Mint-Ramipril : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MINT-RAMIPRIL (ramipril) est indiqué pour :

• Le traitement de l’hypertension essentielle Il peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques ou la félodipine, un inhibiteur calcique.

  L’efficacité et l’innocuité du ramipril dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ayant pas été établies, le médicament n’est pas recommandé pour traiter cette affection.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis d’identifier des différences de réponse entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité au médicament chez certains individus âgés (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité du ramipril en pédiatrie n'ayant pas été établies, son utilisation n'est pas recommandée chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

• Chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou à l’un des ingrédients entrant dans sa composition ou à un composant du récipient. Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie de produit;

• Chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique, ou

  œdème de Quincke avec ou sans traitement par un inhibiteur de l’ECA;

• Chez les femmes enceintes ou qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Populations particulières, Femmes enceintes et femmes qui allaitent);

• Chez les patients qui présentent une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose unilatérale sur rein unique pertinente sur le plan hémodynamique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Insuffisance rénal);
• Chez les patients qui présentent des états hypotensifs ou des états hémodynamiquement instables;

• Emploi concomitant de sacubitril/valsartan, sous peine d’accroitre le risque d’œdème de Quincke.

  Un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon du sacubitril/valsartan et l’initiation du traitement par le ramipril. Dans le cas d’un passage de ramipril au sacubitril/valsartan, un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon du ramipril et l’initiation du traitement par le sacubitril/valsartan.

• En association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de

  • diabète sucré (de type 1 ou 2)
  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²)
  • d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L)
  • d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypotension
  • (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; voir aussi la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]).

• En association avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) chez les patients souffrant

  • de diabète avec atteinte aux organes cibles
  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG< 60 ml/min/1,73 m²)
  • d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L)
  • d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypotension

  • (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]; voir aussi la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

    • Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]).
• En concomitance avec un traitement extracorporel comportant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement car un tel usage risque de provoquer des réactions anaphylactiques. De tels traitements extracorporels incluent la dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à haut débit (telles que le polyacrylonitrile) et l’aphérèse à lipoprotéines faible densité avec le sulfate de dextrane (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions Lorsqu’ils sont utilisés durant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent causer des lésions au fœtus et même entraîner sa mort. Lorsque la grossesse est détectée, il faut interrompre le traitement par le ramipril le plus tôt possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes). Généralités

Toux

On a signalé une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’interruption du traitement par le ramipril ou la diminution de la dose. Il faut alors évaluer la situation par le diagnostic différentiel de la toux (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Conduite d’un véhicule ou exécution d’autres activités comportant des risques Certains effets indésirables (p. ex., certains symptômes d’une baisse de la tension artérielle, comme la sensation ébrieuse, les étourdissements ou la syncope) peuvent altérer la concentration et le temps de réaction du patient, et peuvent, par conséquent, constituer un risque lorsque ces facultés ont une importance particulière (p. ex., lors de la conduite d’un véhicule ou d’une machine).

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des preuves que la coadministration d’inhibiteurs de l’ECA, comme le ramipril, ou d’antagoniste des ARA avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) et/ou présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de ramipril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de ramipril en association avec un ARA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

De plus, la coadministration d'inhibiteurs de l'ECA, comme le ramipril, avec d'autres agents bloquant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l'aliskirène n'est de plus généralement pas recommandée chez les autres patients étant donné qu’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d'hypotension sévère, d’insuffisance rénale et d'hyperkaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil cardiovasculaire

Sténose aortique

Sur le plan théorique, l’administration de vasodilatateurs augmente le risque de diminution de l’irrigation coronarienne chez les patients présentant une sténose aortique parce que ces produits n’entraînent pas une baisse aussi importante de la postcharge.

Hypotension :

On a signalé des cas d’hypotension symptomatique après l’administration de ramipril, généralement après la première ou la deuxième dose, ou lors de l’augmentation de celle-ci. Cette hypotension est plus probable chez les patients qui présentent un déficit hydrique causé par un traitement diurétique, un régime alimentaire hyposodique, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou dans d’autres situations susceptibles d’entraîner une activation marquée du système rénine-angiotensine, notamment en présence d’une hypertension grave ou maligne, d’une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche pertinente sur le plan hémodynamique (p. ex., sténose de la valve aortique) ou d’une sténose artérielle rénale pertinente sur le plan hémodynamique. Tous les patients doivent être avisés de la possibilité d’une chute de tension artérielle, auquel cas ils doivent consulter leur médecin.

On recommande habituellement de corriger la déshydratation, l’hypovolémie ou la déplétion sodique avant d’amorcer le traitement. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, il faut cependant soupeser soigneusement les bienfaits de ces actions correctives en regard du risque de surcharge volumique. Lorsque ces troubles revêtent une importance clinique, on ne devra entreprendre ou poursuivre le traitement par le ramipril que si des mesures visant à prévenir une baisse excessive de la TA et une détérioration de la fonction rénale sont instaurées simultanément.

Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques). Étant donnée la possibilité d’une chute de la tension artérielle chez ces patients, le traitement par le ramipril doit être amorcé sous étroite surveillance médicale. Cette surveillance doit être poursuivie durant les premières semaines de traitement et reprise chaque fois qu’on augmente la dose de ramipril. Chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive grave, associée ou non à une insuffisance rénale, le traitement par un inhibiteur de l’ECA peut provoquer une hypotension excessive et il a déjà été associé à de l’oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

En présence d’hypotension, il faut placer le patient en position couchée et, si nécessaire, lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive passagère ne constitue pas nécessairement une contre-indication à l’administration ultérieure du médicament, qui peut habituellement être reprise sans difficulté lorsque la tension artérielle a augmenté après le rétablissement du volume sanguin chez les patients hypertendus. On doit toutefois considérer une diminution des doses de ramipril ou du diurétique administré en association. Si cette situation se présente chez les patients recevant le traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, il faut envisager l’interruption du traitement par le ramipril (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement posologique, Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde).

Le ramipril peut altérer la vigilance et/ou la réactivité du patient, surtout au tout début du traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Aviser le patient d’en faire part à son médecin s’il éprouve une sensation de tête légère, surtout durant les premiers jours de traitement par le ramipril. De plus, il faut dire au patient d’arrêter de prendre leur médicament et de consulter leur médecin si une syncope survient.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie et diurétiques d’épargne potassique

Dans le cadre d’essais cliniques, on a observé un taux élevé de potassium sérique (supérieur à 5,7 mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus traités par le ramipril. Dans la plupart des cas, il s’agissait d’anomalies isolées qui se sont résorbées malgré la poursuite du traitement. L’hyperkaliémie n’a nécessité l’interruption du traitement chez aucun des patients hypertendus. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie pourraient inclure l’insuffisance rénale, le diabète sucré, et l’usage concomitant d’agents pour traiter l’hypokaliémie ou d’autres médicaments associés à une augmentation du taux de potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Interactions médicament-médicament).

Système sanguin

Neutropénie et agranulocytose

Les inhibiteurs de l’ECA ont provoqué des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse. On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose, de neutropénie ou de leucopénie, mais on n’a pu déterminer s’ils étaient attribuables au ramipril. L’expérience acquise avec le médicament révèle que ces cas sont rares. Des réactions hématologiques aux inhibiteurs de l’ECA sont plus susceptibles de se produire chez des patients présentant une insuffisance rénale et ceux présentant une maladie du collagène concomitante (par ex., lupus érythémateux ou sclérodermie), ou chez ceux traités avec d’autres médicaments susceptibles de modifier le tableau hématologique. Une surveillance périodique de la numération leucocytaire doit être envisagée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables peu courants du médicament, Sang).

Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin tout signe d’infection (p. ex., mal de gorge, fièvre), car il pourrait s’agir d’un signe de neutropénie (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Fonction hépatique/biliaire

Des cas d’hépatite (atteinte hépatocellulaire et/ou cholestase) et d’élévation des concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique sont survenus pendant un traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies de la fonction hépatique avant le traitement. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont rétrocédé lors de l’arrêt de l’administration du médicament.

On a également signalé des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique chez des patients recevant du ramipril (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient recevant du ramipril présente des symptômes inexpliqués, particulièrement pendant les premières semaines ou les premiers mois du traitement, il est recommandé de faire une série complète d’épreuves de la fonction hépatique et tout autre examen nécessaire. Au besoin, l’arrêt du traitement par le ramipril devrait être envisagé.

Aucun essai adéquat n’a été réalisé chez les patients atteints de cirrhose ou d’autres dysfonctions hépatiques. La réponse au traitement par le ramipril peut être accrue ou réduite chez les patients présentant une atteinte hépatique. En outre, chez les patients qui présentent une grave cirrhose du foie accompagnée d’œdème et/ou d’ascites, le système rénine-angiotensine peut-être activé de manière importante. Le ramipril doit donc être utilisé avec beaucoup de précaution chez les patients présentant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faut procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant de commencer l’administration du médicament et surveiller attentivement la réponse du patient ainsi que les effets métaboliques du traitement (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril, ont été associés à l’apparition d’un syndrome caractérisé par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès du patient. Le mécanisme à l’origine de ce syndrome demeure cependant inexpliqué. Par conséquent, les patients traités par un inhibiteur de l’ECA qui présentent un ictère ou une élévation marquée de leur concentration d’enzymes hépatiques doivent cesser l’utilisation du médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié.

Système immunitaire

Œdème de Quincke – tête, cou ou extrémités

On a signalé de l’œdème de Quincke chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril.

On a fait état d’œdème de Quincke menaçant le pronostic vital chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril. L’incidence globale est de 0,1-0,2 %. Un œdème de Quincke impliquant le visage, les extrémités, la langue, la glotte et/ou le larynx a été signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA.

L’œdème de Quincke, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé survient ou un œdème de Quincke au visage, aux extrémités, aux lèvres, à la langue ou à la glotte, on doit interrompre le traitement par le ramipril sans tarder; il faut traiter le patient de façon adéquate, et le surveiller étroitement jusqu’à ce que l’œdème disparaisse. Dans les cas où l’œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent d’obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d’une solution d’adrénaline à 1:1000) (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Traitement de l’hypertension essentielle et Effets indésirables peu courants du médicament [< 1 %], Organisme entier).

Un risque accru d’œdème de Quincke est possible lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments qui peuvent causer l’œdème de Quincke.

Emploi concomitant d’inhibiteurs de la mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de la NEP

Le risque d’œdème de Quincke peut être accru chez les patients prenant, en concomitance, un inhibiteur de la mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p.ex. sitagliptine) ou un inhibiteur d'endopeptidase neutre (NEP). On doit faire preuve de prudence lorsqu’on initie un traitement par un inhibiteur de l’ECA auprès de patients qui prennent déjà un inhibiteur de la mTOR, de la DPP-IV ou de la NEP ou vice versa (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration concomitante de sacubitril/valsartan

La possibilité d’un risque accru d’œdème de Quincke a été signalée lors de l’administration concomitante de sacubitril/valsartan et d’inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Œdème de Quincke – intestin

Un œdème de Quincke touchant les voies intestinales a été signalé chez certains patients qui recevaient des inhibiteurs de l’ECA. Les patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements), parfois accompagnées d’un œdème de Quincke facial. Les symptômes se sont résorbés à l’arrêt du traitement.

On a observé que l’incidence d’œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA était plus élevée chez les personnes de race noire.

Chez les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non relié à un traitement par un inhibiteur de l’ECA, le risque d’œdème de Quincke est plus élevé lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Un œdème de Quincke, dans lequel on inclut également l’œdème laryngé, peut survenir surtout après l’administration de la première dose de ramipril.

Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (p. ex., celles composées de polyacrylonitrile [PAN]) et traités concurremment par un inhibiteur de l’ECA. L’emploi de ramipril est donc contre-indiqué chez les patients dialysés au moyen de membranes à haute perméabilité (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Il faut arrêter la dialyse sans délai en présence de symptômes tels que les nausées, les crampes abdominales, les sensations de brûlure, l’œdème de Quincke, l’essoufflement et l’hypotension grave. Ces symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager l’utilisation d’un autre type de membrane à dialyse ou d’une classe différente d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles lors de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) par sulfate de dextran. L’interruption temporaire du traitement par les inhibiteurs de l’ECA avant chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de ces réactions. L’emploi de ramipril est donc contre-indiqué chez les patients en séance d’aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane (voir CONTRE-INDICATIONS). Si un tel traitement est nécessaire, on doit envisager d’utiliser un autre type d’aphérèse ou une classe d’antihypertenseurs différente.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA, pendant un traitement de désensibilisation par injection de venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes, etc.), on a signalé des cas isolés de réaction anaphylactoïde prolongée, mettant en danger la vie de ces patients. On a donc interrompu temporairement, pendant au moins 24 heures, le traitement par les inhibiteurs de l’ECA chez ces patients et constaté la disparition de ce type de réaction, qui a toutefois réapparu à l’occasion d’une nouvelle provocation par inadvertance.

Réactions vasomotrices (nitritoïdes) – Or

De rares cas de réactions vasomotrices (dont les symptômes incluent la rougeur du visage, la nausée, les vomissements et l’hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients recevant de l’or injectable (aurothiomalate de sodium) en même temps qu’un inhibiteur de l’ECA, dont le ramipril (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Utilisation en chirurgie et en anesthésie

Chez les patients qui subissent une chirurgie ou une anesthésie avec des agents provoquant de l’hypotension, le ramipril peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. En cas d’hypotension considérée comme étant due à ce mécanisme, la correction peut se faire au moyen d’une recharge volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) a entraîné des changements de la fonction rénale chez les individus prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale peut être dépendante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme ceux présentant une sténose artérielle rénale bilatérale, une sténose artérielle rénale unilatérale sur rein unique, ou encore une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut faire augmenter le risque davantage; l’arrêt du traitement diurétique pourrait donc se révéler nécessaire.

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le ramipril, en association avec un ARA contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients hypotendus présentant un diabète sucré (type 1 ou 2), une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), une hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou une insuffisance cardiaque congestive (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le ramipril, en association avec un ARA ARA ou d’autres inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué chez les patients hypotendus souffrant de diabète avec lésions aux organes cibles, d’insuffisance rénale de modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou d’insuffisance cardiaque congestive (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation de ramipril.

Le ramipril doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale parce que ceux-ci peuvent avoir besoin de doses plus faibles ou moins fréquentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Durant un traitement en présence d’insuffisance rénale, il faut exercer une surveillance étroite de la fonction rénale en utilisant les moyens jugés appropriés.

Populations particulières

Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent constituer une cause de morbidité et de mortalité fœtale et néonatale. Dès que la grossesse est détectée, il faut interrompre le traitement par le ramipril sans tarder et, si cela est approprié, commencer un traitement de remplacement. Les patientes qui planifient de devenir enceintes doivent recevoir un traitement antihypertenseur de remplacement pour lequel le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse est contre-indiquée.

On a également rapporté des naissances prématurées, une persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations neurologiques, à la suite d’une exposition aux inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales, incluant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. On a également signalé de l’oligohydramnios qui semblait causé par une diminution de la fonction rénale du fœtus; ces cas étaient associés à une contracture des membres, à une malformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique du fœtus.

Les nourrissons exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une étroite surveillance afin de déceler une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie possible. En cas d’oligurie, il faut prendre les mesures nécessaires pour maintenir la tension artérielle et l’irrigation rénale. Il peut également être nécessaire de procéder à une exsanguino-transfusion ou à une dialyse pour faire augmenter la tension artérielle ou compenser une altération de la fonction rénale; toutefois, l’expérience limitée avec ces méthodes n’a pas permis de les associer à des avantages cliniques significatifs.

De plus, on ne sait pas si le ramipril ou le ramiprilate peuvent être éliminés de l’organisme par hémodialyse.

Données chez l’animal

On n’a observé aucun effet tératogène attribuable au ramipril dans les études effectuées chez des rates, des lapines et des macaques femelles gravides à des doses qui représentaient respectivement 2 500, 6,25 et 1 250 fois la dose maximale chez l’humain. Chez les rates, la dose la plus élevée (1 000 mg/kg) a provoqué une diminution de la consommation de nourriture entraînant une baisse du poids des petits à la naissance et une diminution du gain pondéral durant la période de lactation. Chez les mères lapines, on a rapporté de la mortalité (doses ≥ 100 mg/kg) ainsi qu’une perte pondérale. Chez les mères macaques, on a rapporté de la mortalité (≥ 50 mg/kg), des vomissements et une diminution du gain pondéral.

Femmes qui allaitent

On a pu observer la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel. L’emploi de ramipril est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pas été établies; son utilisation n’est donc pas recommandée dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis de mettre en lumière des différences entre la réaction au traitement chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale en début de traitement (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance hématologique

Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire en vue de déceler la présence éventuelle d’une leucopénie. Une surveillance plus fréquente durant la phase initiale du traitement, de même que chez les patients

• qui présentent une insuffisance rénale ou;
• qui présentent une maladie du collagène préexistante (p. ex., un lupus érythémateux ou une sclérodermie) ou;
• qui reçoivent d’autres médicaments pouvant modifier leur profil sanguin est recommandée (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres agents pouvant modifier le profil sanguin).

Surveillance de la fonction rénale

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation de ramipril, en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Il importe d’assurer une surveillance particulièrement étroite dans les cas suivants :

• patients souffrant d’insuffisance cardiaque;
• patients atteints d’une affection rénovasculaire (sténose artérielle rénale athéroscléreuse et dysplasie fibromusculaire);
• patients présentant une atteinte rénale;
• patients ayant subi une greffe de rein;
• patients âgés.

Surveillance des concentrations d’électrolytes

On recommande de surveiller régulièrement la concentration sérique de potassium et de sodium. On doit en outre assurer des contrôles plus fréquents chez les patients qui présentent une atteinte rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Comme le ramipril est un antihypertenseur, les effets indésirables les plus courants qu’il peut entraîner sont directement liés à son effet hypotenseur.

On a évalué l’innocuité à long terme du ramipril administré en monothérapie chez des patients hypertendus. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent ont été l’infarctus du myocarde (0,3 %); l’œdème (0,2 %); l’hypotension (0,1 %); l’accident vasculaire cérébral (0,1 %); et la syncope (0,1 %). Un œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le ramipril en association avec un diurétique.

Les effets indésirables les plus fréquents survenus au cours des essais cliniques ont été les céphalées (15,1 %); les étourdissements (3,7 %); l’asthénie (3,7 %); les douleurs thoraciques (2,0 %); les nausées (1,8 %); l’œdème périphérique (1,8 %); la somnolence (1,7 %); l’impuissance (1,5 %); les éruptions cutanées (1,4 %); l’arthrite (1,1 %); la dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement en raison des effets indésirables chez 0,8 % des patients traités par le ramipril. Environ 1 % des patients ayant pris part aux essais cliniques comparatifs réalisés en Amérique du Nord ont dû interrompre leur traitement en raison de la toux.

Les effets indésirables observés chez > 1 % des patients traités par le ramipril à la suite d’un infarctus aigu du myocarde (étude AIRE) et pour lesquels on a pu établir un lien causal possible ou probable avec le médicament à l’essai ont été l’hypotension, l’augmentation de la toux, les étourdissements et les vertiges, les nausées et les vomissements, l’angine de poitrine, l’hypotension orthostatique, la syncope, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque grave ou résistante, l’infarctus du myocarde, les vomissements, les céphalées, des anomalies de la fonction rénale, des douleurs thoraciques anormales et la diarrhée. Il a fallu interrompre le traitement en raison des effets indésirables chez 36,7 % des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde et qui recevaient le ramipril comparativement à 40,8 % des patients qui recevaient un placebo.

Le profil d’innocuité du ramipril chez les patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires (étude HOPE) concordait avec les résultats de la surveillance postcommercialisation. Les motifs d’abandon du traitement ont été la toux (ramipril : 7,3 %; placebo : 1,8 %), l’hypotension et les étourdissements (ramipril : 1,9 %; placebo : 1,5 %) et l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

Effets indésirables survenus au cours d'essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans un contexte très particulier, les taux d'effets indésirables observés au cours de ces essais peuvent ne pas être identiques à ceux observés en pratique, et ne devraient pas être comparés à ceux obtenus durant des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations concernant les effets indésirables provenant d'essais cliniques permettent de préciser les effets secondaires liés au médicament et de donner une idée approximative de leur fréquence.

Hypertension essentielle

On a évalué l'innocuité du ramipril chez plus de 4 000 patients hypertendus. Environ 500 patients âgés ont participé à des essais comparatifs. L'innocuité à long terme a été évaluée chez près de 700 patients traités durant 1 an ou plus. L'incidence des effets indésirables n'était pas plus élevée chez les patients âgés recevant la même dose quotidienne. La fréquence générale des effets indésirables n’était ni reliée à la durée du traitement ni à la dose quotidienne totale.

Dans le cadre des essais cliniques contre placebo réalisés en Amérique du Nord, portant sur le traitement de l'hypertension par le ramipril administré en monothérapie (n=972), on a signalé les effets indésirables graves suivants : hypotension (0,1 %), infarctus du myocarde (0,3 %), accident vasculaire cérébral (0,1 %), œdème (0,2 %), syncope (0,1 %). Parmi tous les patients d'Amérique du Nord ayant pris du ramipril (n=1 244), l'œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le ramipril en association avec un diurétique.

Au cours des essais cliniques auxquels ont participé des patients hypertendus sous ramipril en monothérapie pendant au moins 1 an (n=651), les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleurs thoraciques (2,0 %), nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance (1,5 %), éruptions cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %), dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement à cause des effets indésirables chez 5 patients (0,8 %).

Dans le cadre d'essais comparatifs contre placebo, on a observé un excès d'infections des voies respiratoires supérieures et de syndrome grippal dans les groupes sous ramipril. Ces essais ayant été réalisés avant que la relation existant entre la toux et les inhibiteurs de l'ECA n'ait été reconnue, il est possible que dans certains cas, la toux ait été causée par le ramipril. Dans un essai ultérieur, d'une durée de 1 an, on a observé une augmentation de la toux chez presque 12 % des patients traités sous ramipril, et on a dû interrompre le traitement chez environ 4 % d'entre eux. Il a fallu mettre fin au traitement, à cause de la toux, chez environ 1 % des patients sous ramipril en monothérapie dans le cadre des essais comparatifs nord-américains (n=972).

Effets indésirables peu courants du médicament (<1%)

Les effets indésirables sur le plan clinique survenus chez moins de 1 % des patients sous ramipril, lors d'essais cliniques contrôlés ou en pharmacovigilance, sont énumérés ci-dessous par système ou appareil :

Organisme entier : œdème de Quincke

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, douleur thoracique, variations orthostatiques, aggravation de troubles de la perfusion attribuable à la présence de sténoses vasculaires, bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, palpitations, hypotension symptomatique, syncope, tachycardie, sténose vasculaire.

SNC : anxiété, amnésie, confusion, convulsions, dépression, trouble de l’équilibre, perte de l’ouïe, troubles de l’ouïe, insomnie, sensation ébrieuse, nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie, polynévrite, agitation, troubles du sommeil, somnolence, acouphène, tremblements, vertige, troubles de la vue (y compris la vision floue).

Peau : réactions apparentes d'hypersensibilité (se manifestant par urticaire, prurit ou éruption cutanée, accompagnés ou non de fièvre), photosensibilité, purpura.

D’autres réactions de la peau et des muqueuses peuvent également survenir : érythrodermie/ dermatite exfoliatrice, éruption maculopapuleuse, maculopapuleux, onycholyse, et exanthème psoriasiforme).

Appareil digestif : malaises abdominales, douleurs abdominales (s’accompagnant parfois de changements enzymatiques laissant croire à une pancréatite), anorexie, constipation, diarrhée, troubles digestifs, diminution de l’appétit, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, gastrite, gastroentérite, glossite, élévation des concentrations d’enzymes pancréatiques, augmentation de la transpiration, œdème de Quincke de l’intestin, nausées, pancréatite (des cas mortels ont été signalés de façon très exceptionnelle), altération du goût, douleurs abdominales supérieures, vomissements.

Sang : agranulocytose, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Neutropénie et agranulocytose).

Hépatobiliaire : Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de bilirubine conjuguée. Dans de rares cas, les inhibiteurs de l'ECA, y compris le ramipril, ont été associés à un syndrome caractérisé par un ictère cholestatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès du patient.

Reins : atteinte rénale, oligurie et insuffisance rénale aiguë. Hausse du taux d’urée sanguin (BUN) et de créatinine sérique. Dans de rares cas, on a signalé l’aggravation d’une protéinurie préexistante (bien que les inhibiteurs de l’ECA abaissent généralement la protéinurie) ou une augmentation de la diurèse (liée à une amélioration du rendement cardiaque).

Appareil respiratoire : bronchite, bronchospasme (y compris une aggravation de l’asthme), augmentation de la toux, congestion nasale, sinusite.

Autres : arthralgie, arthrite, conjonctivite, humeur dépressive, dyspnée, œdème, épistaxis, impuissance, augmentation de la transpiration, perte gustative, malaise, crampes musculaires, myalgie, baisse de la libido, dysfonction érectile transitoire, gain pondéral.

On a rapporté un syndrome pouvant comporter : fièvre, vasculite, myalgies, arthralgies ou arthrite, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose. On peut aussi voir apparaître éruption cutanée, photosensibilité et autres manifestations dermatologiques.

Anomalies des résultats hématologiques et biologiques

On a rapporté les anomalies suivantes dans les résultats hématologiques et biochimiques : diminution du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine ou de l’hématocrite; élévations des enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’acide urique et du glucose sanguin; hyponatrémie; hausse de la créatinine; hausse de l’azote uréique du sang; protéinurie et élévations importantes du potassium sérique.

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Organisme entier : réactions anaphylactiques, œdème de Quincke (des cas mortels ont été signalés), fatigue.

Appareil cardiovasculaire : troubles vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques cérébraux et les accidents ischémiques transitoires).

SNC : troubles de l’attention, sensation de brûlure (principalement au niveau de la peau du visage ou des extrémités), altération de la psychomotricité (réactions défaillantes), déclenchement ou aggravation du phénomène de Raynaud, perturbation de l’odorat.

Peau : érythème polymorphe, exacerbation du psoriasis, exanthème lichéniforme et pemphigoïde, énanthème pemphigoïde, pemphigus, alopécie réversible, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Système endocrinien : syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH).

Appareil digestif : stomatite aphteuse

Sang : dépression de la moelle osseuse, anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système sanguin, Neutropénie et agranulocytose), pancytopénie.

Affections hépatobiliaires : insuffisance hépatique aiguë, un ictère cholestatique ou cytolytique, une hépatite (les cas de dénouement fatal ont été très exceptionnels), des cas isolés de lésions hépatiques (y compris insuffisance hépatique aiguë) peuvent se produire.

Modifications des résultats d’essais de laboratoire : diminution de la natrémie.

Autres : gynécomastie, présence d’anticorps antinucléaires.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 1 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les capsules doivent être avalées entières. NE PAS ouvrir, diviser, écraser ou mâcher les capsules.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension essentielle

La posologie du ramipril doit être individualisée. Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte des antihypertenseurs que le patient a reçu peu de temps auparavant, de l’ampleur de l’élévation de la tension artérielle et de la teneur en sel de son régime alimentaire. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs utilisés en association avec le ramipril.

Monothérapie

Chez les patients qui ne prennent pas de diurétique, on recommande de commencer le traitement par 2,5 mg de ramipril, 1 fois par jour. La posologie doit être ajustée selon la réponse de la tension artérielle, généralement à intervalles d’au moins 2 semaines. La plage posologique habituelle se situe entre 2,5 et 10 mg, 1 fois par jour. La dose quotidienne ne doit pas excéder 20 mg.

Chez certains patients traités 1 fois par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. On peut évaluer ce phénomène en mesurant la tension artérielle juste avant l’administration du médicament afin de déterminer si la tension artérielle est maîtrisée de façon satisfaisante durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager l’administration de la même dose quotidienne totale, répartie en 2 prises égales, ou une augmentation de la dose. Si l’administration de ramipril en monothérapie ne suffit pas à maîtriser la tension artérielle, on peut ajouter un diurétique au traitement. Il se peut qu’il soit ensuite possible de diminuer la dose de ramipril.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut survenir occasionnellement après l’administration de la dose de départ de ramipril et elle est plus susceptible de se produire chez les patients qui reçoivent un traitement diurétique concomitant. Si possible, il faut arrêter l’administration du diurétique durant 2-3 jours avant de commencer le traitement par le ramipril afin de diminuer le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). S’il est impossible d’interrompre le traitement diurétique, il faut administrer une dose de départ de 1,25 mg de ramipril et exercer une étroite surveillance médicale durant plusieurs heures et ce, jusqu’à ce que la tension artérielle soit stabilisée. La posologie de ramipril doit par la suite être ajustée (tel que nous l’avons décrit ci-dessus) jusqu’à l’obtention de l’effet optimal.

Utilisation en présence d’insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min/1,73m² (créatinine sérique > 2,5 mg/dL), on recommande de commencer le traitement par une dose de départ de 1,25 mg de ramipril, 1 fois par jour. La posologie peut être ajustée à la hausse jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à ce qu’on atteigne la dose quotidienne totale maximale, soit 5 mg. Chez les patients souffrant d’une dysfonction rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min/1,73m²), il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale de 2,5 mg de ramipril.

Utilisation en présence d’insuffisance hépatique

La réponse au traitement par le ramipril peut être amplifiée ou diminuée. Chez ces patients, le traitement doit donc être instauré uniquement sous surveillance médicale étroite. La dose quotidienne maximale permise dans de tels cas est de 2,5 mg.

SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage par le ramipril chez l’humain. On a rapporté seulement 2 cas de surdosage.

Dans le cas d’un surdosage par le ramipril, il est probable que celui-ci se manifeste, sur le plan clinique, par des symptômes attribuables à une hypotension grave que l’on doit normalement traiter par remplissage vasculaire en injectant par voie intraveineuse un soluté physiologique salé.

Un surdosage peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive (s’accompagnant d’une hypotension marquée, de choc), une bradycardie, un déséquilibre électrolytique et une insuffisance rénale.

Prise en charge

Les principales mesures de détoxication consistent notamment en un lavage gastrique et en l’administration d’agents adsorbants ou de sulfate de sodium (si possible dans les 30 minutes suivant l’ingestion). En présence d’une hypotension, on doit envisager l’administration d’un antagoniste α1-adrénergique (p. ex., norépinéphrine, dopamine) ou d’angiotensine II (angiotensinamide), laquelle n’est généralement offerte que par quelques laboratoires de recherche, en plus d’assurer la correction des déficits hydrique et sodique.

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’efficacité de la diurèse osmotique, de la modification du pH urinaire, de l’hémofiltration ou de la dialyse pour accélérer l’élimination du ramipril ou du ramiprilate de l’organisme. Si l’on considère malgré tout recourir à la dialyse ou à l’hémofiltration, se reporter à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire, Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le ramipril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

Après administration orale, le ramipril est rapidement hydrolysé en ramiprilate, son principal Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. métabolite actif.

L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. Cette dernière stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une baisse de la concentration d’angiotensine II, ce qui provoque une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Cette diminution de la concentration d’aldostérone peut se traduire par une légère augmentation du potassium sérique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hyperkaliémie et utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique). La diminution de la concentration d’angiotensine II se traduit par l’absence de rétroaction inhibitrice sur la sécrétion de rénine par les reins, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est également appelée « kininase II ». On comprend donc que le ramipril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, ce qui peut contribuer à son effet thérapeutique.

Pharmacodynamie

L’administration de ramipril à des patients souffrant d’hypertension essentielle légère ou modérée entraîne une baisse de la tension artérielle, à la fois en positions couchée et debout, habituellement accompagnée de variations orthostatiques ou de changements de la fréquence cardiaque peu importants, voire absents. L’hypotension orthostatique symptomatique est rare, bien qu’elle puisse se produire chez les patients qui souffrent d’un déficit hydrique ou sodique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans des essais portant sur des doses uniques, on a observé que des doses de 5 à 20 mg de ramipril abaissaient la tension artérielle en 1 à 2 heures, les réductions maximales étant atteintes de 3 à 6 heures après l’administration du médicament. Aux doses recommandées, administrées 1 fois par jour, les effets antihypertenseurs ont persisté durant 24 heures.

L’efficacité du ramipril semble similaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) et chez les patients adultes plus jeunes recevant les mêmes doses quotidiennes.

Dans des essais comparant la même dose quotidienne de ramipril, administrée en une seule dose le matin ou fractionnée en 2 prises par jour, on a observé que les baisses de tension artérielle, mesurées le matin au moment où les concentrations sanguines sont minimales, étaient plus importantes chez les patients qui avaient reçu le médicament en doses fractionnées.

Bien que le mécanisme par lequel le ramipril réduit la tension artérielle semble résulter principalement de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le ramipril a un effet antihypertenseur même chez les patients présentant une hypertension à rénine basse.

Lorsqu’on administre ramipril en association avec un diurétique thiazidique, l’effet antihypertenseur de l’association médicamenteuse est plus grand que celui observé avec l’un ou l’autre de ces agents utilisé seul.

L’interruption soudaine du traitement par le ramipril n’a pas provoqué d’augmentation rapide de la tension artérielle.

Pharmacocinétique

Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du ramipril en capsules après l’administration d’une dose unique de 2,5 mg, de 5 mg et de 10 mg

Absorption :

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé et il atteint sa concentration plasmatique maximale en 1 heure. Le ramipril est absorbé dans une proportion de 50 % à 60 %, et la présence de nourriture dans le tube gastro-intestinal ne modifie pas cette donnée de façon significative, bien que la vitesse d’absorption du médicament soit diminuée.

À la suite de l’administration d’une dose unitaire de ramipril pouvant aller jusqu’à 5 mg, les concentrations plasmatiques de ramipril et de ramiprilate n’augmentent pas de façon proportionnelle à la dose, mais plutôt de façon supérieure; toutefois, après l’administration d’une dose unitaire de 5 mg à 20 mg de ramipril, les concentrations plasmatiques de la molécule mère et de son métabolite actif sont proportionnelles à la dose. La pharmacocinétique non linéaire observée à la suite de l’administration des doses les plus faibles de ramipril relève de la saturabilité de la liaison du ramiprilate à l’ECA. À l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration de ramiprilate en fonction du temps pendant 24 heures est cependant proportionnelle à la dose, lorsque celle-ci se situe à l’intérieur de la plage posologique recommandée. En outre, en administrant 5 mg de ramipril par voie orale et la même dose par voie intraveineuse, on constate que la biodisponibilité absolue du ramipril est de 28 % et celle du ramiprilate de 44 %.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de façon triphasique. La diminution initiale rapide, qui représente la distribution du médicament, a une demi-vie de 2 à 4 heures. Le ramiprilate passe par 2 phases d’élimination, en raison de la puissance de sa liaison à l’ECA et de la lenteur avec laquelle il se dissocie de l’enzyme. Pendant la phase d’élimination apparente, le médicament a une demi-vie de 9 à 18 heures, alors que celle-ci est prolongée jusqu’à plus de 50 heures pendant la phase terminale d’élimination. Après de multiples doses quotidiennes de 5 à 10 mg de ramipril, la demi-vie des concentrations de ramiprilate était de 13 à 17 heures, mais a été considérablement prolongée à une dose de 2,5 mg (27 à 36 heures).

Lorsqu’on administre le produit 1 fois par jour, la concentration plasmatique de ramiprilate atteint l’état d’équilibre à la quatrième dose. À l’état d’équilibre, la concentration de ramiprilate est plus élevée que celle observée après l’administration de la première dose de ramipril, et ce, particulièrement à faible dose (2,5 mg).

Distribution :

Après son absorption, le ramipril est rapidement hydrolysé dans le foie, ce qui conduit à la formation de son métabolite actif, le ramiprilate. La concentration plasmatique maximale de ramiprilate est atteinte de 2 à 4 heures après l’ingestion du médicament. La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 % et celle du ramiprilate est de 56 %.

Métabolisme :

Le ramipril est presque entièrement transformé en son métabolite actif, le ramiprilate, ainsi qu’en ester de dicétopipérazine, en acide dicétopipérazinique et en glycuroconjugés de ramipril et de ramiprilate, qui sont tous inactifs.

Excrétion :

Après l’administration orale de ramipril, environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites sont excrétés dans l’urine et environ 40 % dans les fèces. La proportion du médicament récupérée dans les fèces peut être constituée des métabolites excrétés par voie biliaire et de la part du médicament qui n’a pas été absorbée. Moins de 2 % de la dose administrée sont récupérés dans l’urine sous forme de ramipril inchangé.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées :

Un essai visant l’étude de la pharmacocinétique du produit, portant sur une dose unique et réalisé chez un petit nombre de patients âgés, a révélé que la concentration maximale et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration de ramiprilate sont plus élevées chez les patients plus âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Personnes âgées).

Race :

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement moins important chez les personnes de race noire.

Insuffisance hépatique :

Chez des patients souffrant d’une altération de la fonction hépatique, la concentration plasmatique de ramipril a pratiquement triplé, bien que la concentration maximale de ramiprilate chez ces patients n’ait pas été différente de celle qu’on avait observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

On constate une réduction de l’excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilate et de leurs métabolites chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Chez des patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 40 mL/min/1,73 m², on a observé des augmentations, par rapport aux sujets dits normaux, de la C_max et de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations de ramipril et de ramiprilate, lors de l’administration de multiples doses de 5 mg de ramipril (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation en présence d’insuffisance rénale).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver MINT-RAMIPRIL dans son contenant d’origine à température ambiante entre 15°C et 30°C, à l’abri de la lumière et de l’humidité et pas au-delà de la date de péremption indiquée sur le contenant.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les capsules MINT-RAMIPRIL à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg et 15,0 mg renferment respectivement les concentrations suivantes de ramipril, l’ingrédient actif : 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0mg et 15,0 mg.

Les ingrédients non médicinaux entrant dans la composition de toutes les concentrations de MINT-RAMIPRIL sont : amidon prégélatinisé et amidon prégélatinisé (Lycatab)

Composition de la tunique de la capsule

MINT-RAMIPRIL à 1,25 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, oxyde de fer jaune et dioxyde de titane.

MINT-RAMIPRIL à 2,5 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, carmoisine, rouge ponceau 4R, jaune orangé et dioxyde de titane. MINT-RAMIPRIL à 5 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, bleu brillant, carmoisine, rouge ponceau 4R, et dioxyde de titane. MINT-RAMIPRIL à 10 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle bleu brillant, carmoisine, érythrosine, et dioxyde de titane. MINT-RAMIPRIL à 15 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, bleu brillant, phloxine, oxyde de fer noir, et dioxyde de titane.

MINT-RAMIPRIL est présenté en capsules de gélatine dure dans les concentrations suivantes : 1,25 mg : Capsules de gélatine dure jaunes/blanches de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘1.25’ en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

2,5 mg : Capsules de gélatine dure orange/blanches, de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘2.50’ en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

5,0 mg : Capsules de gélatine dure marron/blanches, de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘5’ en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

10,0 mg : Capsules de gélatine dure bleues/blanches, de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘10’ en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

15,0 mg : Capsules de gélatine dure bleues/grises, de taille ‘3’, portant l’inscription imprimée ‘15’ en encre noire, remplies d’un mélange blanc à blanc cassé.

Les capsules MINT-RAMIPRIL à 1,25 mg sont conditionnées en boites de 30 (plaquettes alvéolées 3 x

1. 10) capsules et les capsules à 2,5mg, 5,0 mg, 10,0mg et 15mg sont aussi disponibles en flacons de polyéthylène blanc à haute densité (PEHD) de 100 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Ramipril

Nom chimique : 2-[N-[(S)- 1 -éthoxycarbonyl-3 -phénylpropyl]-L-alanyl]-(1 S,3 S,5S)-

2-azabicyclo[3 .3 .0]octane-3-acide carboxylique

Structure moléculaire :

Formule moléculaire : C₂₃H₃₂N₂O₅

Masse moléculaire : 416,5 g/mol

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline, blanche ou blanc cassé dont le point de fusion se situe entre 105 °C et 112 °C. Légèrement soluble dans l’eau, et franchement soluble dans l’éthanol et le méthanol.

ESSAIS CLINIQUES

Une étude croisée avec permutation, équilibrée, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements deux périodes et deux séquences a été menée en double insu auprès de 29 adultes de sexe masculin, en bonne santé et à jeun, dans le but d’établir la bioéquivalence entre les capsules MINT-RAMIPRIL à 5,0 mg de Mint Pharmaceuticals Inc., et les capsules Altace^® (ramipril) à 5,0 mg de Sanofi-Aventis Canada Inc.

^* MINT-RAMIPRIL, par Mint Pharmaceuticals Inc., Canada

^† Altace fabriqué par Sanofi-Aventis Canada Inc. (Échantillons achetés au Canada) ^@ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

^§ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Tableau 3 : Mode d’action

Tableau 4 : Effets sur la tension artérielle

Tableau 5 : Pharmacocinétique et biodisponibilité

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau ci-dessous présente par espèce les DL₅₀ obtenues en administrant du ramipril par voies orale et intraveineuse.

Tableau 6 : Toxicité aiguë

On a observé, chez les souris, les symptômes suivants : diminution de l’activité spontanée, accroupissement, hypothermie, dyspnée et convulsions cloniques; on a également signalé des morts qui sont survenues dans les 30 minutes suivant l’administration intraveineuse d’une part et dans les 24 heures suivant son administration orale d’autre part. Chez les survivants, les symptômes ont disparu de 1 à 5 jours après l’administration du produit; les autopsies n’ont révélé aucune anomalie chez les animaux ayant survécu au traitement. Chez les rats, on a noté une diminution de l’activité spontanée lors de l’administration par voie orale, tandis qu’après l’administration intraveineuse, des signes semblables à ceux survenus chez les souris sont apparus; la toxicité létale s’est manifestée par des convulsions cloniques (administration intraveineuse).

Tableau 7 : Toxicité chronique

Tableau 8 : Reproduction et tératologie

Pouvoir mutagène

Le ramipril ne s'est pas révélé mutagène lors du test microbien de mutagénicité d’Ames, du test HGPRT dans les cellules V79, du test du micronoyau chez la souris et du test de synthèse d’ADN asynchrone (UDS) sur les cellules humaines A549.

Pouvoir carcinogène

Il n'y a eu aucun signe d'effet carcinogène lorsque le ramipril a été administré durant 104 semaines à des souris NMRI à des doses ≤ 1 000 mg/kg/jour et à des rats Wistar à des doses ≤ 500 mg/kg/jour.

RÉFÉRENCES

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   Benetos A, Vasmant D, Thiéry P, et al. Effects of Ramipril on Arterial Hemodynamics. J of

   Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl 2): S153-S156.

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    ^PrALTACE®, Valeant Canada LP, Monographie de produit révisée le : 12 avril 2018,

    Numéro de contrôle : 212643.