Sandoz Enalapril : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ......................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................................... 3

1 INDICATIONS .......................................................................................................................... 4

1.1 ENFANTS ............................................................................................................................ 4 1.2 PERSONNES ÂGÉES ............................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ......................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................................... 5

4.1 CONSIDÉRATION POSOLOGIQUES .............................................................................................. 5 4.2 POSOLOGIE RECOMMANDÉE ET MODIFICATION DE LA POSOLOGIE ..................................................... 5 4.4 ADMINISTRATION................................................................................................................. 8 4.5 DOSE OUBLIÉE ..................................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ...................... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 9

7.1 POPULATIONS PARTICULIÈRES ................................................................................................. 14

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 14 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 15 7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 15 7.1.4 Personnes âgées...................................................................................................... 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 15 8.2 EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉES DANS LES ESSAIS CLINIQUES ......................................................... 15 8.3 EFFETS INDÉSIRABLES PEU COURANTS OBSERVÉES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES .............................. 17 8.4 RÉSULTATS DE LABORATOIRE ANORMAUX : HÉMATOLOGIQUE, CHIMIE CLINIQUE ET AUTRES DONNÉES QUANTITATIVES ............................................................................................................................ 18 8.5 EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉES APRÈS LA MISE EN MARCHÉ ......................................................... 18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................................... 20

9.2 APERÇU DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 20 9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT ............................................................................... 20 9.5 INTERACTIONS MÉDICAMENT-ALIMENT ..................................................................................... 24 9.6 INTERACTIONS MÉDICAMENT-PLANTE MÉDICINALE ...................................................................... 24 9.7 INTERACTIONS MÉDICAMENT-TESTS DE LABORATOIRE ................................................................... 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................. 25

10.1 MODE D’ACTION ................................................................................................................. 25 10.2 PHARMACODYNAMIE ........................................................................................................... 25 10.3 PHARMACOCINÉTIQUES ........................................................................................................ 26

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ........................................................................... 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .............................................................................. 28

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ..................................................................................... 28

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................. 29

14.1 CONCEPTION DE L’ESSAI ET CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES DE L’ÉTUDE ................................... 29 14.2 RÉSULTATS DE L’ÉTUDE ......................................................................................................... 30 14.3 ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES ............................................................................. 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................................ 33

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .......................................................................... 45

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ........................................................ 46 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Sandoz Enalapril (énalapril) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle et rénovasculaire
• le traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique

Hypertension

Sandoz Enalapril est indiqué dans le traitement de l’hypertension essentielle ou rénovasculaire. Le médicament est habituellement administré en association avec d’autres produits, en particulier des diurétiques thiazidiques.

L’administration de Sandoz Enalapril exige que l’on tienne compte des risques d’œdème angioneurotique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance cardiaque

Sandoz Enalapril est indiqué pour le traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique généralement en association avec des diurétique ou des dérivés digitaliques, ou ces deux médicaments. Chez ces patients, énalapril soulage les symptômes, augmente le taux de survie et réduit la fréquence des hospitalisations (voir ÉTUDES CLINIQUES pour connaître les résultats et les restrictions des études sur la survie). Le traitement avec Sandoz Enalapril ne devrait être entrepris que sous étroite surveillance médicale.

Chez les patients asymptomatiques dont l’état est cliniquement stable et qui présentent un dysfonctionnement du ventricule gauche (fraction d’éjection ≤ 35 %), enalapril réduit le taux d’évolution vers une insuffisance cardiaque manifeste et diminue la fréquence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (voir ÉTUDES CLINIQUES pour connaître les résultats et les restrictions des études sur la survie)

1.1 Enfants

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

Sandoz Enalapril est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ».
• chez les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique relié à un traitement antérieur avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine;
• chez les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique.
• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²),

• L’administration concomitante de Sandoz Enalapril et d’un inhibiteur de la néprilysine

  (p. ex., le sacubitril) est contre-indiquée. Ne pas administrer Sandoz Enalapril dans les 36 heures suivant le passage au sacubitril/valsartan ou l’abandon de ce traitement d’association, qui contient un inhibiteur de la néprilysine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Administrés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité foetales. Le traitement avec Sandoz Enalapril devrait être interrompu le plus tôt possible après le diagnostic de grossesse.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considération posologiques

• L’absorption de Sandoz Enalapril n’est pas influencée par l’ingestion d’aliments.
• La posologie doit être réglée en fonction des besoins de chaque patient.
• Les patients hémodialysés doivent faire l’objet d’une attention spéciale.
• Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés de Sandoz Enalapril.

4.2 Posologie recommandée et modification de la posologie

Hypertension : Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertensif précédent, du degré d’augmentation de la tension artérielle et de la restriction sodée; il peut être nécessaire de régler la posologie des autres antihypertenseurs administrés simultanément avec Sandoz Enalapril.

La dose initiale recommandée chez les patients qui ne prennent pas de diurétiques est de 5 mg, une fois par jour. La posologie doit être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle. La posologie habituelle varie de 10 mg à 40 mg par jour, administrés en une seule fois ou fractionnés en deux doses. Chez certains patients qui reçoivent une seule dose par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Dans ce cas, on doit envisager d’augmenter la posologie ou de passer à une administration biquotidienne. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée, on peut ajouter un diurétique au traitement.

La dose quotidienne maximale est de 40 mg. Il n’est pas recommandé de dépasser cette dose au-delà de cette limite en raison des risques accrus d’effets indésirables.

Une hypotension symptomatique peut se manifester à l’occasion, à la suite de l’administration de la dose initiale de Sandoz Enalapril, mais est plus susceptible de se produire chez les patients qui prennent déjà un diurétique. Dans la mesure du possible, il faut interrompre le traitement aux diurétiques pendant deux à trois jours avant d’entreprendre le traitement avec Sandoz Enalapril, afin de réduire les risques d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Si le traitement au moyen du diurétique ne peut être interrompu, on doit alors administrer une dose initiale de 2,5 mg afin de vérifier l’apparition éventuelle d’une hypotension excessive.

À ce jour, le manque de données concernant l’utilisation de l’énalapril dans le traitement de l’hypertension aiguë ou maligne ne permet pas de recommander Sandoz Enalapril dans de tels cas.

Pédiatrie (< 16 ans)

La dose initiale recommandée est de 0,08 mg/kg jusqu’à un maximum de 5 mg une fois par jour. La posologie doit être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle. Des doses supérieures à 0,58 mg/kg (ou excédant 40 mg) n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Sandoz Enalapril n’est pas recommandé chez les nouveau-nés ni chez les enfants dont la filtration glomérulaire est < 30 mL/min/1,73 m², étant donné qu’il n’existe aucune donnée chez ces patients.

Gériatrie (> 65 ans)

La dose initiale devrait être de 2,5 mg. Certaines personnes âgées peuvent réagir plus fortement au traitement avec Sandoz Enalapril que des patients plus jeunes.

Réglage de la posologie dans l’insuffisance rénale

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à hautes perméabilité).

Chez les patients hypertendus, la posologie devrait être réduite selon le tableau suivant :

Table 1. Réglage de la posologie dans l’insuffisance rénale

* L’énalaprilate est dialysable. Les jours où les patients ne subissent pas de dialyse, on réglera la posologie en fonction de la tension artérielle.

Insuffisance cardiaque : Sandoz Enalapril est généralement administré en association avec un diurétique ou un dérivé digitalique, ou les deux à la fois. On doit surveiller attentivement la tension artérielle et la fonction rénale avant et pendant le traitement avec l’énalapril, car on a rapporté des cas d’hypotension grave et plus rarement des cas d’insuffisance rénale consécutive à l’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant d’amorcer le traitement avec l’énalapril, il faut tenir compte du traitement récent au moyen de diurétiques ainsi que des risques de forte déplétion sodée et d’hypovolémie grave. Dans la mesure du possible, on doit diminuer la dose du diurétique avant de commencer le traitement afin de réduire le risque d’hypotension. On doit également surveiller le taux de potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (fraction d’éjection ≤ 35 %), la dose d’attaque recommandée est de 2,5 mg, une fois par jour, administrée sous étroite surveillance médicale dans le but de déterminer l’effet initial du médicament sur la tension artérielle. Après l’administration de la dose d’attaque, le patient devrait être gardé en observation pendant au moins deux heures, ou pendant au moins une heure de plus après la stabilisation de la tension artérielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension).

Chez les patients qui ne présentent pas d’hypotension symptomatique ou chez qui ce trouble a été traité efficacement, la posologie devrait être augmentée graduellement en fonction de la réponse au traitement. La gamme posologique habituelle est de 5 mg à 20 mg par jour, administrés en une seule dose ou fractionnés en deux doses.

Le réglage de la posologie peut être effectué sur une période de deux à quatre semaines ou plus rapidement lorsque l’exige la présence de signes et de symptômes résiduels d’insuffisance cardiaque. Dans les études multicentriques, le schéma posologique qui s’est révélé efficace pour réduire la mortalité et la fréquence des hospitalisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique, variait de 16,4 mg à 18,8 mg par jour. Dans les études cliniques, la posologie utilisée chez la majorité des patients était de deux doses par jour.

La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

Réglage de la posologie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale ou d’hyponatrémie : Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui présentent une hyponatrémie (taux de sodium sérique inférieur à 130 mEq/L) ou un taux de créatinine sérique supérieur à 1,6 mg/dL, on devrait amorcer le traitement avec une dose de 2,5 mg par jour, sous étroite surveillance médicale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance cardiaque congestive et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

La dose peut être augmentée à 2,5 mg, 2 fois par jour, puis à 5 mg, 2 fois par jour et davantage, au besoin, à intervalles de 4 jours ou plus si, au moment du réglage, le patient ne présente pas d’hypotension excessive ni de détérioration importante de la fonction rénale.

La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

4.4 Administration

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

4.5 Dose oubliée

On doit aviser les patients que s’ils oublient de prendre une dose de Sandoz Enalapril, ils doivent prendre la dose suivante le plus tôt possible. S’il ne s’est pas écoulé plus de six heures depuis la dose oubliée, le patient peut prendre la dose du jour, puis prendre la prochaine à l’heure prévue. Le patient ne doit jamais doubler la dose.

5 SURDOSAGE

On ne dispose que de données restreintes en ce qui concerne le surdosage chez les humains. Les signes les plus fréquents d’un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée se manifestant environ six heures après l’ingestion des comprimés à la suite du blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, et un état de stupeur. Des taux sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois plus élevés que ceux que l’on observe généralement après l’administration de doses thérapeutiques ont été rapportés après l’ingestion de 300 mg et de 440 mg d’énalapril, respectivement.

Le traitement recommandé pour le surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution physiologique salée. Si l’ingestion est récente, il faut provoquer des vomissements. L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Il n’est pas conseillé de fractionner les comprimés Sandoz Enalapril.

Sandoz Enalapril, comprimés de 2,5 mg blancs, en forme ovale, gravés ‘ELP 2.5’ d’un côté et avec une rainure sur les deux côtés.

Sandoz Enalapril, comprimés de 5 mg blancs, en forme de triangulaire arrondie, gravés ‘ELP 5’ d’un côté et avec une rainure de l’autre.

Sandoz Enalapril, comprimés de 10 mg rouges, tachetés, en forme de triangulaire arrondie, gravés ‘ELP 10’ d’un côté et avec une rainure de l’autre.

Sandoz Enalapril, comprimés de 20 mg de couleur pêche, tachetés, en forme de triangulaire arrondie, gravés ‘ELP 20’ d’un côté et avec une rainure de l’autre.

Les comprimés Sandoz Enalapril sont disponibles en bouteilles de 100 et 500 et en plaquettes (chaque boîte contient 30 comprimés).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3

Généralités

Œdème angioneurotique : On a rapporté de rares cas d’œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx chez les patients traités au moyen de l‘énalapril. L’œdème angioneurotique peut survenir en tout temps au cours du traitement et menacer la vie.

Dans de très rares cas, on a signalé des décès causés par un œdème angioneurotique associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients chez qui l’œdème a atteint la langue, la glotte ou le larynx, et plus particulièrement ceux ayant des antécédents d’intervention chirurgicale des voies respiratoires, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires. Cependant, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de causer une obstruction des voies respiratoires, il faut administrer rapidement un traitement approprié pouvant inclure de l’épinéphrine par voie sous-cutanée (0,3 mL à 0,5 mL en solution de 1:1000) ou avoir recours à des mesures visant à dégager les voies respiratoires, si le cas l’exige.

Dès la survenue de l’œdème angioneurotique, on doit interrompre rapidement l’administration de Sandoz Enalapril et surveiller le patient de façon à s’assurer que les symptômes ont complètement disparu avant son départ. Lorsque l’œdème se limite à la langue sans entraîner de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de prolonger la période d’observation, car cette réaction peut menacer la vie, et les traitements au moyen d'antihistaminiques et de corticostéroïdes pourraient s’avérer insuffisants.

Chez les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique, l’administration d’autres doses du médicament est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

La fréquence de l’œdème angioneurotique au cours d’un traitement avec un inhibiteur de l’ECA semble être plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique sans relation avec un traitement aux inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème angioneurotique lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés au moyen d’un dispositif muni de membranes à haute perméabilité (par exemple, polyacrylonitrile [PAN]) et traités conjointement avec un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue immédiatement dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème angioneurotique, difficulté respiratoire et hypotension grave. Les antihistaminiques ne sont d’aucun secours pour atténuer les symptômes. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Les patients qui reçoivent un traitement associant un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères, « mammalian target of rapamycin » en anglais) [p. ex., le temsirolimus, le sirolimus, l’évérolimus] peuvent présenter un risque accru d’oedème angioneurotique. La prudence est de mise lorsque ces médicaments sont pris en concomitance (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients qui reçoivent un traitement associant un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la néprilysine peuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes dues à l’utilisation de membranes à haute perméabilité : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés au moyen d’un dispositif muni de membranes à haute perméabilité (p. ex., polyacrylonitrile [PAN]) et traités conjointement avec un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, brûlures, angioedème, difficulté respiratoire et hypotension sévère. Les antihistaminiques ne sont d’aucun secours pour atténuer les symptômes. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation : On a rapporté des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues menaçant le pronostic vital chez des patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA au cours d’une désensibilisation au venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, de telles réactions ont pu être évitées grâce au retrait temporaire de l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle exposition effectuée par inadvertance.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une LDL-aphérèse : Dans de rares cas, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA lors d’une LDL-aphérèse (méthode d’épuration sélective des lipoprotéines de basse densité) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant leur vie en danger. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement avec l’inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Cardiovasculaire

Hypotension : On a rapporté des cas d’hypotension symptomatique après l’administration de l’énalapril, généralement à la suite de la première ou de la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque grave accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie ou à une urémie évolutive ou aux deux à la fois, et rarement à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. À cause d’un risque de chute de la tension artérielle chez ces patients, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale, généralement en milieu hospitalier. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que l’on augmente la dose d’énalapril ou de diurétique, ou des deux médicaments. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Lorsque de l’hypotension se manifeste, il convient de placer le patient en position couchée et de lui administrer, au besoin, une solution physiologique salée en perfusion intraveineuse. La survenue d’une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la prise de nouvelles doses d’énalapril; le traitement peut être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle a été normalisée par une augmentation de la volémie.

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Il existe des données indiquant que l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, tel que l’énalapril ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) en association avec l’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). En conséquence, l’utilisation de Sandoz Enalapril en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTREINDICATIONS). De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris Sandoz Enalapril, avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskiren, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, car ce type de traitement a été associé à une hausse des cas d’hypotension grave,

d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Oreilles/nez/gorge

Toux : On a rapporté une toux sèche et persistante qui ne disparaît généralement qu’après le retrait de l’énalapril ou la diminution de la dose.

On devrait tenir compte de cette manifestation dans le diagnostic différentiel de la toux.

Endocrinien/métabolisme

Hypoglycémie : De rares cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des patients diabétiques traités avec des antidiabétiques oraux ou de l’insuline. On doit aviser les patients diabétiques traités avec des antidiabétiques oraux ou de l’insuline, qui amorcent un traitement au moyen d’un inhibiteur de l’ECA, de surveiller attentivement l’apparition d'une hypoglycémie, surtout au cours du premier mois de traitement avec une telle association. L'hypoglycémie serait plus susceptible de survenir au cours des premières semaines du traitement d’association, ou en présence de dysfonction rénale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Hématologique

Neutropénie/agranulocytose : Des cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire ont été signalés après l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. On a rapporté plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels on ne peut exclure une relation de cause à effet avec l’énalapril. L’expérience actuelle avec le médicament montre cependant que de tels cas sont rares. Il faut envisager une numération des leucocytes de façon périodique, notamment chez les patients souffrant d’une maladie du collagène avec atteinte vasculaire ou d’une insuffisance rénale.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Une hépatite, un ictère (hépatocellulaire ou cholestatique, ou les deux à la fois), une augmentation des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique, ou des deux à la fois, se sont produits durant un traitement avec l’énalapril chez des patients atteints ou non de troubles hépatiques préexistants (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, un retour aux valeurs normales a suivi l’interruption du traitement.

Si, au cours d’un traitement avec Sandoz Enalapril, le patient éprouve un symptôme inexpliqué (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR), notamment durant les premières semaines ou les premiers mois, il est recommandé d’effectuer des épreuves complètes de la fonction hépatique ainsi que tout autre examen jugé nécessaire. Au besoin, on doit interrompre l’administration de Sandoz Enalapril.

Aucune étude appropriée n’a été menée chez des patients atteints d’une cirrhose ou de toute autre affection hépatique. Sandoz Enalapril devrait être administré avec de grandes précautions aux patients atteints de troubles hépatiques préexistants. Dans de tels cas, on devrait procéder à une évaluation complète de la fonction hépatique avant d’entreprendre l’administration du médicament et observer attentivement la réponse au traitement et les effets métaboliques.

Réactions nitritoïdes – Or : De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’or pour injection (aurothiomalate de sodium) ayant reçu un inhibiteur de l’ECA en concomitance, y compris l’énalapril (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie : Au cours d’une chirurgie lourde ou d’une anesthésie avec des agents qui provoquent de l’hypotension, l’énalapril bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion du volume.

Rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris Sandoz Enalapril, ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou de médicaments contenant de l’aliskiren).

Le traitement avec l’énalapril devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Hyperkaliémie : Au cours d’études cliniques portant sur l’énalapril, on a observé des taux élevés de potassium sérique (supérieurs à 5,7 mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. L’interruption du traitement à cause d’une hyperkaliémie ne s’est avérée nécessaire que chez 0,28 % des patients hypertendus. Les facteurs susceptibles d’entraîner une hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète et l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (ex. : la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), de suppléments potassiques ou de succédanés du sel qui contiennent du potassium. Les suppléments potassiques, les diurétiques d’épargne potassique ou les succédanés du sel qui contiennent du potassium ne devraient être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et, de plus, avec prudence et en effectuant des mesures répétées du taux de potassium sérique, car ils peuvent provoquer une augmentation importante de cette valeur, particulièrement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. L’hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, voire mortelles. Si l’administration concomitante de ces produits et Sandoz Enalapril est jugée appropriée, la prudence et la réalisation de mesures répétées du taux de potassium sérique s’imposent (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents qui augmentent le taux de potassium sérique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes : Administrés aux femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales. Le traitement avec Sandoz Enalapril devrait être interrompu le plus tôt possible après le diagnostic de grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des effets défavorables chez le fœtus et le nouveau-né comprenant une hypotension, une hypoplasie crânienne, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou permanente et même la mort. Des cas d’oligohydramnios ont aussi été rapportés; ces cas, probablement secondaires à une diminution de la fonction rénale chez le fœtus, ont été associés à des contractures des membres, à des déformations cranio-faciales et à une hypoplasie pulmonaire.

Des cas de prématurité et de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques, ont été aussi signalés après une exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée de ces procédés n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs.

Chez le nouveau-né, l’énalapril a été éliminé de la circulation au moyen d’une dialyse péritonéale, ce qui a donné certains résultats sur le plan clinique; l’énalapril pourrait être, en principe, éliminé par exsanguinotransfusion, bien que ce procédé n’ait pas encore été expérimenté.

Données chez l’animal

Des études menées chez des lapins ont révélé l’effet toxique de l’énalapril pour le fœtus et pour la mère chez quelques-uns des animaux, à des doses de 1 mg/kg/jour ou plus. Cet effet toxique a pu être évité par l’apport complémentaire d’une solution salée à des doses de 3 et de 10 mg/kg/jour, mais non à des doses de 30 mg/kg/jour (50 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). L’énalapril ne s’est pas révélé tératogène chez le lapin.

On n’a pas observé de toxicité embryonnaire ni d’effet tératogène chez des rates traitées à des doses d’énalapril atteignant 200 mg/kg/jour (333 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). La toxicité embryonnaire qui s’est traduite par une réduction du poids fœtal moyen est survenue chez des rates à qui l’on avait administré 1200 mg/kg/jour d’énalapril, mais ne s’est pas manifestée lorsque les animaux ont reçu une solution salée complémentaire. Le médicament traverse la barrière placentaire chez les rats et les hamsters.

7.1.2 Allaitement

Allaitement : Des traces d’énalapril et d’énalaprilate ont été retrouvées dans le lait maternel humain. L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA (Sandoz Enalapril) n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 16 ans) : L’innocuité et l’effet antihypertensif du médicament ont été étudiés dans des études de courte durée (un mois) chez des patients de 6 à 16 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Sandoz Enalapril n’est pas recommandé chez les nouveau-nés ni chez les enfants dont le débit de filtration glomérulaire est < 30 mL/min/1,73 m², étant donné qu’il n’existe aucune donnée chez ces patients.

7.1.4 Personnes âgées

Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

les effets indésirables les plus graves ont été les suivants : œdème angioneurotique (0,2 %), hypotension (2,3 %) et insuffisance rénale (5 cas).

Chez les patients hypertendus, une hypotension s’est produite dans 0,9 % des cas et une syncope dans 0,5 % des cas.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, on a constaté l’apparition d’une hypotension dans 4,4 % des cas et d’une syncope dans 0,8 % des cas.

Au cours d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées (4,8 %), des étourdissements (4,6 %) et de la fatigue (2,8 %).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Hypertension

Les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des patients hypertendus traités avec l’énalapril dans le cadre d’études cliniques contrôlées sont présentés ci-dessous. La durée maximale du traitement a été de trois ans chez les patients ayant reçu l’énalapril et de 12 semaines chez ceux ayant reçu le placebo.

Tableau 3 - Hypertension

Insuffisance cardiaque

Les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des patients présentant une insuffisance cardiaque traités avec l’énalapril sont présentés ci-dessous. La fréquence de ces effets indésirables représente à la fois les taux observés dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées (durée maximale du traitement d’environ un an). Chez les patients ayant reçu le placebo, la fréquence des effets indésirables a été obtenue à partir des données provenant des études cliniques contrôlées (durée maximale du traitement de 12 semaines). La proportion de patients atteints d’insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA [New York Heart Association]) était respectivement de 29 % et de 43 %, dans les groupes énalapril et placebo.

Tableau 4 - Insuffisance cardiaque

Organisme entier

Troubles orthostatiques 2,2 0,3 Syncope 2,2 0,9 Douleur thoracique 2,1 2,1 Fatigue 1,8 1,8 Douleur abdominale 1,6 2,1 Asthénie 1,6 0,3 Système cardiovasculaire

Hypotension 6,7 0,6 Hypotension orthostatique 1,6 0,3

Angine de poitrine 1,5 1,8 Infarctus du myocarde 1,2 1,8 Appareil digestif

Diarrhée 2,1 1,2 Nausées 1,3 0.6 Vomissements 1,3 0.9 Système nerveux/troubles

psychiatriques

Étourdissements 7,9 0,6 Céphalées 1,8 0,9 Vertiges 1,6 1,2 Appareil respiratoire

Toux 2,2 0,6 Bronchite 1,3 0,9 Dyspnée 1,3 0,4 Pneumonie 1,0 2,4 Peau

Éruptions cutanées 1,3 2,4 Appareil génito-urinaire

Infection urinaire 1,3 2,4

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Hypertension

Système cardiovasculaire: hypotension, douleur thoracique, palpitations, infarctus aigu du myocarde

Appareil digestif: vomissements, dysphagie, douleur abdominale Fonction hématologique: anémie, leucopénie

Hypersensibilité: œdème angioneurotique

Appareil locomoteur: crampes musculaires

Système nerveux/troubles psychiatriques: insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie Appareil respiratoire: dyspnée

Peau: prurit, hyperhidrose

Sens: altération du goût

Appareil génito-urinaire: insuffisance rénale, protéinurie, oligurie, impuissance

Insuffisance cardiaque

Système cardiovasculaire: palpitations

Appareil locomoteur: crampes musculaires

Système nerveux/troubles psychiatriques: insomnie

Peau: prurit

Sens: altération du goût

Appareil génito-urinaire: insuffisance rénale, impuissance

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Hyperkaliémie : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale)

Créatinine, azote uréique sanguin : On a noté une augmentation des taux d’azote uréique sanguin et de créatinine sérique chez environ 20 % des patients souffrant d’hypertension rénovasculaire et chez environ 0,2 % des patients atteints d’hypertension essentielle traitée avec l’énalapril seul.

Chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et recevant également des diurétiques ou des dérivés digitaliques ou les deux médicaments, on a constaté, dans environ 9,7 % des cas, une augmentation des taux d’azote uréique sanguin et de créatinine sérique, généralement réversible à l’interruption du traitement avec l’énalapril ou du traitement concomitant.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé fréquemment une diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,34 g/100 mL et 1,0 vol/100 mL, respectivement) chez des patients hypertendus ou atteints d’insuffisance cardiaque, traités avec l’énalapril, mais ces baisses étaient rarement significatives sur le plan clinique. Dans des études cliniques, moins de 0,1 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’une anémie.

Fonction hépatique : On a noté, dans certains cas, une augmentation des enzymes hépatiques ou des taux de bilirubine sérique, ou de ces deux constantes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Conclusions de l’essai clinique

Patients pédiatriques : Dans une étude clinique contrôlée par placebo d’une durée de quatre semaines, 110 enfants hypertendus (âgés de 6 à 16 ans) ont reçu le médicament pendant 14 jours, parmi lesquels 51 ont été traités pendant une période de quatre semaines. Les effets indésirables rapportés chez les enfants ont été les mêmes que ceux rapportés chez les adultes.

Conclusions après la mise sur le marché

Laboratory Test Findings: Hyponatremia

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Effets indésirables rapportés au cours d’études non contrôlées ou après la commercialisation du médicament : Lors d’études cliniques, d’autres effets indésirables graves survenus après la commercialisation du produit et des effets indésirables survenus chez 0,5 % à 1,0 % des patients atteints d’hypertension ou d’insuffisance cardiaque sont présentés ci-dessous en ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie :

Organisme entier

Réactions anaphylactoïdes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système cardiovasculaire

Arrêt cardiaque; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, probablement secondaires à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS); embolie et infarctus pulmonaires; œdème pulmonaire; angine de poitrine; arythmie notamment tachycardie et bradycardie auriculaires; fibrillation auriculaire; palpitations, phénomène de Raynaud.

Système endocrinien

Syndrome d’antidiurèse inappropriée

Appareil digestif

Iléus, pancréatite, insuffisance hépatique, hépatite (jaunisse hépatocellulaire ou cholestatique), anomalies de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), méléna, anorexie, dyspepsie, constipation, glossite, stomatite, sécheresse de la bouche.

Fonction hématologique

Rares cas de neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique et aplasie médullaire.

Métabolisme

De rares cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des patients diabétiques traités avec des antidiabétiques oraux ou de l’insuline (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Appareil locomoteur

Crampes musculaires.

Système nerveux/troubles psychiatriques

Vertiges, dépression, confusion, ataxie, somnolence, insomnie, nervosité, neuropathie périphérique (ex. : paresthésie, dysesthésie), rêves bizarres.

Appareil respiratoire

Bronchospasme, rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, asthme, infection des voies respiratoires supérieures, infiltrats pulmonaires, pneumonite à éosinophiles.

Peau

Dermatite exfoliative, épidermolyse bulleuse toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, zona, érythème polymorphe, urticaire, prurit, alopécie, bouffées vasomotrices, diaphorèse, photosensibilité.

Sens

Vision brouillée, altération du goût, anosmie, acouphène, conjonctivite, sécheresse des yeux, larmoiement, hypoacousie.

Appareil génito-urinaire

Insuffisance rénale, oligurie, dysfonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), douleur au flanc, gynécomastie, impuissance.

On a rapporté un groupe de symptômes pouvant comprendre l’ensemble ou certaines des caractéristiques suivantes : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, présence d’anticorps antinucléaires, élévation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, une photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent se présenter. Ces symptômes peuvent disparaître avec l’interruption du traitement.

Des cas d’œdème angioneurotique intestinal ont été rapportés très rarement avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris l’énalapril.

Analyses de laboratoire

Hyponatrémie

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Voir le tableau des Interactions médicament-médicament.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 5 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

L’absorption de l’énalapril n’est pas modifiée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’énalapril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque.

L’ECA est une dipeptidyl-carboxypeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance ayant un effet vasopresseur, l’angiotensine II. Après son absorption, l’énalapril, un médicament précurseur, est hydrolysé en énalaprilate, un métabolite actif qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui donne lieu à une stimulation de l’activité rénine plasmatique (en raison d’un blocage du rétrocontrôle négatif exercé sur la libération de rénine) et à une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution d’aldostérone entraîne une légère augmentation du taux de potassium sérique. Chez les patients traités avec l’énalapril et un diurétique thiazidique, les modifications des taux de potassium sérique sont minimes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, l’énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur. Toutefois, on ignore encore l’importance de cette action sur les effets du traitement avec ce médicament.

Quoique le mécanisme par lequel l’énalapril abaisse la tension artérielle semble reposer essentiellement sur la suppression de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril réduit également la tension artérielle chez les patients atteints d’une hypertension à rénine basse.

10.2 Pharmacodynamie

L’administration de l’énalapril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle mesurée en positions couchée et debout. On n’a pas observé d’augmentation rapide de la tension artérielle lorsqu’on a interrompu brusquement le traitement avec l’énalapril. Chez la plupart des patients étudiés, après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril, l’effet antihypertensif peut être noté en une heure et la réduction maximale de la tension artérielle s’observe entre la 4^e et la 6^e heure. Il a été démontré qu’après l’administration des doses recommandées, l’effet antihypertensif persistait pendant au moins 24 heures. Chez certains patients, cet effet peut décroître vers la fin de l’intervalle entre les doses (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans certains cas, plusieurs semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

L’étude des effets hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension essentielle a montré que la réduction de la tension artérielle s’accompagnait d’une réduction des résistances vasculaire périphérique et d’une augmentation du débit cardiaque, avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. À la suite de l’administration d’énalapril, on a observé une augmentation du flux sanguin rénal; le débit de filtration glomérulaire est généralement demeuré inchangé.

Lorsque l’énalapril est administré avec des diurétiques de type thiazidique, l’effet antihyperensif qui en résulte équivaut plus ou moins à la somme des effets de chaque médicament.

Administré à des patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’énalapril réduit la précharge et la postcharge du cœur, ce qui a pour résultat d’augmenter le débit cardiaque, mais sans provoquer de tachycardie réflexe.

Administré à des hypertendus qui présentent des taux lipidiques normaux, l’énalapril n’a exercé aucun effet sur les fractions lipidiques plasmatiques.

Des études menées chez des chiens indiquent que l’énalapril franchit difficilement la barrière hémato-encéphalique, en admettant qu’il la traverse vraiment; l’énalaprilate ne pénètre pas dans le cerveau.

10.3 Pharmacocinétiques

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’énalaprilate chez des volontaires en bonne santé ayant reçu une dose de 10 mg de maléate d’énalapril par voie orale

* Demi-vie effective après l’administration de doses multiples

Absorption

L’énalapril est rapidement absorbé et le pic de concentration sérique de l’énalapril est obtenu en moins d’une heure. L’élimination urinaire de l’énalapril a montré que son taux d’absorption est d’environ 60 %. L’absorption de l’énalapril n’est pas modifiée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Métabolisme

Après son absorption, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine lui-même peu absorbé. Le pic de concentration sérique de l’énalaprilate apparaît 3 à 4 heures après l’administration orale de maléate d’énalapril. À l’exception de sa conversion en énalaprilate, l’énalapril ne subit aucun autre métabolisme significatif.

Élimination

L’énalapril est excrété essentiellement par le rein. Environ 94 % de la dose administrée est récupérée dans l’urine et dans les fèces sous forme d’énalaprilate ou d’énalapril. Les principaux composants retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose administrée, et l’énalapril sous forme intacte.

Le profil de concentration sérique de l’énalaprilate présente une phase terminale prolongée qui reflète probablement sa liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Après l’administration de doses multiples d’énalapril, la demi-vie effective de l’énalaprilate est de 11 heures.

Chez les patients hypertendus âgés de 2 mois à 15 ans, le profil pharmacocinétique de l’énalapril est semblable à celui noté chez les adultes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations et conditions particulières

• Enfants: L’effet antihypertensif de l’énalapril a été évalué chez des enfants hypertendus de 6 à 16 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
• Origine Ethnique : L'effet antihypertensif des inhibiteurs de l'ECA est généralement plus faible chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.
• Insuffisance rénale : Le métabolisme et l’excrétion de l’énalapril et de l’énalaprilate chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont similaires à ceux observée chez les patients dont la fonction rénale est normale, tant que le débit de filtration glomérulaire se situe au-dessus de 30 mL/min (0,50 mL/s). Lorsque la fonction rénale correspond à des valeurs inférieures ou égales à 30 mL/min (≤ 0,50 mL/s), les concentrations maximale et minimale d’énalaprilate augmentent, le temps nécessaire pour atteindre le pic sérique est plus long et l’état d’équilibre peut être retardé. À ce niveau d’insuffisance rénale, la demi-vie effective de l’énalaprilate après l’administration de doses multiples d’énalapril est prolongée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’énalaprilate est dialysable à un taux de 62 mL/min (1,03 mL/s).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 et 30 ^oC. Garder la bouteille hermétiquement fermée. Protéger de l’humidité.

À NOTER : Bouteilles de 100 et de 500 comprimés – Une fois la bouteille ouverte, jeter tous les comprimés qui n’auront pas été utilisés dans les six mois.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Maléate d’énalapril Énalapril sodique

Nom chimique : L-Proline, 1 – [N-[1-(éthoxycarbonyl)-3-

phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S)-, (Z)-2-butènedioate (1:1).

L-Proline, 1 – [N-[1-

(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S)-, Sodium (1:1)

Formule

moléculaire :

C20H28N2O5·C4H4O4 C20H28N2O5

Masse

moléculaire :

492,53 g/mol 398,43g/mol

Formule

développée :

H

O

H3C O

N

H CH3

H

N

O H

OH

O ·

HO OH

O O

O

H3C O

N

H CH3

H

O

H H

N ONa

O

Propriétés

physicochimiques :

Le maléate d’énalapril se présente sous forme de poudre cristalline blanche ou blanc cassé, et possède un point de fusion qui se situe environ à 143 °C à 144 °C. Il est modérément soluble dans l’eau (pH 3,4), soluble dans l’éthanol et très soluble dans le méthanol et le diméthylformamide. Le pKa¹ et le pKa² de la molécule de base sont respectivement de 3,0 et de 5,4.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 7 – Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux études cliniques

Tableau 8 - Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux études cliniques

Tableau 9 – Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux études cliniques

14.2 Résultats de l’étude

Tableau 10 – Résultats de l’étude SOLVD – volet traitement

Dans une étude multicentrique menée à double insu et contrôlée par placebo (étude SOLVD, voir RÉFÉRENCES, n^o 23), 2569 patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique, appartenant pour la plupart aux classes II et III de la classification de la New York Heart Association et présentant une fraction d’éjection ≤ 35 %, ont reçu au hasard soit un placebo, soit de l’énalapril comme médicament d’appoint à un traitement traditionnel. Les critères d’exclusion comprenaient les affections suivantes : angor stable grave, obstruction au niveau de la voie d’éjection ou obstruction valvulaire importante sur le plan hémodynamique, insuffisance rénale, maladie vasculaire cérébrale (par exemple, troubles importants de l’artère carotide), pneumopathie avancée, tumeurs malignes, myocardite évolutive et péricardite constrictive. La prise d’énalapril a été associée à une réduction de 11 % de la mortalité toutes causes (correspondant à une réduction de 16 % du risque de mortalité toutes causes) et à une réduction de 30 % du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (correspondant à une baisse de 36 % du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque). La plus grande réduction du taux de mortalité a été constatée dans les décès attribuables à l’évolution de l’insuffisance cardiaque. On n’a observé aucune différence significative dans le nombre de décès attribués aux arythmies sans aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Tableau 11 – Résultats de l’étude SOLVD – volet prévention

Un deuxième essai multicentrique, effectué selon le protocole de l’étude SOLVD, visait à évaluer des patients asymptomatiques ou présentant de très légers symptômes. Les patients du volet prévention de l’étude SOLVD qui présentaient une fraction d’éjection du ventricule gauche ≤ 35 % et qui n’avaient aucun antécédent d’insuffisance cardiaque symptomatique, ont reçu au hasard soit un placebo (N=2117), soit de l’énalapril (N=2111) et ont fait l’objet d’un suivi pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans. La majorité des patients du volet prévention de l’étude SOLVD avaient des antécédents de cardiopathie ischémique. Quatre-ving pour cent (80 %) des patients présentaient des antécédents d’infarctus du myocarde, 34 % souffraient d’angine de poitrine et 37 % avaient des antécédents d’hypertension. Aucun effet sur la mortalité, significatif sur le plan statistique, n’a été démontré dans cette population. Chez les patients traités à l’énalapril, on a constaté une réduction de 32 % du nombre de premières hospitalisations pour insuffisance cardiaque, et de 32 % du nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le pourcentage de patients chez qui sont apparus des symptômes d’insuffisance cardiaque manifeste a été plus faible (32 %) dans le groupe traité avec l’énalapril que dans le groupe qui avait reçu un placebo.

Le nombre des hospitalisations pour troubles cardiovasculaires a également diminué. Une réduction non significative des hospitalisations toutes causes a été notée dans le groupe traité à l’énalapril (1166 vs 1201 quant aux premières hospitalisations et 2649 vs 2840 quant au nombre total d’hospitalisations pour le groupe énalapril vs le groupe placebo, respectivement); cependant l’étude n’avait pas la puissance statistique permettant d’évaluer cet effet.

Le volet prévention de l’étude SOLVD n’avait pas été conçu dans le but de déterminer si l’efficacité du traitement chez les patients asymptomatiques présentant une fraction d’éjection faible serait supérieure quant à la prévention des hospitalisations, à un suivi plus rigoureux et à l’utilisation d’énalapril dès les premiers signes d’insuffisance cardiaque. Toutefois, dans les conditions de suivi observées dans le volet prévention de l’étude SOLVD (visite tous les quatre mois à la clinique où se déroulait l’étude; consultation chez le médecin traitant, au besoin), 68 % des patients du groupe placebo qui avaient été hospitalisés pour insuffisance cardiaque n’avaient présenté aucun symptôme préalable ayant pu justifier l’instauration d’un traitement.

Le volet prévention de l’étude SOLVD n’avait pas non plus été conçu dans le but de démontrer si l’énalapril pouvait modifier l’évolution de la maladie cardiaque sous-jacente.

Tableau 12 – Résultats de l’étude CONSENSUS

Dans une autre étude multicentrique, contrôlée par placebo (étude CONSENSUS, voir RÉFÉRENCES, n^o 22) 253 patients atteints d’insuffisance cardiaque grave (classe IV de la classification de la New York Heart Association) ont été répartis au hasard en deux groupes et ont reçu soit un placebo, soit de l’énalapril en même temps qu’un traitement traditionnel. L’administration d’énalapril a entraîné une atténuation des symptômes et une réduction de la mortalité due à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque. On n’a observé aucune différence quant à la fréquence des morts subites d’origine cardiaque.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude comparative de biodisponibilité, croisée et à dose unique des comprimés d’énalapril 5 mg a été effectuée chez des volontaires (hommes) en santé et à jeun. Vingt-quatre (24) sujets ont été étudiés et pris en considération dans l’analyse des données. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau qui suit :

^* Sandoz Enalapril (manufacturé pour Sandoz Canada). ^† Vasotec^® (manufacturé par Merck Frosst Canada et acheté en Canada). ^§ Rapporté comme moyenne (étendue) seulement

^€ Rapporté comme moyenne arithmétique (CV %) seulement

Une étude comparative, croisée et à dose unique de biodisponibilité des comprimés d’énalapril 20 mg a été effectuée chez des volontaires (hommes) en santé et à jeun. Vingt-quatre (24) sujets ont été étudiés et pris en considération dans l’analyse des données. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau qui suit :

^* Sandoz Enalapril (manufacturé pour Sandoz Canada). ^† Vasotec^® (manufacturé par Merck Frosst Canada et acheté en Canada). ^§ Rapporté comme moyenne (étendue) seulement

^€ Rapporté comme moyenne arithmétique (CV %) seulement

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Tableau 13 – Mode d’action

Table 14 - Effets sur la tension artérielle

Table 15 – Autres Effets

Toxicité aiguë

Tableau 16 - Valeurs de la DL₅₀

^aLaboratoires de recherche de Merck Sharp & Dohme, West Point, Pennsylvanie, É.-U. ^bNippon Merck-Banyu Co., Menuma, Japon

Signes de toxicité : ptosis, diminution de l’activité, bradypnée et perte de la capacité de se redresser, ataxie, dyspnée et convulsions cloniques.

Tableau 17 - Toxicité subaiguë et toxicité chronique

Tableau 18 - Études sur la reproduction et le développement postnatal

Mutagénicité

On n’a observé aucun effet mutagène attribuable à l’énalapril au cours d’une série de tests comprenant l’épreuve d’Ames, une épreuve de mutagénicité microbienne avec ou sans activation métabolique, l’épreuve sur la réparation de l’ADN (Rec-Assay), le test d’échange des chromatides sœurs effectué sur des cultures de cellules de hamster chinois (jusqu’à 20 mg/mL) et le test du micronucléus chez des souris.

Recherche in vitro d’aberrations chromosomiques : l’énalapril a entraîné des modifications de la structure des chromosomes à 10 et 20 mg/mL, mais non à 5 mg/mL.

Carcinogénicité

Aucun effet cancérigène n’a été mis en évidence après l’administration d’énalapril à des rats (Charles River CD-1) pendant 106 semaines, à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (150 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain).

On a également administré l’énalapril pendant 94 semaines à des souris mâles et femelles (Charles River CD-1), à des doses atteignant 90 et 180 mg/kg/jour, respectivement (150 et 300 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain); aucun effet cancérigène n’a pu être observé.

Tableau 19 - Études sur la tératogenèse

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

^PrVasotec comprimés d’énalapril a 5mg, 10mg et 20mg, numéro de contrôle : 247519 Monographie de produit, Organon Canada Inc. 22 juin 2021.