comme moyen de renverser l’hypotension et/ou de substituer l’insuffisance rénale, cependant, l’expérience limitée avec ces procédures n’a pas été associée à aucun bienfait clinique significatif. Le captopril peut être éliminé de la circulation sanguine par l’hémodialyse.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des complications fœtales et néonatales, y compris l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible, et le décès. Des oligoamnios ont également été signalés, résultant vraisemblablement de la diminution de la fonction rénale fœtale, associée aux contractures des membres fœtaux, aux malformations crânio-faciales, et au développement hypoplasique des poumons.

19 La prématurité, la persistance du canal artériel, et d’autres anomalies structurelles cardiaques, ainsi que des malformations neurologiques, ont également été signalées suite à l’exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

Données sur les animaux : Le captopril était embryocide chez les lapins lorsqu’administré à des doses de 2 à 70 fois (sur une base de mg/kg) la dose maximale recommandée chez l’être humain, et de faibles incidences de malformations crânio-faciales ont été observées. Ces effets chez les lapins étaient probablement dus à l’augmentation particulièrement marquée de la tension artérielle causée par le médicament chez cette espèce. Le captopril était également embryocide chez les moutons lorsqu’administré en doses similaires à celles données aux humains. Le captopril donné aux rates gravides à des doses équivalentes à 400 fois la dose recommandée chez les humains tout au long de la gestation et de la lactation a causé une réduction de la survie néonatale.

Aucun effet tératogène n’a été observé après que de fortes doses de captopril ait été administrées

à des hamsters et des rats.

Femmes qui allaitent

La présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA a été signalée dans le lait maternel humain.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

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PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements de la fonction rénale ont été observés chez des individus susceptibles Chez les patients chez qui la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels que les patients souffrant de sténose bilatérale ou unilatérale de l'artère rénale, ceux avec un rein solitaire ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à l’oligurie, l’azotémie progressive, et dans de rares cas, l’insuffisance rénale aiguë et/ou la mort. Chez les patients susceptibles, l’utilisation concomitante de diurétiques peut davantage accroître le risque.

L’utilisation de MYLAN-CAPTOPRIL (captopril) devrait inclure une évaluation appropriée de la fonction rénale.

21 Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez certains patients traités par les inhibiteurs de l’ECA, y compris le captopril. Lorsque traités par les inhibiteurs de l’ECA, les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux atteints d’insuffisance rénale ou de diabète sucré; et ceux utilisant, en concomitance, des diurétique d'épargne potassique, des suppléments de potassium ou des succédanés de sel contenant du potassium; ou tout autre médicament associé aux augmentations de potassium sérique (p.ex., héparine). L’incidence d’hyperkaliémie reliée ou possiblement reliée à la thérapie chez les patients diabétiques étudiés atteints de néphropathie et de protéinurie était de 3,6 % et a causé l’abandon du médicament chez

1 % des patients. L’hyperkaliémie a été définie comme une élévation persistante du potassium sérique à 6,0 mg/dL ou plus, en l’absence d’une cause à laquelle on peut remédier, comme d’autres médicaments, une déplétion plasmatique, des suppléments de potassium exogènes, etc.

Insuffisance hépatique

Des élévations des enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique, des cas de jaunisse cholestatique, et de lésions hépatocellulaires avec ou sans cholestase secondaire sont survenus pendant la thérapie par le captopril chez des patients sans anomalies hépatiques préexistantes.

Dans la plupart des cas, les changements étaient réversibles lors de l’arrêt du médicament. Si le patient recevant MYLAN-CAPTOPRIL ressent des symptômes inexpliqués (voir

Renseignements destinés aux patients), particulièrement pendant les premières semaines ou premiers mois de traitement, on recommande de passer l’ensemble complet des tests d’enzymes

22 hépatiques ainsi que toute autre investigation qui pourrait s’avérer nécessaire. L’abandon de

MYLAN-CAPTOPRIL devrait être envisagé lorsqu’approprié.

Il n’existe aucune étude adéquate auprès de patients atteints de cirrhose et/ou d’une dysfonction hépatique. MYLAN-CAPTOPRIL devrait être utilisé avec une prudence particulière chez les patients avec anomalies hépatiques préexistantes. De tels patients devraient passer des tests de la fonction hépatique avant l’administration du médicament. Une étroite surveillance de la réponse au médicament et de ses effets métaboliques devrait s’appliquer à ces patients.

Toux

Une toux a été signalée avec l’utilisation de captopril. De façon caractéristique, la toux provoquée par un inhibiteur de l’ECA est non productive, persistante et se résorbe après l’arrêt du médicament. La toux induite par le captopril devrait être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

Rétrécissement valvulaire

Il y a inquiétude, sur le plan théorique, que les patients avec rétrécissement aortique pourrait être particulièrement à risque d’une diminution de la perfusion coronarienne lorsque traités par des vasodilatateurs puisqu’ils ne développent pas autant de réduction de la pression diastolique

(postcharge).

23 Chirurgie/Anesthésie

Chez les patients devant subir une grande chirurgie ou une anesthésie par des agents qui causent de l’hypotension, le captopril bloquera la formation de l’angiotensine II, secondaire à la libération compensatoire de la rénine. Ceci peut entraîner une hypotension, qui peut être corrigée par l’expansion du volume circulatoire sanguin.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’exposition aux membranes

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés par des membranes à perméabilité élevée (p.ex., polyacrylonitrile [PAN]) et traités en concomitance avec un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être arrêté immédiatement si des symptômes comme la nausée, les crampes abdominales, une sensation de brûlure, l’œdème de Quincke, l’essoufflement et l’hypotension grave surviennent. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques.

Chez ces patients, on devrait envisager utiliser un autre type de membranes pour la dialyse ou une classe différente d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Il y a eu des rapports isolés de patients aux prises avec des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital alors qu’ils recevaient des inhibiteurs de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation avec le venin d’hyménoptère (abeilles, guêpes). Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l’ECA étaient temporairement retenus pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues lorsqu’une nouvelle tentative thérapeutique a été effectuée par inadvertance.