Arcosyl (Servier Canada, 2.5 mg, 10 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ARCOSYL^® (perindopril arginine) est indiqué pour :

• Hypertension

  • Le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments, en particulier des diurétiques de type thiazidique.
  • L’innocuité et l’efficacité d’ARCOSYL^® dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies. Son utilisation n’est donc pas recommandée pour traiter cette affection.
  • L’innocuité et l’efficacité d’ARCOSYL^® administré en concomitance avec des agents antihypertenseurs autres que l’amlodipine et les diurétiques de type thiazidique n’ont pas été établies.

• Insuffisance cardiaque congestive

  • Traitement de l’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, généralement en association avec des diurétiques, et lorsqu’approprié, un glycoside digitalique. Le traitement doit être débuté sous stricte surveillance médicale. L’innocuité et l’efficacité d’ARCOSYL^® n’ont pas été démontrées chez les patients de catégorie IV selon la classification du New York Heart Institute (NYHA).

• Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde, atteints d’une maladie coronarienne stable.

  • Réduction du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une maladie coronarienne stable.

Il a été démontré qu’ARCOSYL^® réduisait le risque de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal et d’arrêt cardiaque chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée et de maladie coronarienne stable, ou chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde (datant de plus de 3 mois) et une maladie coronarienne stable, y compris les patients ayant subi une revascularisation antérieure, lorsqu’il est administré en plus d’un traitement conventionnel tel que les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les dérivés nitrés, les antagonistes calciques ou les diurétiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas révélé de différences significatives entre la réponse au traitement chez les personnes âgées (plus de 65 ans) et chez les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être écartée.

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité d’ARCOSYL^® chez l’enfant n’ont pas été établies. L’administration du médicament dans ce groupe d’âge n’est donc pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

ARCOSYL^® (perindopril arginine) est contre-indiqué dans les cas suivants:

• patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation. Pour obtenir une liste complète, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• patients ayant des antécédents d’angio-œdème héréditaire/idiopathique ou d’angio-œdème lié à la prise antérieure d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités);
• femmes enceintes, qui ont l’intention de le devenir ou qui sont aptes à procréer et qui n’utilisent pas de moyen contraceptif adéquat (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes);
• femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes qui allaitent);
• patients atteints de problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp, car ARCOSYL^® contient du lactose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance);
• en association avec le sacubitril/le valsartan en raison d’un risque accru d’angio-œdème.
• en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients atteints de diabète (type 1 ou type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA), Rénal et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiontensine (SRA) par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Conduite d’un véhicule ou exécution de tâches dangereuses

Le perindopril pourrait avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Si les patients présentent des étourdissements, des céphalées, de la fatigue, de la lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement par ARCOSYL^®.

Angio-œdème cervico-facial :

La formation d’un angio-œdème mettant la vie en danger a été signalée lors de l’emploi d’inhibiteurs de l’ECA. L’incidence de cet effet indésirable se situe, approximativement, autour de 0,1 à 0,2 %. L’étiologie ne serait pas immunogène et pourrait être liée à une intensification de l’activité de la bradykinine. Généralement, il s’agit d’un œdème qui ne prend pas le godet et qui touche la muqueuse cutanée et le tissu sous-cutané.

Des cas d’angio-œdème touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et/ou le larynx ont été signalés chez des patients traités à l’aide d’inhibiteurs de l’ECA, y compris ARCOSYL^® (perindopril). L’angio-œdème, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte survient, on doit interrompre sur-le-champ le traitement par ARCOSYL^® et traiter le patient de façon adéquate, conformément aux soins médicaux reconnus, en assurant une surveillance étroite jusqu'à ce que l'œdème disparaisse. Dans les cas où l'œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement de lui-même, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, l’angio-œdème peut s’avérer mortel en raison de l’obstruction des voies aériennes; il faut rapidement instaurer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution d'adrénaline à 1:1000 et d’oxygène) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Le traitement de l’angio-œdème progressif doit être énergique. Si le traitement médicamenteux ne donne pas rapidement les résultats escomptés, il faut utiliser des méthodes mécaniques pour assurer la perméabilité des voies aériennes avant qu’un œdème massif complique l’intubation orale ou nasale.

Un phénomène de rebond demeure possible chez les patients qui répondent au traitement médicamenteux, d’où la nécessité d’assurer une surveillance attentive.

L’angio-œdème associé à l’emploi des inhibiteurs de l’ECA peut survenir des semaines, voire des mois après la mise en route du traitement. Les patients peuvent faire de multiples épisodes d’angio-œdème séparés par de longs intervalles sans symptômes. L’angio-œdème peut s’accompagner ou non d’urticaire.

On a observé que l’incidence d’angio-œdème associé aux inhibiteurs de l’ECA était plus élevée chez les personnes de race noire que chez les patients d'autres races.

On a rapporté que le passage à un autre inhibiteur de l’ECA pourrait entraîner un retour de l’angio-œdème. Compte tenu de la gravité potentielle de cet événement rare, on ne doit pas administrer d’autres inhibiteurs de l’ECA aux patients qui ont des antécédents d’angio-œdème (voir CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème sans lien avec un traitement par les inhibiteurs de l'ECA, l’administration d’un inhibiteur de l'ECA peut accroître le risque d’apparition d’angio-œdème (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre

Les patients traités de façon concomitante par un inhibiteur de mTOR (p. ex., sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p. ex., sitagliptine) ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent avoir un risque plus élevé d’angio-oedème. La prudence est de mise lors de l’instauration d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients prenant déjà un inhibiteur de mTOR, de la DPP-IV ou de l’endopeptidase neutre ou inversement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Angio-œdème intestinal

Des cas d’angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (s’accompagnant ou non de nausées et de vomissements). Certains d’entre eux n’avaient pas d’antécédents d’angio-œdème du visage et affichaient des concentrations d’estérase C-1 normales. Le diagnostic d’angio-œdème a été posé au moyen de techniques comme la tomodensitométrie ou l’échographie de la région abdominale ou encore lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparus après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA ayant des douleurs à l’abdomen.

Cardiovasculaire

Maladie coronarienne stable

Si un épisode d’angine de poitrine instable (majeur ou non) se produit au cours du premier mois de traitement avec le perindopril, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque du traitement doit être réalisée avant de le poursuivre.

Hypotension :

L’administration d’ARCOSYL^® peut causer une hypotension symptomatique. Lors d’essais contrôlés par placebo menés aux États-Unis, ARCOSYL^® a été associé à une hypotension chez 0,3 % des patients souffrant d’hypertension non compliquée. Des symptômes liés à une hypotension orthostatique ont par ailleurs été signalés chez 0,8 % de patients additionnels.

L’hypotension est plus probable après la première ou la deuxième dose, ou après l’augmentation de la dose, et chez les patients présentant une déplétion volumique causée par un traitement diurétique, un régime restrictif en sel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou chez les patients avec une fonction rénale altérée. La déplétion volumique et/ou en sel doit être corrigée avant de débuter le traitement par ARCOSYL^® (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque congestive sévère, associée ou non à de l’insuffisance rénale, les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une chute excessive de la pression artérielle qui pourrait entraîner une syncope, un infarctus du myocarde, des déficits neurologiques, de l’oligurie et/ou une azotémie progressive et, rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou la mort (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez tous les patients à haut risque, il est recommandé d’entreprendre le traitement avec les comprimés ARCOSYL^® à 2,5 mg.

Étant donné la possibilité d’une chute de la pression artérielle chez ces patients, le traitement par ARCOSYL^® doit être instauré sous très stricte surveillance médicale. Cette surveillance doit être poursuivie attentivement durant les deux premières semaines de traitement et reprise à chaque augmentation de la dose d’ARCOSYL^® et/ou du diurétique.

Au cours d’études contrôlées chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque légère à modérée, comparant à d’autres inhibiteurs de l’ECA et à un placebo, la première administration de perindopril à une dose équivalente à 2,5 mg d’ARCOSYL^® (perindopril arginine) n’a pas été associée à une baisse significative de la pression artérielle par rapport au placebo (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacodynamie).

En cas d’hypotension, il faut placer le patient en position couchée et, si nécessaire, lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut généralement être repris sans difficulté une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie. Toutefois, une diminution des doses d’ARCOSYL^® et/ou du diurétique administré en association doit être envisagée.

Sténose aortique/myocardiopathie hypertrophique :

Tout comme les autres inhibiteurs de l’ECA, ARCOSYL^® doit être administré avec prudence aux patients souffrant de sténose de la valve mitrale et présentant une obstruction à l’éjection du ventricule gauche, telle qu’une sténose aortique ou une myocardiopathie hypertrophique. Certaines données théoriques laissent supposer que des patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de diminution de l’irrigation coronarienne lors du traitement par vasodilatateurs, incluant les inhibiteurs de l’ECA, car ces produits n’entraînent pas une diminution aussi importante de la post-charge. Les vasodilatateurs ont tendance à faire baisser la pression diastolique et donc, la pression coronarienne, sans entraîner la réduction concomitante de la demande en oxygène du myocarde qui accompagne normalement la vasodilatation.

Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des données démontrant que l’administration concomitante d’aliskirène avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), comme ARCOSYL^®, à des patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale). Par conséquent, l’emploi d’ARCOSYL^® en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

En outre, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, incluant ARCOSYL^®, avec d’autres agents inhibant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez d’autres types de patients puisque l’emploi d’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Aldostéronisme primaire

Les patients souffrant d'aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du SRA. L’administration d’ARCOSYL^® n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Hématologique

Neutropénie/ agranulocytose/ thrombocytopénie/ anémie :

Plusieurs cas de neutropénie/d’agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. La neutropénie est rare chez les patients dont la fonction rénale est normale qui ne présentent aucun autre facteur de complication. Le perindopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de maladie du collagène avec atteinte vasculaire telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et ceux traités avec plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (immunosuppresseurs, allopurinol ou procaïnamide), ou chez les patients présentant une combinaison de tous ces facteurs de risque, et spécialement en cas d’insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive (voir MISES EN GARDE EET PRÉCAUTIONS – Surveillance et essais de laboratoire). Les patients doivent être avisés de signaler tout signe d’infection.

Hépatique

Insuffisance hépatique :

Dans de rares cas, l’administration d’inhibiteurs de l’ECA a été associée à un syndrome débutant par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome demeure inexpliqué. Les patients traités par des inhibiteurs de l’ECA chez qui un ictère ou une forte élévation du taux d’enzymes hépatiques est observé doivent cesser le traitement par les inhibiteurs de l’ECA et recevoir le suivi médical approprié.

Immunitaire

Réactions anaphylactoïdes aux membranes utilisées pendant l’hémodialyse (patients hémodialysés) :

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des sujets dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex., celles composées de polyacrylonitrile [PAN]) et traités parallèlement par un inhibiteur de l’ECA. Il faut cesser la dialyse immédiatement en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensations de brûlure, angio-œdème, essoufflement et hypotension grave. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Pour ces patients, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une autre classe d’antihypertenseur est à envisager.

Réactions anaphylactoïdes durant l’aphérèse des LDL :

Rarement, des patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant leur pronostic vital en jeu lors de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) par l’absorption de sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation :

On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées mettant en jeu le pronostic vital des patients lors de l’administration d’un inhibiteur de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeilles, guêpes). Ces réactions ont pu être évitées en interrompant momentanément l’administration de l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues lors de la réintroduction par inadvertance du médicament.

Réactions nitritoïdes – Or :

De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités par injection d’or (aurothiomalate de sodium) et ayant reçu de façon concomitante un inhibiteur de l’ECA comprenant ARCOSYL^® (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent intensifier les effets hypotenseurs des anesthésiques et des analgésiques. Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale majeure ou durant l’anesthésie avec des agents hypotenseurs, ARCOSYL^® bloquera la formation de l’angiotensine II qui sinon, pourrait avoir lieu suite à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu 1 jour avant l’intervention chirurgicale. Si une hypotension attribuable à ce mécanisme survient, il est possible d’y remédier par expansion volumique.

Rénal

Insuffisance rénale :

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des altérations de la fonction rénale sont à prévoir chez les sujets prédisposés.

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min), la posologie initiale de perindopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient, puis selon sa réponse au traitement. Une surveillance périodique des niveaux sériques de potassium et de créatinine devrait faire partie des examens de routine chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et essais de laboratoire).

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA, incluant ARCOSYL^®, ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

Patients hypertendus et souffrant d’insuffisance cardiaque congestive :

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive grave dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, le traitement par inhibiteurs de l’ECA, incluant ARCOSYL^®, peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive, et rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension consécutive

à l’instauration du traitement par un inhibiteur de l’ECA peut aggraver l’insuffisance rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversibles, ont été signalés chez ces patients.

Patients hypertendus présentant une sténose de l’artère rénale :

Au cours d’essais cliniques, des élévations de la concentration d’azote uréique du sang et de la créatinine sérique ont été observées chez 20 % des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale. D’après l’expérience avec les inhibiteurs de l’ECA, ces élévations sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Chez ces patients, la fonction rénale devrait être surveillée durant les premières semaines de traitement. Il faut éviter d’administrer des inhibiteurs de l’ECA aux patients ayant une sténose de l’artère rénale ou chez qui une sténose de l’artère rénale est soupçonnée. L’administration d’un inhibiteur de l’ECA à un patient ayant une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une sténose bilatérale de l’artère rénale expose ce patient à un risque d’insuffisance rénale aiguë.

L’inhibition de l’ECA peut également entraîner une diminution de la fonction rénale chez les patients ayant une sténose de l’artère qui achemine le sang vers un rein transplanté. On pense que la sténose de l’artère rénale fait baisser la pression dans l’artériole glomérulaire afférente; la pression hydrostatique transglomérulaire se trouve dès lors maintenue par la constriction de l’artériole efférente, constriction induite par l’angiotensine II. L’administration d’un inhibiteur de l’ECA provoque le relâchement de l’artériole efférente et une réduction de la filtration glomérulaire, ce qui peut entraîner une insuffisance rénale. L’obstruction thrombotique d’une artère rénale sténosée peut être accélérée par la prise d’un inhibiteur de l’ECA (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS – Surveillance et essais de laboratoire).

Des élévations de la concentration d’azote uréique du sang et de la créatinine sérique, généralement mineures et passagères, ont été observées chez certains patients hypertendus ne présentant aucun signe clinique de pathologie vasculaire rénale préexistante. Ces élévations sont plus susceptibles de se produire chez les patients qui reçoivent un diurétique en concomitance et chez ceux atteints d’une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la dose d’ARCOSYL^®, du diurétique, ou des deux produits peut être nécessaire. Dans certains cas, l’arrêt de l’un ou des deux médicaments peut être nécessaire. L’évaluation des patients hypertendus doit toujours inclure un examen approprié de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si une détérioration de la fonction rénale s’est produite suite à l’administration d’un inhibiteur de l’ECA, il est probable que l’administration d’un agent de la même classe précipite aussi cet effet. Chez ces patients, l’usage d’un agent antihypertenseur appartenant à une classe différente est préférable. Les patients présentant une pathologie artérielle rénale unilatérale posent un problème particulier, car la détérioration de la fonction rénale peut ne pas être décelée avec la mesure de l’urée sanguine et de la créatinine sérique.

Protéinurie :

Certains inhibiteurs de l’ECA sont associés à une protéinurie (au plus 0,7 % des patients; < 1 gramme par 24 heures) et/ou à une détérioration de la fonction rénale chez les patients présentant au moins l’une des caractéristiques suivantes : âge avancé, maladie rénale préexistante, traitement concomitant avec un diurétique d’épargne potassique ou administration d’autres diurétiques à de fortes doses, réserve cardiaque limitée, ou traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Le perindoprilate, la forme active du perindopril, est dialysable avec une clairance de 70 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperkaliémie et agents augmentant le taux de potassium :

Dans le cadre d’essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez environ 2,2 % des patients hypertendus par rapport à 1,4 % de ceux du groupe placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées et un retour à la normale a eu lieu malgré la poursuite du traitement. Dans les études contrôlées, aucun patient n’a interrompu le traitement pour cause d’hyperkaliémie.

Les facteurs de risque d’hyperkaliémie peuvent comprendre l’insuffisance rénale, la détérioration de la fonction rénale, le diabète sucré, l’âge avancé, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë et l’acidose métabolique, ainsi que l’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments associés à une augmentation du taux sérique de potassium (p. ex., l’aliskirène, les AINS, l’héparine, la cyclosporine, le tacrolimus, le triméthoprime y compris en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole et les agonistes des récepteurs de l’angiotensine). Ces agents doivent être utilisés avec prudence avec ARCOSYL^®, sinon évités (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques d’épargne potassique ou de succédanés du sel contenant du potassium, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale, peut provoquer une augmentation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, parfois mortelles.

Chez certains patients, une hyponatrémie peut accompagner l’hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et essais de laboratoire). Si l’utilisation concomitante des agents énumérés ci-dessus est jugée appropriée, un suivi régulier des taux sériques de potassium et d’urée est recommandé.

Respiratoire

Toux

Une toux sèche, persistante, ne disparaissant habituellement qu’après l’interruption du traitement ou la diminution de la dose d’ARCOSYL^®, a été rapportée. Cette possibilité doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

La toux est souvent aggravée en position couchée ou la nuit. Elle a été plus fréquemment signalée chez les femmes (qui représentent deux tiers des cas rapportés). La réactivité bronchique peut se trouver exacerbée chez les patients qui toussent. La fréquence plus élevée de cet effet secondaire observée chez les non-fumeurs pourrait être attribuable à une plus grande tolérance à la toux chez les fumeurs.

La toux est très probablement causée par la stimulation du réflexe tussigène pulmonaire par les kinines (bradykinine) et/ou les prostaglandines qui s’accumulent du fait de l’inhibition de l’ECA. Dès que la toux devient intolérable, on peut tenter de faire passer le patient à un autre inhibiteur de l’ECA; la réaction peut à nouveau se manifester, mais ce n’est pas systématique. Dans les cas sévères, il peut être nécessaire de passer à une autre classe de médicaments.

Sensibilité / résistance

Les patients qui présentent des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp ne doivent pas prendre ARCOSYL^®, car il contient du lactose.

Les comprimés orodispersibles ARCOSYL^® contiennent de l’aspartame, une source de phénylalanine, qui peut être néfaste pour les personnes atteintes de phenylcétonurie.

Peau

Des réactions dermatologiques caractérisées par des éruptions maculo-papulaires prurigineuses et parfois, une photosensibilité, ont été signalées avec un autre inhibiteur de l’ECA. Des réactions cutanées rares et parfois graves (éruptions lichénoïdes, psoriasis, éruptions cutanées s’apparentant au pemphigus, éruptions cutanées, rosacée, syndrome de Stevens-Johnson, etc.) se sont manifestées.

Les patients ayant manifesté une réaction cutanée à un inhibiteur de l’ECA ne présenteront pas nécessairement de réaction lorsqu’ils passent à un autre médicament de la même classe, bien que certains rapports fassent état d’une réactivité croisée.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent être associés à une morbidité et à une mortalité chez le fœtus et le nouveau-né. Dès que la grossesse est constatée, le traitement par ARCOSYL^® doit être interrompu le plus tôt possible (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, car elle a été associée à des atteintes fœtales et néonatales, à savoir l’hypotension, l’hypoplasie crânienne du nouveau-né, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible, et la mort.

L’oligohydramnios, résultant vraisemblablement d’une diminution de la fonction rénale chez le fœtus, a également été rapporté, associé à des contractures des membres du fœtus, à une déformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique du fœtus.

Une prématurité, une persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations neurologiques, ont été également rapportées suite à l’exposition pendant le premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une stricte surveillance pour déceler une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie possible. En cas d’oligurie, il faut prendre les mesures nécessaires pour maintenir la pression artérielle et l’irrigation rénale. Il peut être nécessaire d’effectuer une exsanguino-transfusion ou une dialyse pour neutraliser l’hypotension et/ou compenser la fonction rénale insuffisante. Cependant, le peu d’expérience disponible sur ces procédures n’a pas révélé d’avantages cliniques significatifs.

L’hémodialyse peut être utilisée pour assurer l’élimination du perindoprilate, la forme active du perindopril (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique, Métabolisme, Populations particulières et Insuffisance rénale).

Données chez les animaux

Voir Partie II – Renseignements scientifiques – TOXICOLOGIE, Études de tératogénicité.

Femmes qui allaitent

La présence dans le lait maternel de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA a été rapportée. L’administration d’inhibiteurs de l’ECA durant l’allaitement est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité d’ARCOSYL^® chez l’enfant n’ont pas été établies. L’administration du médicament dans ce groupe d’âge n’est donc pas recommandée.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas révélé de différences entre la réponse au traitement chez les personnes âgées (65 ans et plus) et chez les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être écartée.

L’insuffisance rénale est fréquente chez les personnes âgées. La prudence est donc de rigueur lorsque l’on prescrit ARCOSYL^® à des patients âgés. La dose initiale d’ARCOSYL^® chez les personnes âgées doit toujours être de 2,5 mg par jour. Les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance au début du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans une étude menée auprès de 91 patients âgés dont l’âge moyen était de 71,9 ans, le taux de potassium sérique a augmenté de 6 % au cours du premier mois de traitement pour se stabiliser par la suite. Aucune variation de l’urée sanguine, de la créatinine ou de la clairance de la créatinine n’a été observée dans ce groupe.

Une prudence particulière s’impose à l’égard des patients âgés souffrant d’insuffisance cardiaque congestive et d’insuffisance rénale et/ou hépatique.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, la maîtrise de la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par l’inhibiteur de l’ECA.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une hépatite (hépatocellulaire et/ou cholostatique), une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique sont survenues au cours du traitement avec des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, les modifications ont été réversibles à l’arrêt du traitement.

Une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique a été observée au cours du traitement par ARCOSYL^® (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient recevant ARCOSYL^® présente un symptôme inexpliqué, particulièrement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement, il est recommandé de réaliser un bilan complet de la fonction hépatique et tout autre examen jugé nécessaire. Le cas échéant, l’arrêt du traitement par ARCOSYL^® doit être envisagé.

ARCOSYL^® doit être administré avec une prudence particulière chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, un bilan initial de la fonction hépatique doit être réalisé avant l’administration du médicament et une surveillance étroite de la réponse au traitement et des effets métaboliques doit être effectuée.

Surveillance et essais de laboratoire

Suivi hématologique

Il est recommandé de procéder périodiquement à une numération des globules blancs chez les patients souffrant d’une maladie vasculaire du collagène telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et ceux qui suivent une polythérapie s’articulant autour d’agents connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppressifs (immunosuppresseurs, allopurinol ou procaïnamide), ou chez les patients présentant une combinaison de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d’insuffisance rénale pré-existante.

Suivi de la fonction rénale

Une surveillance périodique des taux de potassium et de la créatinine doit faire partie des examens médicaux de routine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min), particulièrement chez les patients hypertendus présentant une sténose artérielle rénale. Chez ces derniers, la fonction rénale doit être surveillée durant les premières semaines de traitement.

Surveillance des électrolytes

Si l’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de succédanés du sel contenant du potassium, de médicaments associés à une augmentation du potassium sérique ou d’autres inhibiteurs du SRAA est jugée appropriée, un suivi régulier du potassium sérique et de l’urée est recommandé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables le plus souvent observés avec le perindopril sont la toux, les étourdissements, les maux de tête, l’asthénie et les troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie).

Les effets indésirables les plus graves sont les réactions d’hypersensibilité (angio-œdème), le dysfonctionnement rénal (chez les patients à risque élevé), la pancréatite et les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose et thrombocytopénie).

Les effets indésirables graves le plus souvent mis en évidence lors de l’évaluation de l’innocuité à long terme réalisée auprès de patients souffrant d’insuffisance cardiaque étaient l’angine de poitrine et l’hypotension orthostatique.

Les effets indésirables les plus graves signalés après la commercialisation du produit étaient la pancréatite et les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose et thrombocytopénie).

Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

• Hypertension

Le perindopril a fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité auprès d’environ 3400 patients hypertendus (1216 patients admis à des essais cliniques contrôlés incluant 181 patients âgés). L’innocuité à long terme du perindopril a été évaluée auprès d’environ 1000 patients traités pendant au moins 1 an.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus graves survenus chez les patients hypertendus traités avec perindopril ont été l’œdème angioneurotique et l’insuffisance rénale.

Au cours d’une étude européenne en mode ouvert portant sur 47 000 patients présentant une hypertension essentielle, suivis dans le cadre de la pratique médicale quotidienne, et traités pendant 1 an par le perindopril avec ou sans autres médicaments, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été la toux (9,7 %), les symptômes digestifs (2,0 %), la fatigue (1,8 %), les céphalées (1,4 %) et les étourdissements (1,4 %). Dans cette étude, au total, 5,1 % des patients ont dû interrompre le traitement pour cause d’effets indésirables et 3,2 % d’entre eux

à cause de la toux.

Dans le cadre d’essais contrôlés par placebo menés aux États-Unis, 1012 patients ont reçu soit le perindopril en monothérapie (n = 630), le perindopril/HCT (n = 159) ou un placebo (n = 230). Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients sous perindopril en monothérapie ou sous placebo.

Effets indésirables

L’incidence de l’arrêt prématuré du traitement suite à un effet indésirable observé dans les essais cliniques contrôlés par placebo menés aux États-Unis a été de 6,5 % chez les patients traités par le perindopril et de 6,7 % chez ceux ayant reçu le placebo. Les causes les plus fréquentes d’arrêt prématuré du traitement ont été la toux, les céphalées, l’asthénie et les étourdissements. La toux a été la cause du retrait de l’étude chez 1,3 % et 0,4 % des patients traités par le perindopril et le placebo, respectivement. Même si les étourdissements n’ont pas été signalés plus souvent dans le groupe traité par le perindopril (8,2 %) que dans celui ayant reçu le placebo (8,5 %), leur fréquence était incontestablement proportionnelle à la dose administrée, ce qui indique une relation de cause à effet avec le perindopril.

Les autres effets indésirables signalés (par au moins 1 % des patients), sans tenir compte du lien de causalité, comprennent les maux de dos (6,8 %), la rhinite, la sinusite (5,2 % dans chaque cas), la douleur dans les membres inférieurs (5,1 %), la pharyngite (3,7 %), l’infection virale (3,3 %), l’infection des voies urinaires (3,2 %), la douleur aux membres supérieurs (2,9 %), les nausées (2,7 %), les douleurs abdominales (2,5 %), les blessures accidentelles, l’hypertonie, la paresthésie (2,4 % dans chaque cas), la douleur thoracique non spécifique, les anomalies à l’ECG

(2,2 % dans chaque cas), la dyspepsie (2,1 %), les vomissements (1,9 %), la fièvre, l’allergie saisonnière (1,8 % dans chaque cas), l’élévation du taux d’ALT (1,6 %), la myalgie généralisée, les douleurs cervicales, les acouphènes (1,4 % dans chaque cas), les douleurs articulaires, la somnolence (1,1 % dans chaque cas), les flatulences, l’arthrite, les palpitations (1,0 % dans chaque cas).

L’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral peuvent être associés à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Cardiovasculaire).

Arrêt du traitement

Au total, 56 des 1275 patients étudiés (4,4 %) ont cessé le traitement à cause des effets indésirables. Dans une étude précise portant sur 632 patients, 36 patients (5,7 %) ont mis fin à leur participation en raison des effets indésirables. Un lien plausible ou probable avec le traitement par le perindopril a été mis en évidence dans 19 cas (3 %).

Les effets indésirables ayant le plus souvent conduit à l’arrêt prématuré du traitement ont été la toux (0,5 %), les maux de tête (0,5 %), les étourdissements (0,5 %) et l’asthénie (0,4 %).

• Insuffisance cardiaque congestive

Lors d’essais cliniques dans l’indication d’insuffisance cardiaque, 167 patients ont été traités avec le perindopril dans le cadre d’essais de 3 mois contrôlés par placebo, et l’innocuité à long terme a été évaluée chez 513 patients traités pendant au moins 6 mois, dont 352 patients suivis pendant au moins 1 an.

Le tableau 2 présente les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des 167 patients traités avec le perindopril pendant la phase à double insu de 3 mois, comparativement aux mêmes effets indésirables survenus chez les 170 patients ayant reçu le placebo. L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables a été nécessaire chez 5,4 % des 167 patients traités par le perindopril, comparativement à 4,7 % des 170 patients sous placebo.

• Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une maladie coronarienne stable

L’innocuité du perindopril a été évaluée dans le cadre de l’étude EUROPA. Il s’agissait d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, ayant inclus 12 218 patients atteints de maladie coronarienne stable; la majorité des patients étaient hypertendus et/ou avaient survécu à une crise cardiaque. Le taux global d’arrêt du traitement était d’environ 22,8 % (1391/6110 patients) et de 20,7 % (1266/6108 patients) dans les groupes perindopril et placebo, respectivement.

Les raisons les plus courantes d’arrêt du traitement, qui étaient plus fréquentes dans le groupe du perindopril que dans le groupe placebo, étaient la toux (2,7 %), l’intolérance au médicament (2,4 %), l’hypotension (1,0 %) et l’insuffisance rénale (0,3 %).

Effets indésirables graves survenus durant l’étude EUROPA

Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe perindopril (n = 375) et le groupe témoin (n = 420) au niveau du nombre de décès. Toutefois, 10 patients sont morts pendant la période de sélection en mode ouvert de l’étude. Sept de ces patients sont morts d’une cause cardiovasculaire, dont l’AVC. Au total, 795 patients (sur 12 230, soit 6,5 %) sont décédés pendant l’étude, et 464 sur 795 (58 %) sont morts d’une cause cardiovasculaire.

Durant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été rapportés. Peu de patients ont signalé des événements indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6122 patients traités par le perindopril et 12 (0,2 %) des 6107 patients sous placebo. Dans le groupe perindopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, l’angio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque soudain chez 1 patient. Plus de patients recevant le perindopril (6,0 %, n = 366) que le placebo (2,1 %, n = 129) ont abandonné leur traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’autres intolérances au perindopril.

En revanche, une cardioversion auriculaire a dû être effectuée nettement plus souvent dans le groupe traité avec le perindopril (0,5 %, n = 42) que dans le groupe témoin (0,3 %, n = 17).

Effets indésirables moins fréquents observés dans les essais cliniques (< 1 %)

Dans les essais cliniques, les effets indésirables, sans égard à la relation de cause à effet avec le médicament, survenus chez < 1,0 % des patients hypertendus et atteints d’insuffisance cardiaque traités par le perindopril, sont énumérés ci-dessous :

Effets indésirables possibles signalés avec les inhibiteurs de l’ECA

Les autres effets indésirables importants sur le plan médical signalés avec d’autres inhibiteurs de l’ECA disponibles sur le marché sont l’arrêt cardiaque, la pneumonie à éosinophiles, la neutropénie/l’agranulocytose, la pancytopénie, l’anémie (y compris hémolytique et aplasique), la thrombocytopénie, l’insuffisance rénale aiguë, la néphrite, l’insuffisance hépatique, l’ictère (hépatocellulaire ou cholostatique), l’hyponatrémie symptomatique, le pemphigus bulleux, la pancréatite aiguë, la dermatite exfoliatrice et un syndrome qui peut comprendre ce qui suit : arthralgie/arthrite, vasculite, sérite, myalgie, fièvre, éruption cutanée ou autres manifestations dermatologiques, présence d’anticorps antinucléaires, leucocytose, éosinophilie ou élévation du taux d’ESR. Nombre de ces effets indésirables ont aussi été rapportés avec le perindopril.

Modification du goût (dysgueusie)

Des modifications du goût ont été souvent signalées (prévalence allant jusqu’à 12,5 %) avec un autre inhibiteur de l’ECA administré à de fortes doses.

La modification du goût associée aux inhibiteurs de l’ECA est décrite comme une perte du goût ou une sensation métallique dans la bouche. La dysgueusie se manifeste généralement au cours des premières semaines de traitement et disparaît, dans la plupart des cas, en l’espace de 1 à 3 mois.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Électrolytes sériques : Dans le cadre d’essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez environ 2,2 % des patients hypertendus traités par le perindopril comparativement à 1,4 % de ceux traités par le placebo. L’hyperkaliémie peut survenir particulièrement en présence d’une insuffisance rénale, d’une insuffisance cardiaque sévère et d’une hypertension rénovasculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rénal).

Azote uréique du sang et créatinine sérique : Des élévations des concentrations d’azote uréique du sang (> 40 mg/dL) ou de créatinine sérique (> 2,5 mg/dL) ont été observées chez 0,2 % et 0,3 %, respectivement, des patients traités par le perindopril en monothérapie. Les baisses de sodium sérique et les augmentations de créatinine sérique étaient plus fréquentes lorsqu’ARCOSYL^® était administré avec un diurétique que lorsque le perindopril était administré seul. Une élévation du taux d’urée sanguine, de la créatinine plasmatique et une hématurie ont été observées et peuvent se manifester, surtout en présence d’insuffisance rénale.

Hématologie : De faibles diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite chez des patients hypertendus traités par le perindopril, rarement d’importance clinique, ont été observées. Aucun des patients participant aux essais cliniques contrôlés n’a eu à abandonner le traitement à cause d’une anémie.

Fonction hépatique : Une élévation des enzymes hépatiques (ALT : 1,6 % sous le perindopril comparativement à 0,9 % sous placebo; AST : 0,5 % sous le perindopril comparativement à 0,4 % sous placebo) a été observée lors d’essais cliniques américains contrôlés par placebo. Des élévations de la bilirubine sérique ont également été signalées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

Autre : Une augmentation du taux sérique de cholestérol et de la glycémie a été observée.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Les effets indésirables les plus fréquents après la commercialisation du médicament sont la toux, les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie), l’asthénie, la fatigue, les étourdissements et les céphalées.

Les données recueillies après la commercialisation indiquent que, pour tous les inhibiteurs de l’ECA, l’exposition in utero pourrait être associée à une hypotension et à une diminution de la perfusion rénale fœtale. Les inhibiteurs de l’ECA ont également été associés à la mort fœtale in utero. Aucun inhibiteur de l’ECA ne doit être utilisé pendant la grossesse.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : E = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du perindopril. Cependant, le taux de biotransformation du perindopril en perindoprilate est réduit, ce qui résulte en une diminution de la biodisponibilité du perindoprilate de 35 %. Les interactions entre les aliments et le perindopril arginine n’ont pas été étudiées. Une biodisponibilité comparable entre perindopril erbumine et perindopril arginine a été démontrée chez des sujets à jeun seulement. Il est donc recommandé de prendre ARCOSYL^® avant un repas.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Les interactions sur les essais/méthodes de laboratoire n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur le mode de vie

Les interactions avec le mode de vie n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations relatives à la posologie

La posologie d’ARCOSYL^® (perindopril arginine) doit être adaptée à chaque cas, et un ajustement est nécessaire chez les patients âgés et dans le cas d’une insuffisance rénale.

Dose recommandée et adaptation posologique

• Hypertension

Avant d’entreprendre le traitement, on doit tenir compte des traitements antihypertenseurs récents, de l’importance de l’hypertension et de la restriction sodée. Il peut s’avérer nécessaire d’adapter la posologie des autres médicaments antihypertenseurs administrés avec ARCOSYL^®. La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité du perindoprilate.

Monothérapie : La dose initiale recommandée d’ARCOSYL^®, chez les patients non traités par diurétiques, est de 5 mg une fois par jour. Il convient d’adapter la posologie selon la réponse tensionnelle, en respectant habituellement des intervalles d’au moins 2 semaines. La dose d’entretien habituelle est de 5 à 10 mg par jour, administrée en une dose quotidienne unique. Aucune baisse supplémentaire de la pression artérielle n’a été observée après l’administration de doses supérieures à 10 mg par jour.

Chez certains patients traités par une dose quotidienne unique, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. La mesure de la pression artérielle juste avant la prise du médicament permettra de déterminer si on obtient une maîtrise tensionnelle satisfaisante sur 24 heures. Si ce n’est pas le cas, l’administration de la dose quotidienne en 2 prises fractionnées ou une augmentation de la dose doit être envisagée. Si la pression artérielle n’est pas maîtrisée avec ARCOSYL^® seul, un diurétique peut être ajouté. Suite à l’ajout d’un diurétique, une diminution de la dose d’ARCOSYL^® peut être possible.

Traitement diurétique concomitant : Une hypotension symptomatique peut survenir occasionnellement après la prise de la dose initiale d’ARCOSYL^® et est plus probable chez les patients déjà traités par diurétique. Si possible, le traitement par diurétique sera interrompu 2 ou

3 jours avant l’instauration du traitement par ARCOSYL^® afin de réduire le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Si le traitement diurétique ne peut être interrompu, une dose initiale de 2,5 mg d’ARCOSYL^® devra être utilisée, accompagnée d’une étroite surveillance médicale pendant plusieurs heures et jusqu’à ce que la pression artérielle soit stabilisée. La posologie d’ARCOSYL^® doit ensuite être ajustée jusqu’à l’obtention de la réponse optimale.

Personnes âgées : Chez les personnes âgées, le traitement devra être instauré à une dose de 2,5 mg administrée le matin. Si nécessaire, après un mois de traitement, cette dose peut être augmentée à 5 mg par jour, puis à 10 mg, administrée en une ou deux prises, selon la fonction rénale du patient.

Insuffisance cardiaque congestive

ARCOSYL^® est généralement utilisé conjointement à un diurétique et, lorsqu’approprié, un glycoside digitalique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive. Le traitement doit être instauré sous stricte surveillance médicale. La pression artérielle et la fonction rénale doivent être surveillées, à la fois avant et pendant le traitement avec le perindopril, parce que des cas d’hypotension sévère et, plus rarement, d’insuffisance rénale consécutive, ont été rapportés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’instauration du traitement nécessite la prise en compte de tout traitement diurétique récent et de la possibilité d’une déplétion hydrosodée sévère. Si possible, la dose de diurétique doit être diminuée avant l’instauration du traitement. Le potassium sérique doit également être contrôlé (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg, prise une fois par jour, le matin, sous stricte surveillance médicale. La dose peut, dans la plupart des cas, être augmentée à 5 mg une fois par jour (après vérification de la tolérance tensionnelle). La dose efficace habituelle lors des essais cliniques était de 5 mg/jour administrée en une seule prise. L’ajustement de la posologie peut être effectué sur une période de 2 à 4 semaines.

Personnes âgées : Aucun ajustement posologique particulier n’est nécessaire chez les patients âgés souffrant d’insuffisance cardiaque congestive.

• Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une maladie coronarienne stable

Chez les patients hypertendus atteints d’une maladie coronarienne stable ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une maladie coronarienne stable, ARCOSYL^® (perindopril arginine) doit être administré à une dose initiale de 5 mg une fois par jour pendant 2 semaines. La dose peut ensuite être augmentée selon la tolérance, jusqu’à l’atteinte de la dose d’entretien de 10 mg une fois par jour, prise tôt le matin de préférence. Chez ces patients, ARCOSYL^® doit être administré en plus d’un traitement conventionnel tel que les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les nitrates, les antagonistes calciques ou les diurétiques.

Personnes âgées : Chez les patients âgés (> 70 ans), ARCOSYL^® doit être administré à une dose de 2,5 mg une fois par jour la première semaine, puis à une dose de 5 mg une fois par jour la deuxième semaine et ensuite à une dose d’entretien de 10 mg une fois par jour, selon la tolérance.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie d’ARCOSYL^® doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine. Les doses ci-dessous sont recommandées :

Le suivi médical de ces patients inclut une évaluation périodique des concentrations de potassium et de créatinine.

Omission d’une dose

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une double dose, mais continuer simplement avec la dose suivante au moment habituel.

Administration

Il est recommandé de prendre ARCOSYL^® une fois par jour le matin avant un repas.

Les comprimés ARCOSYL^® doivent être avalés entiers, avec de l’eau.

Les comprimés orodispersibles ARCOSYL^® doivent être placés sur la langue, où ils se désagrégeront et pourront être avalés avec la salive. On peut aussi les disperser dans un verre d’eau et boire la suspension obtenue.

SURDOSAGE

Les données sur le surdosage par ARCOSYL^® (perindopril arginine) chez les humains sont limitées. Les manifestations cliniques les plus probables seraient des symptômes attribuables à une hypotension marquée. En cas de surdosage, les traitements recommandés sont le lavage gastrique et la perfusion intraveineuse d’un soluté physiologique.

Cependant, les essais cliniques sur le perindopril rapportent deux cas où un patient (dose inconnue) a nécessité une assistance ventilatoire et un autre patient a présenté des symptômes d’hypothermie et d’arrêt circulatoire, et est décédé après avoir ingéré une dose allant jusqu’à l’équivalent de 221,21 mg d’ARCOSYL^® (perindopril arginine). L’intervention en cas de surdosage par ARCOSYL^® peut donc nécessiter un soutien énergique.

ARCOSYL^® peut être éliminé par hémodialyse, avec une clairance d’environ 52 mL/min pour le perindopril et 67 mL/min pour le perindoprilate, son métabolite actif (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et affections particulières – Insuffisance rénale).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

ARCOSYL^® (perindopril arginine) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) sans groupement mercapto, utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée. Après administration orale, ARCOSYL^® est rapidement hydrolysé en perindoprilate, son principal métabolite actif.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. L’angiotensine II stimule aussi la sécrétion d’aldostérone par la glande corticosurrénale.

L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une baisse des concentrations d’angiotensine II, produisant ainsi une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Ce dernier changement peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hyperkaliémie et agents augmentant le taux de potassium). Des taux plus faibles d’angiotensine II et l’absence de rétrocontrôle négatif de la libération de rénine rénale qui l’accompagne entraînent une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est identique à la kininase II. Ainsi, l’administration de perindopril erbumine peut retarder la dégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur. Nous ne savons pas si cet effet contribue à l’activité thérapeutique d’ARCOSYL^®.

Le mécanisme par lequel ARCOSYL^® abaisse la pression artérielle semble être dû principalement à l’inhibition du SRAA.

Pharmacodynamie

Chez la plupart des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée, l’administration quotidienne d’une dose équivalant à 5 à 10 mg d’ARCOSYL^® entraîne une diminution de la pression artérielle à la fois en décubitus et en station debout, avec peu ou pas d’effet sur la fréquence cardiaque. L’effet antihypertenseur se manifeste dans l’heure qui suit l’administration, lequel atteint généralement son maximum dans les 4 à 6 heures. Aux doses recommandées administrées une fois par jour, les effets antihypertenseurs persistent plus de 24 heures. Les baisses de pression artérielle observées à la concentration plasmatique minimale correspondent à 75-100 % de celles observées à la concentration plasmatique maximale.

La comparaison des niveaux de pression artérielle entre une et deux prises quotidiennes accorde un effet légèrement supérieur à la seconde, mais seulement de l’ordre de 0,5 à 1,0 mm Hg. L’interruption brusque du traitement du perindopril n’a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle. Lors d’études menées chez des patients souffrant d’hypertension essentielle légère à modérée, la réduction de la pression artérielle s’accompagnait d’une réduction de la résistance vasculaire périphérique sans modification du taux de filtration glomérulaire. L’administration simultanée d’ARCOSYL^® avec un diurétique de type thiazidique entraîne des effets antihypertenseurs additifs.

Des études non contrôlées menées chez des patients diabétiques insulinodépendants ont révélé que le perindopril ne semble pas affecter la maîtrise de la glycémie. Durant le traitement à long terme dans cette population, aucun effet sur l’excrétion urinaire des protéines n’a été observé.

L’administration du perindopril à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive diminue le travail cardiaque par une diminution de la pré-charge et de la post-charge. Des essais cliniques ont démontré que le perindopril abaisse les pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, diminue la résistance vasculaire périphérique totale, augmente le débit cardiaque avec un indice cardiaque amélioré et augmente la circulation sanguine dans le myocarde. La tolérance à l’exercice de ces patients est améliorée et est associée à une amélioration de la symptomatologie clinique. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques se maintiennent pendant tout l’intervalle de 24 heures entre deux prises chez la plupart des patients.

Au cours d’études contrôlées par placebo chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque légère à modérée, comparant le perindopril à d’autres inhibiteurs de l’ECA et à un placebo, la première administration de perindopril, à une dose équivalant à 2,5 mg de perindopril arginine, n’a pas été associée à une baisse significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

L’efficacité du perindopril erbumine pour réduire le risque cardiovasculaire chez les hypertendus ou en post-infarctus du myocarde est basée sur une étude de morbidité/mortalité (étude EUROPA; voir ESSAIS CLINIQUES).

Pharmacocinétique

Le perindopril arginine est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) sans groupement mercapto. Après l’administration orale, le perindopril arginine est rapidement hydrolysé en perindoprilate, son métabolite actif. L’élimination du perindoprilate et des autres métabolites se fait principalement par voie rénale.

Tableau 4a - Résumé des paramètres pharmacocinétiques du perindopril et du perindoprilate après administration orale répétée de trois doses du sel d’arginine du perindopril chez des volontaires sains masculins (C_max - T_½ - ASC)

ND : non déterminé; corrigé en fonction des valeurs initiales

Tableau 4b – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du perindopril et du perindoprilate : méta-analyse de la pharmacocinétique de population

(clairance, volumes de distribution central et périphérique)

Tableau 4c – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du perindopril et du perindoprilate après l’administration d’une dose unique par voie orale de sel d’arginine du perindopril (orodispersible) à des volontaires en bonne santé (Cmax, T½,, ASC).

t : à 144 ou à 168 heures

Absorption

Après administration orale de perindopril arginine, le perindopril est absorbé rapidement; sa concentration plasmatique maximale est observée après environ 1 heure et sa biodisponibilité est de 24 %.

Une fois absorbé, le perindopril est converti en perindoprilate, son métabolite actif, dont la biodisponibilité moyenne est de 25 %. Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint environ 4 heures après l’administration du perindopril arginine par voie orale.

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du perindopril après l’administration du perindopril erbumine par voie orale. Cependant, le taux de biotransformation du perindopril en perindoprilate est réduit, ce qui résulte en une diminution de la biodisponibilité du perindoprilate de 35 %. Les interactions entre les aliments et le perindopril arginine n’ont pas été étudiées. La biodisponibilité comparable du perindopril erbumine et du perindopril arginine a été démontrée chez des sujets à jeun seulement. Il est donc recommandé de prendre ARCOSYL^® avant un repas.

Distribution

La liaison du perindoprilate aux protéines plasmatiques est faible (10 à 35 %). Cette liaison est dépendante de la concentration due à la liaison saturable du perindoprilate à l’enzyme de conversion de l’angiotensine en circulation. Le volume de distribution est d’approximativement 0,5 L/kg pour le perindoprilate non lié.

Métabolisme

Après administration orale, le perindopril est fortement métabolisé, seulement 4 à 12 % de la dose initiale se retrouvant inchangés dans les urines. Six métabolites ont été identifiés. Il s’agit du perindoprilate, la forme active, et de cinq autres métabolites qui ne possèdent pas de propriétés thérapeutiques appréciables (glucuronide de perindopril, glucuronide de perindoprilate, un lactame de perindopril et deux lactames de perindoprilate).

Les 2 principaux métabolites circulants du perindopril sont le perindoprilate et le glucuronide de perindoprilate.

Deux voies différentes de formation du perindoprilate qui ont été identifiées et quantifiées sont l’hydrolyse du perindopril avant son arrivée dans la circulation générale (effet de premier passage) et l’hydrolyse après son arrivée dans la circulation générale. Le perindopril est en effet sensible à l’effet de premier passage, qui représente 63 % du processus de formation du perindoprilate. Les 37 % restants sont attribuables à l’hydrolyse du perindopril en perindoprilate dans la circulation générale.

Excrétion

Le perindoprilate et les autres métabolites sont principalement éliminés par les reins. La clairance générale du perindopril (367 mL/min) peut être divisée ainsi : 39 % mène à la formation de perindoprilate et 61 %, à l’excrétion rénale ou à d’autres biotransformations.

La demi-vie plasmatique terminale du perindopril est très courte (1,2 h), ce qui n’entraîne aucune accumulation avec une administration uniquotidienne. La demi-vie plasmatique terminale du perindoprilate libre étant d’environ 17 heures, un état d’équilibre est atteint en 3 jours.

Populations et affections particulières

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité d’ARCOSYL^® chez l’enfant n’ont pas été établies. L’administration du médicament dans ce groupe d’âge n’est donc pas recommandée.

Gériatrie

Lors d’une étude de pharmacocinétique avec administration d’une dose unique, les pics de concentration plasmatique moyens de perindoprilate étaient significativement plus élevés chez les volontaires sains âgés (32,5 ng/mL) que chez les volontaires plus jeunes (13,5 ng/mL) en raison d’une biodisponibilité plus élevée et d’une élimination rénale réduite chez les sujets âgés.

La pharmacocinétique du perindopril à dose unique et à doses multiples a fait l’objet d’une étude menée chez des sujets âgés hypertendus (âgés de 72 à 91 ans). L’aire sous la courbe (ASC) et les concentrations maximales (C_max) ont été environ deux fois plus élevées que celles observées chez les sujets sains plus jeunes. Les concentrations plus élevées de perindoprilate observées chez ces patients sont reflétées par l’inhibition plus grande de l’ECA (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Gériatrie et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Adaptation posologique).

Sexe

L’efficacité d’ARCOSYL^® n’est pas influencée par le sexe.

Race

Les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez les patients de race blanche. Les avantages cardiovasculaires des inhibiteurs de l’ECA, en termes de réduction du risque de coronaropathie, n’ont pas été étudiés de façon approfondie chez les personnes de race noire.

Insuffisance hépatique

La biodisponibilité du perindoprilate est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les concentrations plasmatiques chez les patients souffrant d’une altération de la fonction hépatique étaient environ 50 % plus élevées que celles observées chez les sujets sains ou les patients hypertendus ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC du perindoprilate augmente avec la baisse de la fonction rénale. Lorsque la clairance de la créatinine atteint 30-80 mL/min, l’ASC est environ deux fois plus élevée qu’à 100 mL/min. Quand la clairance de la créatinine chute sous 30 mL/min, l’ASC augmente de façon encore plus marquée. La posologie d’ARCOSYL^® doit donc être ajustée chez les patients ayant une clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min.

Le perindopril et son métabolite actif, le perindoprilate, sont dialysables. Chez un nombre limité de patients étudiés, la clairance par hémodialyse du perindopril variait de 41,7 à 76,7 mL/min (moyenne : 52,0 mL/min). La clairance par hémodialyse du perindoprilate variait de 37,4 à 91,0 mL/min (moyenne : 67,2 mL/min).

Insuffisance cardiaque

Les patients présentant une insuffisance cardiaque ont une clairance réduite du perindoprilate pouvant entraîner une augmentation de l’ASC (sur l’intervalle posologique) d’au plus 40 %, ce qui devrait conduire à une diminution de la dose initiale de perindopril.

Polymorphisme génétique

Les différences pharmacocinétiques attribuables au polymorphisme génétique n’ont pas été étudiées.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15°C et 30°C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Comprimés pelliculés ARCOSYL^® (perindopril arginine) :

• 2,5 mg : Un comprimé pelliculé blanc, rond et convexe, contient : perindopril arginine à 2,5 mg.
• 5 mg : Un comprimé pelliculé vert pâle, de forme oblongue, portant sur une face le symbole et une rainure de chaque côté, contient : perindopril arginine à 5 mg.
• 10 mg : Un comprimé pelliculé vert, rond et biconvexe, portant sur une face les symboles sur une face et sur l’autre, contient : perindopril arginine à 10 mg.

Comprimés orodispersibles ARCOSYL^® (perindopril arginine) :

• 5 mg : Un comprimé orodispersible blanc, rond, contient : perindopril arginine à 5 mg.
• 10 mg : Un comprimé orodispersible blanc, rond, contient : perindopril arginine à 10 mg.

Composition

Comprimés pelliculés ARCOSYL^® (perindopril arginine) :

Comprimés à 2,5 mg

Ingrédient actif : Perindopril arginine

Excipients :

• Comprimé : Glycolate d’amidon sodique (type A), lactose monohydraté, maltodextrine, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium
• Pellicule : Macrogol 6000, prémélangé pour pellicule blanche [dioxyde de titane (E171), glycérol, hypromellose, stéarate de magnésium]

Comprimés à 5 mg

Ingrédient actif : Perindopril arginine

Excipients :

• Comprimé : Glycolate d’amidon sodique (type A), lactose monohydraté, maltodextrine, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium
• Pellicule : Macrogol 6000, prémélange pour pellicule vert pâle [chlorophylline (E141ii), dioxyde de titane (E171), glycérol, hypromellose, stéarate de magnésium]

Comprimés à 10 mg

Ingrédient actif : Perindopril arginine

Excipients :

• Comprimé : Glycolate d’amidon sodique (type A), lactose monohydraté, maltodextrine, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium
• Pellicule : Macrogol 6000, prémélange pour pellicule verte [chlorophylline (E141ii), dioxyde de titane (E171), glycérol, hypromellose, stéarate de magnésium]

Comprimés orodispersibles ARCOSYL^® (perindopril arginine) :

Comprimés à 5 mg

Ingrédient actif : Perindopril arginine

Excipients :

• Comprimé : Acésulfame-potassium (E950), aspartame (E951), composé d’amidon et de lactose séché par pulvérisation, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B).

Comprimés à 10 mg

Ingrédient actif : Perindopril arginine

Excipients :

• Comprimé : Acésulfame-potassium (E950), aspartame (E951), composé d’amidon et de lactose séché par pulvérisation, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B).

Conditionnement

Les comprimés pelliculés ARCOSYL^® (perindopril arginine) sont offerts en flacons de 30 comprimés pelliculés.

Les comprimés orodispersibles ARCOSYL^® (perindopril arginine) sont offerts en flacons de 30 comprimés orodispersibles.

Tous les formats ne seront pas nécessairement mis en marché.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique :

Dénomination commune : Perindopril (INN)

Perindopril arginine (INNM)

Nom chimique : L-arginine (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(2S) - 2-[[(1S) - 1 -éthoxycarbonyl)butyl] amino] propanoyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylate

ou (synonyme) :

acide (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(S) - N - [(S) - 1 - éthoxycarbonyl)butyl] alanyl] octahydro - 1H- indole-2-carboxylique, sel d’arginine

Formule moléculaire : C19 H32 N2 O5, C6 H14 N4 O2

Poids moléculaire : 368,47 (perindopril)/542,7 (perindopril arginine)

Formule développée :

, N H H COOH O NH CH₃ CH₃ O O CH₃ NH₂ NH NH COOH NH₂

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, facilement soluble dans l’eau et légèrement insoluble dans les solvants organiques.

Le pH d’une solution aqueuse à 10 mg/mL est de 7,5.

La valeur de pKa de la paire NH2+/NH est de 5,66 et celle de la paire COOH/COO-, de 3,50.

ESSAIS CLINIQUES

Le perindopril erbumine COVERSYL^® a d’abord été approuvé en France en 1988, puis dans 106 autres pays, dont les états membres de l’Union Européenne, les États-Unis et le Japon. L’efficacité et l’innocuité du perindopril erbumine sont également établies dans un vaste éventail de populations particulières.

Études de biodisponibilité comparative

La biodisponibilité comparative des sels d’arginine et d’erbumine du perindopril a d’abord été déterminée en administrant par voie orale une dose unique des deux sels (sel d’erbumine du perindopril, 4 x 2 mg, et sel d’arginine du perindopril, 10 mg) chez des volontaires sains de sexe masculin.

Tableau 5 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans le cadre de l’étude de biodisponibilité comparative

Il s’agissait d’une étude croisée en deux périodes, randomisée, en mode ouvert, comportant une période d’élimination d’au moins 8 jours entre les deux périodes d’administration. Comme la linéarité a été établie pour des doses allant jusqu’à 8 mg pour le sel d’erbumine et jusqu’à 10 mg pour le sel d’arginine, une seule dose a été choisie pour l’étude de biodisponibilité comparative (8 mg p/r à 10 mg).

Des échantillons sanguins ont été prélevés à différents moments avant et après l’administration de la dose (jusqu’à 120 h) pour mesurer les concentrations de perindopril. Une analyse pharmacocinétique non compartimentale a été effectuée au moyen des profils de concentration plasmatique en fonction du temps du perindopril, afin de déterminer la C_max, le T_max, l’ASC, l’ASC_t et le T_1/2,z.

Les données de l’étude CL1-06490-001-FRA ont démontré que les deux sels de perindopril (d’erbumine et d’arginine) ont une biodisponibilité comparable (ASC et C_max) pour ce qui est de l’exposition au perindopril. Pour le perindopril, le rapport moyen des ASC était de 96,3 %

(limites de l’intervalle de confiance [IC] : 92 à 100 %; cette valeur se situe dans la plage recommandée de 80 à 125 %) et le rapport moyen de la C_max, de 98,2 % (cette valeur se situe dans la plage recommandée de 80 à 125 %).

Tableau 6 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du perindopril

^* Perindopril arginine, 10 mg (S 6490)

^†Perindopril erbumine, 2 x 4 mg (S 9490)

^§ Exprimé sous forme de médiane (plage)

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

Dans une deuxième étude, on a déterminé la biodisponibilité comparative du sel d’arginine du perindopril (orodispersible) et du sel d’erbumine du perindopril en administrant une dose unique par voie orale des deux substances : sel d’erbumine du perindopril (8 mg) et sel d’arginine du perindopril (orodispersible, 10 mg) à des volontaires en bonne santé de sexe masculin (PKH-90652-003).

Tableau 7 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans le cadre de l’étude de bioéquivalence

Il s’agissait d’une étude croisée en 2 périodes, randomisée, en mode ouvert, comportant une période d’élimination de 2 semaines entre les 2 périodes d’administration. Comme la linéarité a été établie pour des doses allant jusqu’à 8 mg pour le sel d’erbumine et jusqu’à 10 mg pour le sel d’arginine, une seule dose a été choisie pour l’étude de biodisponibilité comparative (8 mg p/r à 10 mg).

Des échantillons sanguins ont été prélevés à différents moments avant et après l’administration de la dose (jusqu’à 120 h) pour mesurer les concentrations de perindopril et de perindoprilate.

Une analyse pharmacocinétique non compartimentale a été effectuée au moyen des profils de concentration plasmatique en fonction du temps du perindopril, afin de déterminer la C_max, le T_max, l’ASC, l’ASC_t et le T_1/2,z.

Les données de l’étude PKH-90652-003 ont démontré que les deux sels de perindopril (d’erbumine et d’arginine) ont une biodisponibilité comparable (ASC et C_max) pour ce qui est de l’exposition au perindopril. Pour le perindopril, le rapport moyen des ASC était de 108,0 % (limites de l’intervalle de confiance [IC] : 104 à 112 %; cette valeur se situe dans la plage recommandée de 80 à 125 %) et le rapport moyen de la C_max, de 108 % (cette valeur se situe dans la plage recommandée de 80 à 125 %).

Tableau 8 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du perindopril

^* Perindopril arginine, 10 mg (S 6490)

^†Perindopril erbumine, 2 x 4 mg (S 9490)

^§ Exprimé sous forme de médiane (plage)

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

Hypertension

Données démographiques et modalités des essais

L’efficacité du perindopril erbumine dans le traitement de l’hypertension essentielle légère modérée a été démontrée dans deux études multicentriques à double insu contrôlées par placebo menées aux États-Unis (protocoles PB et PC).

Tableau 9 : Résumé des caractéristiques démographiques de la population des études cliniques pivots menées aux États-Unis dans l’hypertension essentielle légère à modérée

1 f.p.j. Une fois par jour

2 f.p.j. Deux fois par jour

Résultats sur l’efficacité

Les résultats sur l’efficacité provenant des 2 études américaines multicentriques menées en double aveugle contrôlées par placebo (protocoles PB et PC) visant à évaluer le perindopril erbumine chez les patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée sont présentés au Tableau 10. Dans l’étude PB, les résultats de pression artérielle (PA) sont ceux recueillis au moment du creux (mesures réalisées avant l’administration du médicament) et du pic de concentration (mesures réalisées 6 heures après l’administration du médicament), tandis que dans l’étude PC, seules les mesures au moment du creux (mesures réalisées avant l’administration du médicament) ont été recueillies. Dans les deux études, les mesures de la pression artérielle ont été prises en position couchée.

Tableau 10 : Résultats sur l’efficacité pour les principaux paramètres d’évaluation dans les études cliniques pivots américaines contrôlées par placebo dans l’hypertension essentielle légère à modérée

1. 1. Différence statistiquement significative entre le perindopril et le placebo (p ≤ 0,05)

NM Non mesuré – La pression artérielle au moment du pic de concentration n’a pas été mesurée dans l’étude PC.

1 f.p.j. Une fois par jour

2 f.p.j. Deux fois par jour

Insuffisance cardiaque congestive

Données démographiques et modalités des essais

L’efficacité du perindopril erbumine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive a fait l’objet de 2 études pivots (NP00032 et NP05251) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en plus du traitement de fond habituel.

Tableau 11 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients ayant participé aux études cliniques dans l’indication de l’insuffisance cardiaque congestive

Résultats relatifs à l’efficacité

La première étude pivot (rapport NP 32) était une étude multicentrique de phase III, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du perindopril erbumine (2 à 4 mg) à raison d’une prise quotidienne pendant 3 mois chez 125 patients externes atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique (ICC) recevant un traitement de fond par diurétique avec ou sans digitalique. Soixante-et-un (61) patients ont été affectés au hasard au groupe traité par le perindopril et 64, au groupe placebo.

Le critère principal d’efficacité était le nombre de patients ayant répondu au traitement selon une évaluation globale de l’efficacité. La réponse a été définie selon les paramètres combinés suivants : amélioration du score global de gravité de l’insuffisance cardiaque (IC) entre la visite 0 (jour 1) et la visite 3 (jour 90), augmentation de la durée de l’épreuve d’effort ≥ 10 % entre les visites 0 et 3, stabilité ou diminution de la dose de diurétique et/ou de digitalique, absence d’administration parentérale de diurétiques ou de dérivés nitrés, absence d’arrêt prématuré de l’étude pour un ou plusieurs des motifs suivants : décès, effet indésirable, inobservance du traitement à l’étude, patient perdu de vue. Les patients chez qui un ou plusieurs de ces paramètres n’ont pu être évalués ont été considérés comme n’ayant pas répondu au traitement. Les critères secondaires d’efficacité étaient le changement de classe fonctionnelle selon la classification de la NYHA entre les visites 0 et 3, le score global de gravité de l’IC, la durée de l’épreuve d’effort et le ratio cardiothoracique (C/T) à la radiographie pulmonaire.

S’agissant des résultats sur l’efficacité liés au critère principal, le nombre (et le pourcentage) de patients ayant atteint ce critère a été de 56 % (34 sur 61) et de 31 % (20 sur 64) dans le groupe traité par le perindopril et dans le groupe placebo, respectivement. Cette différence était significative sur le plan statistique (p = 0,006).

L’évaluation de l’innocuité a été réalisée à partir du nombre de patients présentant des effets indésirables (EI) conduisant à l’arrêt de l’étude, du nombre de patients ayant présenté un ou plusieurs EI (plaintes spontanées, à l’exception de celles déjà formulées dans les dossiers au début de l’étude) et du nombre de patients ayant présenté des changements cliniques significatifs par rapport aux résultats de laboratoire au début de l’étude.

Cette étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 3 mois, a montré que le perindopril erbumine (de 2 à 4 mg par voie orale en une prise par jour) avait conduit à une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique légère à modérée recevant un diurétique et un digitalique en traitement de fond. L’amélioration clinique a été confirmée par une augmentation de la durée de l’épreuve d’effort et associée à un profil d’innocuité clinique et biologique favorable.

Tableau 12 : Résultats sur l’efficacité pour les critères d’évaluation primaire et secondaire des études dans l’indication de l’insuffisance cardiaque congestive

IC : Insuffisance cardiaque p/r : par rapport

La seconde étude pivot (rapport NP 5251) intitulée « Étude du perindopril pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive. Une étude de six mois multicentrique en double aveugle, comparant le perindopril à un placebo » était également une étude de phase III. Le but de cette étude consistait à évaluer l’efficacité et l’innocuité du perindopril erbumine à raison de 2 à 4 mg en une prise par jour pendant 6 mois chez 212 patients externes atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) qui recevaient un traitement de fond par diurétique avec ou sans digitalique.

Cent six (106) patients ont été répartis de façon aléatoire dans le groupe traité par le perindopril et 106 dans le groupe placebo.

Le critère principal d’efficacité était la variation de la durée de l’épreuve d’effort. Les critères secondaires étaient les suivants : variation du score global de gravité de l’IC et changement de classe fonctionnelle selon la classification de la NYHA, variation du ratio cardiothoracique (C/T) à la radiographie pulmonaire, variation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FÉVG), débit cardiaque (DC), consommation maximale d’O₂ (VO_2max) et seuil anaérobie, et nombre de patients ayant répondu au traitement selon l’évaluation globale de l’efficacité.

L’augmentation de la durée de l’épreuve d’effort a été plus importante dans le groupe traité par le perindopril comparativement au groupe placebo, mais la différence n’a pas été statistiquement significative; l’augmentation de la durée a été respectivement de 84,4 (écart-type de 126,4) et de 55,0 (écart-type de 148,5) secondes (p = 0,21) dans l’analyse conforme au protocole. La valeur p était de 0,15 pour l’analyse en intention de traiter.

L’évaluation de l’innocuité a été réalisée à partir du nombre de patients ayant présenté des effets indésirables (EI) conduisant à l’arrêt de l’étude, du nombre de patients ayant présenté un ou plusieurs EI (plaintes spontanées, à l’exception de celles déjà formulées dans les dossiers au début de l’étude) et du nombre de patients ayant obtenu des changements cliniques significatifs par rapport aux résultats de laboratoire au début de l’étude.

Cette étude contrôlée par placebo en double aveugle d’une durée de six mois, menée auprès de 212 patients, a montré que le perindopril erbumine (de 2 à 4 mg par voie orale en une prise par jour) avait conduit à une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive chronique recevant un diurétique ou un diurétique et un digitalique en traitement de fond. Cette amélioration a été clairement démontrée et était statistiquement significative chez les patients plus gravement atteints.

Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde et atteints d’une maladie coronarienne stable

Données démographiques et modalités des essais

L’efficacité du perindopril erbumine pour réduire le risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus ou en post-infarctus du myocarde est basée sur une étude de morbidité/mortalité (l’étude EUROPA, NP15314). Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à comparer le perindopril erbumine administré en plus d’un traitement conventionnel tel que les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les dérivés nitrés, les antagonistes calciques ou les diurétiques.

Tableau 13 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients ayant pris part aux essais cliniques dans l’indication de réduction du risque cardiovasculaire chez les hypertendus ou en post-infarctus du myocarde

L’étude EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) ayant inclus 12 218 patients (dont 98 % étaient de race blanche) présentant une maladie coronarienne stable sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Les patients présentaient des signes avérés de maladie coronarienne stable documentée par un antécédent d’infarctus du myocarde datant de plus de 3 mois avant la visite de sélection, un antécédent de revascularisation coronarienne datant de plus de 6 mois avant la visite de sélection, une sténose coronarienne (≥ 70 % à la coronarographie dans au moins une artère coronaire majeure), ou une épreuve d’effort positive chez les hommes présentant des antécédents de douleur thoracique. Après une période de sélection de 4 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu de 2 à 8 mg de perindopril, les patients ont été randomisés et ont reçu 8 mg de perindopril en une prise par jour (n = 6110) ou le placebo (n = 6108), en plus d’un traitement conventionnel. La période moyenne de suivi a été de 4,2 années.

L’étude avait pour but d’évaluer les effets à long terme du perindopril sur la survenue du premier événement de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’arrêt cardiaque avec réanimation réussie chez les patients atteints de maladie coronarienne stable et présentant de l’hypertension et/ou des antécédents d’infarctus du myocarde. L’hypertension était définie par une PA ≥ 140/90 mm Hg ou par le fait d’être traité pour l’hypertension au début de l’étude.

L’âge moyen des patients était de 60 ans et 85 % d’entre eux étaient des hommes. La majorité des patients étaient hypertendus (58 %), avaient un antécédent d’infarctus du myocarde (65 %), ou les deux, et 92 % des patients étaient traités par des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, 63 % par des β-bloquants, 56 % par un agent hypolipidémiant, 43 % par des dérivés nitrés, 31 % par des antagonistes calciques et 9 % par des diurétiques.

Résultats sur l’efficacité

L’étude EUROPA a démontré que le perindopril réduisait significativement le risque relatif pour le critère principal d’efficacité composite (ARR = -1,9 %, Tableau 14). Cet effet bénéfique est largement attribuable à la réduction du risque d’infarctus du myocarde non fatal. L’effet bénéfique du perindopril sur le critère principal, avéré après environ 1 an de traitement, est devenu statistiquement significatif après 3 ans de traitement (Figure 1). La réduction des pressions artérielles systolique et diastolique était supérieure de 4,9 ± 16,3 mm Hg et de 2,4 ± 8,7 mm Hg dans le groupe traité avec le perindopril par rapport au groupe recevant le placebo durant toute l’étude (Figure 2).

Tableau 14 : Critère principal et réduction du risque relatif

Aucune différence significative quant au nombre de décès entre les groupes (375 dans le groupe perindopril et 420 dans le groupe témoin) n’a été notée. Dix patients sont cependant décédés durant la phase préliminaire en mode ouvert de l’essai; 7 de causes cardiovasculaires, y compris l’accident vasculaire cérébral. Pendant l’étude, un total de 795 patients (sur 12 230; 6,5 %) sont décédés, dont 464 (58 %) de cause cardiovasculaire.

Le résultat était semblable pour tous les sous-groupes prédéfinis en fonction de l’âge, de la maladie sous-jacente ou des traitements concomitants (Figure 3).

Figure 1 – Délai de survenue du premier événement du critère principal

Figure 2 – Pression artérielle systolique et diastolique pour les groupes perindopril et placebo (période de traitement en double aveugle)

Figure 3 - Effet du traitement par le perindopril dans les sous-groupes prédéfinis

Critère principal (%)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mécanisme d’action

Études in vitro :

Il a été démontré que le perindopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) agissant tant au niveau plasmatique que tissulaire. Le perindoprilate, la forme diacide du perindopril, a produit une plus forte inhibition de l’activité de l’ECA que le perindopril (IC₅₀ = 2 x 10^-9 et 800 x 10^-9 M, respectivement). Il a été démontré que les diacides actifs du perindopril (perindoprilate) et du ramipril (ramiprilate) possèdent un potentiel inhibiteur semblable pour l’enzyme de conversion plasmatique du rat (IC₅₀ = 2 à x 10^-9 M). Les deux diacides se sont révélés plus actifs que l’énalaprilate ou le captopril (IC₅₀ = 1 à 6 x 10^-8).

Études in vivo :

Suite à l’administration orale de perindopril à des rats normotendus (à une dose équivalant à 0,04 à 1,23 mg/kg de perindopril arginine) ou hypertendus (à une dose équivalant à 0,37 à 3,68 mg/kg de perindopril arginine), l’inhibition de l’ECA dans le plasma a été évaluée in vivo par la diminution de la réponse vasopressive à un apport intraveineux d’angiotensine I.

Administré par voie orale à des chiens conscients, le perindopril a produit une réduction dose-dépendante (34 % à une dose équivalant à 0,12 mg/kg de perindopril arginine, 60 % à une dose équivalant à 0,37 mg/kg de perindopril arginine et 92 % à une dose équivalant à 1,23 mg/kg de perindopril arginine) de la réponse vasopressive à l’angiotensine I (à une dose équivalant à 184,34 ng/kg de perindopril arginine par voie i.v.), mais n’a eu aucun effet sur la réponse à l’angiotensine II (à une dose équivalant à 122,89 ng/kg de perindopril arginine par voie i.v.).

Chez les rats normotendus, l’inhibition maximale (≥ 90 %) de l’ECA plasmatique a été obtenue avec le perindopril (à une dose équivalant à 1,23, 5 ou 10 mg/kg de perindopril arginine p.o.) 1 heure après l’administration, avec retour aux taux normaux 24 heures plus tard. Après 4 semaines de traitement par voie orale (à une dose équivalant à 12,29 mg/kg de perindopril arginine) chez les rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux, l’inhibition de l’enzyme de conversion était principalement observée dans les reins (96 %), l’aorte (64 %), le cœur (52 %), les poumons (36 %) et le cerveau (26 %). Le perindopril administré oralement à 1 mg/kg à des rats spontanément hypertendus saturés en sodium s’est révélé plus puissant que l’énalapril (1 mg/kg) tant en termes d’intensité (91 % d’inhibition comparativement à 64 %, 4 heures après l’administration) que de durée d’action (68 % d’inhibition comparativement à 12 %, 12 heures après l’administration).

Chez l’homme, des doses uniques de perindopril à des doses équivalant à 5 à 10 mg/jour de perindopril arginine ont produit 80 % d’inhibition de l’activité de l’ECA plasmatique entre 2 et 8 heures après l’administration de la dose, avec 40 à 60 % d’inhibition demeurant 24 heures après l’administration de la dose. Des doses orales répétitives de perindopril pendant 7 jours (4 à 8 mg/jour) ont confirmé l’effet d’inhibition sur l’ECA plasmatique et ont démontré que le perindopril produit des diminutions correspondantes de l’angiotensine II avec des augmentations significatives de l’activité de la rénine plasmatique.

TOXICOLOGIE

L’évaluation toxicologique du perindopril arginine est fondée sur le profil toxicologique global du sel d’erbumine, qui est bien connu, et a été complétée par des études spécifiques effectuées sur le sel d’arginine : études générales de toxicité aiguë et chronique, études sur la génotoxicité et qualification des impuretés liées au procédé.

Les données recueillies dans le cadre de l’évaluation toxicologique démontrent que le sel d’arginine du perindopril affiche un profil toxicologique semblable à celui du perindopril erbumine. Les résultats des études pivots, d’abord pour le perindopril erbumine, puis pour le sel d’arginine, sont présentés ci-dessous sous forme de tableaux.

Études de toxicité aiguë

Perindopril erbumine

Les doses létales médianes (DL₅₀), exprimées en quantités de sel d’erbumine du perindopril, figurent au tableau suivant. Un mg de perindopril erbumine équivaut à 0,83 mg d’acide libre de perindopril et à une dose de 1,23 mg de perindopril arginine.

Aucun cas de mortalité n’a été rapporté lors des études sur le perindopril administré par voie orale (PO) à des rats et à des souris. Les signes de toxicité observés chez les animaux traités par voie intraveineuse (IV) ont été les suivants :

• symptômes convulsifs et dyspnée grave chez les souris;
• hypermobilité considérable chez les rats;
• décès par un arrêt respiratoire dans les minutes suivant l’injection.

Chez les chiens traités par voie orale avec des doses croissantes de perindopril erbumine, des vomissements, une diminution de l’activité, de la salivation et de la tachycardie ont été observés, mais il n’y a pas eu de mortalité.

Perindopril arginine

La toxicité aiguë du sel d’arginine du perindopril a été évaluée chez des rats Wistar et des souris Swiss OF1.

Dans les conditions de ces études, aucun décès n’est survenu chez les mâles ou les femelles recevant des doses allant jusqu’à la dose maximale recommandée de 2000 mg d’acide libre de perindopril/kg. Un examen macroscopique n’a permis d’identifier aucun organe cible. Le seul changement noté chez les rats a été le ptyalisme après l’administration de la dose de sel d’arginine. On n’a observé aucune variation du poids corporel moyen et du gain de poids moyen liée à l’administration du sel d’arginine.

Études de toxicité chronique

Perindopril erbumine

Dans les tableaux suivants, les doses ou les concentrations indiquées sont exprimées en quantités de sel d’erbumine du perindopril.

Un mg de perindopril erbumine équivaut à 0,83 mg d’acide libre de perindopril et à une dose de 1,23 mg de perindopril arginine.

Études de toxicité chronique

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

S- : diète à faible teneur en sodium N : diète à teneur normale en sodium S+ : diète à forte teneur en sodium

PAD : pression artérielle diastolique

Toxicité de doses répétées de perindopril arginine chez des rongeurs et des non-rongeurs

La toxicité orale du perindopril a fait l’objet d’études chez des rats Wistar et des beagles, qui sont présentées dans le tableau suivant.

L’administration de doses répétées de sel d’arginine du perindopril a été bien tolérée chez le rat et le chien et n’a pas provoqué de toxicité inattendue comparativement aux effets connus du sel d’erbumine. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à 0,8 mg d’acide libre de perindopril/kg/jour chez le rat; elle s’accompagnait de variations mineures des taux sériques d’électrolytes et d’une diminution du poids du cœur chez les femelles. Ces variations étaient liées à la pharmacologie du perindopril.

Des lésions gastriques ont été observées chez les animaux ayant reçu des doses élevées. Aucune toxicité manifeste n’a été relevée chez le chien, et la DSENO a été établie à 20,87 mg d’acide libre de perindopril/kg/jour chez le beagle.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée sur le perindopril arginine.

Aucune indication de carcinogénicité n’a été observée au cours de l’étude de 104 semaines avec les souris B₆ C₃ F₁ traitées par des doses orales de perindopril équivalentes à des doses de 0,92, 2,5 et 9,21/kg/jour mg de perindopril arginine.

Aucune indication de carcinogénicité n’a été observée au cours de l’étude de 104 semaines avec les rats Fischer 344 traités par des doses orales de perindopril équivalentes à des doses de 0,92, 2,5 et 9,21 mg/kg/jour de perindopril arginine.

Au moins un inhibiteur de l’ECA a causé une augmentation du nombre de cellules tubulorénales acidophiles et de la fréquence d’oncocytomes chez les rats. On ignore si les inhibiteurs de l’ECA peuvent avoir le même effet chez l’humain. Il est toutefois rare que les cellules acidophiles évoluent en oncocytomes chez les humains et, lorsque le phénomène se produit, il est considéré comme étant bénin.

Génotoxicité

Les études avec le perindopril erbumine n’ont pas révélé de mutation génétique (test d’AMES et test des cellules du lymphome chez les souris), de mutation chromosomique (test de clastogénicité in vivo et in vitro et test du micronoyau) dans les procaryotes et les eucaryotes, ni de changements primaires au niveau de l’ADN de la levure (test de conversion génétique).

Le potentiel génotoxique du perindopril arginine a été évalué lors d’une série de tests in vitro et in vivo, présentés dans les tableaux suivants.

In vitro

In vivo

Le test d’Ames, le test sur des cellules de lymphome chez les souris, le test d’aberrations chromosomiques et le test sur des micronoyaux de moelle osseuse en utilisant des doses allant jusqu’à 2000 mg d’acide libre de perindopril/kg n’ont révélé aucun potentiel mutagène ou clastogène. Des aberrations chromosomiques ont été relevées lorsque des lymphocytes humains ont subi une exposition prolongée (20 h) à 1294 µg d’acide libre de perindopril/mL. Cependant, le test a été considéré comme inapproprié, étant donné qu’il a été impossible d’évaluer précisément la toxicité. L’absence d’effet clastogène in vitro après une exposition plus prolongée (24 h) à des concentrations plus élevées (jusqu’à 3685 µg d’acide libre de perindopril/mL) lors du test sur des cellules de lymphome de souris, associé à l’absence de potentiel clastogène in vivo après l’administration d’une dose unique allant jusqu’à 2000 mg d’acide libre de perindopril/kg, appuient le potentiel non génotoxique global du sel d’arginine du perindopril.

Toxicité reproductive et développementale

Études de fertilité

Dans ces études, on a administré du perindopril erbumine par voie orale. Les études pivots sont présentées dans les tableaux suivants.

Dans le tableau ci-dessous, les doses ou concentrations indiquées sont exprimées en quantités de sel d’erbumine du perindopril. Un mg de perindopril erbumine équivaut à 0,83 mg d’acide libre de perindopril et à une dose de 1,23 mg de perindopril arginine.

Études de fertilité (suite)

GR (n) = n^e jour de grossesse

G = génération

J = jour

Études de tératogénicité

Dans ces études, on a administré du perindopril erbumine par voie orale. Les doses ou concentrations indiquées sont exprimées en quantités de sel d’erbumine du perindopril. Un mg de perindopril erbumine équivaut à 0,83 mg d’acide libre de perindopril et à une dose de 1,23 mg de perindopril arginine.

GR (n) = n^e jour de grossesse

Aucun effet tératogène n’a été révélé avec le perindopril lors des études avec les rats, souris, lapins et macaque de Buffon enceintes. Sur une base de mg/m², les doses utilisées lors de ces études représentaient 6 fois (chez les souris), 670 fois (chez les rats), 50 fois (chez les lapins) et 17 fois (chez les macaques de Buffon), la dose maximale recommandée chez l’homme (assumant une adulte de 50 kg). Sur une base de mg/kg, ces multiples représentent 60 fois (chez les souris), 3750 fois (chez les rats), 150 fois (chez les lapins) et 50 fois (chez les macaques de Buffon), la dose maximale recommandée chez l’homme.

Études postnatales

Dans ces études, on a administré du perindopril erbumine par voie orale. Les doses ou concentrations indiquées sont exprimées en quantités de sel d’erbumine du perindopril. Un mg de perindopril erbumine équivaut à 0,83 mg d’acide libre de perindopril et à une dose de 1,23 mg de perindopril arginine.

PA (n) = n^e jour après l’accouplement

PN (n) = n^e jour après la naissance

GR (n) = n^e jour de grossesse

G = génération

RÉFÉRENCES