Mar-Lisinopril : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

MAR-LISINOPRIL (lisinopril) est indiqué dans le traitement de l’hypertension essentielle et rénovasculaire. Le médicament peut être administré seul ou conjointement avec des diurétiques thiazidiques. L’administration d’une association médicamenteuse s’est avérée nécessaire chez une grande majorité de patients (> 80 %) atteints d’hypertension grave.

Insuffisance cardiaque

Le lisinopril est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique en tant que traitement d'appoint avec des diurétiques et lorsque approprié, un dérivé digitalique. Le traitement par le lisinopril ne devrait être entrepris que sous surveillance médicale stricte, habituellement à l’hôpital.

L’administration de doses élevées de lisinopril diminue le risque à la fois de mortalité et d’hospitalisation (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

Le lisinopril est indiqué dès les 24 premières heures qui suivent la survenue d’un infarctus aigu du myocarde chez les patients dont l’état est hémodynamiquement stable, dans le but d’augmenter la survie. Les patients devraient recevoir, dans les cas appropriés, un traitement traditionnel au moyen de thrombolytiques, d’acide acétylsalicylique et de bêtabloquants.

Le traitement par le lisinopril doit être réévalué après six semaines. En l’absence de signes de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique ou asymptomatique, on peut interrompre le traitement par le lisinopril.

Le lisinopril ne doit pas être administré dans les cas suivants : tension artérielle systolique < 100 mmHg, insuffisance rénale manifeste sur le plan clinique, antécédents de sténose bilatérale des artères rénales (voir PRÉCAUTIONS, Hypotension à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, Insuffisance rénale).

CONTRE-INDICATIONS

MAR-LISINOPRIL (lisinopril) est contre-indiqué chez les patients qui :

• sont hypersensibles à au médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation.

  Pour obtenir une liste complète, voir la section RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES de la monographie;

• présentent une allergie connue aux inhibiteurs de l'ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine);
• présentent des antécédents d'œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique ou d'œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA (voir MISES EN GARDE, Œdème de Quincke);
• sont enceintes, on l’intention de le devenir ou sont capables de procréer et qui n’utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates (voir MISES EN GARDE, Cas particuliers, Grossesse et EFFETS INDÉSIRABLES);
• allaitent (MISES EN GARDE, Cas particuliers, Allaitement);
• prennent du sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’œdème de Quincke;

• prennent des médicaments contenant de l’aliskirène et qui présentent :

  • un diabète (de type 1 ou de type 2)
  • une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²)
  • hyperkaliémie (> 5mMol/L) ou

  • une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir MISES

    EN GARDE, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA), PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des IECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène);

• prennent des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA et qui présentent :

  • un diabète accompagné de lésions à des organes cibles;
  • une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73m²),
  • hyperkaliémie (> 5mMol/L) ou

  • une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir

    INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA);

• ont moins de 6 ans;

• sont âgés entre 6 et 16 ans atteints d’insuffisance rénale grave (TFG <

  60 mL/min/1,73m²).

MISES EN GARDE

Mise en garde et précautions importantes

L’administration des inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et mortalité fœtales. Dès qu’on constate une grossesse, il faut cesser la prise de lisinopril le plus tôt possible (voir MISES EN GARDE - Grossesse).

Œdème de Quincke

Des cas peu fréquents d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients traités avec le lisinopril, lequel peut survenir en tout temps au cours du traitement. L'œdème de Quincke peut être fatal s'il est associé à un œdème du larynx ou de la langue et/ou à un état de choc. En cas d'œdème de Quincke, on doit interrompre immédiatement l'administration de lisinopril et traiter et surveiller le patient jusqu'à ce que l'œdème se résorbe. Lorsque l'œdème se limite à la langue, sans détresse respiratoire, il est possible que les patients doivent rester sous surveillance prolongée puisque le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes pourrait ne pas être suffisant. Toutefois, lorsque l'œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, ce qui risque de causer une obstruction des voies respiratoires, surtout dans les cas où il y a des antécédents d’interventions chirurgicales sur les voies respiratoires, il faut être prêt à administrer immédiatement un traitement d’urgence, notamment de l'adrénaline (0,5 mL, 1:1000) par voie sous-cutanée et/ou s’assurer de la perméabilité des voies respiratoires. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à la disparition complète et soutenue des symptômes.

La fréquence de l’œdème de Quincke au cours d’un traitement avec un inhibiteur de l’ECA semble être plus élevée chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke sans relation avec un traitement aux inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus) un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire du plasminogène peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke. La prudence s’impose lorsqu’on entreprend un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un inhibiteur de la mTOR ou un inhibiteur du NEP, ou vice versa. Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un œdème de Quincke après l’instauration d’un traitement par activateur tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), tels que MAR-LISINOPRIL, ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de MAR-LISINOPRIL en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’IECA, y compris MAR-LISINOPRIL, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

On a rapporté des cas d’hypotension symptomatique après l’administration de lisinopril, généralement à la suite de la première ou de la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements, ou peut-être encore chez les patients qui souffrent d’hypertension rénovasculaire avec hypersécrétion de rénine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients qui souffrent d’une ICC grave accompagnée ou non d’insuffisance rénale, on a observé une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie ou à une urémie évolutive, ou aux deux à la fois, et rarement à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. À cause d’un risque de chute de la tension artérielle, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale, de préférence en milieu hospitalier, chez les patients sujets à une hypotension. On doit également suivre ces patients de près pendant les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que l’on augmente la dose de lisinopril ou de diurétique, ou des deux médicaments. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Lorsque de l’hypotension se manifeste, il convient de placer le patient en position couchée et de lui administrer, au besoin, un soluté physiologique en perfusion intraveineuse. La survenue d’une hypotension transitoire ne représente pas nécessairement une contre-indication à la prise de nouvelles doses de lisinopril; le traitement peut être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle a été normalisée par une augmentation de la volémie. Cependant, on doit prendre en considération une réduction de la dose de lisinopril ou de la posologie des diurétiques administrés de façon concomitante.

Si l’hypotension survient au cours d’un traitement administré à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, il faut prendre en considération l’arrêt du traitement au moyen de lisinopril (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde).

Chez certains patients atteints d’ICC ayant une tension artérielle normale ou faible, l’administration de lisinopril peut entraîner une baisse plus prononcée de la tension générale. Si de l’hypotension se produit, on doit alors envisager de réduire la dose ou de cesser le traitement.

Neutropénie/agranulocytose

Une agranulocytose et une aplasie médullaire ont été signalées avec la prise d’inhibiteurs de l’ECA. On a rapporté plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie pour lesquels on ne peut exclure une relation de cause à effet avec le lisinopril. L’expérience accumulée à l’heure actuelle avec le médicament montre cependant que de tels cas sont rares. Il faut envisager de procéder périodiquement à une numération des leucocytes, en particulier chez les patients souffrant d’une maladie du collagène avec atteinte vasculaire ou d’insuffisance rénale.

Grossesse

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué durant la grossesse parce que ces agents peuvent être cause de morbidité et mortalité fœtales et néonatales lorsqu’on les administre à des femmes enceintes. Le traitement par le lisinopril devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des effets défavorables chez le fœtus et le nouveau-né comprenant une hypotension, une hypoplasie crânienne, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou permanente et même la mort. Des cas d’oligohydramnios ont aussi été rapportés; ces cas, probablement secondaires à une diminution de la fonction rénale chez le fœtus, ont été associés à des contractures des membres, à des déformations craniofaciales et à une hypoplasie pulmonaire.

Des cas de prématurité et de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques, ont été aussi signalés après une exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée de ces procédés n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs.

Chez le nouveau-né, le lisinopril a été éliminé de la circulation au moyen d’une dialyse péritonéale.

Résultats chez l’animal

On n’a pas observé d’effet tératogène chez des souris traitées avec des doses de lisinopril ≤ 1 000 mg/kg/jour (625 x la dose maximale recommandée chez l’humain) du 6^e au 15^e jour de gestation. On a constaté une augmentation des résorptions fœtales à des doses ≥ 100 mg/kg; cet effet a été évité à des doses de 1 000 mg/kg avec l’addition d’une solution salée. On n’a pas noté de toxicité embryonnaire ni d’effet tératogène chez des rates à qui l’on avait administré ≤ 300 mg/kg/jour de lisinopril (188 x la dose maximale recommandée chez l’humain) du 6^e au 17^e jour de gestation. Chez des rates ayant reçu du lisinopril du 15^e jour de gestation au 21^e jour du post-partum, on a noté une augmentation de la mortalité chez les ratons entre le 2^e et le 7^e jour du post-partum ainsi qu’une diminution du poids corporel moyen au 21^e jour. L’augmentation de la mortalité chez les ratons et la diminution de leur poids corporel ne se sont pas produites lorsque la mère avait reçu une solution salée complémentaire.

Chez le lapin, le lisinopril n’a pas entraîné d’effet tératogène à des doses ≤ 1 mg/kg/jour lorsqu’il était administré durant la phase d’organogenèse avec une solution salée complémentaire. L’administration d’une solution salée complémentaire (une solution physiologique plutôt que l’eau du robinet) visait à éliminer les effets toxiques du produit chez la mère afin de faciliter l’évaluation des effets tératogènes susceptibles de se produire aux doses les plus élevées.

La toxicité du lisinopril sur le fœtus s’est manifestée chez le lapin par une augmentation des résorptions fœtales à des doses orales de 1 mg/kg/jour et par une augmentation des cas d’ossification incomplète à la plus faible dose évaluée (0,1 mg/kg/jour). Une dose intraveineuse unique de 15 mg/kg de lisinopril administrée à des lapines gravides aux jours 16, 21 et 26 de la gestation a entraîné la mort du fœtus dans 88 % à 100 % des cas.

Une autoradiographie de l’organisme entier a révélé des traces de radioactivité dans le placenta à la suite de l’administration de lisinopril marqué à des rates gravides, mais aucune trace n’a été retrouvée chez le fœtus.

Allaitement

La présence de concentrations d’inhibiteur de l’ECA a été signalée dans le lait maternel humain. L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA durant l’allaitement est contre-indiqué.

Race

On a observé une incidence supérieure d’œdème de Quincke chez les patients de race noire durant le traitement par un inhibiteur de l’ECA comparativement aux patients des autres races.

L'effet antihypertensif des inhibiteurs de l’ECA est généralement plus faible chez les patients de race noire (une population présentant généralement une hypertension à rénine basse) que chez les patients des autres races.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

L’inhibition du SRAA peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une ICC grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’IECA, y compris le lisinopril, ou d’ARA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des IECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Dans l’infarctus aigu du myocarde, on ne devrait pas amorcer un traitement avec le lisinopril chez les patients atteints d’insuffisance rénale manifeste, déterminée par une concentration de la créatinine sérique > 177 µmol/L ou une protéinurie > 500 mg/24 heures. Si une insuffisance rénale survient durant le traitement par le lisinopril (créatinine sérique > 265 µmol/L ou deux fois la valeur initiale), le médecin devrait envisager de cesser le traitement.

Le traitement par le lisinopril devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Hypotension à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

On ne doit pas administrer un traitement au moyen du lisinopril aux patients qui présentent des risques de détérioration hémodynamique grave subséquente à un traitement vasodilatateur.

Il s’agit de patients qui ont une tension artérielle systolique ≤ 100 mmHg, ou qui sont en état de choc cardiogénique.

Les patients qui présentent une tension systolique basse (entre 100 et 120 mmHg) durant les trois jours qui suivent l’infarctus devraient recevoir une dose plus faible (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde).

Dans l’étude GISSI-3, la fréquence d’une hypotension persistante (tension systolique < 90 mmHg pendant plus d’une heure) était plus élevée chez les patients ayant subi récemment un infarctus du myocarde et traités par le lisinopril que chez les patients qui avaient reçu un placebo (9,0 % comparativement à 3,7 %).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques recevant des antidiabétiques oraux ou de l’insuline, l’équilibre glycémique doit être étroitement surveillé durant le premier mois de traitement par le lisinopril. (Voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des sujets dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (par exemple le polyacrylonitrile [PAN] et pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL] avec le sulfate de dextran) et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. Il faut cesser immédiatement la dialyse en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème de Quincke, essoufflement et hypotension grave. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager un type différent de membrane dialysante ou une différente classe d'antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient lors de l'administration d'un inhibiteur de l'ECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeilles, guêpes). Ces réactions ont pu être évitées chez ces mêmes patients en interrompant momentanément l'administration de l'inhibiteur de l'ECA (pendant au moins 24 heures), mais sont réapparues lors d'une reprise accidentelle.

Réactions nitritoïdes – Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées, étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p ex. aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA (vois PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Hyperkaliémie

Lors d’études cliniques, on a observé une hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mEq/L) chez environ 2,2 % des patients hypertendus et 4,0 % des patients atteints d’ICC. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. L’interruption du traitement à cause d’une hyperkaliémie ne s’est avérée nécessaire que chez environ 0,1 % des patients hypertendus.

Comme on a pu le constater dans l’étude ATLAS (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’administration de doses élevées (≤ 35 mg), comparativement à l’administration de doses faibles (≤ 5 mg), peut prédisposer les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive à l’hyperkaliémie (6,4 % vs 3,5 %). Ce phénomène a pu être traité et a rarement commandé l’arrêt du traitement. Le taux d’arrêt du traitement imputable à l’hyperkaliémie se chiffrait à 0,4 % et à 0,1 %, dans le cas des doses élevées comparativement aux doses faibles. Au nombre des facteurs de risque d'hyperkaliémie, citons l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium, d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole) et/ou de substituts de sel contenant du potassium (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Sténose valvulaire, myocardiopathie hypertrophique

Certaines données théoriques font craindre que les patients souffrant de sténose aortique ou de myocardiopathie hypertrophique puissent présenter un risque particulier de diminution de la perfusion coronarienne lors d'un traitement par des vasodilatateurs.

Le lisinopril doit être administré avec prudence chez ces patients.

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou lors d'une anesthésie avec des agents qui entraînent de l'hypotension, le lisinopril bloque la formation d'angiotensine II, à la suite de la libération compensatrice de rénine. Si l'on estime que l'hypotension résulte de ce mécanisme, on peut la corriger par une augmentation du volume.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Des cas d’hépatite, hépatocellulaire ou cholostatique, d’ictère et de hausses marquées d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique sont survenus en cours de traitement avec le lisinopril chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Dans de très rares cas, on a rapporté chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance hépatique. Les patients recevant du lisinopril et chez qui survient un ictère ou une hausse marquée d’enzymes hépatiques doivent cesser de prendre MAR-LISINOPRIL et faire l’objet d’un suivi médical approprié (voir PRÉCAUTIONS – Patients atteints d’insuffisance hépatique). Si un patient recevant du lisinopril éprouve des symptômes inexpliqués, surtout au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement, on recommande d'effectuer une batterie complète d'épreuves de la fonction hépatique et tout autre test jugé nécessaire. On doit, au besoin, envisager l’arrêt du traitement par le lisinopril.

Il n'existe pas d'études valables chez les patients atteints d’une cirrhose et/ou d’un dysfonctionnement hépatique. On doit prescrire le lisinopril avec prudence en présence d'anomalies hépatiques préexistantes. On doit obtenir les valeurs initiales de la fonction hépatique de tels patients avant d'administrer le médicament et surveiller de près leur réponse et les effets métaboliques.

Toux

On a signalé la présence d'une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu'après l'arrêt de l’administration de lisinopril ou la diminution de la dose.

On devrait tenir compte de cette manifestation dans le diagnostic différentiel de la toux.

Enfants et adolescents (6 à 16 ans)

Les effets antihypertensifs du lisinopril ont été établis chez des enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans. Il n'y a pas de données sur les effets du lisinopril chez les patients hypertendus de < 6 ans ou ceux dont le TFG est < 30 mL/min/1,73 m² (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique, Pharmacocinétique, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Enfants).

Risques professionnels

Aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Des étourdissements ou de la fatigue peuvent être ressentis durant le traitement par le lisinopril.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Hypotension – Patients qui prennent des diurétiques

Les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux qui en prennent depuis peu, peuvent présenter, à l’occasion, une baisse excessive de la tension artérielle après l’administration de la dose initiale de lisinopril. On peut réduire les risques d’hypotension symptomatique avec le lisinopril si l’on interrompt la prise du diurétique avant le début du traitement ou si l’on diminue la dose initiale de lisinopril, ou si l’on applique ces deux mesures simultanément (voir MISES EN GARDE, Hypotension et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hypotension - Patients traités par des antihypertenseurs

L’administration de lisinopril à des patients qui reçoivent déjà d’autres antihypertenseurs peut entraîner une chute supplémentaire de la tension artérielle.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des IECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène

Le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA ou des inhibiteurs de l’ECA et des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète et/ou une insuffisance rénale (voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration concomitante d’ARA, d’inhibiteurs de l’ECA ou de médicaments contenant de l’aliskirène n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie lorsqu’il est comparé à l’emploi d’un agent produisant un simple blocage du SRA (voir MISES EN GARDE, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA), et PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).

Suppléments potassiques, agents d’épargne potassique ou succédanés de sel à base de potassium et d’autres médicaments pouvant augmenter les taux sériques de potassium

Comme le lisinopril diminue la production d'aldostérone, il peut s'ensuivre une hausse du taux de potassium sérique. Les diurétiques d'épargne potassique, notamment la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride, les suppléments potassiques ou d’autres médicaments pouvant augmenter les tuas de potassium (p. ex. héparine, cotrimoxazole) ne devraient être administrés qu'en cas d'hypokaliémie avérée et de plus, avec prudence et sous surveillance fréquente des taux de potassium sérique, car ils peuvent entraîner une augmentation significative des taux de potassium sérique. On devrait aussi faire preuve de prudence dans l'utilisation des substituts de sel contenant du potassium.

Agents entraînant la libération de rénine

L'effet antihypertensif du lisinopril est accentué par des antihypertenseurs qui entraînent la libération de rénine (p. ex. les diurétiques).

Agents qui agissent sur l’activité du système nerveux sympathique

Les substances qui agissent sur l’activité du système nerveux sympathique (p. ex., les ganglioplégiques et les adrénolytiques) peuvent être administrées, mais avec circonspection. Les médicaments qui bloquent les récepteurs bêta-adrénergiques ajoutent un certain effet antihypertensif à celui du lisinopril.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Chez certains insuffisants rénaux, l’administration concomitante de lisinopril et d’AINS peut aggraver l’insuffisance rénale.

L'indométhacine administrée conjointement avec le lisinopril peut affaiblir l'effet antihypertensif de ce dernier.

Sels de lithium

Comme avec tout autre médicament éliminant le sodium, l'élimination du lithium peut aussi diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium devraient faire l'objet d'une surveillance étroite si l'on doit administrer des sels de lithium.

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées, étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p. ex. aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques laissent croire que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) provoque une hausse de l’effet hypoglycémiant entrainant un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble plus probable durant les premières semaines du traitement concomitant et chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Activateurs tissulaires du plasminogène

Un traitement concomitant avec des activateurs tissulaires du plasminogène pourrait accroître le risque d’œdème de Quincke. Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un œdème de Quincke après l’instauration d’un traitement par activateur tissulaire du plasminogène sous fourme de perfusion.

Médicaments pouvant accroître le risque d’œdème de Quincke :

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et des inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), des inhibiteurs de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire de plasminogène peut accroître le risque d’œdème de Quincke (voir MISES EN GARDE, Œdème de Quincke).

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans des études cliniques contrôlées portant sur 3 269 patients (dont 2 633 étaient atteints d’hypertension et 636, d’ICC), les effets indésirables les plus fréquents ont été des étourdissements (4,4 %), des céphalées (5,6 %), de l’asthénie ou de la fatigue (2,7 %), de la diarrhée (1,8 %) et de la toux (3,0 %); toutes ces réactions se sont manifestées avec une plus grande fréquence que dans le groupe placebo. L’interruption du traitement s’est avérée nécessaire chez 5,9 % des patients.

Le tableau ci-dessous donne une comparaison des effets indésirables qui se sont manifestés au cours des études cliniques contrôlées chez les patients hypertendus et les patients atteints d’ICC durant un traitement par le lisinopril.

Effets indésirables signalés durant les essais cliniques contrôlés

Incidence des réactions indésirables chez les patients traités par le lisinopril au cours d’études cliniques contrôlées

Hypertension

n = 2633 (%)

Insuffisance cardiaque congestive n = 636 (%)

Cardiovasculaires Hypotension 0,8 5,2 Effets orthostatiques 0,9 1,3 Douleur thoracique 1,1 7,4 Angine de poitrine 0,3 3,8 Hypertension

n = 2633 (%)

Insuffisance cardiaque congestive n = 636 (%)

Œdème 0,6 2,5 Palpitations 0,8 1,9 Dysrythmies 0,5 0,6 Gastro-intestinales Diarrhée 1,8 6,1 Nausées 1,9 4,9 Vomissements 1,1 2,4 Dyspepsie 0,5 1,9 Anorexie 0,4 1,4 Constipation 0,2 0,8 Flatulence 0,3 0,5 Système nerveux Étourdissements 4,4 14,2 Céphalées 5,6 4,6 Paresthésie 0,5 2,8 Dépression 0,7 1,1 Somnolence 0,8 0,6 Insomnie 0,3 2,4 Vertiges 0,2 0,2 Respiratoires Toux 3,0 6,4 Dyspnée 0,4 7,4 Orthopnée 0,1 0,9 Dermatologiques Éruptions cutanées 1,0 5,0 Prurit 0,5 1,4 Musculo- Crampes musculaires 0,5 2,2 squelettiques Lombalgies 0,5 1,7 Douleur aux jambes 0,1 1,3 Douleur aux épaules 0,2 0,8 Autres Asthénie/fatigue 2,7 7,1 Vue brouillée 0,3 1,1 Fièvre 0,3 1,1 Bouffées de chaleur 0,3 0,3 Goutte 0,2 1,7 Baisse de la libido 0,2 0,2 Malaise 0,3 1,1

Œdème de Quincke

On a rapporté des cas d'œdème de Quincke chez des patients traités avec le lisinopril (0,1 %). Dans de très rares cas, on a rapporté un œdème intestinal (voir MISES EN GARDE, Œdème de Quincke).

Hypotension

Chez les hypertendus, une hypotension est survenue dans 0,8 % des cas et une syncope dans 0,2 % des cas. L'hypotension ou la syncope a entraîné l'interruption du traitement chez 0,3 % des hypertendus (voir MISES EN GARDE – Hypotension).

Chez des patients atteints d’ICC, une hypotension est survenue dans 5,2 % des cas et une syncope dans 1,7 % des cas. L'hypotension et les étourdissements ont entraîné l'arrêt du traitement chez 1,7 % de ces patients.

Comme on a pu le constater au cours de l’étude ATLAS (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’administration de doses élevées (≤ 35 mg), comparativement à l’administration de doses faibles (≤ 5 mg), risque de prédisposer les patients à l’apparition de symptômes liés à l’hypotension, notamment les étourdissements (18,9 % vs 12,1 %), la syncope (7,0 % vs 5,1 %) et l’hypotension (10,8 % vs 6,7 %). Ces manifestations ont pu être traitées et ont rarement commandé l’arrêt du traitement. Le taux d’arrêt du traitement consécutif à l’administration de doses élevées et faibles se chiffrait, respectivement, à 0,3 % et à 0 % (étourdissements), à 0,8 % et à 0,6 % (hypotension) et à 0,3 % et à 0,3 % (syncope).

Traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu

Dans le cadre d’une étude ouverte et contrôlée regroupant 19 394 patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu (étude GISSI-3; voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu) et au cours duquel on a comparé le lisinopril seul à la nitroglycérine transdermique, à l’association lisinopril et nitroglycérine transdermique, et à un témoin (aucun traitement), les manifestations indésirables le plus fréquemment signalées à l’hôpital ont été les suivantes.

Manifestation indésirable

Témoin

n = 4729

Lisinopril

n = 4713

Lisinopril +

nitroglycérine

n = 4722

Nitroglycérine seule n = 4731 Hypertension persistante 3,6 8,8 9,3 3,9 Choc 2,5 2,8 2,2 1,9 Dysfonction rénale 1,1 2,4 2,4 1,1 Accident vasculaire cérébral 0,6 0,6 0,9 0,8 Nouvel infarctus 2,2 2,2 2,2 1,9 Hémorragies 1,2 1,3 1,1 0,9 Angor faisant suite à l’infarctus 13,2 13,9 12,3 11,8 Fibrillation ventriculaire 3,1 2,5 2,4 2,2 Tachycardie ventriculaire persistante 2,5 2,1 1,8 2,3 Flutter ou fibrillation auriculaire 6,4 6,3 5,3 5,7 Bloc auriculo-ventriculaire complet 2,4 2,9 2,5 2,1 Asystolie 1,2 1,2 1,3 1,2 Perforation du septum interventriculaire 0,3 0,4 0,2 0,2 Déchirure du muscle papillaire 0,3 0,4 0,5 0,4 Insuffisance cardiaque congestive

tardive (> 4 jours) 4,5 4,5 4,2 4,2

Enfants et adolescents (6 à 16 ans)

Le profil d'effets indésirables chez les enfants semble être comparable à celui qui est observé chez les adultes.

Épreuves de laboratoire

Électrolytes sériques

Hyperkaliémie (voir PRÉCAUTIONS – Hyperkaliémie)

Créatinine, azote uréique sanguin

On a noté une légère hausse des taux d'azote uréique sanguin (AUS) et de créatinine sérique, habituellement réversible après l'arrêt du traitement, dans 1,1 % et 1,6 % respectivement des cas d'hypertension essentielle traités par le lisinopril seul. Les augmentations étaient plus fréquentes avec l'administration concomitante d'un diurétique et dans les cas de sténose artérielle rénale (voir PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale). On a noté un accroissement réversible des taux d’AUS (14,5 %) et de créatinine sérique (11,2 %) chez environ 12,0 % des patients atteints d’ICC prenant de 2,5 à 20 mg de lisinopril et soumis à un traitement diurétique concomitant. Souvent, ces problèmes se sont réglés dès la diminution de la dose du diurétique.

Comme on a pu le constater au cours de l’étude ATLAS (voir ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’administration de doses élevées (≤ 35 mg), comparativement à l’administration de doses faibles (≤ 5 mg), risque de prédisposer les patients à une augmentation du taux sérique de créatinine (9,9 % vs 7,0 %). Cette manifestation a pu être traitée et a rarement commandé l’arrêt du traitement. Le taux d’arrêt du traitement imputable à une augmentation du taux sérique de créatinine se chiffrait, respectivement, à 0,3 % et à 0,4 %, dans le cas des doses élevées comparativement aux doses faibles.

Hématologie

On a fréquemment observé une réduction de l'hémoglobine et de l'hématocrite (réduction moyenne d'environ 0,9 g % et 0,6 vol %, respectivement) chez des patients traités par le lisinopril, mais rarement d'importance clinique en l'absence d'autres causes d'anémie. De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés.

Des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse, prenant la forme d’une anémie, d’une cytopénie ou d’une leucopénie, ont été signalés à la suite de l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le lisinopril. Il s’est produit plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie dont le lien de cause à effet avec le lisinopril ne peut être exclu (voir MISES EN GARDE – Neutropénie/Agranulocytose).

Hépatiques

Des hausses des enzymes hépatiques et/ou des taux de bilirubine sérique sont survenues (voir PRÉCAUTIONS, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Arrêts du traitement

Au total, 1,0 % des patients ont dû mettre fin au traitement en raison d’anomalies des résultats des épreuves de laboratoire, surtout des hausses des taux d’AUS (0,8 %), de créatinine sérique (0,1 %) et de potassium sérique (0,1 %).

Expérience postcommercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par le lisinopril aux fréquences suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 %, < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 %, < 1 %), rares (≥ 0,01 %, < 0,1 %), très rares (< 0,01 %) y compris les rapports isolés.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Très rares : Agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique, (voir

MISES EN GARDE, Neutropénie/Agranulocytose), leucopénie thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : Réaction anaphylactique/anaphylactoïde

Troubles endocriniens

Rares : Sécrétions inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents : Hyperkaliémie (voir PRÉCAUTIONS – Hyperkaliémie) Rares : Hyponatrémie

Très rares : Hypoglycémie (voir PRÉCAUTIONS – Patients diabétiques)

Troubles nerveux et psychiatriques

Fréquents : Étourdissements, céphalées

Peu fréquents : Hallucinations, altérations de l’humeur (y compris des symptômes dépressifs), paresthésie, perturbation du sommeil, perturbation du goût, vertige

Rares : Confusion mentale, troubles olfactifs

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents : Effets orthostatiques (y compris hypotension) (voir MISES EN

GARDE, Hypotension), syncope (la fréquence se rapporte à la population de patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, la survenue chez les patients hypertendus est « peu fréquente ») Peu fréquents : Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (tous deux peut-être secondaires à une hypotension excessive chez les patients à haut risque [voir PRÉCAUTIONS, Hypotension faisant suite à un infarctus du myocarde aigu]), palpitations, tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : Toux

Peu fréquents : Rhinite

Très rares : Bronchospasme, sinusite

Troubles digestifs

Fréquents : Diarrhée, vomissements

Peu fréquents : Douleur abdominale, indigestion et nausée

Rares : Sécheresse buccale

Très rares : Angiœdème intestinal (voir MISES EN GARDE, Œdème de

Quincke et EFFETS INDÉSIRABLES, Œdème de Quincke), pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Très rares : Hépatite - hépatocellulaire ou cholostatique, ictère et insuffisance hépatique. Dans de très rares cas, on a rapporté chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance hépatique. Les patients prenant du lisinopril et chez qui survient un ictère ou une hausse marquée d’enzymes hépatiques doivent cesser de prendre le médicament et doivent faire l’objet d’un suivi médical approprié (voir PRÉCAUTIONS, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Peu fréquents : Éruption cutanée, prurit, hypersensibilité/œdème de Quincke :

œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir MISES EN GARDE, Œdème de Quincke)

Rares : Alopécie, psoriasis, urticaire

Très rares : Pseudolymphome cutané, diaphorèse, érythème polymorphe, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse

On a signalé un complexe de symptômes pouvant comprendre : fièvre, vasculite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, vitesse de sédimentation globulaire élevée, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité, ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent aussi se produire.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents : Dysfonctionnement rénal

Rares : Insuffisance rénale aiguë, urémie

Très rares : Oligurie/anurie (voir PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale)

Trouble de la reproduction et des seins

Peu fréquents : Impuissance

Troubles généraux et anomalies au point d'injection

Peu fréquents : Asthénie, fatigue

Résultats des analyses

Peu fréquents : Hausse de l’urée sanguine, hausse de la créatinine sérique (voir

PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale), hausse des enzymes hépatiques (voir PRÉCAUTIONS, Patients atteints d’insuffisance hépatique)

Rares : Baisse de l’hémoglobine, baisse de l’hématocrite, hausse de la bilirubine sérique (voir PRÉCAUTIONS – Patients atteints d’insuffisance hépatique)

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Parmi les symptômes du surdosage, citons l’hypotension grave, les troubles électrolytiques et l’insuffisance rénale. Les patients ayant reçu une surdose doivent faire l'objet d'une surveillance très étroite. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la gravité des symptômes. On doit avoir recours à des mesures permettant d’empêcher l’absorption du produit et à des méthodes visant à en accélérer l’élimination. En présence d’hypotension grave, on doit placer le patient dans la même position que s’il avait subi un choc et installer immédiatement une perfusion intraveineuse d’une solution salée. On doit envisager l’administration de médicaments vasopresseurs, notamment l’angiotensine II, si le remplacement liquidien est insuffisant ou contre-indiqué. Le lisinopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. On doit éviter l’utilisation de membranes de dialyse à perméabilité élevée, comme le polyacrylonitrile (voir PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane). On doit enfin mesurer fréquemment le taux sérique d’électrolytes et de créatinine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Comme l'ingestion de nourriture n'affecte pas l'absorption du lisinopril, les comprimés peuvent être pris avant, pendant ou après les repas. On recommande de prendre le lisinopril en une dose quotidienne unique, à la même heure, chaque jour.

La posologie doit être ajustée à chaque cas et adaptée en fonction de l’effet du traitement sur la tension artérielle.

Hypertension essentielle

La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'hypertension essentielle et qui ne prennent pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. L'éventail posologique habituel est de 10 à 40 mg par jour en une dose quotidienne unique. L'effet antihypertensif peut s’atténuer vers la fin de l'intervalle posologique peu importe la dose administrée, mais le plus souvent avec une dose de 10 mg par jour. On peut évaluer cet effet en mesurant la tension artérielle juste avant la l’administration de la dose pour déterminer si la tension est maîtrisée pendant 24 heures. Sinon, on doit envisager d'augmenter la dose. La dose quotidienne maximale employée au cours d'études cliniques contrôlées de longue durée a été de 80 mg par jour. Si la tension artérielle n'est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, on peut ajouter une faible dose de diurétique. On a démontré qu'une dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide semblait offrir un effet additif. Après l'ajout d'un diurétique, il se peut que l'on puisse diminuer la dose du lisinopril.

Patients prenant un diurétique

Une hypotension symptomatique peut parfois se manifester à la suite de l'administration initiale de lisinopril chez les patients hypertendus prenant déjà un diurétique. On doit interrompre le diurétique, si possible, 2 à 3 jours avant d'amorcer le traitement par le lisinopril pour réduire le risque d'hypotension (voir MISES EN GARDE). On doit ajuster la posologie de lisinopril en fonction de la réponse de la tension artérielle. Si la tension artérielle du patient n'est pas maîtrisée avec le lisinopril seul, on peut reprendre l'administration du diurétique telle que décrite ci-dessus.

Si on ne peut arrêter le diurétique, on devrait administrer une dose initiale de 5 mg de lisinopril seul sous surveillance médicale pendant ≥ 2 heures et jusqu'à ce que la tension artérielle se soit stabilisée pendant ≥ 1 heure additionnelle (voir MISES EN GARDE, Hypotension et PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Une dose initiale plus faible s'impose en présence d'insuffisance rénale, chez les patients qui ne peuvent arrêter de prendre leur diurétique, les patients en déficit volumique et/ou sodique quelle qu’en soit la raison, et ceux qui souffrent d'hypertension rénovasculaire.

Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la posologie devrait être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine, tel que décrit au tableau suivant :

* Ajuster la posologie et/ou la fréquence d'administration, selon la réponse de la tension artérielle.

On peut augmenter la dose jusqu'à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu'à un maximum de 40 mg par jour.

Posologie chez les personnes âgées

En général, la réponse de la tension artérielle et les réactions indésirables ont été similaires chez les patients jeunes et plus âgés qui prenaient des doses semblables de lisinopril. Les études pharmacocinétiques indiquent toutefois que le taux sanguin maximum et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique par rapport au temps sont doublés chez les patients plus âgés de sorte que l'on devrait porter une attention particulière aux ajustements posologiques.

Hypertension rénovasculaire

Certains patients atteints d'hypertension rénovasculaire, surtout accompagnée de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose de l'artère d'un rein unique, peuvent présenter un risque accru d’hypotension grave et d’insuffisance rénale après la dose initiale de lisinopril. On recommande donc une dose initiale plus faible, soit de 2,5 à 5 mg, sous surveillance médicale stricte. Par la suite, on peut ajuster la posologie selon la réponse de la tension artérielle. Les doses doivent être ajustées soigneusement.

Insuffisance cardiaque congestive

Le lisinopril doit être administré en association avec un diurétique et lorsque approprié, un dérivé digitalique. Le traitement doit être amorcé sous surveillance médicale stricte, habituellement à l'hôpital. La tension artérielle et la fonction rénale doivent être vérifiées avant et durant le traitement par le lisinopril, car on a signalé des cas d'hypotension grave, et plus rarement, d'insuffisance rénale subséquente (voir MISES EN GARDE, Hypotension et PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).

En début de traitement, il faut tenir compte d'un traitement diurétique récent et de la possibilité d'une déplétion sodique ou volumique grave. Si possible, on doit diminuer la dose du diurétique avant d'amorcer le traitement.

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. On doit augmenter graduellement la dose de lisinopril :

• par paliers de ≤ 10 mg;
• à intervalles de ≥ 2 semaines, jusqu’à un maximum de 35 mg par jour administrés en une dose quotidienne unique. On doit ajuster la dose en fonction de la tolérance du patient et de la réponse clinique.

Traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu

Le traitement par le lisinopril peut être institué dès les premières 24 heures après l'apparition des symptômes chez les patients stables sur le plan hémodynamique. Les patients doivent en outre recevoir les traitements standards préconisés, tels que thrombolytiques, AAS et bêtabloquants (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu).

La première dose de lisinopril est de 5 mg par voie orale dans les premières 24 heures, suivie de 5 mg après 24 heures, de 10 mg après 48 heures et, par la suite, de 10 mg une fois par jour.

Les patients présentant une tension artérielle systolique basse (entre 100 mmHg et 120 mmHg) au moment de l'instauration du traitement ou dans les 3 premiers jours après l'infarctus devraient recevoir une dose moins élevée (2,5 mg par voie orale). L’administration de lisinopril ne doit pas être instaurée chez les patients qui présentent un risque de détérioration hémodynamique sérieuse (voir PRÉCAUTIONS, Hypotension faisant suite à un infarctus du myocarde aigu). Après 3 jours, en présence d’hypotension (tension artérielle systolique ≤ 100 mm Hg), il est recommandé d'administrer une dose d'entretien quotidienne de 5 mg, avec des réductions provisoires de 2,5 mg si nécessaire. En cas d'hypotension prolongée (tension artérielle systolique ≤ 90 mm Hg pendant au ≥ 1 heure), le traitement par le lisinopril doit être arrêté.

La fonction rénale doit être évaluée avant et durant le traitement par le lisinopril (voir PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).

L’administration doit normalement être poursuivie pendant 6 semaines. Au bout de six semaines, les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque doivent continuer le traitement par le lisinopril (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance cardiaque congestive).

Le lisinopril est compatible avec la nitroglycérine transdermique ou intraveineuse.

Enfants et adolescents (6 à 16 ans)

Chez les patients qui peuvent avaler des comprimés, la dose doit être personnalisée selon le profil du patient et la réponse de la tension artérielle. La dose initiale recommandée est de 2,5 mg chez les patients pesant de 20 à moins de 50 kg et de 5 mg chez les patients pesant 50 kg ou plus. Le lisinopril est administré une fois par jour. La posologie doit être ajustée selon les besoins du patient jusqu’à un maximum de 20 mg par jour chez les patients pesant de 20 à moins de 50 kg et de 40 mg chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique, Pharmacocinétique).

Le lisinopril n’est pas recommandé chez les enfants âgés de < 6 ans ou ceux qui présentent un TFG < 30 mL/min/1,73 m² (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique, Pharmacocinétique).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Marque de commerce : MAR-LISINOPRIL

Dénomination commune : Lisinopril

Nom chimique : Dihydrate de (S)-1-[N2-(1-carboxy-3-phénylpropyl)-L-lysyl]-L-proline

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₁H₃₁N₃O₅•2H₂O

Poids moléculaire : 441,52 g/mol

Description : Poudre cristalline blanche.

Composition

Le lisinopril est présenté sous forme de comprimés à 5 mg, 10 mg et 20 mg pour administration orale. En plus de son ingrédient médicinal, le lisinopril, chaque comprimé renferme les ingrédients non médicinaux suivants : biphosphate de calcium dihydraté (DCPD), mannitol, amidon de maïs, oxyde de fer (rouge) et stéarate de magnésium.

Conditions d’entreposage

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

FORMES PHARMACEUTIQUES DISPONIBLES

MAR-LISINOPRIL à 5 mg est présenté sous forme de comprimés non pelliculés roses, en forme de capsule biconvexe; ils portent l’inscription gravée « I » et « 84 » de part et d’autre d’une rainure sur une face et rien sur l’autre face. Ils sont offerts en flacons de 10, 100 ou 500 comprimés.

MAR-LISINOPRIL à 10 mg est présenté sous forme de comprimés non pelliculés roses, ronds et biconvexes; ils portent l’inscription gravée « I » sur une face et « 84 » sur l’autre face. Ils sont offerts en flacons de 10, 100 ou 500 comprimés.

MAR-LISINOPRIL à 20 mg est présenté sous forme de comprimés non pelliculés rouges, ronds et biconvexes; ils portent l’inscription gravée « I » sur une face et « 82 » sur l’autre face. Ils sont offerts en flacons de 10, 100 ou 500 comprimés.

ÉTUDES CLINIQUES

Une étude croisée, à répartition aléatoire et à dose unique, comportant deux traitements et deux périodes a été menée en double insu auprès de 48 sujets adultes des deux sexes, bien portants et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés MAR-LISINOPRIL à 20 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.), à celle des comprimés ^PrZESTRIL^®

à 20 mg (AstraZeneca Canada Inc.). Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

* Comprimés MAR-LISINOPRIL à 20 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.). † Comprimés ^PrZESTRIL^® à 20 mg (AstraZeneca, Canada Inc.), achetés au Canada. § Représenté sous forme de médiane (fourchette) seulement

€

Exprimé sous forme de la moyenne arithmétique (CV%) seulement

PHARMACOLOGIE

Mode d'action

Étude Espèce/

Souche

Nombre

d'animaux

par groupe

Voie Dose Résultats

Activité inhibitrice in

vitro de l'ECA*

Plasma de

porc

in vitro CI50 = + 0,5 nM

Augmentation de la

réponse contractile à

la bradykinine

Iléon de

cobaye

7 segments in vitro CA50 = 1,6 nM

Inhibition in vivo de

l'ECA chez le rat**

Rat mâle

Sprague/

Dawley

8 i.v. DI50 = 2,3 (1,7-3,1)

µg/kg

Durée de l'activité

inhibitrice du lisinopril

sur l'ECA chez le

rat**

Rat mâle

Sprague/

Dawley

4 i.v. 3 et 10 µg/kg Durée approx. 110 minutes

Activité inhibitrice in

vivo du lisinopril sur

l'ECA chez le rat

conscient**

Rat Sprague/

Dawley

3 – 5 p.o. 0,03-3,0

mg/kg (dose unique)

Durée d'au moins

360 minutes

Inhibition in vivo de

l'ECA chez le chien

anesthésié**

Chien bâtard 6 i.v. 1-30 µg/kg DI50 = 6,5 µg/kg

Activité inhibitrice in

vivo du lisinopril sur

l'ECA chez le chien

conscient**

Chien bâtard 3 p.o. 0,05-1,0

mg/kg (dose unique)

Durée d'action de 6

à 24 heures

∗ Inhibition de l'activité enzymatique de l'ECA du plasma de porc avec des substrats marqués au ¹⁴C. **Blocage de la réponse fonctionnelle (constrictrice) à la provocation avec l'A1.

Effets sur la tension artérielle

Étude Espèce/

Souche

Nombre

d'animaux

par groupe

Voie Dose Résultats

Activité

antihypertensive sur l'hypertension rénale chez le chien (dose unique)

Chien

bâtard

3 p.o. 0,3 mg/kg

avec et sans hydrochloro -thiazide

Après 2 heures : Le lisinopril seul : réduction de 5 % de la tension systolique moyenne vs prétraitement.

Lisinopril + HCTZ =

réduction de 11 % de la tension systolique moyenne vs prétraitement.

Activité

antihypertensive chez le rat en carence sodique

Rat mâle

Sprague/

Dawley

5 p.o. 0,03-

3,0 mg/kg par jour pendant 4

jours

Après 2 heures : réduction de 11 % de la tension systolique moyenne vs prétraitement à 1 mg/kg. Réduction de 22 % de la tension systolique moyenne vs prétraitement à 3 mg/kg. Effet soutenu pendant 4 jours.

Activité

antihypertensive sur deux reins chez le rat Grollman hypertendu (dose unique)

Rat mâle

Sprague/

Dawley

6 – 7 p.o. 1 et 3 mg/kg Après 2 heures : réduction d'environ 6 % de la tension systolique moyenne vs

prétraitement, et effet

antihypertensif d'une durée d'au moins 24 heures.

Activité

antihypertensive chez le rat spontanément hypertendu avec et sans

hydrochlorothiazide

Rat SH 3 – 6 p.o. 1,25 mg/kg

HCTZ = 50 mg/kg/jour pendant 3 jours

Augmentation de l'activité hypotensive pendant 3-5 jours. Deux heures après

l'administration, le lisinopril seul a réduit la tension artérielle moyenne de 198 à 161 mm Hg. En association avec l’HCTZ, la tension artérielle moyenne a été réduite de 202 à 132 mm Hg.

Activité

antihypertensive chez le rat spontanément hypertendu (dose unique)

Rat SH 3 – 9 p.o. et

i.v.

0,1-

20 mg/kg

Légère baisse de la tension artérielle à 0,312-5 mg/kg p.o. Baisse prononcée à 20 mg/kg p.o. et 0,1 mg/kg i.v. avec réduction d'importance

statistique à presque tous les intervalles de temps

entre ½ heure et 18 heures.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë du lisinopril

Valeurs de DL₅₀

Voie Espèce Sexe DL₅₀

Orale Souris Mâle > 20 Souris Femelle > 20 Rat Mâle > 20 Rat Femelle > 20 Chien Mâle > 6 Chien Femelle > 6 Intraveineuse Souris Mâle > 10 Souris Femelle > 10 Intrapéritonéale Rat Mâle > 10 Rat Femelle > 10

Signes de toxicité : L'administration orale à des souris a entraîné une baisse d'activité et la mort d'un mâle (1/10). Aucun signe toxicologique n'est apparu chez les rats après l'administration orale. Les chiens ayant reçu 6 g/kg ont présenté une diarrhée passagère et une hausse de l'azote uréique sérique. L'administration intraveineuse à des souris a provoqué bradypnée, ataxie, convulsions cloniques, exophtalmie et tremblements. L'administration intrapéritonéale à des rats a entraîné de l'ataxie et la mort d'une femelle (1/10). Aucun signe toxicologique ni mortalité ne sont survenus chez les mâles.

Toxicité chronique/subaiguë

a On a interrompu l’administration du médicament à la 11^e semaine et les rats ont été sacrifiés à la 27^e semaine.

Toxicité subaiguë/chronique (suite)

Études tératologiques

Études sur la fertilité, la dernière phase de la gestation et la lactation, avec évaluation postnatale

Études de génotoxicité

Études de cancérogénicité

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