Apo-Perindopril : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE .................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants (< 18 Ans) ............................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) ............................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .............................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................ 6

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ..................................... 6

4.4 Administration .................................................................................................. 8

4.5 Dose oubliée …………………………………………………………………………………………………..8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................................................................................................................ 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 10

7.1 Populations particulières ................................................................................. 19

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 19

7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................... 20

7.1.3 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................ 20

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans) ............................................................................. 20

7.1.5 Patients diabétiques ........................................................................................ 20

7.1.6 Patients atteints d’insuffisance hépatique ...................................................... 20 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 21

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 21

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................ 21

8.3 Effets Indésirables Peu Fréquents Observés Au Cours Des Essais Cliniques

(< 1 %) ................................................................................................... 25

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ............................................... 27

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ................ 28

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 29

9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................... 29

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 29

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 35

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ................................................... 36

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ......................................... 36

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 36

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 36

10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................... 36

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................... 37

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 40

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 40

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 41

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 41

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 41

14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 42

14.2 Études de biodisponibilité comparative .......................................................... 51

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 52

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 52

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 71

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 72

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-PERINDOPRIL (périndopril erbumine) est indiqué pour :

• Hypertension

  • Le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments, en particulier des diurétiques thiazidiques.
  • L’innocuité et l’efficacité du périndopril erbumine dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies. Son utilisation n’est donc pas recommandée pour traiter cette affection.
  • L’innocuité et l’efficacité du périndopril erbumine administré en concomitance avec des agents antihypertenseurs, autres que l’amlodipine et les diurétiques thiazidiques, n’ont pas été établies.

• Insuffisance cardiaque congestive

  • Le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, généralement en association avec les diurétiques, et lorsqu’approprié, un glucoside digitalique. Le traitement doit être instauré sous stricte surveillance médicale. L’innocuité et l’efficacité du périndopril erbumine n’ont pas été démontrées chez les patients de catégorie IV selon la classification de la « New York Heart Association » (NYHA).

• Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une coronaropathie stable.

  • La réduction du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une coronaropathie stable.

Il a été démontré que le périndopril erbumine réduisait le risque de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal et d’arrêt cardiaque chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée et de coronaropathie stable, ou chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde (datant de plus de 3 mois) et présentant une coronaropathie stable, y compris les patients ayant subi une revascularisation antérieure, lorsqu’il est administré en plus d’un traitement classique tel que les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les nitrates, les antagonistes calciques ou les diurétiques. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

1.1 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de périndopril erbumine chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas révélé de différences significatives entre la réponse au traitement chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être écartée.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-PERINDOPRIL est contre-indiqué chez les patients suivants :

• Les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient contenu dans la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Les patients ayant des antécédents d’œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique ou d’œdème angioneurotique lié à la prise antérieure d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
• Les femmes enceintes ou qui prévoient le devenir, de même que chez les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
• Les femmes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement).
• Les patients atteints de problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp, car APO-PERINDOPRIL contient du lactose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance).
• En association avec le sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’œdème angioneurotique. Il faut attendre au moins 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan avant de commencer à prendre APO-PERINDOPRIL.

• Les patients atteints de diabète (type 1 ou type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave

  (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²) qui prennent des inhibiteurs de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), incluant APO-PERINDOPRIL, en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction Rénal, 9.4 Interactions médicament-médicament, Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA] par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

• Les patients qui doivent subir des traitements extracorporels provoquant un contact entre leur sang et des surfaces à charge négative (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Les patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Administrés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent provoquer des lésions ou même la mort du fœtus.

• En cas de grossesse, on doit interrompre le plus tôt possible l’administration d’APO-

  PERINDOPRIL.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie d’APO-PERINDOPRIL doit être adaptée à chaque cas et un ajustement est nécessaire chez les patients âgés et dans le cas d’une insuffisance rénale.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Hypertension

Avant d’instaurer le traitement, on doit tenir compte des traitements antihypertenseurs récents, de l’ampleur de l’hypertension et de la restriction sodée. Il peut s’avérer nécessaire d’adapter la posologie des autres médicaments antihypertenseurs administrés avec APO-PERINDOPRIL. La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité du périndoprilate.

Monothérapie

La posologie de départ recommandée d’APO-PERINDOPRIL, chez les patients non traités par des diurétiques, est de 4 mg une fois par jour. Il convient d’adapter la posologie selon la réponse tensionnelle, en respectant habituellement des intervalles d’au moins 2 semaines. La dose d’entretien habituelle est de 4 à 8 mg par jour, administrée en une seule prise par jour. Aucune baisse supplémentaire de la tension artérielle n’a été observée après l’administration de doses supérieures à 8 mg par jour.

Chez certains patients traités par une dose quotidienne unique, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. La mesure de la tension artérielle juste avant la prise du médicament permettra de déterminer si on obtient une maîtrise tensionnelle satisfaisante sur 24 heures. Si ce n’est pas le cas, l’administration de la dose quotidienne en 2 prises fractionnées ou une augmentation de la dose doit être envisagée. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec APO-PERINDOPRIL seul, un diurétique peut être ajouté. Après l’ajout d’un diurétique, il est possible de diminuer la dose d’APO-PERINDOPRIL.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut parfois survenir après la prise de la dose initiale d’APO-PERINDOPRIL, notamment chez les patients prenant déjà un diurétique. Il est conseillé d’interrompre, si c’est possible, l’administration du diurétique pendant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par APO-PERINDOPRIL, en vue de diminuer le risque de réaction hypotensive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Si une telle interruption du diurétique est impossible, on doit administrer une dose initiale de 2 mg d’APO-PERINDOPRIL sous étroite surveillance médicale pendant quelques heures ou jusqu’à la stabilisation de la tension artérielle. On adaptera ensuite graduellement la posologie d’APO-PERINDOPRIL jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, le traitement devra être instauré à une dose de 2 mg administrée le matin. Si nécessaire, après un mois de traitement, cette dose peut être augmentée à 4 mg par jour, puis à 8 mg, administrée en une ou deux prises, selon la fonction rénale du patient.

Insuffisance cardiaque congestive

APO-PERINDOPRIL est généralement utilisé en association avec un diurétique et, le cas échéant, avec un glucoside digitalique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive. Le traitement doit être instauré sous stricte surveillance médicale. Il faut surveiller la tension artérielle et la fonction rénale avant et pendant le traitement par le périndopril, car il y a eu des cas graves d’hypotension et, plus rarement, d’insuffisance rénale consécutive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lors de l’instauration du traitement, il faut tenir compte d’un traitement diurétique récent et de la possibilité d’une déplétion hydrosodée grave. Si c’est possible, la dose du diurétique doit être diminuée avant l’instauration du traitement. La kaliémie est aussi à surveiller (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La posologie de départ recommandée est de 2 mg, prise une fois par jour, le matin, sous stricte surveillance médicale. La dose peut, dans la plupart des cas, être augmentée à 4 mg une fois par jour (après vérification de la tolérance tensionnelle). La dose efficace habituelle lors des essais cliniques était de 4 mg/jour administrée en une seule prise. L’ajustement de la posologie peut être effectué sur une période de 2 à 4 semaines.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique particulier n’est nécessaire chez les patients âgés souffrant d’insuffisance cardiaque congestive.

Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une coronaropathie stable

Chez les patients atteints d’hypertension et de coronaropathie stable ou ayant subi un infarctus du myocarde et atteints de coronaropathie stable, APO-PERINDOPRIL doit être administré, de préférence tôt le matin, à une dose initiale de 4 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis augmenté selon la tolérance jusqu’à une dose d’entretien de 8 mg une fois par jour. Chez ces patients, APO-PERINDOPRIL doit être administré en plus d’un traitement classique tel que les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les nitrates, les inhibiteurs calciques ou les diurétiques.

Personnes âgées

Chez les patients âgés (> 70 ans), les comprimés APO-PERINDOPRIL doivent être administrés à une dose de 2 mg une fois par jour la première semaine, puis à une dose de 4 mg une fois par jour la deuxième semaine et ensuite à une dose d’entretien de 8 mg une fois par jour selon la tolérance.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie d’APO-PERINDOPRIL doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine. On recommande les posologies suivantes :

Tableau 1 - Posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Le suivi médical de ces patients inclut une évaluation périodique des concentrations de potassium et de créatinine.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indications pour les enfants.

4.4 Administration

Il est recommandé de prendre APO-PERINDOPRIL une fois par jour le matin avant un repas.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une double dose, mais plutôt prendre la dose suivante à l’heure prévue.

5 SURDOSAGE

Les données sur le surdosage du périndopril erbumine chez les humains sont limitées. Les manifestations cliniques les plus probables seraient des symptômes attribuables à une hypotension grave. En présence d’un surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et à la perfusion intraveineuse d’un soluté physiologique.

Cependant, les essais cliniques sur le périndopril rapportent deux cas où un patient (dose inconnue) a nécessité une aide respiratoire, et un autre patient a présenté des symptômes d’hypothermie et d’arrêt circulatoire et est décédé après avoir ingéré jusqu’à 180 mg de périndopril erbumine. L’intervention en cas de surdosage du périndopril erbumine peut donc nécessiter des mesures de soutien énergiques.

Le périndopril erbumine peut être éliminé par hémodialyse, avec une clairance d’environ 52 mL/min pour le périndopril et 67 mL/min pour le périndoprilate, son métabolite actif (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Description

Comprimés APO-PERINDOPRIL à 2 mg : chaque comprimé blanc, rond, biconvexe, portant les inscriptions « APO » sur un côté et « PE2 » sur l’autre, contient 2 mg de périndopril erbumine. Offerts en plaquettes alvéolées de 30 et de 100 comprimés et en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

Comprimés APO-PERINDOPRIL à 4 mg : chaque comprimé vert pâle, biconvexe et en forme de capsule, portant l’inscription « APO » sur un côté, et les inscriptions « PE » et « 4 » séparées par une rainure sur l’autre, contient 4 mg de périndopril erbumine. Offerts en plaquettes alvéolées de 30 et de 100 comprimés et en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

Comprimés APO-PERINDOPRIL à 8 mg : chaque comprimé vert marbré, rond et biconvexe, portant les inscriptions « APO » sur un côté et « PE8 » sur l’autre, contient 8 mg de périndopril erbumine. Offerts en plaquettes alvéolées de 30 et de 100 comprimés et en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Œdème angioneurotique de la tête et du cou

La formation d’un œdème angioneurotique mettant la vie en danger a été signalée lors de l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA. L’incidence de cet effet indésirable se situe, approximativement, autour de 0,1 à 0,2 %. L’étiologie ne serait pas immunogène et pourrait être liée à une intensification de l’activité de la bradykinine. Généralement, il s’agit d’un œdème qui ne prend pas le godet et qui touche la muqueuse cutanée et le tissu sous-cutané.

Des cas d’œdème angioneurotique touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et/ou le larynx ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris périndopril. L’œdème angioneurotique, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé ou un œdème angioneurotique du visage, de la langue ou de la glotte survient, on doit interrompre sur-le-champ le traitement par APO-PERINDOPRIL et traiter le patient de façon adéquate, conformément aux soins médicaux reconnus, en assurant une surveillance étroite jusqu’à ce que l’œdème disparaisse. Dans les cas où l’œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement de lui-même, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, l’œdème angioneurotique peut s’avérer mortel en raison de l’obstruction des voies aériennes; il faut rapidement instaurer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d’une solution d’adrénaline à 1:1 000 et de l’oxygène) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Le traitement de l’œdème angioneurotique progressif doit être énergique. Si le traitement médicamenteux ne donne pas rapidement les résultats escomptés, il faut utiliser des méthodes mécaniques pour assurer la perméabilité des voies aériennes avant qu’un œdème massif complique l’intubation orale ou nasale.

Un phénomène de rebond demeure possible chez les patients qui répondent au traitement médicamenteux, d’où la nécessité d’assurer une surveillance attentive.

L’œdème angioneurotique associé à l’emploi des inhibiteurs de l’ECA peut survenir des semaines, voire des mois après la mise en route du traitement. Les patients peuvent faire de multiples épisodes d’œdème angioneurotique séparés par de longs intervalles sans symptômes. L’œdème angioneurotique peut s’accompagner ou non d’urticaire.

On a observé que l’incidence d’œdème angioneurotique associé aux inhibiteurs de l’ECA était plus élevée chez les personnes de race noire que chez les patients d’autres races.

On a rapporté que le passage à un autre inhibiteur de l’ECA pourrait entraîner un retour de l’œdème angioneurotique. Compte tenu de la gravité potentielle de cet événement rare, on ne doit pas administrer d’autres inhibiteurs de l’ECA aux patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

Chez les patients ayant des antécédents d’œdème angioneurotique sans lien avec un traitement par un inhibiteur de l’ECA, l’administration d’un inhibiteur de l’ECA peut accroître le risque d’apparition d’œdème angioneurotique (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-4 et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre

Les patients traités de façon concomitante par un inhibiteur de la mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-4 (p. ex. sitagliptine, linagliptine, saxagliptine) ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent avoir un risque plus élevé d’œdème angioneurotique (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire). La prudence s’impose lorsqu’on amorce un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez des patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la mTOR, un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre, ou vice versa (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Œdème angioneurotique intestinal

Des cas d’œdème angioneurotique intestinaux ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (s’accompagnant ou non de nausées et de vomissements). Certains d’entre eux n’avaient pas d’antécédents d’œdème angioneurotique du visage et affichaient des concentrations d’estérase C-1 normales. Le diagnostic d’œdème angioneurotique a été posé au moyen de techniques comme la tomodensitométrie ou l’échographie de la région abdominale ou encore lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’œdème angioneurotique intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA ayant des douleurs à l’abdomen.

Cancérogénicité et mutagenèse

Veuillez consulter 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Effets cardiovasculaires

Coronaropathie stable

Si un épisode d’angine de poitrine instable (majeur ou non) se produit au cours du premier mois de traitement par le périndopril, une évaluation soigneuse du rapport bienfait/risque du traitement doit être réalisée avant de le poursuivre.

Hypotension

L’administration du périndopril erbumine peut causer une hypotension symptomatique. Lors des études américaines contrôlées par placebo, le périndopril erbumine a été associé à une hypotension chez 0,3 % des patients souffrant d’hypertension non compliquée. Des symptômes liés à une hypotension orthostatique ont été rapportés chez 0,8 % de patients additionnels. Elle est plus probable après la première ou la deuxième dose, ou après l’augmentation de la dose, et chez les patients présentant une hypovolémie causée par un traitement diurétique, un régime alimentaire hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La déplétion volumique et/ou en sel doit être corrigée avant de commencer le traitement par le périndopril erbumine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque congestive grave, associée ou non à de l’insuffisance rénale, les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une chute excessive de la tension artérielle qui pourrait entraîner une syncope, un infarctus du myocarde, des déficits neurologiques, de l’oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë et/ou la mort (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez tous les patients à haut risque, il est recommandé de commencer le traitement par APO-PERINDOPRIL à une dose de 2 mg.

En raison du risque de chute de tension artérielle chez ces patients, il faut commencer le traitement par le périndopril erbumine sous surveillance médicale très étroite. Cette surveillance doit être poursuivie attentivement durant les deux premières semaines de traitement et reprise à chaque augmentation de la dose du périndopril erbumine et/ou du diurétique.

Au cours d’études contrôlées chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque légère à modérée, comparant le périndopril erbumine à d’autres inhibiteurs de l’ECA et à un placebo, la première administration de 2 mg de périndopril erbumine n’a pas été associée à une baisse significative de la tension artérielle par rapport au placebo (voir 10.2 Pharmacodynamie).

Lorsqu’une hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, au besoin, recevoir par perfusion une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à l’administration d’autres doses, généralement sans difficulté, une fois que la tension artérielle a augmenté grâce à l’expansion du volume. Toutefois, une diminution des doses de périndopril erbumine et/ou du diurétique administré en association doit être envisagée.

Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Tout comme les autres inhibiteurs de l’ECA, le périndopril erbumine doit être administré avec prudence aux patients souffrant de sténose de la valve mitrale et présentant une obstruction à l’éjection du ventricule gauche, telle qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Certaines données théoriques laissent supposer que des patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de diminution de l’irrigation coronarienne lors du traitement par des vasodilatateurs, y compris les inhibiteurs de l’ECA, car ces produits ne produisent pas une diminution aussi importante de la postcharge. Les vasodilatateurs ont tendance à faire baisser la pression diastolique et donc, la pression coronarienne, sans entraîner la réduction concomitante de la demande en oxygène du myocarde qui accompagne normalement la vasodilatation.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Le périndopril peut avoir un effet mineur ou modéré sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Si les patients présentent des étourdissements, des céphalées, de la fatigue, de la lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement par APO-PERINDOPRIL.

Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des données démontrant que l’administration concomitante d’aliskirène avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), comme le périndopril erbumine, à des patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale). Par conséquent, l’emploi d’APO-PERINDOPRIL en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

En outre, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, incluant le périndopril erbumine, avec d’autres agents inhibant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez d’autres types de patients puisque l’emploi d’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Aldostéronisme primaire

Les patients souffrant d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du SRA. L’administration d’APO-PERINDOPRIL n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Fonction hématologique

Neutropénie / agranulocytose / thrombopénie / anémie

Des cas de neutropénie / d’agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA. La neutropénie est rare chez les patients dont la fonction rénale est normale qui ne présentent aucun autre facteur de complication. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de maladie du collagène avec atteinte vasculaire telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et ceux traités avec plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (immunosuppresseur, allopurinol ou procaïnamide), ou chez les patients présentant une combinaison de tous ces facteurs de risque, et spécialement en cas d’insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire). Les patients doivent être avisés de signaler tout signe d’infection.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, l’administration d’inhibiteurs de l’ECA a été associée à un syndrome débutant par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome demeure inexpliqué. Les patients traités par des inhibiteurs de l’ECA chez qui un ictère ou une forte élévation du taux d’enzymes hépatiques est observé doivent cesser le traitement par des inhibiteurs de l’ECA et recevoir le suivi médical approprié.

Système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes aux membranes utilisées pendant l’hémodialyse (patients hémodialysés)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dont la dialyse est effectuée à travers des membranes à débit rapide (p. ex. polyacrylonitrile [PAN]) et suivant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA. Il faut cesser la dialyse immédiatement en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensations de brûlure, œdème angioneurotique, essoufflement et hypotension grave. Les antihistaminiques ne permettent pas de soulager les symptômes. Chez ces patients, il faudrait envisager l’utilisation d’une autre sorte de membrane pour la dialyse ou d’une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant l’aphérèse des LDL

De rares cas de réactions anaphylactoïdes mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité par l’absorption de sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement l’utilisation de l’inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant le traitement de désensibilisation au venin des hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA a été provisoirement interrompue pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Réactions nitritoïdes – Or

De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’or pour injection (aurothiomalate de sodium) et ayant reçu de façon concomitante un inhibiteur de l’ECA, y compris le périndopril erbumine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et essais de laboratoire

Surveillance hématologique

Il est recommandé de procéder périodiquement à une numération des globules blancs chez les patients atteints de maladie du collagène avec atteinte vasculaire telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et ceux traités avec plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (immunosuppresseur, allopurinol ou procaïnamide), ou chez les patients présentant une combinaison de tous ces facteurs de risque, et spécialement en cas d’insuffisance rénale préexistante.

Surveillance de la fonction rénale

Une surveillance périodique des taux de potassium et de la créatinine doit faire partie des examens médicaux de routine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min), particulièrement chez les patients hypertendus présentant une sténose artérielle rénale. Chez ces derniers, la fonction rénale doit être surveillée durant les premières semaines de traitement.

Surveillance des électrolytes

Si l’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de succédanés du sel contenant du potassium, de médicaments associés à une augmentation du potassium sérique ou d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est jugée appropriée, un suivi régulier du potassium sérique et de l’urée est recommandé.

Considérations périopératoires

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent intensifier les effets hypotenseurs des anesthésiques et des analgésiques. Chez les sujets qui subissent une intervention chirurgicale importante ou pendant l’anesthésie au moyen d’agents qui entraînent une hypotension, le périndopril erbumine bloque la formation d’angiotensine II, qui surviendrait autrement à la suite d’une libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention chirurgicale. Si une hypotension attribuable à ce mécanisme survient, il est possible d’y remédier par expansion volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des altérations de la fonction rénale sont à prévoir chez les sujets prédisposés.

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min), la posologie initiale du périndopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient, puis selon sa réponse au traitement. Une surveillance périodique des niveaux de potassium et de la créatinine sériques, devrait faire partie des examens de routine chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire).

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA, incluant le périndopril erbumine, ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine [SRA] par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

Patients hypertendus et souffrant d’insuffisance cardiaque congestive

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive grave dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, le traitement par des inhibiteurs de l’ECA, incluant le périndopril erbumine, peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive, et rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension consécutive à l’instauration du traitement par un inhibiteur de l’ECA peut aggraver l’insuffisance rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversibles, ont été signalés chez ces patients.

Patients hypertendus présentant une sténose de l’artère rénale

Au cours d’essais cliniques, des élévations de la concentration d’urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées chez 20 % des patients hypertendus présentant une sténose de l’artère rénale unilatérale ou bilatérale. D’après l’expérience avec les inhibiteurs de l’ECA, ces élévations sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Chez ces patients, la fonction rénale devrait être surveillée durant les premières semaines de traitement. Il faut éviter d’administrer des inhibiteurs de l’ECA aux patients ayant une sténose de l’artère rénale ou chez qui une sténose de l’artère rénale est soupçonnée. L’administration d’un inhibiteur de l’ECA à un patient ayant une sténose de l’artère rénale unilatérale ou bilatérale expose ce patient à un risque d’insuffisance rénale aiguë.

L’inhibition de l’ECA peut également entraîner une diminution de la fonction rénale chez les patients ayant une sténose de l’artère qui achemine le sang vers un rein transplanté. On pense que la sténose de l’artère rénale fait baisser la pression dans l’artériole glomérulaire afférente; la pression hydrostatique transglomérulaire se trouve dès lors maintenue par la constriction de l’artériole efférente induite par l’angiotensine II. L’administration d’un inhibiteur de l’ECA provoque le relâchement de l’artériole efférente et une forte réduction de la filtration glomérulaire, ce qui peut entraîner une insuffisance rénale. L’obstruction thrombotique d’une artère rénale sténosée peut être accélérée par la prise d’un inhibiteur de l’ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire).

Des élévations de la concentration d’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement mineures et passagères, ont été observées chez certains patients hypertendus ne présentant aucun signe clinique de pathologie vasculaire rénale préexistante. Ces élévations sont plus susceptibles de se produire chez les patients qui reçoivent concomitamment un diurétique et chez ceux atteints d’une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la dose d’APO-PERINDOPRIL, du diurétique, ou des deux produits peut être nécessaire. Dans certains cas, l’arrêt de l’un ou des deux médicaments peut être nécessaire. L’évaluation des patients hypertendus doit toujours inclure un examen approprié de la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si une détérioration de la fonction rénale s’est produite après l’administration d’un inhibiteur de l’ECA, il est probable que l’administration d’un agent de la même classe précipite aussi cet effet. Chez ces patients, l’usage d’un agent antihypertenseur appartenant à une classe différente serait préférable. Les patients présentant une pathologie artérielle rénale unilatérale posent un problème particulier, car la détérioration de la fonction rénale peut ne pas être décelée avec la mesure de l’urée sanguine et de la créatinine sérique.

Protéinurie

Certains inhibiteurs de l’ECA sont associés à une protéinurie (au plus 0,7 % des patients; < 1 gramme par 24 heures) et/ou à une détérioration de la fonction rénale chez les patients présentant au moins l’une des caractéristiques suivantes : âge avancé, maladie rénale préexistante, traitement concomitant par un diurétique d’épargne potassique ou administration d’autres diurétiques à de fortes doses, réserve cardiaque limitée, ou traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable avec une clairance de 70 mL/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperkaliémie et agents augmentant le taux de potassium

Dans le cadre d’essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez environ 2,2 % des patients hypertendus comparativement à 1,4 % dans le groupe placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées et un retour à la normale a eu lieu malgré la poursuite du traitement. Dans les études contrôlées, aucun patient n’a interrompu le traitement pour cause d’hyperkaliémie.

Les facteurs de risque d’hyperkaliémie peuvent comprendre l’insuffisance rénale, la détérioration de la fonction rénale, le diabète, l’âge avancé, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë et l’acidose métabolique, ainsi que l’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (p. ex. la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), de suppléments potassiques, de succédanés du sel contenant du potassium ou de tout médicament associé à une augmentation du potassium sérique (p. ex. l’aliskirène, les AINS, l’héparine, la cyclosporine, le tacrolimus, le triméthoprime y compris en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine). Ces agents doivent être utilisés avec prudence avec le périndopril erbumine sinon évités (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques d’épargne potassique ou de succédanés du sel contenant du potassium, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale, peut provoquer une augmentation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, parfois mortelles. Chez certains patients, une hyponatrémie peut accompagner l’hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire). Si l’utilisation concomitante des agents énumérés ci-dessus est jugée appropriée, un suivi régulier du potassium et de l’urée sérique est recommandé.

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel sont traités par un inhibiteur de l’ECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le traitement par des diurétiques peut contribuer à ce risque. Une détérioration de la fonction rénale peut survenir à la suite de changements mineurs du taux sérique de créatinine, même chez les patients atteints de sténose unilatérale de l’artère rénale.

Fonction respiratoire

Toux

Une toux sèche, persistante, ne disparaissant habituellement qu’après l’interruption du traitement ou la diminution de la dose de périndopril erbumine, a été rapportée. Cette possibilité doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

La toux est souvent aggravée en position couchée ou la nuit. Elle a été plus fréquemment signalée chez les femmes (qui représentent deux tiers des cas rapportés). La réactivité bronchique peut se trouver exacerbée chez les patients qui toussent. La fréquence plus élevée de cet effet secondaire observée chez les non-fumeurs pourrait être attribuable à une plus grande tolérance à la toux chez les fumeurs.

La toux est très probablement causée par la stimulation du réflexe tussigène pulmonaire par les kinines (bradykinine) et/ou les prostaglandines qui s’accumulent du fait de l’inhibition de l’ECA. Dès que la toux devient intolérable, on peut tenter de faire passer le patient à un autre inhibiteur de l’ECA; la réaction peut à nouveau se manifester, mais ce n’est pas systématique. Dans les cas graves, il peut être nécessaire de passer à une autre classe de médicaments.

Sensibilité et résistance

Les patients qui présentent des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp ne doivent pas prendre APO-PERINDOPRIL, car il contient du lactose.

Peau

Des réactions dermatologiques caractérisées par des éruptions prurigineuses maculopapuleuses et, parfois, de la photosensibilité, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un autre inhibiteur de l’ECA. Des réactions cutanées rares et parfois graves (éruptions lichénoïdes, psoriasis, pemphigus comme les éruptions cutanées, la rosacée, le syndrome de Stevens-Johnson, etc.) se sont manifestées.

Les patients qui présentent une réaction cutanée à l’emploi d’un inhibiteur de l’ECA peuvent n’avoir aucune réaction lorsqu’ils passent à un autre médicament de la même classe, mais des réactions croisées ont été rapportées.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent entraîner des lésions morbides voire mortelles chez le fœtus et le nouveau-né. Dès que la grossesse est constatée, le traitement par APO-PERINDOPRIL doit être interrompu le plus tôt possible (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, car elle a été associée à des atteintes fœtales et néonatales, à savoir l’hypotension, l’hypoplasie crânienne du nouveau-né, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible, et la mort.

L’oligoamnios, résultant vraisemblablement d’une diminution de la fonction rénale chez le fœtus a également été rapporté, associé à des contractures des membres du fœtus, à une déformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique du fœtus.

Des cas de prématurité et de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques, ont été aussi signalés après une exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une stricte surveillance pour déceler une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie possible. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. Le recours à une exsanguinotransfusion ou à la dialyse peut s’avérer nécessaire pour neutraliser l’hypotension ou compenser l’insuffisance rénale. Cependant, l’expérience limitée de ces interventions n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs.

L’hémodialyse peut être utilisée pour assurer l’élimination du périndoprilate, la forme active du périndopril (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Données chez les animaux : voir PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES – 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Études de tératogénicité.

7.1.2 Femmes qui allaitent

La présence dans le lait maternel de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA a été rapportée. L’administration d’inhibiteurs de l’ECA durant l’allaitement est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du périndopril erbumine chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas révélé de différences significatives entre la réponse au traitement chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être écartée.

L’insuffisance rénale est fréquente chez les personnes âgées. La prudence est donc de rigueur lorsque l’on prescrit APO-PERINDOPRIL à des patients âgés. La posologie de départ d’APO-PERINDOPRIL, lorsqu’il est administré à des personnes âgées, doit toujours être de 2 mg par jour. Les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance au début du traitement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans une étude menée auprès de 91 patients âgés dont l’âge moyen était de 71,9 ans, le taux de potassium sérique a augmenté de 6 % au cours du premier mois de traitement pour se stabiliser par la suite. Aucune variation de l’urée sanguine, de la créatinine ou de la clairance de la créatinine n’a été observée dans ce groupe.

Une prudence particulière s’impose à l’égard des patients âgés souffrant d’insuffisance cardiaque congestive et d’insuffisance rénale et/ou hépatique.

7.1.5 Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l’ECA.

7.1.6 Patients atteints d’insuffisance hépatique

Une hépatite (hépatocellulaire et/ou cholostatique), une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique sont survenues au cours du traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, les modifications ont été réversibles à l’arrêt du traitement.

Une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique a été observée au cours du traitement par le périndopril erbumine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient recevant APO-PERINDOPRIL présente un symptôme inexpliqué, particulièrement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement, il est recommandé de réaliser un bilan complet de la fonction hépatique et tout autre examen jugé nécessaire. Le cas échéant, l’arrêt du traitement par APO-PERINDOPRIL doit être envisagé.

APO-PERINDOPRIL doit être administré avec une prudence particulière chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, un bilan initial de la fonction hépatique doit être réalisé avant l’administration du médicament et une surveillance étroite de la réponse au traitement et des effets métaboliques doit être effectuée.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables le plus souvent observés avec le périndopril sont la toux, les étourdissements, les maux de tête, l’asthénie et les troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie).

Les effets indésirables les plus graves sont les réactions d’hypersensibilité (œdème angioneurotique), le dysfonctionnement rénal (chez les patients à risque élevé), la pancréatite et les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose et thrombopénie).

Les événements indésirables graves le plus souvent mis en évidence lors de l’évaluation de l’innocuité à long terme réalisée auprès de patients souffrant d’insuffisance cardiaque étaient l’angine de poitrine et l’hypotension orthostatique.

Les effets indésirables les plus graves signalés après la commercialisation du produit étaient la pancréatite et les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose et thrombopénie).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Hypertension

Le périndopril erbumine a fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité auprès d’environ 3 400 patients hypertendus (1 216 patients admis à des essais cliniques contrôlés incluant 181 patients âgés). L’innocuité à long terme du périndopril erbumine a été évaluée auprès d’environ 1 000 patients traités pendant ≥ 1 an.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus graves survenus chez les patients hypertendus traités par le périndopril ont été l’œdème angioneurotique et l’insuffisance rénale.

Au cours d’une étude européenne ouverte portant sur 47 000 patients présentant une hypertension essentielle, suivis dans le cadre de la pratique médicale quotidienne, et traités pendant 1 an par le périndopril erbumine, avec ou sans autres médicaments, les événements indésirables les plus fréquemment observés ont été la toux (9,7 %), les symptômes digestifs (2,0 %), la fatigue (1,8 %), les maux de tête (1,4 %) et les étourdissements (1,4 %). Dans cette étude, au total 5,1 % des patients ont dû interrompre le traitement pour cause d’événements indésirables et 3,2 % d’entre eux à cause de la toux.

Dans le cadre d’essais contrôlés par placebo menés aux États-Unis, 1 012 patients ont reçu soit le périndopril en monothérapie (n = 630), le périndopril/HCT (n = 159) ou un placebo (n = 230). Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients sous périndopril en monothérapie ou sous placebo.

Tableau 3 – Événements indésirables signalés par ≥ 1 % des patients traités pour de l’hypertension dans le cadre d’essais contrôlés par placebo menés aux États-Unis

La fréquence de l’arrêt prématuré du traitement, à la suite d’un événement indésirable, observée dans les essais cliniques contrôlés par placebo menés aux États-Unis a été de 6,5 % chez les patients traités par le périndopril et de 6,7 % chez ceux ayant reçu le placebo. Les causes les plus fréquentes d’arrêt prématuré du traitement ont été la toux, les maux de tête, l’asthénie et les étourdissements; la toux a été la cause du retrait de l’étude chez 1,3 % et 0,4 % des patients sous périndopril et placebo, respectivement. Même si les étourdissements n’ont pas été signalés plus souvent dans le groupe traité par le périndopril (8,2 %) que dans celui ayant reçu le placebo (8,5 %), leur fréquence était incontestablement proportionnelle à la dose administrée, ce qui indique une relation de cause à effet avec le périndopril.

Les autres événements indésirables signalés (par au moins 1 % des patients), sans tenir compte du lien de causalité, comprennent les maux de dos (6,8 %), la rhinite, la sinusite (5,2 % dans chaque cas), la douleur dans les membres inférieurs (5,1 %), la pharyngite (3,7 %), l’infection virale (3,3 %), l’infection des voies urinaires (3,2 %), la douleur aux membres supérieurs (2,9 %), les nausées (2,7 %), les douleurs abdominales (2,5 %), les blessures accidentelles, l’hypertonie, la paresthésie (2,4 % dans chaque cas), la douleur thoracique non spécifique, les anomalies à l’ECG (2,2 % dans chaque cas), la dyspepsie (2,1 %), les vomissements (1,9 %), la fièvre, l’allergie saisonnière (1,8 % dans chaque cas), l’élévation du taux d’ALT (1,6 %), la myalgie généralisée, les douleurs cervicales, les acouphènes (1,4 % dans chaque cas), les douleurs articulaires, la somnolence (1,1 % dans chaque cas), les flatulences, l’arthrite, les palpitations (1,0 % dans chaque cas).

L’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral peuvent être associés à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires).

Arrêt du traitement

Au total, 56 des 1 275 patients étudiés (4,4 %) ont cessé le traitement à cause des effets indésirables. Dans une étude précise portant sur 632 patients, 36 patients (5,7 %) ont mis fin à leur participation en raison des événements indésirables. Un lien plausible ou probable avec le traitement par le périndopril erbumine a été mis en évidence dans 19 cas (3 %).

Les effets indésirables ayant le plus souvent conduit à l’arrêt prématuré du traitement ont été la toux (0,5 %), les maux de tête (0,5 %), les étourdissements (0,5 %) et l’asthénie (0,4 %).

Insuffisance cardiaque congestive

Lors d’essais cliniques dans l’indication d’insuffisance cardiaque, 167 patients ont été traités par le périndopril dans le cadre d’essais de 3 mois contrôlés par placebo, et l’innocuité à long terme a été évaluée chez 513 patients traités pendant ≥ 6 mois, dont 352 patients suivis pendant au moins 1 an. Le tableau 4 présente les effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des 167 patients traités par le périndopril pendant la phase à double insu de 3 mois, comparativement aux mêmes événements indésirables survenus chez les 170 patients ayant reçu le placebo. L’abandon du traitement en raison d’événements indésirables a été nécessaire chez 5,4 % des 167 patients traités par le périndopril, comparativement à 4,7 % des 170 patients sous placebo.

Table 4 – Effets indésirables reliés au médicament signalés chez ≥ 1 % des patients traités pour une insuffisance cardiaque congestive (%)

Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une coronaropathie stable

L’innocuité du périndopril a été évaluée dans le cadre de l’étude EUROPA. Il s’agissait d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, menée auprès de 12 218 patients atteints de coronaropathie stable; la majorité des patients étaient hypertendus ou avaient survécu à une crise cardiaque. Le taux global d’arrêt du traitement était d’environ 22,8 % (1 391/6 110 patients) et de 20,7 % (1 266/6 108 patients) dans les groupes périndopril et placebo, respectivement.

Les raisons les plus courantes d’arrêt du traitement, qui étaient plus fréquentes dans le groupe périndopril erbumine que dans le groupe placebo, étaient la toux (2,7 %), l’intolérance au médicament (2,4 %), l’hypotension (1,0 %) et l’insuffisance rénale (0,3 %).

Événements indésirables graves survenus durant l’étude EUROPA

Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe périndopril (n = 375) et le groupe témoin (n = 420) au niveau du nombre de décès. Toutefois, 10 patients sont morts pendant la période de présélection ouverte de l’étude. Sept de ces patients sont morts d’une cause cardiovasculaire, dont l’AVC. Au total, 795 patients (sur 12 230, soit 6,5 %) sont décédés pendant l’étude, et 464 sur 795 (58 %) sont morts d’une cause cardiovasculaire.

Durant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été rapportés. Peu de patients ont signalé des événements indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients traités par le périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Dans le groupe périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, l’œdème angioneurotique chez 3 patients et un arrêt cardiaque soudain chez 1 patient. Plus de patients recevant le périndopril (6,0 %, n = 366) que le placebo (2,1 %, n = 129) ont abandonné leur traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’autres intolérances au périndopril.

En revanche, la cardioversion auriculaire a été observée nettement plus souvent dans le groupe traité par le périndopril (0,5 %, n = 42) que dans le groupe témoin (0,3 %, n = 17).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les événements indésirables, sans égard à la relation de cause à effet avec le médicament, survenus chez < 1,0 % des patients hypertendus et atteints d’insuffisance cardiaque traités par le périndopril erbumine dans les essais cliniques sont énumérés ci-dessous :

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie hémolytique, leucopénie dont la neutropénie, thrombopénie, ecchymose, hématome.

Troubles cardiaques : arythmie, extrasystole ventriculaire, trouble de la conduction, souffle cardiaque, palpitations, bradycardie, infarctus du myocarde.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : douleurs auriculaires, acouphène.

Troubles de l’œil : vision anormale, larmoiement, conjonctivite.

Troubles gastro-intestinaux : constipation, sécheresse buccale, dysgueusie, flatulences, hématémèse, hémorragie gastro-intestinale, stomatite, diarrhée, vomissements, dyspepsie.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : douleurs thoraciques, pyrexie, malaise, douleurs, œdème périphérique, soif, sensation de froid et de chaud, frissons.

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique, œdème angioneurotique (tête, cou, visage, extrémités, lèvres, langue, glotte et/ou larynx).

Infections et infestations : herpès simplex, infection péritonéale (infarctus mésentérique, 1 patient), bronchite, pharyngite, pneumonie, rhinite, sinusite, infection cutanée, teigne, gastro-entérite, vaginite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, augmentation de l’appétit, goutte.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleurs cervicales, œdème, arthralgie, arthrite, douleurs osseuses, myalgie, myasthénie, sciatalgie, hypertonie/crampes musculaires, douleurs lombaires.

Troubles du système nerveux : hyperkinésie, amnésie, accident vasculaire cérébral (0,2 %), troubles cognitifs, troubles de la mémoire, trouble de la perception, somnolence, problèmes d’élocution, syncope, tremblements, migraine, vertige.

Troubles mentaux : rêves anormaux, agitation, état confusionnel, dépression, humeur modifiée, nervosité, illusions, trouble du sommeil, trouble de la libido, anxiété, trouble psychosexuel.

Troubles rénaux et urinaires : hématurie, néphrolithiase, nycturie, oligurie, polyurie, pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, rétention liquidienne, insuffisance rénale, douleur du flanc.

Troubles du système reproducteur et mammaires : troubles menstruels, œdème scrotal, dysérection.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, bronchospasme, dyspnée, fibrose pulmonaire, irritation de la gorge, rhinorrhée, épistaxis, syndrome de toux des voies respiratoires supérieures, dysphonie, éternuement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, érythème, asthme, bronchospasme, dyspnée, fibrose pulmonaire, irritation de la gorge, rhinorrhée, épistaxis, syndrome de toux des voies respiratoires supérieures, dysphonie, éternuement; sécheresse cutanée, troubles cutanés, dermatite, pemphigus, prurit, purpura, éruptions cutanées, syndrome de Stevens-Johnson, hyperhidrose, éruption cutanée toxique, urticaire, trouble muqueux.

Affections vasculaires : hypotension, hypotension orthostatique, froideur des extrémités, claudication intermittente, vasodilatation, bouffée congestive, trouble vasculaire périphérique (circulation périphérique de mauvaise qualité, jambes enflées).

Événements indésirables possibles signalés avec les inhibiteurs de l’ECA

Les autres événements indésirables importants sur le plan médical signalés avec d’autres inhibiteurs de l’ECA offerts sur le marché comprennent l’arrêt cardiaque, la pneumonie éosinophilique, la neutropénie/l’agranulocytose, la pancytopénie, l’anémie (y compris hémolytique et aplasique), la thrombopénie, l’insuffisance rénale aiguë, la néphrite, l’insuffisance hépatique, l’ictère (hépatocellulaire ou cholostatique), l’hyponatrémie symptomatique, le pemphigoïde, la pancréatite aiguë, la dermatite exfoliatrice et un syndrome qui peut comprendre ce qui suit : arthralgie/arthrite, vasculite, sérite, myalgie, fièvre, éruption cutanée ou autres manifestations dermatologiques, présence d’anticorps antinucléaires, leucocytose, éosinophilie ou élévation du taux d’ESR. Nombre de ces événements indésirables ont aussi été rapportés avec le périndopril.

Modification du goût (dysgueusie)

Des modifications du goût ont été souvent signalées (prévalence allant jusqu’à 12,5 %) avec un autre inhibiteur de l’ECA administré à de fortes doses.

La modification du goût associée aux inhibiteurs de l’ECA est décrite comme une perte du goût ou une sensation métallique dans la bouche. La dysgueusie se manifeste généralement au cours des premières semaines de traitement et disparaît, dans la plupart des cas, en l’espace de 1 à 3 mois.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Électrolytes sériques

Dans le cadre d’essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez environ 2,2 % des patients hypertendus traités par le périndopril comparativement à 1,4 % de ceux sous placebo. L’hyperkaliémie peut survenir particulièrement en présence d’une insuffisance rénale, d’une insuffisance cardiaque grave et d’une hypertension rénovasculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Urée sanguine et créatinine sérique

Des élévations des concentrations d’urée sanguine (> 40 mg/dL) ou de créatinine sérique (> 2,5 mg/dL) ont été observées chez 0,2 % et 0,3 %, respectivement, des patients traités par le périndopril erbumine en monothérapie. Les baisses de sodium sérique et les augmentations de créatinine sérique étaient plus fréquentes lorsque le périndopril erbumine était administré avec un diurétique que lorsque le périndopril erbumine était administré seul. Une élévation du taux d’urée sanguine, de la créatinine plasmatique et une hématurie ont été observées et peuvent se manifester, surtout en présence d’insuffisance rénale.

Hématologie

De faibles diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite chez des patients hypertendus traités par le périndopril erbumine, mais rarement d’importance clinique, ont été observées. Aucun des patients participant aux essais cliniques contrôlés n’a eu à abandonner le traitement à cause d’une anémie.

Fonction hépatique

Une élévation des concentrations des enzymes hépatiques (ALT : 1,6 % sous périndopril erbumine comparativement à 0,9 % sous placebo; AST : 0,5 % sous périndopril erbumine comparativement à 0,4 % sous placebo) a été observée lors d’essais cliniques contrôlés par placebo menés aux États-Unis. Des élévations de la bilirubine sérique ont également été signalées (voir 7.1 Populations particulières).

Autre

Une augmentation du taux sérique de cholestérol et de la glycémie a été observée.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les événements indésirables les plus fréquents survenus après la commercialisation du médicament sont la toux, les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie), l’asthénie, la fatigue, les étourdissements et les maux de tête.

Affections hématologiques et du

système lymphatique :

Agranulocytose ou pancytopénie, diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit héréditaire en G6PDH, leucopénie/neutropénie, thrombopénie, éosinophilie.

Affections cardiaques : Angine de poitrine, arythmie, infarctus du myocarde, possiblement secondaires à une hypotension excessive, palpitations, tachycardie.

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe :

Acouphène.

Troubles endocriniens : Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles de l’œil : Vision anormale.

Troubles gastro-intestinaux : Douleurs abdominales (y compris des voies digestives supérieures), constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dysgueusie, dyspepsie, nausées, pancréatite, vomissements.

Troubles généraux et réactions au

point d’administration :

Asthénie, douleurs thoraciques, malaise, œdème périphérique, pyrexie, transpiration.

Troubles hépatiques et biliaires : Hépatite cholostatique ou cytolytique.

Lésions, intoxications et

complications liées aux

interventions :

Chutes.

Troubles du métabolisme et de la

nutrition :

Hypoglycémie, hyperkaliémie, réversible à l’arrêt du traitement, hyponatrémie.

Troubles musculosquelettiques et

du tissu conjonctif :

Arthralgie, mal de dos, œdème, hypertonie, crampes musculaires, douleur dans les membres, myalgie.

Troubles du système nerveux : Confusion, étourdissements, maux de tête, paresthésie, somnolence, syncope, vertige.

Troubles mentaux : Troubles de l’humeur ou du sommeil, dépression.

Troubles rénaux et urinaires : Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale,

protéinurie, anurie/oligurie.

Troubles du système reproducteur

et mammaires :

Dysérection.

Troubles respiratoires, thoraciques

et médiastinaux :

Bronchospasme, toux, dyspnée, pneumonie à éosinophiles, rhinite.

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés :

Œdème angioneurotique (visage, membres, lèvres, membranes muqueuses, langue, glotte et/ou larynx, érythème polymorphe), érythème polymorphe, prurit, éruption cutanée, urticaire, eczéma, réactions de photosensibilité, pemphigoïde, pemphigus, aggravation du psoriasis.

Affections vasculaires : Accident vasculaire cérébral (possiblement secondaire

à une hypotension excessive chez les patients à haut risque), hypotension, trouble vasculaire périphérique (mauvaise circulation périphérique), phénomène de Raynaud, bouffée congestive.

Les données recueillies après la commercialisation indiquent que, pour tous les inhibiteurs de l’ECA, l’exposition in utero pourrait être associée à une hypotension et à une diminution de la perfusion rénale fœtale. Les inhibiteurs de l’ECA ont également été associés à la mort fœtale in utero. Aucun inhibiteur de l’ECA ne doit être utilisé pendant la grossesse.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucun effet sur le mode de vie n’a été établi.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du périndopril. Cependant, le taux de biotransformation du périndopril en périndoprilate est réduit, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité du périndoprilate de 35 %. Il est donc recommandé de prendre APO-PERINDOPRIL avant un repas.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le périndopril erbumine est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) non sulfhydrylique, utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée. Après administration orale, le périndopril erbumine est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son principal métabolite actif.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. L’angiotensine II stimule aussi la sécrétion d’aldostérone par la glande corticosurrénale. L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une baisse des concentrations d’angiotensine II, produisant ainsi une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Ce dernier changement peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Hyperkaliémie et agents augmentant le taux de potassium). Des taux plus faibles d’angiotensine II et l’absence de rétrocontrôle négatif de la libération de rénine rénale qui l’accompagne entraînent une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est identique à la kininase II. Ainsi, l’administration de périndopril erbumine peut retarder la dégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur. On ne sait toutefois pas si ce mécanisme contribue aux effets thérapeutiques du périndopril erbumine.

Le mécanisme par lequel le périndopril erbumine abaisse la tension artérielle semble être dû principalement à l’inhibition du SRAA.

10.2 Pharmacodynamie

Chez la plupart des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée, l’administration quotidienne de 4 à 8 mg de périndopril erbumine entraîne une diminution de la tension artérielle à la fois en positions couchée et debout, avec peu ou pas d’effet sur la fréquence cardiaque. L’effet antihypertenseur se manifeste dans l’heure qui suit l’administration, lequel atteint généralement son maximum dans les 4 à 6 heures. Aux doses recommandées administrées une fois par jour, les effets antihypertenseurs persistent plus de 24 heures. Les baisses de tension artérielle observées à la concentration plasmatique minimale correspondent à 75 à 100 % de celles observées à la concentration plasmatique maximale. La comparaison des niveaux de baisse de tension artérielle entre une et deux prises quotidiennes accorde un effet légèrement supérieur à la seconde, mais seulement de l’ordre de 0,5 à 1,0 mm Hg. L’interruption brusque du traitement par le périndopril erbumine n’a pas été associée à une augmentation rapide de la tension artérielle. Lors d’études menées chez des patients souffrant d’hypertension essentielle légère à modérée, la réduction de la tension artérielle s’accompagnait d’une réduction de la résistance vasculaire périphérique sans modification du taux de filtration glomérulaire. L’administration simultanée de périndopril erbumine avec un diurétique de type thiazidique entraîne des effets antihypertenseurs synergiques.

Des études non contrôlées menées chez des patients diabétiques insulinodépendants ont révélé que le périndopril erbumine ne semble pas affecter le contrôle glycémique. Durant le traitement à long terme dans cette population, aucun effet sur l’excrétion urinaire des protéines n’a été observé.

L’administration de périndopril erbumine à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive diminue le travail cardiaque par une diminution de la pré-charge et de la post-charge. Des essais cliniques ont démontré que le périndopril abaisse les pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, diminue les résistances vasculaires périphériques totales, augmente le débit cardiaque avec un indice cardiaque amélioré et augmente la circulation sanguine dans le myocarde. La tolérance à l’exercice de ces patients est améliorée et est associée à une amélioration de la symptomatologie clinique. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques se maintiennent pendant tout l’intervalle de 24 heures entre deux prises chez la plupart des patients.

Au cours d’études contrôlées chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque légère à modérée, comparant le périndopril erbumine à d’autres inhibiteurs de l’ECA et à un placebo, la première administration de 2 mg de périndopril erbumine n’a pas été associée à une baisse significative de la tension artérielle par rapport au placebo.

L’efficacité du périndopril erbumine pour réduire le risque cardiovasculaire chez les hypertendus ou en post-infarctus du myocarde est basée sur une étude de morbidité/mortalité (l’étude EUROPA; voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

10.3 Pharmacocinétique

Le périndopril erbumine est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) non sulfhydrylique. Après administration orale, le périndopril erbumine est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son métabolite actif. Le périndoprilate et les autres métabolites sont principalement éliminés par les reins.

Tableau 6a – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du périndopril et du périndoprilate (moyenne ± ET) après administration orale répétée de trois doses du sel de périndopril erbumine chez des volontaires sains masculins (C_max, T_½, ASC)

ND : non déterminé

Tableau 6b : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du périndopril et du périndoprilate : analyse combinée de la pharmacocinétique dans la population (clairance, volumes de distribution central et périphérique)

Absorption

Après administration orale de périndopril erbumine, le périndopril est absorbé rapidement avec des concentrations plasmatiques maximales observées après environ une heure et une biodisponibilité de 24 %. Une fois absorbé, le périndopril est converti en périndoprilate, son métabolite actif, dont la biodisponibilité moyenne est de 25 %.

Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint environ 4 heures après l’administration du périndopril erbumine par voie orale.

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du périndopril après l’administration du périndopril erbumine par voie orale. Cependant, le taux de biotransformation du périndopril en périndoprilate est réduit, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité du périndoprilate de 35 %. Il est donc recommandé de prendre APO-PERINDOPRIL avant un repas.

Distribution

La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est faible (10 à 35 %), bien que cette liaison soit dépendante de la concentration due à la liaison saturable du périndoprilate avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine en circulation. Le volume de distribution est d’approximativement 0,5 L/kg pour le périndoprilate non lié.

Métabolisme

Après administration orale, le périndopril est fortement biotransformé, seulement 4 à 12 % de la dose initiale se retrouvant inchangé dans l’urine. Six métabolites ont été identifiés. Il s’agit du périndoprilate, la forme active, et de cinq autres métabolites qui ne possèdent pas de propriétés thérapeutiques appréciables (glucuronide de périndopril, glucuronide de périndoprilate, un lactame de périndopril et deux lactames de périndoprilate).

Les deux principaux métabolites circulants du périndopril sont le périndoprilate et le glucuronide de périndoprilate.

Les deux voies de formation du périndoprilate qui ont été détectées et quantifiées sont l’hydrolyse avant l’arrivée du périndopril dans la circulation générale (effet de premier passage) et l’hydrolyse dans la circulation générale. Le périndopril est en effet sensible à l’effet de premier passage, avant l’arrivée dans la circulation générale, qui représente 63 % du processus de formation du périndoprilate. Le 37 % restant est attribuable à l’hydrolyse du périndopril en périndoprilate dans la circulation générale.

Élimination

Le périndoprilate et les autres métabolites sont principalement éliminés par les reins. La clairance totale du périndopril (367 mL/min) se divise en 39 % menant à la formation de périndoprilate et à 61 % attribué à l’excrétion rénale ou à d’autres biotransformations.

La demi-vie plasmatique terminale du périndopril est très courte (1,2 heure), ce qui mène par conséquent à l’absence d’accumulation avec une administration une fois par jour. La demi-vie plasmatique terminale du périndoprilate non lié étant d’environ 17 heures, un état d’équilibre est atteint en 3 jours.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants: l’innocuité et l’efficacité du périndopril erbumine chez les enfants n’ont pas été établies. L’administration du médicament dans ce groupe d’âge n’est donc pas recommandée.

• Personnes âgées : lors d’une étude de pharmacocinétique avec administration d’une dose unique, les pics de concentration plasmatique moyens de périndoprilate étaient significativement plus élevés chez les volontaires sains âgés (32,5 ng/mL) que chez les volontaires plus jeunes (13,5 ng/mL) en raison d’une biodisponibilité plus élevée et d’une élimination rénale réduite chez les sujets âgés.

  La pharmacocinétique du périndopril à dose unique et à doses multiples a fait l’objet d’une étude menée chez des sujets âgés hypertendus (âgés de 72 à 91 ans). L’aire sous la courbe (ASC) et les concentrations maximales (C_max) ont été environ deux fois plus élevées que celles observées chez les sujets sains plus jeunes. Les concentrations plus élevées de périndoprilate observées chez ces patients sont reflétées par l’inhibition plus grande de l’ECA (voir 7.1.4 Personnes âgées, et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

• Sexe : l’efficacité du périndopril erbumine n’est pas influencée par le sexe.
• Polymorphisme génétique : les différences pharmacocinétiques attribuables au polymorphisme génétique n’ont pas été étudiées.
• Origine ethnique : les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez les patients de race blanche. Les bienfaits cardiovasculaires des inhibiteurs de l’ECA, sur le plan de la réduction du risque de maladie coronarienne, n’ont pas été étudiés de façon approfondie chez les personnes de race noire.
• Insuffisance hépatique : la biodisponibilité du périndoprilate est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les concentrations plasmatiques chez les patients souffrant d’une altération de la fonction hépatique étaient environ 50 % plus élevées que celles observées chez les sujets sains ou les patients hypertendus ayant une fonction hépatique normale.

• Insuffisance rénale : chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC du périndoprilate augmente avec la baisse de la fonction rénale. Avec une clairance de la créatinine à 30 à 80 mL/min, l’ASC est environ deux fois plus élevée qu’à 100 mL/min. Quand la clairance de la créatinine chute sous 30 mL/min, l’ASC augmente de façon encore plus marquée. La posologie d’APO-PERINDOPRIL doit donc être ajustée chez les patients ayant une clairance à la créatinine sous 30 mL/min.

  Le périndopril et son métabolite actif, le périndoprilate, sont dialysables. Chez un nombre limité de patients étudiés, la clairance par hémodialyse du périndopril variait de 41,7 à 76,7 mL/min (moyenne : 52,0 mL/min). La clairance par hémodialyse du périndoprilate variait de 37,4 à 91,0 mL/min (moyenne : 67,2 mL/min).

• Insuffisance cardiaque : les patients présentant une insuffisance cardiaque ont une clairance du périndoprilate diminuée ce qui peut entraîner une augmentation de l’ASC (sur l’intervalle posologique) d’au plus 40 %, ce qui devrait conduire à une diminution de la dose initiale de périndopril.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à température ambiante entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la chaleur et de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : périndopril erbumine (USAN)

périndopril tert-butylamine (Ph. Eur.)

Nom chimique : 1) 1H-indole-2-acide carboxylique, 1-[2-[[1-

(éthoxycarbonyl)butyl] amino]-1-oxopropyl]octahydro-, [2S-[1[R*(R*)], 2α,3aβ,7aβ]]-, composé avec la 2-méthyl-2-propanamine (1:1)

1. 2)

   (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-N- [(S)-1-carboxybutyl]alanyl]hexahydro-

   2-indolinecarboxylique, 1-ester éthylique, composé avec la tert-butylamine (1:1)

Formule moléculaire et

masse moléculaire : Périndopril : C₁₉H₃₂N₂O₅, 368,47

Périndopril tert-butylamine : C₁₉H₃₂N₂O₅ • C₄H₁₁N, 441,60 Formule développée :

. N

H H

COOH H₂N N

O

EtOOC

H

Propriétés physicochimiques : poudre blanche ou presque blanche très soluble dans l’eau et l’alcool et peu soluble dans le chlorure de méthylène.

pH : 8,08 (solution à 1 % dans l’eau)

pKa : les valeurs calculées pour l’acide libre du périndopril sont les suivantes :

3,17 ± 0,20 (groupe carboxy); 5,66 ± 0,39 (amine secondaire).

14 ESSAIS CLINIQUES

Le périndopril a d’abord été approuvé en France en 1988, puis dans 106 autres pays, notamment des pays européens, les États-Unis et le Japon. L’efficacité et l’innocuité du périndopril sont également établies dans un vaste éventail de populations particulières.

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension

L’efficacité du périndopril erbumine dans le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée dans deux études multicentriques à double insu, contrôlées par placebo menées aux États-Unis (protocoles PB et PC).

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques de la population des études cliniques pivots menées aux États-Unis sur l’hypertension essentielle légère à modérée

Insuffisance cardiaque congestive

L’efficacité du périndopril erbumine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive a fait l’objet de deux études pivots (NP00032 et NP05251) multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlées par placebo, en plus du traitement de fond habituel.

Tableau 8 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients ayant participé aux études cliniques dans l’indication de l’insuffisance cardiaque congestive

Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une coronaropathie stable

L’efficacité de perindopril erbumine pour réduire le risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus ou en post-infarctus du myocarde est basée sur une étude de morbidité/mortalité (l’étude EUROPA, NP15314) qui était une étude multicentrique, à répartition aléatoire, menée à double insu, contrôlée par placebo, qui comparait le périndopril erbumine administré en plus d’un traitement classique tel que les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les nitrates, les inhibiteurs calciques ou les diurétiques.

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients ayant pris part aux essais cliniques dans l’indication de réduction du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus ou en post-infarctus du myocarde

L’étude EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) ayant inclus 12 218 patients (98 % de race blanche) présentant une maladie coronarienne stable sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Les patients présentaient des signes avérés de coronaropathie stable documentée par un antécédent d’infarctus du myocarde datant de plus de 3 mois avant la visite de sélection, un antécédent de revascularisation coronarienne datant de plus de 6 mois avant la visite de sélection, une sténose coronarienne (≥ 70 % à la coronarographie dans au moins une artère coronaire majeure), ou une épreuve d’effort positive chez les hommes présentant des antécédents de douleur thoracique. Après une période de présélection de 4 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu de 2 à 8 mg de périndopril, les patients ont été affectés au hasard à la dose de 8 mg de périndopril administrée une fois par jour (n = 6 110) ou au placebo (n = 6 108) et ont reçu un traitement classique également. La période moyenne de suivi a été de 4,2 années.

L’étude évaluait les effets à long terme du périndopril sur la survenue du premier événement de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’arrêt cardiaque avec réanimation réussie chez les patients atteints de coronaropathie stable et présentant de l’hypertension et/ou des antécédents d’infarctus du myocarde. L’hypertension était définie par une TA ≥ 140/90 mm Hg ou par le fait d’être traité pour l’hypertension au début de l’étude.

L’âge moyen des patients était de 60 ans et 85 % d’entre eux étaient des hommes. La majorité des patients étaient hypertendus (58 %), ou avaient un antécédent d’infarctus du myocarde (65 %), ou les deux. Au total, 92 % des patients étaient traités par des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, 63 % par des bêtabloquants, 56 % par un agent hypolipidémiant, 43 % par des nitrates, 31 % par des inhibiteurs calciques et 9 % par des diurétiques.

Hypertension

Résultats relatifs à l’efficacité

Les résultats relatifs à l’efficacité des deux études américaines multicentriques menées à double insu, contrôlées par placebo (protocoles PB et PC) pour évaluer le traitement par le périndopril erbumine chez les patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée sont présentés dans le tableau 10. Dans l’étude PB, les résultats de la tension artérielle (TA) sont ceux observés à la concentration minimale (mesures prises avant l’administration du médicament) et à la concentration maximale (mesures prises 6 heures après l’administration du médicament), tandis que dans l’étude PC, seules les mesures à la concentration minimale (avant l’administration du médicament) ont été recueillies. Dans les deux études, les mesures de la tension artérielle ont été prises en position couchée.

Tableau 10 – Résultats relatifs à l’efficacité pour les principaux paramètres d’évaluation dans les études cliniques américaines pivots contrôlées par placebo dans l’hypertension essentielle légère à modérée

1. 1. Différence statistiquement significative entre le périndopril et le placebo (p ≤ 0,05) NM : Non mesuré – La tension artérielle à la concentration maximale n’a pas été mesurée dans l’étude PC. 1 f.p.j. : une fois par jour

2 f.p.j. : deux fois par jour

Insuffisance cardiaque congestive

Résultats relatifs à l’efficacité

La première étude pivot (rapport NP 32) était une étude multicentrique de phase III, menée à double insu, contrôlée par placebo. Le but de cette étude consistait à évaluer l’efficacité et l’innocuité du périndopril erbumine(2 à 4 mg) à raison d’une prise quotidienne pendant 3 mois chez 125 patients externes atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique (ICC) recevant un traitement de fond par un diurétique avec ou sans digitalique. Soixante et un (61) patients ont été affectés au hasard au groupe traité par le périndopril et 64, au groupe placebo.

Le critère principal d’efficacité était le nombre de patients ayant répondu au traitement selon une évaluation globale de l’efficacité. La réponse a été définie selon les paramètres combinés suivants : amélioration du score global de gravité de l’insuffisance cardiaque (IC) entre la visite 0 (jour 1) et la visite 3 (jour 90); augmentation de la durée de l’épreuve d’effort ≥ 10 % entre les visites 0 et 3; stabilité ou diminution de la dose de diurétique et/ou de digitalique; absence d’administration parentérale de diurétiques ou de dérivés nitrés; absence d’arrêt prématuré de l’étude pour un ou plusieurs des motifs suivants : décès du patient, effet indésirable, inobservance du traitement à l’étude, patient perdu de vue. Les patients chez qui un ou plusieurs de ces paramètres n’ont pu être évalués ont été considérés comme n’ayant pas répondu au traitement. Les critères secondaires d’efficacité étaient le changement de classe fonctionnelle selon la classification de la NYHA entre les visites 0 et 3, le score global de gravité de l’IC, la durée de l’épreuve d’effort et le ratio cardiothoracique (C/T) à la radiographie pulmonaire.

En ce qui a trait aux résultats d’efficacité pour le critère principal, le nombre (et le pourcentage) de patients ayant répondu à ce critère a été de 56 % (34 sur 61) et de 31 % (20 sur 64) dans le groupe traité par le périndopril et dans le groupe recevant le placebo, respectivement. Cette différence était significative sur le plan statistique (p = 0,006).

L’évaluation de l’innocuité a été réalisée à partir du nombre de patients présentant des événements indésirables (EI) qui ont conduit à l’arrêt de l’étude, du nombre de patients ayant présenté un ou plusieurs EI (plaintes spontanées, à l’exception de celles déjà formulées dans les dossiers au début de l’étude) et du nombre de patients ayant présenté des changements significatifs sur le plan clinique par rapport aux résultats de laboratoire au début de l’étude.

Cette étude contrôlée par placebo à double insu d’une durée de 3 mois a montré que le périndopril erbumine (de 2 à 4 mg administrés par voie orale une fois par jour) avait entraîné une réduction des signes cliniques et des symptômes chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique légère à modérée et qui, au début de l’étude, recevaient un diurétique et un digitalique. L’amélioration clinique a été confirmée par une augmentation de la durée de l’épreuve d’effort et associée à un profil d’innocuité clinique et biologique favorable.

Tableau 11 – Résultats d’efficacité pour les critères d’évaluation primaire et secondaire des études dans l’indication de l’insuffisance cardiaque congestive

La seconde étude pivot (rapport NP 5251) était également une étude de phase III et s’intitulait « Étude du périndopril pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive. Une étude de six mois multicentrique à double insu du périndopril par rapport au placebo ». Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du périndopril erbumine administré à raison de 2 à 4 mg une fois par jour pendant 6 mois chez 212 patients en consultation externe atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) qui recevaient au départ un traitement par un diurétique avec ou sans digitalique.

Cent six (106) patients ont été répartis de façon aléatoire dans le groupe traité par le périndopril et 106 dans le groupe placebo.

Le critère principal d’efficacité était la variation de la durée de l’épreuve d’effort. Les critères secondaires étaient les suivants : variation du score global de gravité de l’IC et changement de classe fonctionnelle selon la classification de la NYHA; variation du ratio cardiothoracique (C/T) à la radiographie pulmonaire; variation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FÉVG); débit cardiaque (DC); consommation maximale d’O₂ (VO₂max) et seuil anaérobie; et nombre de patients ayant répondu au traitement selon l’évaluation globale de l’efficacité.

L’augmentation de la durée de l’épreuve d’effort a été plus importante dans le groupe traité par le périndopril comparativement au groupe placebo, mais la différence n’a pas été statistiquement significative; l’augmentation de la durée a été respectivement de 84,4 (É.-T. de 126,4) et de 55,0 (É.-T. de 148,5) secondes (p = 0,21) dans l’analyse selon le protocole. La valeur p était de 0,15 pour l’analyse en intention de traiter.

L’évaluation de l’innocuité a été réalisée à partir du nombre de patients ayant présenté des événements indésirables (EI) conduisant à l’arrêt de l’étude, du nombre de patients ayant présenté un ou plusieurs EI (plaintes spontanées, à l’exception de celles déjà formulées dans les dossiers au début de l’étude) et du nombre de patients ayant obtenu des changements cliniques significatifs par rapport aux résultats de laboratoire au début de l’étude.

Cette étude contrôlée par placebo à double insu d’une durée de six mois menées auprès de 212 patients a montré que le périndopril erbumine (de 2 à 4 mg par voie orale en une prise par jour) avait conduit à une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique qui, au début de l’étude, recevaient un diurétique ou un diurétique et un digitalique. Cette amélioration a été clairement démontrée et était statistiquement significative chez les patients plus gravement atteints.

Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une coronaropathie stable

Résultats relatifs à l’efficacité

L’étude EUROPA a montré que le périndopril réduisait nettement le risque relatif d’événements associés au critère d’évaluation principal (taux annualisé de rechutes [TAR] = -1,9 %, tableau 12). Cet effet bénéfique est largement attribuable à la réduction du risque d’infarctus du myocarde non fatal. Cet effet bénéfique du périndopril sur le critère principal, avéré après environ un an de traitement, est devenu statistiquement significatif après 3 ans de traitement (figure 1). La réduction des tensions artérielles systolique et diastolique était supérieure de 4,9 ± 16,3 mm Hg et 2,4 ± 8,7 mm Hg dans le groupe traité par le périndopril par rapport au groupe recevant le placebo durant toute l’étude (figure 2).

Tableau 12 – Critère principal et réduction du risque relatif

Périndopril

(N = 6 110)

Placebo

(N =

6 108)

RRR

[IC à 95 %] Valeur p

Critère composite

Mortalité cardiovasculaire, IM

non fatal ou arrêt cardiaque 488 (8,0 %) 603

(9,9 %) 20 % [9 à 29] 0,0003

Critère composite

Mortalité cardiovasculaire 215 (3,5 %) 249

(4,1 %) 14 % [-3 à 28] 0,107

IM non fatal 295 (4,8 %) 378

(6,2 %) 22 % [10 à 33] 0,001

Arrêt cardiaque 6 (0,1 %) 11 (0,2 %) 46 % [-47 à 80] 0,22 RRR : réduction du risque relatif; IM : infarctus du myocarde; IC : intervalle de confiance

Aucune différence significative quant au nombre de décès entre les groupes (375 dans le groupe périndopril et 420 dans le groupe témoin) n’a été notée. Dix patients sont cependant décédés durant la phase de présélection ouverte de l’essai; 7 de causes cardiovasculaires, y compris l’accident vasculaire cérébral. Pendant l’étude, au total, 795 patients (sur 12 230; 6,5 %) sont décédés, dont 464 (58 %) de cause cardiovasculaire.

Le résultat était semblable pour tous les sous-groupes prédéfinis en fonction de l’âge, de la maladie sous-jacente ou des traitements concomitants (figure 3).

Figure 1 – Délai avant la survenue du premier événement du critère d’évaluation principal

Figure 2 – Tensions artérielles systolique et diastolique pour les groupes sous périndopril et sous placebo (période de traitement à double insu)

Figure 3 – Effet du traitement par le périndopril dans les sous-groupes prédéfinis

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude randomisée, à dose unique et croisée à 2 voies de biodisponibilité comparative des comprimés APO-PERINDOPRIL à 8 mg (Apotex Inc.) par rapport aux comprimés COVERSYL^MD à 8 mg (Servier Canada Inc.) a été réalisée chez des hommes et des femmes en bonne santé à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives de 15 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Résumé des études de biodisponibilité comparative

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Études de toxicité aiguë

Il n’y a eu aucun cas de mortalité lors des études sur l’administration par voie orale chez les rats et les souris.

Les signes de toxicité observés chez les animaux traités par voie intraveineuse (i.v.) ont été les suivants :

• Symptômes convulsifs et dyspnée grave chez les souris;
• Hypermobilité considérable chez les rats;
• Décès par un arrêt respiratoire dans les minutes suivant l’injection.

Chez les chiens recevant des doses croissantes de périndopril erbumine par voie orale, des vomissements, une diminution de l’activité, de la salivation et des symptômes de tachycardie, mais sans mortalité, ont été observés.

Études de toxicité chronique

Espèces Durée du

traitement

Nombre

d’animaux

par

groupe

Voie

d’adminis

tration

Posologie mg/kg/ jour

Information

Rat

(OFA)

3 mois 10 M + 10

F

orale 0, 1, 5, 30 1 mg/kg : dose non toxique

5 mg/kg : effets sur la croissance (gain de poids moyen comparativement au groupe témoin de -16 % et -4 % chez les mâles et les femelles, respectivement [mâles : diminution significative à partir de S9; femelles : pas de différence statistique]) et l’urémie (+53 % et +5 % chez les mâles et les femelles, respectivement, comparativement au groupe témoin).

30 mg/kg : effets sur les paramètres des globules rouges (-12 % et -9 % chez les mâles et les femelles, respectivement, comparativement au groupe témoin) et effets clairs sur la mortalité (2 morts [1M, 1F] dans le groupe traité; aucun mort dans le groupe témoin); croissance (gain de poids moyen comparativement au groupe témoin de -25 % et -10 % chez les mâles et les femelles, respectivement [mâles : diminution significative à partir de S3; femelles : pas de différence statistique]); ingestion de nourriture (-5 % et -8 % comparativement au groupe témoin chez les mâles et les femelles, respectivement); urémie (+244 % et +104 % comparativement au groupe témoin chez les mâles et les femelles, respectivement) et créatininémie (comparativement au groupe témoin, les augmentations varient entre +7,2 % et +42 % chez les mâles et entre +4 % et +42 % chez les femelles).

Des cas de néphrite tubulaire ont été observés chez 4 animaux sur 20.

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

Espèces Durée du

traitement

Nombre

d’animaux

par

groupe

Voie

d’adminis

tration

Posologie mg/kg/ jour

Information

Rat

(Wistar)

6 mois 20 M + 20

F

orale 0, 1, 3, 12 Légère diminution de l’ingestion d’aliments

à 3 mg/kg et 12 mg/kg (mâles : dans le groupe à 3 mg/kg/jour, légère baisse transitoire de la consommation alimentaire aux semaines 3 [-13 %], 6 [-10 %] et 7 [-8 %]. Après la semaine 7, la consommation alimentaire moyenne variait autour de la valeur témoin 6 %.

Dans le groupe à 12 mg/kg/jour, la chute transitoire de la consommation alimentaire a été particulièrement prononcée de la S2 à la S7 : -8 à -16 %. Ensuite, la valeur a fluctué de -6 % à +1 % autour de la valeur témoin. Femelles : aucune différence au cours de l’étude.

Polydipsie marquée dans tous les groupes, accompagnée de polyurie, plus

particulièrement chez les mâles.

Consommation d’eau, comparativement au groupe témoin :

Mâles :

1 mg/kg/jour : +29 % à +51 % à partir de la S9.

3 mg/kg/jour : +93 % à +139 % à partir de la S7

12 mg/kg/jour : +90 % à +129 % à partir de la S5

Polydipsie réversible, comme le démontre l’étude sur le rétablissement.

Femelles : pas de différence significative entre les groupes traités et le groupe témoin. Augmentation de la consommation d’eau dans les groupes à 1 et 3 mg/kg/jour (+11 et +9 %, respectivement) et baisse modérée de la consommation dans le groupe à dose plus forte (-2,8 %) de S1 à S26.

Études de toxicité chronique (suite)

Études de toxicité chronique (suite)

Espèces Durée du

traitement

Nombre d’animaux

par

groupe

Voie

d’adminis tration

Posologie mg/kg/ jour

Information

Témoin 1 mg/kg/jour 3 mg/kg/jour 12 mg/kg/jour Mâles 0 0 3/16 10/15 Femelles 0 0 0 0

Néphrite tubulaire :

Témoin 1 mg/kg/jour 3 mg/kg/jour 12 mg/kg/jour Mâles 0 0 1/16 5/15 Femelles 0 0 0 0

Augmentation du poids des reins,

particulièrement aux doses élevées (mâles : augmentation dans les groupes traités, comparativement au groupe témoin, de +6 %, +16 % et +15 %, respectivement,

statistiquement significative dans les groupes recevant les deux plus fortes doses; femelles : augmentation de +6 %, +4 % et +9 %, respectivement, dans les 3 groupes traités, statistiquement significative dans le groupe à 12 mg/kg/jour).

Tous ces troubles de la fonction rénale ont été réversibles.

Anémie et lymphocytose réversibles chez les mâles aux doses moyennes et élevées.

Numération des globules rouges (NGR) : Mâles : 3 mg/kg/jour : diminution de -2 % à -7 % (statistiquement significative à la S14); 12 mg/kg/jour : diminution statistiquement significative de -9 % à -11 % comparativement au groupe témoin.

Femelles : baisse (-5 %) de la NGR seulement à la S26 à la plus forte dose.

Lymphocytes :

Mâles : 3 mg et 12 mg/kg/jour : augmentation statistiquement significative de +15 % comparativement au groupe témoin. Femelles : numération des lymphocytes

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

Études de toxicité chronique (suite)

Espèces Durée du

traitement

Nombre d’animaux par groupe

Voie

d’adminis tration

Posologie mg/kg/ jour

Information

de la dose (mâles : durant la première série de prélèvements sanguins [12^e semaine], augmentations de +12 %, +36 % et +87 % dans les groupes à 0,75 mg, 2 mg et 7,5 mg/kg/jour, respectivement, comparativement au groupe témoin; à la fin de l’étude, l’augmentation était de +136 %, +225 % et +254 %, respectivement; femelles : durant la première série de

prélèvements sanguins, -8 %, +16 % et +37 % dans les 3 groupes traités, respectivement; à la fin de l’étude, l’augmentation était de +41 % et +76 % dans les 2 groupes à plus faibles doses et de +125 % à la S53 pour le groupe à dose plus élevée) et pour la créatinine (mâles : à la fin de l’étude, la valeur atteignait +21 %, +37 % et +37 % dans les groupes à 0,75 mg, 2 mg et 7,5 mg/kg/jour, respectivement, comparativement au groupe témoin; femelles : en raison d’un grand nombre de données manquantes, aucune hétérogénéité statistique n’a été rapportée entre les groupes) et pour l’élimination urinaire de sodium (mâles : les différences

comparativement au groupe témoin ont atteint de +73 % à +129 %, de +34 % à +82 % et de +47 % à +49 % dans les 3 groupes traités,

respectivement; femelles : les différences comparativement au groupe témoin ont atteint de +57 % à +142 %, de +57 % à +132 % et de +38 % à +86 % dans les 3 groupes traités, respectivement).

L’étude histologique a confirmé la présence de lésions rénales avec des

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

S- : régime à faible teneur en sodium; N : régime à teneur normale en sodium; S+ : régime à forte teneur en sodium

Cancérogénicité : Aucune indication de cancérogénicité n’a été observée au cours de l’étude de 104 semaines avec les souris B₆ C₃ F₁ traitées par des doses orales de 0,75 mg, 2 mg et 7,5 mg/kg/jour de périndopril erbumine.

Aucune indication de cancérogénicité n’a été observée au cours de l’étude de 104 semaines avec les rats Fischer 344 traités par des doses orales de 0,75 mg, 2 mg et 7,5 mg/kg/jour de périndopril erbumine.

Au moins un inhibiteur de l’ECA a causé une augmentation du nombre de cellules tubulorénales acidophiles et de la fréquence d’oncocytomes chez les rats. On ignore si les inhibiteurs de l’ECA peuvent avoir le même effet chez l’humain. Il est toutefois rare que les cellules acidophiles évoluent en oncocytomes chez les humains et, lorsque le phénomène se produit, il est considéré comme étant bénin.

Génotoxicité : Les études sur le périndopril erbumine n’ont pas révélé de mutation génique (test d’AMES et test des cellules du lymphome chez les souris), de mutation chromosomique (test de clastogénicité in vivo et in vitro et test du micronoyau) dans les procaryotes et les eucaryotes, ni de changements primaires au niveau de l’ADN de la levure (test de conversion génétique).

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études de fertilité

Les études ont été conduites en administrant le périndopril erbumine par la voie orale. Les études pivots sont présentées dans les tableaux suivants.

JG (n) = jour de gestation; G = génération; J = jour

Études de tératogénicité

JG (n) : jour de gestation

Aucun effet tératogène n’a été révélé avec le périndopril lors des études menées sur les rates, souris, lapines et macaques de Buffon gravides. En mg/m², ces multiples représentent 6 fois (chez les souris), 670 fois (chez les rats), 50 fois (chez les lapins) et 17 fois (chez les singes), la dose maximale recommandée chez l’homme (pour un adulte pesant 50 kg). En mg/kg, ces multiples représentent 60 fois (chez les souris), 3,750 fois (chez les rats), 150 fois (chez les lapins) et 50 fois (chez les singes), la dose maximale recommandée chez l’homme.

Études postnatales

Espèces Nombre

d’animaux

par

groupe

Posologie mg/kg/jour

Voie

d’

adminis

tration

Information

même.

Durant la période de lactation, les doses intermédiaires et élevées ont entraîné une réduction du gain pondéral liée à la dose chez les mères G₀ (c.-à-d. un gain de poids de +36,9 g, +24,2 g, +17,3 g et +8,4 g pour le groupe témoin et les groupes à 1, 4 et 16 mg/kg/jour, respectivement, soit -34 %, -53 %, -77 %, respectivement, comparativement au groupe témoin), et pour les petits G₁ (c.-à-d. un gain pondéral durant cette période de +35,5 g, +36,1 g, +28,6 g et +22,8 g dans le groupe témoin et les groupes à 1, 4 et 16 mg/kg/jour, respectivement, soit +1,7 %, -19 %, -36 %, respectivement, comparativement au groupe témoin), avec une augmentation de la mortalité postnatale (c.-à-d. l’indice de viabilité à la fin du traitement était de 0,95, 0,87, 0,79 et 0,43 dans le groupe témoin et les groupes à 1, 4 et 16 mg/kg/jour, respectivement). À la dose la plus forte, il y a eu un retard du développement physique et comportemental chez les petits G₁ (c.-à-d. le pourcentage de succès pour le test de détachement du pavillon de l’oreille sur LA2 était de 56 %, 24,5 % et 0 % pour le témoin et les groupes à 1 et 16 mg/kg/jour, respectivement), une réduction de la fertilité des mères G₁ (déterminée par le pourcentage de femelles gestantes par rapport aux femelles accouplées, soit 100 % dans le groupe témoin et le groupe à 1 mg/kg/jour et 95 % et 74 % dans les groupes à 4 et 16 mg/kg/jour, respectivement), la présence de polyurie chez les animaux G₁ (mâles : le volume urinaire était de 16,9 mL/24 h dans le groupe témoin comparativement à 37,4 mL/24 h pour le groupe à 16 mg/kg/jour, soit une augmentation de 121 %) et de lésions rénales chez les parents G₁ (néphropathies diffuses observées chez 5 % des mâles dans le groupe à 1 mg/kg/jour et chez 25 % des femelles et 60 % des mâles à la plus forte dose;

PC (n) = jour post-coït; PP (n) = jour post-partum; JG (n) = jour de gestation; G = génération

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études in vitro

Le périndopril s’est révélé être un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) à la fois dans le plasma et dans les tissus. Le périndoprilate, la forme diacide du périndopril, a démontré une plus forte inhibition de l’activité de l’ECA que le périndopril (CI₅₀ = 2 x 10^-9M et 800 x 10^-9M, respectivement). Il a été démontré que les diacides actifs du périndopril (périndoprilate) et ramipril (ramiprilate) possèdent un potentiel semblable d’inhibition de l’enzyme de conversion plasmatique du rat (IC₅₀ = 2 à 3 x 10^-9M). Les deux diacides se sont révélés plus actifs que l’énalaprilate ou le captopril (IC₅₀ = 1 à 6 x 10^-8M).

Études in vivo

À la suite d’une administration orale de périndopril à des rats normotendus (0,03 à 1 mg/kg) ou hypertendus (0,3 à 3 mg/kg), l’inhibition de l’ECA dans le plasma a été évaluée in vivo par la diminution de la réponse vasopressive à un apport intraveineux d’angiotensine I. Administré par voie orale à des chiens conscients, le périndopril a produit une réduction dépendante à la dose (34 % à 0,1 mg/kg; 60 % à 0,3 mg/kg et 92 % à 1 mg/kg) de la réponse vasopressive à l’angiotensine I (150 ng/kg par voie i.v.), mais n’a eu aucun effet sur la réponse à l’angiotensine II (100 ng/kg par voie i.v.). Chez les rats normotendus, l’inhibition maximale (≥ 90 %) de l’ECA plasmatique a été obtenue avec le périndopril (1, 4 ou 8 mg/kg p.o.) une heure après l’administration avec retour aux taux normaux 24 heures plus tard. Après 4 semaines de traitement par voie orale (10 mg/kg) chez les rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux, l’inhibition de l’enzyme de conversion était principalement observée dans les reins (96 %), l’aorte (64 %), le cœur (52 %), les poumons (36 %) et le cerveau (26 %). Le périndopril administré oralement à 1 mg/kg à des rats spontanément hypertendus saturés en sodium s’est révélé plus puissant que l’énalapril (1 mg/kg) tant en termes d’intensité (91 % d’inhibition comparativement à 64 %, 4 heures après l’administration) que de durée d’action (68 % d’inhibition comparativement à 12 %, 12 heures après l’administration).

Chez l’homme, des doses uniques de périndopril (4 à 8 mg/jour) ont produit 80 % d’inhibition de l’activité de l’ECA plasmatique entre 2 et 8 heures après l’administration de la dose, avec 40 à 60 % d’inhibition demeurant 24 heures après l’administration de la dose. Des doses orales répétées de périndopril pendant 7 jours (4 à 8 mg/jour) ont confirmé l’effet d’inhibition sur l’ECA plasmatique et ont démontré que le périndopril produit des diminutions correspondantes de l’angiotensine II avec des augmentations significatives de l’activité de la rénine plasmatique.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Monographie de COVERSYL^® en comprimés à 2 mg, 4 mg et 8 mg, numéro de contrôle de la présentation : 264109, Servier Canada Inc. (21 octobre 2022)