Teva-Enalapril : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

On déconseille de diviser les comprimés TEVA-ENALAPRIL. Chaque comprimé renferme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de maléate d’énalapril, équivalant à 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg d’énalapril sodique.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TEVA-ENALAPRIL (énalapril) est indiqué pour le traitement :

• de l’hypertension essentielle ou rénovasculaire;
• de l’insuffisance cardiaque congestive.

Hypertension

TEVA-ENALAPRIL (énalapril) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle ou rénovasculaire et s’administre généralement en association avec d’autres médicaments, en particulier avec des diurétiques thiazidiques.

L’administration de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) exige que l’on tienne compte des risques d’œdème de Quincke (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Personnes âgées (> 65 ans) : Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Enfants (< 16 ans) : TEVA-ENALAPRIL (énalapril) peut être employé chez les enfants (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance cardiaque

TEVA-ENALAPRIL (énalapril) est indiqué pour le traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique, auquel cas il est généralement administré en association avec des diurétiques et(ou) des digitaliques. Chez ces patients, TEVA-ENALAPRIL (énalapril) soulage les symptômes, augmente le taux de survie et réduit la fréquence des hospitalisations (voir ESSAIS CLINIQUES pour connaître les détails et les limites concernant les essais sur la survie). Le traitement par TEVA-ENALAPRIL (énalapril) doit être instauré sous étroite surveillance médicale.

Chez les patients asymptomatiques dont l’état est cliniquement stable et qui présentent un dysfonctionnement du ventricule gauche (fraction d’éjection ≤ 35 %), l’énalapril réduit le taux d’évolution vers une insuffisance cardiaque manifeste et diminue la fréquence des hospitalisations en raison d’insuffisance cardiaque (voir ESSAIS CLINIQUES pour connaître les détails et les limites concernant les essais sur la survie).

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-ENALAPRIL (énalapril) est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce produit ou à l’un de ses ingrédients.

  Pour connaître la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT; • chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke relié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine;

• chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique.

L’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) – y compris TEVA-ENALAPRIL – avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez des patients atteints de diabète (diabète de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) est contre-indiqué (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• L’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

  durant la grossesse peut nuire au fœtus, voire causer son décès. L’administration de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse

Généralités

Œdème de Quincke : De rares cas d’œdème de Quincke touchant le visage, les membres, les lèvres, la langue, la glotte et(ou) le larynx ont été signalés chez des patients recevant de l’énalapril. Cette réaction potentiellement mortelle peut survenir à tout moment durant le traitement.

De très rares cas de décès consécutifs à un œdème de Quincke associé à un œdème du larynx ou de la langue ont été signalés. Les patients qui ont un œdème touchant la langue, la glotte ou le larynx risquent une obstruction des voies respiratoires, en particulier s’ils ont déjà subi une opération au niveau de ces voies. Si l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx et risque de causer une obstruction des voies respiratoires, il faut immédiatement administrer un traitement approprié, dont l’injection d’adrénaline par voie sous-cutanée (0,3 à 0,5 mL de solution à 1:1000), ou encore avoir recours à des mesures visant à dégager les voies respiratoires, si le cas l’exige.

En cas d’œdème de Quincke, interrompre rapidement l’administration de TEVA-ENALAPRIL et surveiller le patient de façon à s’assurer que les symptômes ont complètement disparu avant son congé. Même lorsque l’enflure se limite à la langue et que le patient ne présente pas de détresse respiratoire, ce dernier doit rester en observation prolongée, car cette réaction peut menacer le pronostic vital et l’administration d’antihistaminiques et de corticostéroïdes peut s’avérer insuffisante.

La survenue d’un œdème de Quincke pendant le traitement est une contre-indication à l’administration ultérieure de ce produit (voir CONTRE-INDICATIONS).

Il semble que l’incidence d’œdème de Quincke durant le traitement par un inhibiteur de l’ECA soit plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke sans relation avec les inhibiteurs de l’ECA peuvent être davantage exposés à cette affection lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la mTOR (la cible mammalienne de la rapamycine), tel que le temsirolimus, le sirolimus et l’évérolimus, peuvent être exposés à un plus grand risque d’œdème angioneurotique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes associées à la dialyse par membrane à haute perméabilité : Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été signalés chez des patients hémodialysés au moyen d’un dispositif muni de membranes à haute perméabilité (p. ex. polyacrylonitrile [PAN]) et traités conjointement par un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue dès l’apparition des symptômes suivants : nausées, crampes abdominales, sensation de brûlure, œdème de Quincke, dyspnée et hypotension grave. Les antihistaminiques ne sont d’aucun secours pour atténuer les symptômes. L’utilisation d’un autre type de membrane doit être envisagée chez ces patients, ou encore le recours à une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation : Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA au cours d’une désensibilisation par venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). L’interruption temporaire (c.-à-d. pendant au moins 24 heures) du traitement par l’inhibiteur de l’ECA a permis d’éviter ces réactions chez ces patients, cependant celles-ci sont réapparues lors d’une exposition accidentelle ultérieure.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL : De rares cas de réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA au cours d’une aphérèse des LDL par le sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées par l’interruption momentanée du traitement par l’inhibiteur de l’ECA avant chaque séance d’aphérèse.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension : Des cas d’hypotension symptomatique ont été signalés par suite de l’administration d’énalapril, lesquels sont généralement survenus à la suite de la première ou de la deuxième dose, ou après une augmentation de la posologie. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolhémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à la dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie et(ou) à une azotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort a été observée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave accompagnée ou non d’insuffisance rénale. Compte tenu du risque d’hypotension chez ces patients, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale et de préférence, en milieu hospitalier. On doit également suivre ces patients de près pendant les deux premières semaines du traitement ainsi que lors de toute augmentation de la dose d’énalapril et(ou) du diurétique. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique chez qui une chute excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

En cas d’hypotension, placer le patient en position couchée et, au besoin, lui administrer une perfusion intraveineuse de soluté physiologique salin. La survenue d’une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la prise de nouvelles doses d’énalapril; en effet, le traitement peut généralement être repris sans difficulté une fois que le remplissage vasculaire a normalisé la tension artérielle.

Sténose valvulaire : Étant donné que la diminution de la postcharge consécutive à l’administration de vasodilatateurs est moins prononcée chez les patients qui présentent une sténose aortique, il se pourrait fort bien, sur le plan théorique, que l’irrigation coronarienne de ces patients soit plus faible.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, comme l’énalapril, ou d’un agoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et d’altérations de la fonction rénale, dont l’insuffisance rénale aiguë, chez les patients atteints de diabète (type 1 ou 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²). L’emploi de TEVA-ENALAPRIL en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est donc contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS). De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris TEVA-ENALAPRIL, et d’autres agents qui inhibent le SRA, tels les ARA et les médicaments contenant de l’aliskirène, est généralement déconseillée chez les autres patients. En effet, on a fait un rapprochement entre une telle association thérapeutique et une augmentation des cas graves d’hypotension, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Oreilles/nez/gorge

Toux : Une toux sèche et persistante ne disparaissant généralement qu’après l’interruption du traitement ou après une réduction de la dose d’énalapril a été signalée. Semblable possibilité doit être prise en considération dans le diagnostic différentiel de la toux.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie : Les patients diabétiques sous insuline ou antidiabétiques oraux doivent surveiller leur glycémie de près lorsqu’ils commencent à prendre un inhibiteur de l’ECA, et plus particulièrement pendant le premier mois de traitement combiné, car de rares cas d’hypoglycémie ont été signalés dans de telles circonstances. En outre, il semble que l’hypoglycémie soit plus susceptible d’apparaître au cours des premières semaines de traitement combiné ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système sanguin

Neutropénie/agranulocytose : Des cas d’agranulocytose et d’aplasie médullaire ont été signalés après l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. En effet, on a fait état de plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels on ne pouvait exclure une relation de cause à effet avec l’énalapril. L’expérience actuelle avec ce médicament indique toutefois que de tels cas sont rares. Envisager une surveillance périodique de la numération leucocytaire, en particulier chez les patients souffrant de collagénose vasculaire ou d’insuffisance rénale.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Des cas d’hépatite, d’ictère (hépatocellulaire et(ou) cholestatique), d’élévation des enzymes hépatiques et(ou) de la bilirubine sérique ont été signalés à la suite de l’administration d’énalapril chez des patients atteints ou non de troubles hépatiques préexistants (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, un retour aux valeurs normales a suivi l’interruption du traitement.

On recommande d’effectuer une exploration fonctionnelle hépatique complète ainsi que tout autre examen jugé nécessaire chez les patients qui éprouvent des symptômes inexplicables (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR) lors d’un traitement par TEVA-ENALAPRIL (énalapril), en particulier durant les premières semaines ou les premiers mois du traitement, que l’on devrait du reste interrompre au besoin.

Aucune étude adéquate n’ayant été menée auprès de patients souffrant de cirrhose et(ou) de dysfonction hépatique, il faut être très prudent lorsqu’on utilise l’énalapril chez des patients atteints de troubles hépatiques préexistants. On veillera en outre à obtenir un bilan hépatique initial complet avant d’administrer le médicament, après quoi on surveillera de près la réponse du patient ainsi que les effets métaboliques de l’agent.

Réactions nitritoïdes – Sels d’or : De rares cas de réaction nitritoïde (dont les symptômes comprennent des rougeurs du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients ayant reçu de l’aurothiomalate de sodium injectable en concomitance avec de l’énalapril ou un autre inhibiteur de l’ECA (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie : L’énalapril inhibe la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine chez les patients qui subissent une chirurgie lourde ou une anesthésie avec des agents qui entraînent une hypotension. Si l’on estime que l’hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une expansion volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité de ce système, comme ceux qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou au décès. L’adminis-tration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque chez les patients vulnérables. L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA – y compris TEVA-ENALAPRIL – ou d’un ARA et d’un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Hyperkaliémie : Environ 1 % des hypertendus participant aux essais cliniques sur l’énalapril ont présenté une hausse du potassium sérique supérieure à 5,7 mÉq/L. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. Seuls 0,28 % des patients hypertendus ont dû interrompre le traitement en raison d’hyperkaliémie. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète sucré ainsi que l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de compléments de potassium ou de succédanés de sel à base de potassium. Étant donné que les compléments de potassium, les diurétiques d’épargne potassique et les succédanés de sel à base de potassium peuvent entraîner une hausse importante de la kaliémie, ces agents doivent être utilisés avec prudence, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale, et ils ne doivent être administrés qu’en cas d’hypokaliémie documentée et sous réserve de dosages fréquents du potassium sérique. L’hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, parfois mortelles. Si l’on juge pertinent d’administrer TEVA-ENALAPRIL en concomitance avec l’un ou l’autre des agents susmentionnés, ceux-ci devront être utilisés avec prudence et le patient devra passer des examens réguliers destinés à mesurer les taux de potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Agents entraînant une hausse de la kaliémie).

Populations particulières

Femmes enceintes : L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse comporte un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales. L’administration de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse a été associée à une morbidité fœtale et néonatale comprenant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible ainsi que le décès. Des cas d’oligoamnios, probablement dus à une malformation rénale du fœtus, ont également été signalés, cause de contracture des membres, de déformation craniofaciale et d’hypoplasie pulmonaire.

L’administration du médicament pendant le premier trimestre de la grossesse a également donné lieu à des cas de naissance prématurée, de persistance du canal artériel et autres malformations cardiaques, ainsi qu’à certaines malformations d’ordre neurologique.

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA, afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie ou d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. L’exsanguino-transfusion ou la dialyse peuvent être nécessaires pour corriger l’hypotension ou l’insuffisance rénale; l’expérience que l’on a de ces procédés est toutefois limitée et n’a pas été associée à des bienfaits cliniques importants.

La dialyse péritonéale a permis d’éliminer l’énalapril de la circulation du nouveau-né, ce qui a donné certains résultats sur le plan clinique. Par ailleurs, cet agent pourrait également être éliminé par exsanguino-transfusion — en principe du moins —, mais ce procédé n’a pas encore été expérimenté.

Données chez l’animal

L’administration d’énalapril en doses de 1 mg/kg/j ou plus chez le lapin a entraîné des effets toxiques chez quelques mères et quelques fœtus. L’administration complémentaire d’une solution saline a permis d’éviter ces effets aux doses de 3 et 10 mg/kg/j, mais non à la dose de 30 mg/kg/j (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain). L’énalapril ne s’est pas révélé tératogène chez le lapin.

On n’a pas observé de toxicité fœtale ni d’effet tératogène chez les petits de rates ayant reçu des doses d’énalapril atteignant 200 mg/kg/j (333 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Des cas de fœtotoxicité, se traduisant par une réduction du poids fœtal moyen, se sont manifestés chez les petits de mères ayant reçu 1200 mg/kg/j, mais tel n’a pas été le cas chez les animaux qui avaient reçu du soluté salin en sus. L’énalapril traverse la barrière placentaire chez le rat et le hamster.

Femmes qui allaitent : Étant donné que l’énalapril et l’énalaprilate se retrouvent à l’état de traces dans le lait maternel, l’emploi des inhibiteurs de l’ECA (TEVA-ENALAPRIL) n’est pas recommandé durant l’allaitement.

Enfants (< 16 ans) : L’innocuité et l’effet antihypertenseur du médicament ont été étudiés dans des essais de courte durée (un mois) chez des patients de 6 à 16 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

TEVA-ENALAPRIL n’est pas recommandé chez les nouveau-nés et chez les enfants dont la filtration glomérulaire est < 30 mL/min/1,73 m², car il n’existe aucune donnée sur l’emploi de l’énalapril chez ces patients.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus graves observés lors d’essais cliniques contrôlés menés auprès de 2314 patients hypertendus et de 363 insuffisants cardiaques sont les suivants : œdème de Quincke (0,2 %), hypotension (2,3 %) et insuffisance rénale (5 cas).

Hypotension et syncope se sont produites chez 0,9 % et 0,5 % des patients hypertendus respectivement, entraînant l’interruption du traitement chez 0,1 % des patients.

Chez les insuffisants cardiaques, l’hypotension a été observée chez 4,4 % des sujets et la syncope, dans 0,8 % des cas. Le taux d’interruption du traitement a été de 2,5 %. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques contrôlés sont les suivants : céphalées (4,8 %), étourdissements (4,6 %) et fatigue (2,8 %). L’interruption du traitement s’est avérée nécessaire chez 6,0 % des 2677 patients.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques – Hypertension

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Le tableau I ci-dessous présente les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des patients hypertendus traités par l’énalapril dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. La durée maximale du traitement a été de trois ans chez les patients sous énalapril et de 12 semaines chez ceux ayant reçu le placebo.

Tableau I — Hypertension.

Effets indésirables peu courants (< 1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques – Hypertension

Appareil cardiovasculaire : Hypotension, douleur thoracique, palpitations, infarctus aigu du myocarde.

Appareil digestif : Vomissements, dysphagie, douleurs abdominales.

Hématologie : Anémie, leucopénie.

Hypersensibilité : Œdème de Quincke.

Appareil locomoteur : Crampes musculaires.

Système nerveux/psychiatrie : Insomnie, nervosité, somnolence, paresthésie.

Appareil respiratoire : Dyspnée.

Peau : Prurit, hyperhidrose.

Sens : Dysgueusie.

Appareil génito-urinaire : Insuffisance rénale, protéinurie, oligurie, impuissance.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques – Insuffisance cardiaque

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Le tableau II ci-dessous présente les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des insuffisants cardiaques traités par de l’énalapril dans le cadre d’essais cliniques. L’incidence de ces effets indésirables représente les taux observés et dans les essais cliniques contrôlés et dans les essais non contrôlés (la durée maximale du traitement a été d’environ un an). Chez les patients ayant reçu le placebo, l’incidence des effets indésirables a été obtenue à partir des données provenant d’essais cliniques contrôlés (durée maximale du traitement : 12 semaines). La proportion de patients atteints d’insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA [New York Heart Association]) était respectivement de 29 % chez les patients sous énalapril et de 43 % chez les patients sous placebo.

Tableau II — Insuffisance cardiaque.

Appareil digestif

Effets indésirables peu courants (< 1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques – Insuffisance cardiaque

Appareil cardiovasculaire : Palpitations.

Appareil locomoteur : Crampes musculaires.

Système nerveux/troubles psychiatriques : Insomnie.

Peau : Prurit.

Sens : Dysgueusie.

Appareil génito-urinaire : Insuffisance rénale, impuissance.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Hyperkaliémie : (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale)

Créatinine, azote uréique du sang : Une augmentation de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang a été signalée chez environ 20 % des patients souffrant d’hypertension rénovasculaire et chez environ 0,2 % des patients souffrant d’hypertension essentielle ne recevant que de l’énalapril.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, qui recevaient également des diurétiques et(ou) des dérivés digitaliques, pareille hausse de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang, généralement réversible après l’interruption du traitement par l’énalapril ou du traitement concomitant, a été observée chez environ 9,7 % d’entre eux.

Hémoglobine et hématocrite : De fréquentes chutes de l’hémoglobine et de l’hématocrite (diminution moyenne d’environ 0,34 g/100 mL et 1,0 % respectivement) ont été observées tant chez les hypertendus que chez les insuffisants cardiaques sous énalapril, mais elles étaient rarement importantes sur le plan clinique. Moins de 0,1 % des patients prenant part aux essais cliniques ont dû interrompre le traitement en raison d’anémie.

Fonction hépatique : Une élévation des enzymes hépatiques et(ou) de la bilirubine sérique a été constatée chez certains patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants : Au cours d’un essai clinique contrôlé par placebo d’une durée de quatre semaines, 110 enfants hypertendus de 6 à 16 ans ont reçu le médicament pendant 14 jours, parmi lesquels 51 ont été traités pendant une période de quatre semaines (sic). Les effets indésirables observés chez les enfants ont été les mêmes que ceux signalés chez les adultes.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Effets indésirables signalés au cours d’essais non contrôlés ou après la commercialisation :

La liste ci-dessous présente, en ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie, les effets indésirables cliniques graves qui ont été signalés après la commercialisation du produit ou qui se sont manifestés chez 0,5 % à 1,0 % des hypertendus ou des insuffisants cardiaques ayant pris part aux essais cliniques.

Organisme entier

Réactions anaphylactoïdes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Appareil cardiovasculaire

Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, probablement secondaires à une hypotension excessive chez les patients présentant un risque élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), embolie et infarctus pulmonaires, œdème pulmonaire, angine de poitrine, arythmies, notamment tachycardie auriculaire et bradycardie, fibrillation auriculaire, palpitations et phénomène de Raynaud.

Système endocrinien

Syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIADH).

Appareil digestif

Iléus, pancréatite, insuffisance hépatique, hépatite (ictère hépatocellulaire ou cholestatique), anomalies de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), méléna, anorexie, dyspepsie, constipation, glossite, stomatite, xérostomie.

Hématologie

Rares cas de neutropénie, de thrombocytopénie, d’anémie hémolytique et de dépression médullaire.

Métabolisme

Rares cas d’hypoglycémie chez des diabétiques sous insuline ou antidiabétiques oraux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Appareil locomoteur

Crampes musculaires.

Système nerveux/troubles psychiatriques

Vertiges, dépression, confusion, ataxie, somnolence, insomnie, nervosité, neuropathie périphérique (p. ex. paresthésie, dysesthésie), rêves bizarres.

Appareil respiratoire

Bronchospasme, rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, asthme, infection des voies respiratoires supérieures, infiltrats pulmonaires, pneumopathie inflammatoire à éosinophiles.

Peau

Dermatite exfoliative, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, zona, érythème polymorphe, urticaire, prurit, alopécie, bouffées vasomotrices, diaphorèse, photosensibilité.

Sens

Vue brouillée, dysgueusie, anosmie, acouphène, conjonctivite, xérophtalmie, larmoiement, troubles auditifs.

Appareil génito-urinaire

Insuffisance rénale, oligurie, dysfonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), douleur au flanc, gynécomastie, impuissance.

Un groupe de symptômes pouvant comprendre certaines ou la totalité des caractéristiques suivantes a été signalé : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, présence d’anticorps antinucléaires, élévation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, une photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent se présenter. Ces symptômes peuvent disparaître avec l’interruption du traitement.

De très rares cas d’œdème de Quincke intestinal ont été signalés avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris avec l’énalapril.

Épreuves de laboratoire : Hyponatrémie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interaction médicament-médicament

Hypotension – Patients sous diurétiques : Les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux qui en prennent depuis peu, peuvent parfois présenter une baisse importante de la tension artérielle après l’administration de la dose initiale d’énalapril. Les risques d’effets hypotensifs peuvent être réduits soit par l’interruption de la prise de diurétiques, soit par l’augmentation de l’apport sodé avant le début du traitement par l’énalapril (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Agents entraînant une hausse de la kaliémie : L’énalapril diminuant la production d’aldostérone, il peut s’ensuivre une élévation du taux de potassium sérique. Étant donné qu’ils peuvent provoquer une importante augmentation de la kaliémie, les diurétiques d’épargne potassique tels que la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène et l’amiloride, ou encore les compléments potassiques ne doivent être administrés qu’en cas d’hypokaliémie documentée, avec prudence et sous réserve de dosages fréquents du potassium sérique, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Les succédanés de sel qui contiennent du potassium doivent également être utilisés avec circonspection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperkaliémie).

Agents qui provoquent la libération de rénine : Les effets antihypertenseurs de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) sont accentués par les antihypertenseurs qui provoquent une libération de rénine (p. ex., les diurétiques).

Agents qui agissent sur l’activité du système nerveux sympathique : Les médicaments qui agissent sur le système nerveux sympathique (p. ex. les ganglioplégiques et les adrénolytiques) peuvent être administrés, mais avec précaution. Les bêtabloquants ajoutent à l’effet antihypertenseur de l’énalapril.

Sels de lithium : Comme dans le cas d’autres médicaments qui entraînent une élimination du sodium, il se peut que la clairance du lithium soit réduite. Par conséquent, on doit surveiller avec beaucoup d’attention les taux de lithium sérique lorsqu’on administre des sels de lithium.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 : L’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, peut réduire l’effet antihypertenseur de l’énalapril. Chez certains patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale (p. ex., les patients âgés ou présentant une déplétion volumique [incluant ceux sous diurétiques]) et qui prennent des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou un autre type d’anti-inflammatoire non stéroïdien, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II peut entraîner une détérioration plus marquée de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversibles, ont aussi été signalés. Il faut donc faire preuve de prudence quand on administre ces médicaments en concomitance chez cette population de patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène :

Le double blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints de diabète et/ou d’insuffisance rénale, et est généralement déconseillé chez les autres patients. En effet, on a fait un rapprochement entre une telle association thérapeutique et une augmentation des cas graves d’hypotension, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale).

Sels d’or : De rares cas de réaction nitritoïde (dont les symptômes comprennent des rougeurs du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients ayant reçu de l’aurothiomalate de sodium injectable en concomitance avec de l’énalapril ou un autre inhibiteur de l’ECA (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) : Les patients traités conjointement avec un inhibiteur de la protéine mTOR (p. ex. le temsirolimus, le sirolimus, l’évérolimus) peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke. La prudence est de mise lorsque ces médicaments sont pris en concomitance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions médicament-aliments

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’a pas d’incidence sur l’absorption de l’énalapril.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

TEVA-ENALAPRIL, pour administration orale seulement

Considérations posologiques

• L’absorption de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) n’est pas modifiée par les aliments. • La posologie doit être individualisée.
• Les patients sous hémodialyse doivent faire l’objet d’une attention particulière. • On déconseille de diviser les comprimés TEVA-ENALAPRIL.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension : Avant de commencer l’administration d’énalapril, il faut tenir compte du traitement antihypertenseur précédent, du degré d’augmentation de la tension artérielle et de la restriction sodée; il peut être nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs administrés en concomitance avec TEVA-ENALAPRIL (énalapril).

La dose initiale recommandée chez les patients qui ne prennent pas de diurétiques est de 5 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. La posologie habituelle est de 10 mg à 40 mg par jour, administrés en une seule dose ou en deux doses fractionnées. Chez certains patients qui reçoivent une seule dose par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. Dans ce cas, on doit envisager d’augmenter la posologie ou d’administrer le médicament deux fois par jour. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée, on peut ajouter un diurétique au traitement.

La dose quotidienne maximale est de 40 mg. Le risque d’effets indésirables étant plus élevé au-delà, il n’est pas recommandé de dépasser cette dose.

Il peut arriver à l’occasion qu’une hypotension symptomatique se manifeste après la première dose de TEVA-ENALAPRIL (énalapril), en particulier chez les patients qui prennent déjà des diurétiques. On doit donc, si possible, interrompre l’administration des diurétiques pendant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par TEVA-ENALAPRIL, afin de réduire les risques d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

S’il n’est pas possible d’interrompre l’administration des diurétiques, on doit alors administrer une dose initiale de 2,5 mg, afin de vérifier si le traitement concomitant donne lieu à une hypotension excessive.

Compte tenu du peu de données dont on dispose à l’heure actuelle sur l’utilisation de l’énalapril dans le traitement de l’hypertension aiguë ou maligne, on ne peut recommander l’emploi de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) dans de tels cas.

Enfants (< 16 ans) : La dose initiale recommandée est de 0,08 mg/kg, jusqu’à un maximum de 5 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’administration de doses supérieures à 0,58 mg/kg (ou dépassant 40 mg) n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). TEVA-ENALAPRIL (énalapril) n’est pas recommandé chez les nouveau-nés ou chez les enfants dont la filtration glomérulaire est < 30 mL/min/1,73 m², car il n’existe aucune donnée sur l’emploi de l’énalapril chez ces patients.

Personnes âgées (> 65 ans) : La dose initiale recommandée est de 2,5 mg. Certains patients âgés réagissent plus fortement à TEVA-ENALAPRIL (énalapril) que leurs cadets.

Ajustement de la posologie chez les insuffisants rénaux : (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes associées à la dialyse par membrane à haute perméabilité).

Le tableau ci-dessous indique comment réduire la posologie chez les hypertendus souffrant d’insuffisance rénale.

* L’énalaprilate est dialysable. Entre les séances de dialyse, la posologie sera ajustée en fonction de la tension artérielle.

Insuffisance cardiaque : TEVA-ENALAPRIL (énalapril) s’emploie généralement en association avec un diurétique et(ou) un agent digitalique. La tension artérielle et la fonction rénale doivent être surveillées non seulement avant l’administration de TEVA-ENALAPRIL (énalapril), mais aussi pendant le traitement, car des cas d’hypotension grave et, plus rarement, d’insuffisance rénale consécutive à l’hypotension ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant d’instaurer le traitement, il faut tenir compte de l’administration récente de diurétiques ainsi que de la possibilité de forte déplétion sodée ou d’hypovolhémie prononcée. Dans la mesure du possible, on doit réduire la dose du diurétique avant de commencer le traitement, de manière à diminuer le risque d’hypotension. On doit également surveiller le taux de potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

La dose initiale recommandée chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (fraction d’éjection ≤ 35 %) est de 2,5 mg une fois par jour, administrée sous étroite surveillance médicale, afin de déterminer l’effet initial du médicament sur la tension artérielle. Le patient doit être gardé en observation pendant au moins deux heures après l’administration de la dose initiale, ou encore pendant une heure supplémentaire ou plus une fois la tension artérielle stabilisée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension).

En l’absence d’hypotension symptomatique, augmenter la posologie graduellement, en fonction de la réponse au traitement. Faire de même chez les patients chez qui ce trouble a été traité efficacement. L’intervalle thérapeutique habituel est de 5 à 20 mg par jour en une seule dose ou en deux doses fractionnées.

L’ajustement posologique peut être effectué sur une période de deux à quatre semaines, voire moins si la présence de signes et de symptômes résiduels d’insuffisance cardiaque l’exige. Dans les études multicentriques, le schéma posologique qui s’est révélé efficace pour réduire la mortalité et la fréquence des hospitalisations chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique allait de 16,4 mg à 18,8 mg par jour. La posologie utilisée chez la majorité des patients ayant pris part aux études cliniques était de deux doses par jour.

La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

Ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénale : Chez les insuffisants cardiaques qui présentent une hyponatrémie (taux de sodium sérique inférieur à 130 mÉq/L) ou un taux de créatinine sérique supérieur à 1,6 mg/dL, le traitement doit commencer par une dose initiale de 2,5 mg par jour, administrée sous étroite surveillance médicale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance cardiaque et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

La dose peut être portée à 2,5 mg 2 f.p.j., puis à 5 mg 2 f.p.j. ou plus au besoin, généralement à intervalles d’au moins 4 jours si le patient ne présente pas d’hypotension excessive ni de détérioration importante de la fonction rénale au moment de l’ajustement posologique.

La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

SURDOSAGE

On possède peu de données concernant le surdosage chez l’être humain. Les effets les plus manifestes ayant été signalés jusqu’à présent sont un état de stupeur et une hypotension marquée consécutive à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, qui débute environ 6 heures après l’ingestion des comprimés. Des taux sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs aux taux produits par l’administration de doses thérapeutiques ont été observés par suite de l’ingestion de doses d’énalapril de 300 mg et 400 mg respectivement.

Le traitement recommandé en cas de surdosage consiste en l’administration d’une perfusion intraveineuse de soluté physiologique salin normal. Faire vomir le patient en cas de surdosage récent. L’énalaprilate peut être éliminé du sang par hémodialyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes associées à la dialyse par membrane à haute perméabilité).

Pour connaître les mesures à prendre en cas d’un surdosage, il faut communiquer avec le Centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

TEVA-ENALAPRIL (énalapril) est un inhibiteur de l’ECA utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque.

L’ECA est une dipeptidyl-carboxypeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, molécule ayant un effet vasopresseur. Une fois absorbé, l’énalapril, qui est un promédicament, est hydrolysé en énalaprilate, métabolite actif qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui donne lieu à une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (en raison de l’inhibition de la rétroaction négative exercée sur la libération de rénine) et à une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution d’aldostérone entraîne une légère augmentation du taux de potassium sérique. Chez les patients qui reçoivent un diurétique thiazidique en concomitance, les taux de potassium sérique ne varient pratiquement pas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, TEVA-ENALAPRIL (énalapril) peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur. Toutefois, on ignore l’importance de cette action sur les effets thérapeutiques de ce médicament.

Bien que, selon toute apparence, le mécanisme par lequel TEVA-ENALAPRIL (énalapril) réduit la tension artérielle repose essentiellement sur la suppression de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, TEVA-ENALAPRIL (énalapril) abaisse également la tension artérielle chez les patients présentant une hypertension à rénine basse.

Pharmacodynamie

L’administration de TEVA-ENALAPRIL (énalapril) à des patients hypertendus entraîne une réduction de la tension artérielle en supination comme en position verticale. L’interruption brusque du traitement n’a pas été associée à une augmentation rapide de la tension artérielle. L’effet de l’énalapril se fait habituellement sentir moins de 15 minutes après l’administration du médicament et culmine après une à quatre heures. Chez la plupart des patients ayant pris part aux études, l’effet antihypertenseur de l’énalapril a commencé à se faire sentir une heure après l’administration d’une dose unique par voie orale et après 4 à 6 heures, la réduction de la tension artérielle atteignait son maximum. Comme on l’a montré, l’effet antihypertenseur de l’énalapril se maintient pendant au moins 24 heures aux doses recommandées, mais chez certains patients, il peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans certains cas, plusieurs semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

L’étude des effets hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension essentielle a montré que la réduction de la tension artérielle s’accompagne d’une réduction de la résistance artérielle périphérique et d’une augmentation du débit cardiaque, sans modification, ou sinon minime, de la fréquence cardiaque. Une augmentation du débit sanguin rénal a été observée à la suite de l’administration d’énalapril, mais le taux de filtration glomérulaire n’a généralement pas varié.

L’effet antihypertenseur résultant de l’administration concomitante d’énalapril et de diurétiques thiazidiques équivaut plus ou moins à la somme des effets de chaque agent.

L’administration d’énalapril à des patients atteints d’insuffisance cardiaque réduit la précharge et la postcharge, ce qui a pour effet d’augmenter le débit cardiaque sans provoquer de tachycardie réflexe.

L’énalapril n’a pas d’effet sur les lipoprotéines plasmatiques des hypertendus dont la lipidémie est normale.

Des études menées chez des chiens indiquent que l’énalapril traverse difficilement la barrière hématoencéphalique, voire par du tout. L’énalaprilate, quant à lui, ne pénètre pas dans le cerveau.

Pharmacocinétique

Tableau III — Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’énalaprilate chez des volontaires en bonne santé ayant reçu une dose de 10 mg d’énalapril par voie orale.

* Demi-vie nette après administration de doses multiples.

Absorption : L’énalapril est absorbé rapidement, les concentrations sériques étant maximales moins d’une heure après l’administration. À en juger d’après les quantités récupérées dans l’urine, l’absorption de l’énalapril est d’environ 60 % après l’administration du produit sous forme de maléate. L’absorption de l’énalapril n’est pas affectée par la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal.

Métabolisme : Une fois absorbé, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, lui-même peu absorbé. La concentration sérique d’énalaprilate culmine 3 à 4 heures après l’administration orale de l’énalapril. À l’exception de sa conversion en énalaprilate, l’énalapril ne subit aucun autre métabolisme significatif.

Excrétion : L’énalapril est excrété principalement par le rein. Environ 94 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine et les fèces sous forme d’énalaprilate ou d’énalapril. Les principales formes retrouvées dans l’urine sont l’énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose administrée, et l’énalapril intact.

Le profil des concentrations sériques de l’énalaprilate présente une phase terminale prolongée, probablement causée par la liaison du médicament à l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Après administration de doses multiples d’énalapril, la demi-vie nette de l’énalaprilate est de 11 heures.

Le profil pharmacocinétique de l’énalapril mesuré chez des patients hypertendus de 2 mois à 15 ans est semblable à celui que l’on observe chez les adultes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’effet antihypertenseur de l’énalapril a été étudié chez des enfants de 6 à 16 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Race : L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement plus faible chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Insuffisance rénale : Tant et aussi longtemps que le taux de filtration glomérulaire demeure au-dessus de 30 mL/min (0,50 mL/s), l’excrétion de l’énalapril et de l’énalaprilate chez les patients souffrant d’insuffisance rénale est semblable à celle que l’on observe chez les sujets en bonne santé. Lorsque la filtration glomérulaire atteint 30 mL/min ou moins (≤ 0,50 mL/s), les concentrations maximale et minimale d’énalaprilate augmentent, le temps nécessaire pour atteindre la C_max est plus long et l’état d’équilibre peut être retardé. À ce stade, la demi-vie nette de l’énalaprilate après l’administration de doses multiples d’énalapril est prolongée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La dialyse permet d’éliminer l’énalaprilate du sang à un taux de 62 mL/min (1,03 mL/s).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière et d’une humidité excessive. S’assurer que les flacons demeurent hermétiquement fermés.

REMARQUE : Flacons de 100 et 500 comprimés : Jeter tout reste de comprimés six mois après l’ouverture du flacon.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-ENALAPRIL est offert sous forme de comprimés pour administration par voie orale.

Chaque comprimé renferme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de maléate d’énalapril, équivalant à 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg d’énalapril sodique.

TEVA-ENALAPRIL à 2,5 mg

Comprimés blancs à blanc cassé, sécables, ovales et biconvexes, portant l’inscription N barre de cassure N gravée d’un côté et 2.5 de l’autre. Flacons de 100 comprimés et boîtes de 30 doses unitaires.

TEVA-ENALAPRIL à 5 mg

Comprimés blancs à blanc cassé, sécables, en forme de triangle arrondi, portant l’inscription N barre de cassure N gravée d’un côté et 5 de l’autre. Flacons de 100, 500 ou 1000 comprimés et boîtes de 30 doses unitaires.

TEVA-ENALAPRIL à 10 mg

Comprimés de couleur rouille, sécables, en forme de triangle arrondi, portant l’inscription N barre de cassure N gravée d’un côté et 10 de l’autre. Flacons de 100, 500 ou 1000 comprimés et boîtes de 30 doses unitaires.

TEVA-ENALAPRIL à 20 mg

Comprimés de couleur pêche, sécables, en forme de triangle arrondi, portant l’inscription N barre de cassure N gravée d’un côté et 20 de l’autre. Flacons de 100, 500 ou 1000 comprimés et boîtes de 30 doses unitaires.

TEVA-ENALAPRIL à 40 mg

Comprimés de couleur pêche, sécables, en forme de triangle arrondi, portant l’inscription N barre de cassure N gravée d’un côté et 40 de l’autre. Flacons de 100 comprimés et boîtes de 30 doses unitaires.

Outre le principe actif, le maléate d’énalapril, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : amidon de maïs, amidon prégélatinisé, bicarbonate de sodium, lactose monohydraté, povidone, silice colloïdale, stéarate de magnésium et talc.

Les comprimés à 10 mg, à 20 mg et à 40 mg contiennent également les ingrédients suivants : AD&C bleu nº 1 sur substrat d’aluminium HT, AD&C jaune º 6 sur substrat d’aluminium HT, D&C rouge nº 30 sur substrat d’aluminium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Maléate d’énalapril Énalapril sodique

Dénomination systématique : L-Proline, 1-[N-[1-(éthoxycar-

bonyl)-3-phénylpropyl]-L-

alanyl]-, (S)-, (Z)-2-butène-

dioate (1:1)

L-Proline, 1-[N-[1-(éthoxycar-bonyl)-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-, (S)-, sel sodique (1:1)

Formule moléculaire : C₂₀H₂₈N₂O₅•C₄H₄O₄ C₂₀H₂₇N₂O₅•Na

Masse moléculaire : 492,53 398,43

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le maléate d’énalapril est une poudre cristalline blanche à blanc cassé dont le point de fusion est de 143 °C – 144 °C. Peu soluble dans l’eau (pH = 3,4), ce composé se dissout davantage dans l’éthanol et est complètement soluble dans le méthanol ainsi que dans le DMF. Le pKa₁ et le pKa₂ sont de 3,0 et 5,4 respectivement.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

1. 1.

   Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques calculées d’après les résultats d’une étude de biodisponibilité comparative croisée bilatérale dans laquelle des sujets à jeun en bonne santé ont reçu deux préparations différentes de maléate d’énalapril — comprimés TEVA-ENALAPRIL à 5 mg et VASOTEC^® à 5 mg — administrées en une seule dose (4 comprimés de 5 mg).

   RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

* Comprimés Teva-Enalapril (maléate d’énalapril) à 5 mg (Teva Canada Limitée, Canada). † Comprimés Vasotec^® à 5 mg (Merck Frosst Canada Inc., Canada) achetés au Canada. ‡ Les paramètres t_max et t_1/2 sont exprimés sous forme de moyenne arithmétique (ÉT) uniquement. 2. Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques calculées d’après les résultats d’une étude de biodisponibilité comparative croisée bilatérale dans laquelle des sujets à jeun en bonne santé ont reçu deux préparations différentes de maléate d’énalapril — comprimés TEVA-ENALAPRIL à 20 mg et VASOTEC^® à 20 mg — administrées en une seule dose (1 comprimé de 20 mg).

RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

* Comprimés Teva-Enalapril (maléate d’énalapril) à 20 mg (Teva Canada Limitée, Canada). † Comprimés Vasotec^® à 20 mg (Merck Frosst Canada Inc., Canada) achetés au Canada. ‡ Les paramètres t_max et t_1/2 sont exprimés sous forme de moyenne arithmétique (ÉT) uniquement.

Démographie et méthodologie de l’étude SOLVD-Traitement

Tableau IV — Résumé de la démographie des patients participant à l’étude SOLVD-Traitement.

Résultats de l’étude

Tableau V — Résultats de l’étude SOLVD-Traitement.

Dans le cadre d’une étude multicentrique à double insu contrôlée par placebo (Étude SOLVD, voir le nº 23 de la bibliographie), 2569 patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique (principalement de classe II ou III selon la NYHA, avec fraction d’éjection ≤ 35 %) ont été répartis aléatoirement en deux groupes, l’un devant recevoir un placebo, l’autre, de l’énalapril en sus d’un traitement standard. Les patients souffrant des affections suivantes ont été exclus de l’étude : angine stable grave, obstruction valvulaire ou obstruction de la chambre de chasse importantes sur le plan hémodynamique, insuffisance rénale, angiopathie cérébrale (p. ex. atteinte importante de l’artère carotide), pneumopathie avancée, tumeurs, myocardite évolutive et péricardite constrictive. L’emploi de l’énalapril a été associé à une réduction de 11 % de la mortalité toutes causes confondues (ce qui correspond à une réduction de 16 % du risque de mortalité due à n’importe quelle cause) et à une réduction de 30 % des hospitalisations en raison d’insuffisance cardiaque (ce qui correspond à une réduction de 36 % du risque d’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque). La principale différence en ce qui a trait au taux de mortalité concerne les décès dus à la progression de l’insuffisance cardiaque. On n’a observé aucune différence significative eu égard au nombre de décès classés comme étant dus à l’arythmie sans aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Démographie et méthodologie de l’étude SOLVD-Prévention

Tableau VI — Résumé de la démographie des patients participant à l’étude SOLVD-Prévention.

Résultats de l’étude

Tableau VII — Résultats de l’étude SOLVD-Prévention.

Une deuxième étude multicentrique, utilisant le protocole de l’étude SOLVD, a été menée auprès de patients asymptomatiques ou présentant très peu de symptômes. Ainsi, des patients de l’étude SOLVD-Prévention, qui n’avaient pas d’antécédents d’insuffisance cardiaque symptomatique et dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche était ≤ 35 %, ont été répartis aléatoirement dans deux groupes, l’un devant recevoir un placebo (n = 2117), l’autre, de l’énalapril (n = 2111). Les patients ont ensuite été suivis pendant une période allant jusqu’à 5 ans. La majorité des patients de l’étude SOLVD-Prévention avaient des antécédents de cardiopathie ischémique. De plus, 80 % d’entre eux avaient des antécédents d’infarctus du myocarde, 34 % souffraient d’angine de poitrine et 37 % avaient déjà fait de l’hypertension. Aucun effet statistiquement significatif sur la mortalité n’a été démontré dans cette population. Le nombre d’hospitalisations en raison d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance cardiaque totale était de 32 % inférieur chez les sujets ayant reçu l’énalapril. Le nombre de patients sous énalapril ayant manifesté des symptômes d’insuffisance cardiaque avérée était de 32 % inférieur au nombre de patients sous placebo à avoir subi le même sort.

Le nombre d’hospitalisations en raison d’affection cardiovasculaire a également diminué. Bien qu’elle n’eût pas la puissance statistique pour examiner un tel effet, l’étude a fait apparaître une réduction non significative du nombre d’hospitalisations globales parmi les patients ayant reçu l’énalapril (première hospitalisation : n = 1166 [énalapril] contre n = 1201 [placebo]; hospitalisations totales : n = 2649 [énalapril] contre n = 2840 [placebo]).

L’étude SOLVD-Prévention n’a pas été conçue pour déterminer si, en ce qui a trait à la prévention des hospitalisations, le traitement des patients asymptomatiques présentant une faible fraction d’éjection donnerait des résultats supérieurs à une surveillance plus rapprochée de ceux-ci et à l’administration d’énalapril dès les premiers signes d’insuffisance cardiaque. Malgré cela, dans les conditions de suivi de cette étude (rencontre à la clinique aux quatre mois; médecin personnel au besoin), 68 % des patients sous placebo qui ont été hospitalisés en raison d’insuffisance cardiaque n’avaient jamais présenté de symptômes qui auraient signalé le début du traitement.

L’étude SOLVD-Prévention n’a pas été conçue non plus pour montrer si l’administration d’énalapril modifie ou non l’évolution de la cardiopathie sous-jacente.

Démographie et méthodologie de l’étude CONSENSUS

Tableau VIII — Résumé de la démographie des patients participant à l’étude CONSENSUS.

Tableau IX — Résultats de l’étude CONSENSUS.

Dans le cadre d’une autre étude multicentrique contrôlée par placebo (Étude CONSENSUS, voir le nº 22 de la bibliographie), 253 patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave (de classe IV selon la NYHA) ont été répartis aléatoirement en deux groupes, l’un devant recevoir un placebo, l’autre, de l’énalapril en sus d’un traitement standard. L’emploi de l’énalapril a été associé à une amélioration des symptômes ainsi qu’à une réduction de la mortalité due à la progression de l’insuffisance cardiaque. Aucune différence n’a été observée relativement à l’incidence de mort subite d’origine cardiaque.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mécanisme d’action

Effet sur la tension artérielle

Autres effets

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

DL50

a Merck Sharp and Dohme Research Laboratories, West Point, PA, É.-U.

b Nippon Merck-Banyu Co., Menuma, Japon

Signes de toxicité : ptosis, diminution de l’activité, bradypnée, abolition du réflexe de redressement, ataxie, dyspnée et convulsions cloniques.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique

Tératologie

Fécondité et développement postnatal

Pouvoir mutagène

L’énalapril n’a présenté aucun pouvoir mutagène dans les tests suivants : test de Ames, avec ou sans activation métabolique, test de réparation de l’ADN (Rec-Assay), échange de chromatides sœurs dans des cellules en culture du hamster chinois (jusqu’à 20 mg/mL) et test du micronoyau.

Test d’aberrations chromosomiques in vitro : l’énalapril s’est révélé clastogène à 10 mg/mL et à 20 mg/mL, mais non à 5 mg/mL.

Pouvoir carcinogène

L’administration de doses d’énalapril allant jusqu’à 90 mg/kg/j (150 fois supérieures à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme) pendant 106 semaines à des rats Charles River CD-1 n’a mis en évidence aucun effet carcinogène.

De même, l’administration pendant 94 semaines à des souris Charles River CD-1 de doses d’énalapril 150 et 300 fois plus élevées que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme, c’est-à-dire allant jusqu’à 90 mg/kg/j dans le cas des mâles et jusqu’à 180 mg/kg/j dans le cas des femelles, n’a mis en évidence aucun pouvoir carcinogène.

BIBLIOGRAPHIE

1. 1. Biollaz J, Burnier M, Turini GA, Brunner DB, Porchet M, Gomez HJ, Jones KH. Three new long-acting converting-enzyme inhibitors: relationship between plasma converting-enzyme activity and response to angiotensin I. Clin Pharmacol Ther 1981;29:665-70.
2. 2.

   Biollaz J, Schelling JL, Jacot des Combes B, Brunner DB, Desponds G, Brunner HR.

   Enalapril maleate and a lysine analogue (MK-521) in normal volunteers; relationship between plasma drug levels and the renin angiotensin system. Br J Clin Pharmacol 1982;14:363-8.

3. 3.

   Biollaz J, Brunner HR, Gavras I, Waeber B, Gavras H. Antihypertensive therapy with MK-

   421: Angiotensin II - Renin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blockade. J Cardiovasc Pharmacol 1982;4:966-72.

4. 4.

   Brunner DB, Desponds G, Biollaz J, Keller I, Ferber F, Gavras H, Brunner HR, Schelling JL.

   Effect of a new angiotensin converting enzyme inhibitor MK-421 and its lysine analogue on the components of the renin system in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1981;11:461-7.

5. 5.

   Cleary JP, Taylor JW. Enalapril: a new angiotensin converting enzyme inhibitor. Drug Intell

   Clin Pharm 1986;20(3)177-86.

6. 6. Cleland JGF, Dargie HJ, McAlpine H, Ball SG, Morton JJ, Robertson JIS, Ford I. Severe hypotension after first dose of enalapril in heart failure. Br Med J 1985;291:1309-12.
7. 7. Cody RJ, Covit AB, Schaer GL, Laragh JH. Evaluation of a long-acting converting enzyme inhibitor (enalapril) for the treatment of chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1983;1(4):1154-9.
8. 8.

   Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F, Smith R, Dunkman WB, Loeb

   H, Wong M, Bhat G, Goldman S, Fletcher RD, Doherty J, Hughes CV, Carson P, Cintron G, Shabetai R, Haakenson C. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303-10.

9. 9. Gavras H, Biollaz J, Waeber B, Brunner HR, Gavras I, Davies RO. Antihypertensive effect of the new oral angiotensin converting enzyme inhibitor "MK-421". Lancet 1981;ii:543-7.
10. 10. Gomez HJ, Cirillo VJ. Angiotensin converting enzyme inhibitors: The clinical pharmacology of captopril and enalapril maleate. Clinical pharmacology and therapeutics (International Congress Series No. 604), Velasco, M. ed., Excerpta Medica, Amsterdam. 1983;52-7.
11. 11.

    Hodsman GP, Brown JJ, Davies DL, Fraser R, Lever AF, Morton JJ, Murray GD, Robertson

    JIS. Converting-enzyme inhibitor enalapril (MK-421) in treatment of hypertension with renal artery stenosis. Br Med J 1982;285:1697-9.

12. 12.

    Hodsman GP, Brown JJ, Cumming AMM, Davies DL, East BW, Lever AF, Morton JJ,

    Murray GD, Robertson JIS. Enalapril (MK-421) in the treatment of hypertension with renal artery stenosis, (Symposium: on the renin-angiotensin-aldosterone system: treatment of hypertension and heart failure, Milan, Italy, 28 May 1983). J Hypertension 1(Suppl. 1)1983;109-17.

13. 13. Ibsen H, Egan B, Osterziel K, Vander A, Julius S. Reflex-hemodynamic adjustments and baroreflex sensitivity during converting enzyme inhibition with MK-421 in normal humans. Hypertension 1983;5(Suppl. I):184-91.
14. 14. Larochelle P, Carruthers SG, Krip G. Comparison of monotherapy with enalapril and atenolol in mild to moderate hypertension. Can Med Assoc J 1987;(37):803-8.
15. 15. McNabb WR, Brooks BA, Noormohamed F, Lant AF. The effect of enalapril on serum prolactin. Br J Clin Pharmacol 1983;15:752-4.
16. 16. Millar JA, Derx FHM, McLean K, Reid JL. Pharmacodynamics of converting enzyme inhibition: The cardiovascular, endocrine and autonomic effects of MK-421 (enalapril) and MK-521. Br J Clin Pharmacol 1982;14:347-55.
17. 17.

    Oberman A, Cutter GR, Rogers WJ, Mantle JA. Clinical Endpoints. 1982;341-55 in

    Congestive Heart Failure; ed. Braunwald E, Mock M, Watson J. Grune & Stratton.

18. 18. Packer M, Hung Lee W, Yushak M, Medina N. Comparison of captopril and enalapril in patients with severe chronic heart failure. N Engl J Med 1986;315:847-53.
19. 19. Packer M, Hung Lee W, Medina N, Yushak M, Kessler PD. Functional renal insufficiency during long-term therapy with captopril and enalapril in severe chronic heart failure. Ann Intern Med 1987;106(3):346-54.
20. 20. Packer M, ed. Do vasodilators prolong life in heart failure? N Engl J Med 1987;316:1471-73.
21. 21.

    Turini GA, Waeber B, Brunner HR. The renin-angiotensin system in refractory heart failure:

    Clinical, hemodynamic and hormonal effects of captopril and enalapril. Eur Heart J 1983;4:189-97.

22. 22. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-35.
23. 23. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
24. 24. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-91.
25. 25.

    Wilkins LH, Dustan HP, Walker JF, Oparil S. Enalapril in low-renin essential hypertension,

    Clin Pharmacol Ther 1983;34(3):297-302.

26. 26.

    Monographie de VASOTEC^®. Merck Canada Inc., Québec, Canada. Date de révision :

    25 janvier 2016.

27. 27. A multi-dose comparative bioavailability study of two formulation of Enalapril Tablets 5 mg under fasting conditions. Données internes de Teva Canada Limitée.
28. 28. A single-dose comparative bioavailability study of two formulation of Enalapril Tablets 20 mg under fasting conditions. Données internes de Teva Canada Limitée.