GD-Quinapril : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension artérielle

GD-quinapril (chlorhydrate de quinapril) est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Il est habituellement administré en association avec d'autres médicaments, en particulier des diurétiques thiazidiques.

L'efficacité et l'innocuité de GD-quinapril dans les cas d'hypertension rénovasculaire ne sont pas établies; l'emploi de ce médicament chez les patients souffrant de cette condition n'est donc pas recommandé.

Insuffisance cardiaque congestive

GD-quinapril est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive à titre de traitement adjuvant aux diurétiques et/ou aux glucosides digitaliques.

La mise en route du traitement par GD-quinapril doit être faite sous étroite surveillance médicale.

Personnes âgées (> 65 ans)

Sur l’ensemble des patients qui ont participé aux études sur le quinapril, 21 % étaient âgés de

65 ans ou plus. (Il n’y avait pas de différence entre les patients de plus de 65 ans et ceux de plus de 75 ans.) On n’a pas signalé de différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et les autres données ne mettent pas en lumière de différence entre la réponse des patients plus jeunes et celle des plus âgés sur le plan clinique. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’une sensibilité accrue chez les sujets plus âgés.

Enfants (< 18 ans)

L'efficacité et l'innocuité de GD-quinapril n'ayant pas été établies chez les enfants, l'emploi du médicament n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.

CONTRE-INDICATIONS

GD-quinapril est contre-indiqué :

• chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la préparation (voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients);

• chez les patients ayant déjà eu un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Œdème angioneurotique de la tête et du cou);

• en concomitance avec l’association sacubitril/valsartan, en raison de l’augmentation du risque d’œdème angioneurotique;

• chez les femmes enceintes ou qui prévoient le devenir, de même que chez les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et

  EFFETS INDÉSIRABLES

  );

• chez les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Populations particulières, Femmes qui allaitent);

• en concomitance avec des médicaments qui contiennent de l’aliskirène chez les patients atteints :

  • de diabète (type 1 ou 2);

  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire

    < 60 mL/min/1,73 m²);

  • d’hyperkaliémie (> 5 mmol/L);

  • d’insuffisance cardiaque congestive qui sont aussi hypotendus (voir MISES EN

    GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Insuffisance rénale, et INTERACTIONS

    MÉDICAMENTEUSES, Médicaments contenant de l’aliskirène et Antago-nistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA);

• en concomitance avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA chez les patients atteints :

  • de diabète et présentant des lésions des organes cibles;

  • d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire

    < 60 mL/min/1,73 m²);

  • d’hyperkaliémie (> 5 mmol/L);

  • d’insuffisance cardiaque congestive qui sont aussi hypotendus (voir

    INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA);

• chez les patients atteints d’une maladie héréditaire comme une intolérance au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou un déficit en lactase de Lapp, étant donné que GD-quinapril contient du lactose (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Sensibilité et résistance).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Employés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l'ECA peuvent être néfastes pour le fœtus et même causer sa mort. Lorsqu'une grossesse est confirmée, il faut donc cesser dès que possible l'administration de GD-quinapril.

Généralités

Œdème angioneurotique de la tête et du cou

Des cas d'œdème angioneurotique de la tête et du cou ont été signalés chez des sujets traités par le quinapril. L'œdème angioneurotique avec atteinte laryngée peut être mortel. Lorsqu'un stridor laryngé ou un œdème angioneurotique de la face, de la langue ou de la glotte apparaissent, il faut cesser immédiatement l'administration de GD-quinapril, donner au patient les soins médicaux pertinents, conformément à la pratique médicale, et observer attentivement l'évolution de son état jusqu'à la disparition de l'œdème. Quand l'œdème se limite à la face et aux lèvres, il se résorbe, en général, spontanément sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent atténuer les symptômes. Lorsque l'œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx et risque d'obstruer les voies aériennes, on doit administrer sans délai des soins pertinents, notamment une injection sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'adrénaline diluée au 1/1000^e, sans exclure d'autres mesures (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

).

L'incidence d'œdème angioneurotique au cours du traitement par un inhibiteur de l'ECA s'est avérée plus élevée chez les sujets de race noire que chez ceux d'autres races.

Les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur de la mTOR, comme le temsirolimus, ou un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4), comme la sitagliptine, ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent être exposés à un plus grand risque d’œdème angioneurotique.

La prudence s’impose lorsqu’on amorce un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez des patients qui reçoivent déjà un inhibiteur de la mTOR, un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre ou vice versa (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les patients ayant des antécédents d'œdème angioneurotique imputable ou non au traitement par inhibiteur de l'ECA risquent plus d'avoir un œdème angioneurotique lorsqu'ils sont traités par inhibiteur de l'ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Œdème angioneurotique intestinal

Des cas d’œdème angioneurotique intestinal ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA. Ces patients se sont présentés avec des douleurs abdominales (avec ou sans diarrhée ou vomissements); certains n’avaient aucun antécédent d’œdème angioneurotique de la face, et leurs taux de C₁ estérase étaient normaux. L’œdème angioneurotique a été diagnostiqué à l’aide d’examens, entre autres par tomodensitométrie ou échographie abdominale, ou lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par l’inhibiteur de l’ECA. L’œdème angioneurotique intestinal devrait faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteur de l’ECA ayant des douleurs abdominales.

Système cardiovasculaire

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Des données indiquent que l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (comme

GD-quinapril) ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et d’altérations de la fonction rénale, dont l’insuffisance rénale aiguë, chez les patients atteints de diabète (type 1 ou 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire

< 60 mL/min/1,73 m²). L’emploi de GD-quinapril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est donc contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-

INDICATIONS

).

De plus, l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris GD-quinapril, et d’autres agents qui inhibent le système rénine-angiotensine, tels les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les médicaments contenant de l’aliskirène, est généralement déconseillée chez les autres patients. En effet, on a fait un rapprochement entre une telle association thérapeutique et une augmentation des cas graves d’hypotension, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie. L’emploi de cette association doit se limiter à certains cas bien définis et s’accompagner d’une surveillance étroite de la fonction rénale et de la kaliémie (voir CONTRE-

INDICATIONS

).

Hypotension

Une hypotension symptomatique est présente parfois après l'administration de quinapril, habituellement après la première ou la deuxième prise ou lorsqu'on augmente la dose. Cette réaction est plus susceptible de se produire en présence d'hypovolémie provoquée par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Dans les cas de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la tension artérielle risque de provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES). À cause du risque de chute de tension chez ces patients, il faut commencer le traitement par GD-quinapril avec étroite surveillance médicale

(voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION); il faut aussi suivre ces patients de près pendant les premières semaines de traitement et chaque fois qu'on augmente la dose de

GD-quinapril. En présence d'insuffisance cardiaque congestive grave, accompagnée ou non d'insuffisance rénale, on observe parfois une réaction hypotensive excessive, pouvant s'accompagner d'oligurie et/ou d'hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, d'insuffisance rénale aiguë et/ou de mort.

Lorsqu'une hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, au besoin, recevoir par perfusion une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à l'administration d'autres doses, généralement sans difficulté, une fois que la tension artérielle a augmenté grâce à l'expansion volumique. On doit toutefois considérer la possibilité d'administrer de plus faibles doses de

GD-quinapril, de diminuer le traitement diurétique concomitant ou de prendre ces deux mesures

à la fois.

Sténose valvulaire

Le risque particulier d'insuffisance coronarienne que pourraient courir les patients ayant une sténose de l'aorte et traités par des vasodilatateurs soulève des craintes au point de vue théorique, du fait que chez eux la postcharge ne diminue pas autant.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie

On a observé une élévation de la kaliémie (> 5,7 mmol/L) chez environ 2 % des patients traités par le quinapril. Il s'agissait, dans la plupart des cas, d'une anomalie isolée et les valeurs sont revenues à la normale malgré la poursuite du traitement. L'hyperkaliémie a nécessité l'arrêt du traitement chez moins de 0,1 % des sujets hypertendus. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'emploi concomitant de médicaments pour le traitement d'une hypokaliémie, de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de succédanés de sel à base de potassium ou d’autres médicaments qui augmentent la kaliémie. En raison du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on amorce un traitement concomitant et de surveiller étroitement la kaliémie du patient

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire,

Hyperkaliémie, EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Agents augmentant la kaliémie, Produits contenant du triméthoprime).

Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD)

Des cas de SIHAD et d’hyponatrémie subséquente ont été observés chez certains patients traités par d’autres inhibiteurs de l’ECA. Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de sodium sérique chez les personnes âgées et les autres patients à risque d’hyponatrémie.

Hypoglycémie et diabète

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent réduire la résistance à l’insuline et provoquer une hypoglycémie chez les diabétiques qui prennent de l’insuline ou des hypoglycémiants par voie orale; une surveillance étroite des patients diabétiques peut se révéler nécessaire.

Hématologie

Neutropénie et agranulocytose

Les inhibiteurs de l'ECA ont déjà causé une agranulocytose et une aplasie médullaire. Une agranulocytose a été observée pendant le traitement par le quinapril chez un patient ayant déjà présenté une neutropénie au cours d'un traitement antérieur par le captopril. La surveillance périodique de la numération leucocytaire est donc à envisager, en particulier en présence de collagénose vasculaire et/ou de maladie rénale.

Fonction hépatique

Personnes souffrant d'insuffisance hépatique

Une hépatite (cytolytique et/ou cholestatique) et des élévations des taux d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine plasmatiques ont été observées pendant le traitement par inhibiteurs de l'ECA, chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont disparu après l'arrêt de l'administration du médicament.

Des cas d'élévation des taux d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine plasmatiques ont été signalés avec le traitement par le quinapril (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Lorsqu'un patient traité par GD-quinapril présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, il est recommandé de procéder à la série complète d'épreuves fonctionnelles hépatiques et à toute autre exploration jugée nécessaire. Au besoin, l'arrêt du traitement par GD-quinapril est à envisager.

Il n'y a pas eu suffisamment d'études effectuées chez des patients présentant une cirrhose et/ou des troubles fonctionnels hépatiques. Il convient donc de faire preuve de prudence avec l'emploi de GD-quinapril dans les cas d'anomalies hépatiques préexistantes. Chez de tels patients, il faut procéder à une exploration fonctionnelle hépatique avant l'administration du médicament et à une étroite surveillance de la réponse du patient et des effets métaboliques du traitement.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du quinapril en association avec un diurétique

à un patient atteint d’un dysfonctionnement hépatique ou d’une hépatopathie évolutive, puisque des modifications, même légères, de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent provoquer un coma hépatique. La biotransformation du quinapril en quinaprilate dépend habituellement de l’estérase hépatique. La concentration plasmatique de quinaprilate diminue en présence de cirrhose alcoolique, en raison d’une diminution de la désestérification du quinapril.

Système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dont la dialyse était effectuée à travers des membranes à débit rapide (p. ex., polyacrylonitrile [PAN]) alors qu’ils recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA. On doit cesser la dialyse immédiatement en présence de symptômes tels que des nausées, des crampes abdominales, des sensations de brûlure, un œdème angioneurotique, un essoufflement et une hypotension grave. Les antihistaminiques ne soulagent pas ces symptômes. Chez ces patients, il faudrait considérer l'utilisation d'une autre sorte de membrane pour la dialyse ou d'une autre catégorie d'antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des LDL

De rares cas de réactions anaphylactoïdes mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité au dextran-sulfate. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes au cours de la désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées mettant la vie du patient en danger ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA pendant le traitement de désensibilisation au venin des hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA a été provisoirement interrompue pendant au moins 24 heures, mais sont réapparues avec la reprise malencontreuse du traitement par un inhibiteur de l'ECA.

Réactions nitritoïdes causées par l’injection de sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été signalées en de rares occasions chez des patients traités en même temps par des sels d’or injectables (p. ex., aurothiomalate de sodium) et un inhibiteur de l’ECA, dont GD-quinapril (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système nerveux

Effets sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines

La capacité d’effectuer certaines activités, telles que l’utilisation de machines ou la conduite d’un véhicule, peut être réduite, particulièrement au début du traitement par le quinapril. Considérations périopératoires

Chirurgie et anesthésie

Chez les sujets qui subissent une intervention chirurgicale importante ou pendant l'anesthésie au moyen d'agents qui entraînent une hypotension, le quinapril bloque la formation d'angiotensine II consécutive à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension imputée à ce mécanisme est présente, on peut la corriger par expansion volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, y compris GD-quinapril, et d’un ARA ou d’un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). (Voir

CONTRE-INDICATIONS

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments contenant de l’aliskirène et Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou autres inhibiteurs de l’ECA.)

Par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, les sujets susceptibles ont présenté des changements de leur fonction rénale. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, dont ceux ayant une sténose des deux artères rénales, une sténose unilatérale avec rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents risquant d'inhiber ce système a été associé à une oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. Chez les patients susceptibles, l'emploi concomitant d'un diurétique peut accroître davantage le risque. (Voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION.)

L'emploi de GD-quinapril doit comprendre une évaluation appropriée de la fonction rénale (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Appareil respiratoire

Toux

Des cas de toux ont été signalés lors de la prise d’inhibiteurs de l’ECA, y compris de quinapril. Il s’agit d’une toux caractéristique, sèche et persistante, qui ne cède habituellement qu'après un arrêt du traitement ou une diminution de la dose de quinapril. Il faut prendre en considération la toux causée par les inhibiteurs de l’ECA dans le diagnostic différentiel de ce trouble.

Sensibilité et résistance

Comme le lactose fait partie des ingrédients de GD-quinapril, ce dernier ne doit pas être administré aux patients qui sont atteints d’une maladie héréditaire comme une intolérance au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou un déficit en lactase de Lapp

(voir CONTRE-INDICATIONS).

Populations particulières

Femmes enceintes

Le quinapril est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS et

EFFETS INDÉSIRABLES

). Administrés aux femmes enceintes, les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer morbidité et mortalité fœtales et néonatales. Il y a eu plusieurs douzaines de cas signalés dans des articles parus à travers le monde. Lorsqu'une grossesse est décelée, il faut cesser dès que possible l'administration de GD-quinapril.

L'emploi des inhibiteurs de l'ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse a été associé à des affections fœtales et néonatales, notamment à des cas d'hypotension artérielle, d'hypoplasie crânienne néonatale, d'anurie, d'insuffisance rénale réversible ou irréversible, et de mort. On a aussi signalé des cas d'oligoamnios probablement causé par la diminution de la fonction rénale du fœtus; dans ces circonstances, l'oligoamnios s'accompagnait parfois de contractures des membres du fœtus, de difformités craniofaciales et d'hypoplasie pulmonaire.

On a aussi signalé des naissances prématurées, des cas de persistance du canal artériel, d’autres malformations cardiaques structurelles ainsi que des anomalies neurologiques après une exposition à des inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de grossesse.

Les nourrissons qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l'ECA doivent faire l'objet d'une étroite surveillance, à la recherche d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie. Si une oligurie se produit, on doit accorder une attention particulière au maintien de la tension artérielle et de l'irrigation rénale. Le recours à l'exsanguinotransfusion ou à la dialyse peut être nécessaire pour faire rétrocéder l'hypotension et/ou compenser l'insuffisance rénale; cependant, l’expérience restreinte qu’on possède de telles interventions n’a pas fait ressortir de bienfait clinique significatif.

En présence d’un oligoamnios, il peut être justifié de procéder à un examen de réactivité fœtale et/ou à un profil biophysique, selon le nombre de semaines de grossesse. Si la santé du fœtus demeure préoccupante, on doit envisager de soumettre la patiente à une épreuve à l'ocytocine

(EO). Médecins et patientes doivent cependant être conscients du fait que l'oligoamnios peut ne se manifester qu'après une atteinte irréversible du fœtus.

Données chez les animaux : Aucun effet fœtotoxique ou tératogène n'a été observé chez le rat à des doses de quinapril atteignant 300 mg/kg par jour (180 fois la dose quotidienne maximale recommandée en médecine humaine), malgré la maternotoxicité observée à la dose de 150 mg/kg par jour. On a constaté une diminution du poids des petits nés de mères traitées à des doses

≥ 25 mg/kg par jour, en période tardive de gestation et pendant la lactation. Le chlorhydrate de quinapril s'est révélé non tératogène chez la lapine; une maternotoxicité et une embryotoxicité ont cependant été observées chez quelques lapines traitées à la dose de 1 mg/kg par jour.

Aucun effet défavorable sur la fécondité ou sur la reproduction n'a été mis en évidence chez le rat à des doses ≤ 100 mg/kg par jour (60 fois la dose quotidienne maximale recommandée en médecine humaine) (voir TOXICOLOGIE, tableau 4).

Femmes qui allaitent

Des traces d’inhibiteurs de l’ECA ont été trouvées dans le lait maternel. L’emploi de GD-quinapril est donc contre-indiqué pendant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L'efficacité et l'innocuité de GD-quinapril n'ayant pas été établies chez les enfants, l'emploi du médicament n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.

Personnes âgées (> 65 ans)

Sur l’ensemble des patients qui ont participé aux études sur le quinapril, 21 % étaient âgés de

65 ans ou plus. (Il n’y avait pas de différence entre les patients de plus de 65 ans et ceux de plus de 75 ans.) On n’a pas signalé de différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et les autres données ne mettent pas en lumière de différence entre la réponse des patients plus jeunes et celle des plus âgés sur le plan clinique. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’une sensibilité accrue chez les sujets plus âgés.

On sait que ce médicament est éliminé par voie rénale, et le risque de réactions toxiques pourrait

être plus élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Étant donné que les patients plus âgés risquent davantage de présenter une telle altération, la dose du médicament devra être déterminée avec prudence, et il sera peut-être utile de surveiller la fonction rénale

(voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Chez les patients plus âgés, on a observé une augmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps et des pics sériques de quinaprilate, par rapport aux valeurs observées chez les sujets plus jeunes; cette augmentation semblait liée à une insuffisance rénale plutôt qu’à l’âge du sujet.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Hématologie : Une surveillance périodique de la numération leucocytaire doit être envisagée, en particulier chez les patients atteints de collagénose vasculaire et/ou de maladie rénale (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Neutropénie et agranulocytose).

Hyperkaliémie : Les patients atteints d’insuffisance rénale ou de diabète ou qui prennent des médicaments pour traiter l’hypokaliémie peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie. Le taux de potassium sérique doit être mesuré régulièrement (voir CONTRE-INDICATIONS,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Système endocrinien et métabolisme,

Hyperkaliémie).

Hyponatrémie : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Système endocrinien et métabolisme, Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiuré-tique [SIHAD]).

Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de sodium sérique chez les personnes

âgées et les autres patients à risque d’hypotrénamie.

Créatinine et azote uréique : On a constaté des augmentations (> 1,25 fois la limite supérieure de la normale) des taux de créatinine et d'azote uréique dans le sang chez 2 % des sujets traités par le quinapril en monothérapie. Ces augmentations étaient plus susceptibles d'être présentes dans les cas traités par GD-quinapril et un diurétique que chez ceux traités seulement par

GD-quinapril (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale). Elles ont souvent rétrocédé avec la poursuite du traitement. Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l'insuffisance cardiaque, on a observé des élévations des taux sanguins d'azote uréique et de la créatinine chez 11 % et 8 %, respectivement, des cas traités par le quinapril. La plupart de ces patients prenaient aussi des diurétiques avec ou sans digitaliques.

L'emploi de GD-quinapril doit comprendre une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Foie : Des augmentations des taux d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine plasmatiques ont été observées chez des patients traités par GD-quinapril. Lorsqu’un patient traité par GD-quinapril présente des symptômes inexpliqués, surtout pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, on doit procéder à la série complète d'épreuves fonctionnelles hépatiques et à toute autre exploration jugée nécessaire. Au besoin, on doit envisager l'arrêt du traitement par

GD-quinapril. Dans les cas d’anomalies hépatiques préexistantes, il faut réaliser une exploration fonctionnelle hépatique avant l’administration du médicament et surveiller étroitement la réponse du patient et les effets métaboliques du traitement (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique, Personnes souffrant d’insuffisance hépatique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Hypertension artérielle

La monothérapie par le chlorhydrate de quinapril a fait l'objet d'une étude d'innocuité chez

2 005 sujets hypertendus, dont 313 personnes âgées, ayant participé à des essais cliniques contre placebo. Les effets indésirables n'ont pas été plus fréquents chez les personnes âgées que chez les autres sujets traités aux mêmes posologies quotidiennes. Le quinapril a aussi fait l'objet d'études d'innocuité à long terme chez plus de 1 100 patients traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables ont été bénins et passagers.

L’effet indésirable le plus grave a été l'œdème angioneurotique (0,1 %). On a aussi signalé un cas d'insuffisance rénale, un cas d'agranulocytose et deux cas d'hyperazotémie légère chez des personnes souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux sont survenus. Ils étaient peut-être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à risque élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Système cardiovasculaire, Hypotension).

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables s'étant produits le plus fréquemment sont les suivants : céphalées (8,1 %), étourdissements (4,1 %), toux (3,2 %), fatigue (3,2 %), rhinite (3,2 %), nausées et/ou vomissements (2,3 %) et douleurs abdominales (2,0 %).

Les effets indésirables ont nécessité l'arrêt du traitement chez 4,7 % des sujets traités par le quinapril dans ces essais contre placebo.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Sur les 1 108 sujets souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, 605 (55 %) ont eu au moins un effet indésirable. Dans les essais cliniques contrôlés, 525 d'entre eux ont participé à une étude d'innocuité. Les fréquences des effets indésirables ont été semblables dans les deux sexes ainsi que chez les sujets âgés (> 65 ans) et les plus jeunes (< 65 ans).

Les effets ou manifestations indésirables non mortels les plus graves ont été les suivants : œdème angioneurotique (0,1 %), douleur thoracique d'origine inconnue (0,8 %), angine de poitrine

(0,4 %), hypotension artérielle (0,1 %) et dysfonction rénale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale). Des cas d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral ont été observés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Système cardiovasculaire, Hypotension). De rares cas de pneumonie éosinophile ont été signalés. De rares cas d’hépatite ou d’insuffisance hépatique ont été signalés avec les autres inhibiteurs de l’ECA.

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants :

étourdissements (11,2 %), toux (7,6 %), douleur thoracique (6,5 %), dyspnée (5,5 %), fatigue

(5,1 %) et nausées/vomissements (5,0 %).

Quarante et un (41) sujets (8,0 %) des essais cliniques contrôlés ont dû cesser le traitement à cause d’effets indésirables. L'hypotension (0,8 %) et la toux (0,8 %) ont constitué les principaux motifs d'abandon.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés pendant l'étude d'innocuité, chez

≥ 0,5 % de tous les sujets, les 2 005 sujets hypertendus traités par le quinapril en monothérapie et les 525 sujets insuffisants cardiaques traités par le quinapril en traitement adjuvant.

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés chez

≥ 0,5 % de tous les sujets, hypertendus ou insuffisants cardiaques

(indépendamment de la relation causale)

(Page 1 de 2)

Hypertension¹ Insuffisance cardiaque congestive²

% de patients % de patients

(N = 2 005) (N = 525)

CORPS ENTIER

Douleurs thoraciques 1,2 6,5 Fatigue 3,2 5,1 Céphalées 8,1 3,2 Mal de dos 1,3 1,7 Asthénie 1,0 1,7 Œdème périphérique 0,9 1,5 Œdème généralisé 0,7 0,2

APPAREIL CARDIOVASCULAIRE

Hypotension 1,0 3,4 Angine de poitrine 0,2 2,3 Palpitations 0,4 1,3 Tachycardie 0,2 1,1 Infarctus du myocarde - 0,6 Arythmie 0,1 0,6

APPAREIL DIGESTIF

Nausées et/ou vomissements 2,3 5,0 Douleurs abdominales 2,0 2,5 Diarrhée 1,9 3,4 Dyspepsie 1,9 1,5 Sécheresse de la bouche ou de la gorge 0,4 0,8

APPAREIL LOCOMOTEUR

Myalgies 1,7 2,9 ____________________________________________________________

1 Quinapril en monothérapie

2 Quinapril comme adjuvant à des diurétiques et/ou à des digitaliques

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés chez

≥ 0,5 % de tous les sujets, hypertendus ou insuffisants cardiaques

(indépendamment de la relation causale)

(Page 2 de 2)

Hypertension¹ Insuffisance cardiaque congestive²

% de patients % de patients

(N = 2 005) (N = 525)

SYSTÈME NERVEUX

Étourdissements 4,1 11,2 Insomnie 1,3 1,1 Paresthésie 1,0 1,3 Nervosité 1,0 0,2 Somnolence 0,9 0,6 Syncope 0,3 0,6 Vertiges 0,4 0,8 Dépression 0,6 1,0

APPAREIL RESPIRATOIRE

Toux 3,2 7,6 Dyspnée 0,9 5,5 Hémoptysie - 0,6 Rhinite 3,2 2,5

PEAU ET ANNEXES

Éruptions 0,6 1,9 Transpiration profuse 0,8 1,1 Prurit 0,6 0,4

APPAREIL GÉNITO-URINAIRE

Impuissance 0,5 0,2

SENS

Amblyopie 0,3 1,3 Altération du goût 0,1 0,8 Vue anormale 0,1 0,6 Perte du goût 0,2 0,6 ____________________________________________________________

1 Quinapril en monothérapie

2 Quinapril comme adjuvant à des diurétiques et/ou à des digitaliques

Les effets indésirables observés chez moins de 0,5 % de tous les sujets, hypertendus ou insuffisants cardiaques, sont les suivants :

Corps entier : allergie, frissons, déshydratation, œdème de la face, prise de poids;

Appareil cardiovasculaire : flutter auriculaire, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, vasodilatation, tachycardie ventriculaire;

Appareil digestif : anorexie, selles sanguinolentes, constipation, hémorragie gastro-intestinale, œdème de la langue;

Hématologie : agranulocytose, anémie, y compris l'anémie hémolytique;

Système nerveux : amnésie, anxiété, arthralgie, confusion;

Appareil locomoteur : arthrite;

Appareil respiratoire : asthme, enrouement;

Peau et annexes : dermatite, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire;

Appareil génito-urinaire : dysurie, dysfonction rénale, polyurie;

Sens classiques : acouphène;

Anomalies dans les résultats

d'examens de laboratoire : hyperazotémie, augmentation du taux d'azote uréique dans le sang, hématurie, hyperglycémie, diminution de la numération leucocytaire.

Les manifestations cliniques indésirables qui sont probablement, possiblement ou sûrement liées au traitement, ou dont la relation reste incertaine, signalées chez 0,5 % à 1,0 % au plus des patients traités par le quinapril (avec ou sans diurétique en concomitance), au cours d’essais cliniques comparatifs ou non, et les manifestations moins fréquentes observées au cours d’essais cliniques ou après la commercialisation du produit (indiquées par un astérisque [*] ) sont les suivantes :

Corps entier : réaction anaphylactoïde*, réaction de photosensibilité*;

Appareil cardiovasculaire : hypotension orthostatique*, syncope*, vasodilatation;

Maladies congénitales

et génétiques affections fœtales et néonatales, notamment anurie, hypotension, oligoamnios, hypoplasie crânienne, insuffisance rénale réversible ou irréversible et mort (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes);

Appareil digestif : flatulence, pancréatite*;

Hématologie : thrombopénie;

Téguments : alopécie*, dermatite exfoliative*, pemphigus*;

Appareil génito-urinaire : infection des voies urinaires;

Autres : arthralgie, œdème (périphérique et généralisé), anémie hémolytique*.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Légende : E = Exposé; ECR = Étude de cohorte rétrospective; EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

Le taux et le degré d'absorption du quinapril diminuent modérément (d'environ 25 à 30 %) quand les comprimés GD-quinapril sont pris pendant un repas riche en matières grasses. Il n'y a cependant pas d'effet sur l'absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base d’herbes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucun effet sur les résultats des épreuves de laboratoire n’a été démontré.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun effet de cette nature n'a été relevé.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La posologie de GD-quinapril (chlorhydrate de quinapril) doit être adaptée à chaque cas.

Hypertension artérielle

Au moment de la mise en route du traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertensif récent, du degré d'hypertension artérielle et de la restriction de sel. Les autres antihypertenseurs employés avec GD-quinapril peuvent aussi nécessiter une adaptation posologique. Monothérapie

La dose initiale de GD-quinapril recommandée chez les patients ne prenant pas de diurétique est de 10 mg, une fois par jour. On peut envisager le recours à une dose initiale de 20 mg, une fois par jour, chez les patients qui ne sont ni âgés, ne présentant aucune atteinte rénale ni insuffisance cardiaque concomitante, et qui ne présentent pas de déplétion du volume des liquides (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Hypotension). La posologie doit ensuite être adaptée selon l'effet du traitement sur la pression artérielle, généralement à intervalles de deux à quatre semaines. Il ne faut pas dépasser 40 mg par jour.

Chez certains patients traités une fois par jour, l'effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de l'intervalle posologique. On peut en juger en mesurant la tension artérielle tout de suite avant la prise du médicament, ce qui permet de déterminer si la stabilisation de la pression artérielle est bien maintenue pendant 24 heures. Dans la négative, on doit envisager soit deux prises par jour pour une même dose totale par 24 heures, soit une augmentation de la dose. Lorsqu'on n'obtient pas une maîtrise suffisante de la pression artérielle à l'aide de GD-quinapril seul, on peut y ajouter un diurétique. Après l'adjonction du diurétique, il est parfois possible de diminuer la dose de GD-quinapril.

Traitement diurétique concomitant : Une hypotension symptomatique peut parfois survenir après la dose initiale de GD-quinapril. Elle est plus susceptible d’être présente chez les patients prenant déjà un diurétique. Il est conseillé d'interrompre, si c’est possible, l'administration du diurétique pendant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par GD-quinapril, en vue de diminuer le risque de réaction hypotensive (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Hypotension). Si une telle interruption du diurétique est impossible, on doit administrer une dose initiale de 5 mg de GD-quinapril avec étroite surveillance médicale pendant quelques heures ou jusqu'à la stabilisation de la pression artérielle. On adaptera ensuite graduellement la posologie de GD-quinapril (comme il est expliqué ci-dessus) jusqu'à l'obtention d’un effet optimal.

Adaptation posologique chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale : Consulter les rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse, pour l'utilisation chez les patients en hémodialyse. Le quinapril doit être administré les jours où le patient ne subit pas de dialyse.

Réduire la dose initiale conformément aux directives ci-dessous :

On augmentera ensuite graduellement la posologie (comme il est expliqué ci-dessus sous

Monothérapie) jusqu'à l'obtention d’un effet optimal.

Posologie pour les personnes âgées (> 65 ans) : La dose initiale de GD-quinapril recommandée chez les personnes âgées est de 10 mg, une fois par jour (en fonction de l'état de la fonction rénale); on doit ensuite augmenter graduellement la dose (comme il est expliqué ci-dessus)

jusqu'à l'obtention d'un effet optimal.

Insuffisance cardiaque congestive

GD-quinapril est indiqué comme traitement adjuvant aux diurétiques et/ou aux glucosides cardiaques. La mise en route du traitement doit se faire avec étroite surveillance médicale. Il faut surveiller la pression artérielle et la fonction rénale avant et pendant le traitement par

GD-quinapril, car il y a eu des cas d'hypotension grave et, plus rarement, d'insuffisance rénale consécutive (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire,

Hypotension).

Lors de la mise en route du traitement, il faut tenir compte d'un traitement diurétique récent et de la possibilité d'une déplétion hydrosodée grave. Pour réduire le risque de réaction hypotensive, il est conseillé de diminuer, si c'est possible, la dose de diurétique avant de commencer le traitement par GD-quinapril. La kaliémie est aussi à surveiller (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• La dose initiale recommandée est de 5 mg une fois par jour, à administrer avec étroite surveillance médicale pour déterminer l'effet initial sur la pression artérielle. Après cette dose initiale, il faut garder le patient en observation pendant au moins deux heures ou jusqu'à ce que sa pression artérielle ait été stabilisée pendant au moins une heure supplé-mentaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire,

  Hypotension). Cette dose peut améliorer les symptômes d'insuffisance cardiaque, mais il faut généralement de plus fortes doses pour augmenter la durée d'endurance à l'effort. Par conséquent, lorsque la dose initiale de GD-quinapril est bien tolérée ou que l'hypotension symptomatique est bien maîtrisée après le début du traitement, on doit augmenter la poso-logie graduellement à 10 mg une fois par jour. On peut ensuite augmenter la posologie à

  20 mg une fois par jour, puis à 40 mg divisés en deux prises égales, en fonction du résul-tat thérapeutique. La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

L'adaptation posologique peut se faire à intervalles hebdomadaires, selon les besoins indiqués par la persistance de signes ou de symptômes d'insuffisance cardiaque.

Insuffisance rénale ou hyponatrémie : Selon les données pharmacocinétiques, l'élimination de quinapril dépend de la fonction rénale. La dose initiale de GD-quinapril recommandée est de

5 mg chez les patients dont la clairance de créatinine se situe entre 30 et 60 mL/min et de 2,5 mg chez ceux dont la clairance de créatinine est entre 10 et 30 mL/min. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose de GD-quinapril chez les patients dont la clairance de créatinine est < 10 mL/min. Lorsque le patient tolère bien la première dose, on peut administrer

GD-quinapril deux fois par jour à partir du jour suivant. En l'absence d'hypotension excessive ou d'une détérioration importante de la fonction rénale, on peut ensuite augmenter la dose à intervalles hebdomadaires, selon la réponse clinique et hémodynamique du patient (voir

PRÉCAUTIONS

et EFFETS INDÉSIRABLES).

SURDOSAGE

On ne dispose pas de données en ce qui concerne le surdosage de quinapril. Les manifestations cliniques les plus probables consisteraient en des symptômes imputables à une hypotension artérielle grave, qu'on doit normalement traiter par expansion volumique à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % administrée par voie intraveineuse. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

GD-quinapril (chlorhydrate de quinapril) est un inhibiteur non peptidique et non sulfhydrylique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une dipeptidase peptidylique qui catalyse la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice. Après son absorption, le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide de quinapril), son principal métabolite actif. Il agit surtout par inhibition de l'ECA circulante et tissulaire, et diminue l'activité vasopressive et la sécrétion d'aldostérone. Bien que la diminution de sécrétion d'aldostérone soit faible, elle se traduit entre autres par une petite élévation du taux plasmatique de K⁺ (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La levée du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Bien que le quinapril ait fait la preuve de son action antihypertensive dans toutes les races étudiées, la proportion moyenne des sujets hypertendus ayant répondu favorablement à la monothérapie par inhibiteur de l'ECA est plus petite pour la race noire (qui a généralement un faible taux de rénine plasmatique) que pour les autres races.

L'ECA est identique à la kininase II. Il se peut, par conséquent, que le quinapril entrave la dégradation de la bradykinine, vasodilatateur peptidique puissant. On ne sait toutefois pas si ce mécanisme concourt aux effets thérapeutiques du quinapril.

Selon les études faites sur l'animal, l'effet antihypertensif du quinapril dure plus longtemps que son effet inhibiteur sur l'ECA circulante. L'inhibition de l'ECA tissulaire est davantage en corrélation avec la durée des effets antihypertensifs, ce qui peut s'expliquer par les caractéristiques de liaison à l'enzyme.

Pharmacodynamie

Hypertension

L'administration de quinapril à des doses de 10 à 40 mg à des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle se traduit par une baisse de la tension artérielle aussi bien en position assise que debout, avec très peu d'effet sur la fréquence cardiaque. L'action antihypertensive commence en l'espace d'une heure et atteint habituellement son maximum de 2 à 4 heures après la prise du médicament. Il faut parfois jusqu'à deux semaines de traitement pour atteindre la baisse tensionnelle maximale chez certains patients. Aux doses recommandées, les effets antihypertensifs se maintiennent, dans la plupart des cas, pendant tout l'intervalle posologique de

24 heures. Quoique la courbe dose-réponse soit plutôt aplatie, une dose de 40 mg s'est révélée un peu plus efficace au moment du creux que des doses de 10 à 20 mg. Deux prises par jour ont aussi eu tendance à abaisser un peu plus la tension artérielle qu'une seule prise par jour, avec la même dose totale quotidienne. Pendant le traitement de longue durée, l'effet antihypertensif du quinapril s'est maintenu, sans signe de perte d'efficacité.

Les explorations hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle indiquent que la diminution de la pression artérielle due au quinapril s'accompagne d'une baisse de la résistance vasculaire périphérique et de la résistance vasculaire rénale, en modifiant peu ou sans modifier du tout la fréquence et l'index cardiaques. On a constaté une augmentation de la circulation rénale, jugée non significative, ainsi que des changements minimes, voire nuls, de la filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration.

Il a été démontré que le quinapril diminue la microalbuminurie chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, et ce, indépendamment des variations de la tension artérielle systémique.

Quand le quinapril est administré en association avec des diurétiques thiazidiques, les effets antihypertensifs sont à peu près additifs.

Insuffisance cardiaque congestive

Le quinapril, administré à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), abaisse la résistance vasculaire périphérique, les pressions artérielles systolique et diastolique ainsi que la pression capillaire pulmonaire, et augmente le débit cardiaque. On a observé que ces effets commençaient en l'espace d'une heure et atteignaient leur maximum de 1,25 à 4 heures après l'administration de quinapril. Il existe une bonne corrélation entre les effets hémodynamiques maximaux et le pic plasmatique du quinaprilate (de 1 à 4 heures après l'administration).

Le traitement par le quinapril a amélioré l'endurance à l'effort.

L'effet du quinapril sur la survie des patients souffrant d'insuffisance cardiaque n'a pas été évalué.

Pharmacocinétique

Après l'administration de GD-quinapril par voie orale, le pic plasmatique du quinapril est atteint en une heure. D'après la quantité de quinapril et de ses métabolites retrouvée dans l'urine, on sait qu'au moins 60 % du quinapril est absorbé. Après son absorption, le quinapril est désestérifié en son principal métabolite actif, le quinaprilate (diacide de quinapril), inhibiteur puissant de l'ECA, et en d'autres métabolites inactifs mineurs. La demi-vie apparente du quinapril dans le plasma est d'environ une heure. Le pic plasmatique du quinaprilate est atteint environ 2 heures après la prise de GD-quinapril par voie orale. Le quinaprilate est éliminé principalement par voie rénale, avec une demi-vie d'accumulation réelle d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination plasmatique du quinaprilate est d'environ 2 heures, avec une phase finale prolongée de 25 heures. Le quinapril et le quinaprilate circulants se fixent aux protéines plasmatiques dans une proportion d'environ

97 %.

Les études de pharmacocinétique chez des sujets en phase terminale de maladie rénale, soumis à une hémodialyse chronique ou à une dialyse péritonéale ambulatoire continue, indiquent que la dialyse a peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate.

L'élimination du quinapril et du quinaprilate chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale est semblable à celle observée lorsque la fonction rénale est normale, jusqu'à ce que la clairance de créatinine baisse à 60 mL/min ou moins. Lorsque la clairance de créatinine est inférieure à

60 mL/min, le pic et le creux sériques du quinaprilate augmentent, de même que sa demi-vie apparente, et le délai nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre peut être plus long. L'élimination du quinaprilate peut être moindre chez les sujets âgés (> 65 ans) et chez ceux souffrant d'insuffisance cardiaque; cette diminution est imputable à une insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

). La concentration plasmatique du quinaprilate diminue en présence de cirrhose alcoolique, par manque de désestérification du quinapril.

Le taux et le degré d'absorption du quinapril diminuent modérément (d'environ 25 à 30 %) quand les comprimés de GD-quinapril sont pris pendant un repas riche en matières grasses. Il n'y a cependant pas d'effet sur l'absorption du quinapril quand il est pris avec un repas ordinaire.

Selon les études chez le rat, le quinapril et ses métabolites ne franchissent pas la barrière hématoencéphalique.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées

Les effets thérapeutiques semblent être les mêmes chez les sujets âgés (> 65 ans) que chez les adultes plus jeunes prenant la même dose quotidienne, sans augmentation des effets indésirables chez les personnes âgées.

Race

L'effet antihypertensif des inhibiteurs de l'ECA est généralement inférieur chez les sujets de race noire que chez ceux des autres races.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante contrôlée de 15 à 30 °C. Craint l'humidité. À remettre dans des récipients bien fermés.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés de GD-quinapril (chlorhydrate de quinapril) se présentent comme suit :

GD-quinapril à 5 mg : Dosés à 5 mg de quinapril. Comprimés bruns, pelliculés, de forme elliptique, marqués en creux de l'inscription « PD 527 » sur une face et sur l'autre, du chiffre

« 5 ». Flacons de 90 comprimés.

GD-quinapril à 10 mg : Dosés à 10 mg de quinapril. Comprimés bruns, pelliculés, de forme triangulaire, marqués en creux de l'inscription « PD 530 » sur une face et sur l'autre, du chiffre

« 10 ». Flacons de 90 comprimés.

GD-quinapril à 20 mg : Dosés à 20 mg de quinapril. Comprimés bruns, pelliculés, de forme ronde, marqués en creux de l'inscription « PD 532 » sur une face et sur l'autre, du chiffre « 20 ».

Flacons de 90 comprimés.

GD-quinapril à 40 mg : Dosés à 40 mg de quinapril. Comprimés bruns, pelliculés, de forme elliptique, marqués en creux de l'inscription « PD 535 » sur une face et sur l'autre, du chiffre

« 40 ». Flacons de 90 comprimés.

Composition

Les comprimés de GD-quinapril sont dosés à 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de quinapril (sous forme de chlorhydrate). Chaque comprimé contient aussi les substances suivantes : cire de candelilla, crospovidone, gélatine, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, carbonate de magnésium, stéarate de magnésium, polyéthylèneglycol, oxyde de fer rouge synthétique et bioxyde de titane.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Dénomination commune : chlorhydrate de quinapril

Nom chimique : monochlorhydrate de l'acide (3S)-2-[(2S)-2-{[(1S)-1-

(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]

amino}propanoyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-

3-carboxylique

Formule moléculaire : C₂₅H₃₀N₂O₅.HCL

Masse moléculaire : 474,98

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de quinapril est une poudre amorphe, blanche à blanc cassé, facilement soluble dans les solvants aqueux. Le pH d'une solution à 1 % dans de l'eau distillée est de 2,5.

Solubilité : Solvant % Solubilité (%) p/v à la température ambiante

Eau > 10

N HCl 0,1 > 10

Méthanol > 5

Éthanol à 95 % > 5

Acétone > 5

Chloroforme > 5

PEG 400 > 10

Propylèneglycol > 10

Constantes de dissociation : pK_a1 = 2,8

pK_a2 = 5,4

Coefficients de partage : Moyen (tampon aqueux) Log-P

N HCl 0,1 0,86 Tampon de phosphate 0,05M, pH 2,5 0,68 Tampon de phosphate 0,05M, pH 4,0 1,35 Tampon de phosphate 0,05M, pH 7,4 0,33

Point de fusion : Fusion avec décomposition à une température de 108 à

115°C.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d'action

Études in vitro : Le quinapril s'est révélé être un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) à la fois dans le plasma et dans les tissus. Dans les analyses utilisant du plasma humain comme source d'ECA, la forme diacide du quinapril (quinaprilate) a fait preuve d'un plus grand pouvoir d'inhibition de l'activité de l'ECA que le quinapril (6,4 x 10^-10 M et 8,4 x

10^-8 M, respectivement). Dans les fragments d'aorte prélevés chez le lapin et le rat, le quinapril

(10^-7 M, 10^-5 M) a en particulier inhibé les réactions contractiles provoquées par l'angiotensine I

(contraction de 50 % à une concentration d'angiotensine I d'environ 10^-7 M et 10^-6 M, respectivement), mais il n'a eu aucun effet sur les contractions provoquées par l'angiotensine II et le chlorure de potassium.

Études in vivo : Après l'administration par voie orale d'une dose de quinapril, de captopril ou d'énalapril (de 0,1 à 3 mg/kg) à des rats conscients normotendus, on a évalué in vivo l'inhibition de l'ECA dans le plasma selon la diminution de la réaction vasopressive à l'administration intraveineuse d'angiotensine I, d'angiotensine II, de noradrénaline et de bradykinine. Le quinapril a provoqué une diminution de la réaction vasopressive qui était fonction de la dose (44 % à la dose de 0,1 mg/kg, 81 % à celle de 0,3 mg/kg) après l'administration d'angiotensine I (0,32 µg/kg par voie i.v.) et il a accentué la réaction à la bradykinine (154 % après une dose de 0,3 mg/kg de quinapril), mais il n'a pas eu d'effet sur les réactions à l'angiotensine II et à la noradrénaline. Le quinapril a eu une activité équivalente à celles du captopril et de l'énalapril, mais avec une action de plus longue durée que le captopril. Chez le chien conscient, l'administration orale de quinapril

(de 0,1 à 3 mg/kg) s'est traduite par une inhibition de l'ECA plasmatique comparable à celles causées par l'énalapril et le captopril.

Chez des sujets humains, le quinapril à doses orales uniques de 10 à 20 mg par jour a produit une inhibition de 95 à 100 % de l'activité de l'ECA plasmatique une demi-heure après l'administration de la dose, avec une inhibition de plus de 80 % persistant 24 heures après l'administration de la dose. L'administration de doses multiples de quinapril à des sujets humains pendant 12 semaines (de 20 à 80 mg/jour) a confirmé l'effet inhibiteur sur l'ECA plasmatique et a révélé que le médicament provoque des diminutions correspondantes de l'angiotensine II, avec des augmentations significatives de l'activité rénine plasmatique. L'administration en une seule prise ou en deux prises par jour n'a pas modifié les résultats.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau 2 ci-dessous résume la toxicité aiguë du quinapril après son administration par voie orale et par voie intraveineuse.

Tableau 2 : Toxicité aiguë du quinapril

Espèce Sexe Voie Dose létale

d'administration médiane (mg/kg)

Souris Mâle voie orale 1 492-2 150

Femelle voie orale 1 440-2 005

Mâle i.v. 504 Femelle i.v. 523

Rat Mâle voie orale 4 280

Femelle voie orale 3 541

Mâle i.v. 158-300 Femelle i.v. 108-273

Chien Mâle et voie orale > 400

femelle

Le quinapril a fait la preuve d'une toxicité aiguë de faible importance. Les signes cliniques de toxicité chez la souris comme chez le rat ont été une dépression ou une hypoactivité, une prostration et de l'ataxie. La mortalité a atteint son maximum en 24 heures dans les études d'administration par voie orale et en 15 minutes dans les études d'administration par voie intraveineuse. Les doses orales ne provoquant pas de symptômes se sont situées à 500 mg/kg chez la souris et à 1 000 mg/kg chez le rat.

Dans l'étude chez le chien, on a administré aux animaux des doses orales croissantes de 50 à

400 mg/kg pendant 13 jours consécutifs. Des vomissements ont été observés à partir des doses de

150 mg/kg. Les pressions artérielles ont diminué à mesure que la dose augmentait. À la dose de 400 mg/kg, la femelle a présenté une augmentation des taux de créatinine et d'azote uréique dans le sang, une diminution des taux sanguins de sodium et de chlorure et des cylindres granuleux dans les urines. On a constaté des érosions et des ulcères gastriques chez les deux animaux ainsi qu'une dilatation tubulaire chez la femelle.

Les tableaux 3 à 7 présentent, dans cet ordre, les résultats des études de toxicité subaiguë et chronique et des études de reproduction, de génétique et de carcinogenèse ayant porté sur le quinapril. Le tableau 8 récapitule les résultats des études de toxicité ayant porté sur le quinaprilate, principal métabolite actif du quinapril.

Tableau 3 : Études de toxicité subaiguë ayant porté sur le quinapril Espèce Durée

(semaines)

Nombre

d'animaux par sexe et par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

Souris 2 10 orale TV¹, 125, 250, Une mort imputée au médicament à 750 mg/kg; diminution de la

500, 750 consommation alimentaire et du gain pondéral. DMT² environ 500 mg/kg.

Souris 13 10 orale TV, 50, 125, Inhibition du gain pondéral, diminution du poids du cœur,

250, 500 hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire (AJG). DMT entre 50 et 125 mg/kg.

Rat 2 5 orale TV, 200, 400, Morts à 400, 800 et 1200 mg/kg; salivation, diminution de la

800, 1200 consommation alimentaire, inhibition du gain pondéral, lésions pulmonaires, rénales et gastriques.

Rat 2 10 orale TNT¹, TV, 100, Morts à 400 et 800 mg/kg; signes respiratoires, salivation,

400, 800 augmentation du taux d'azote uréique dans le sang (TAUS), diminution du nombre de globules rouges (GR), de l'hémoglobine (Hb) et de l'hématocrite (Hct); augmentation du poids du foie, diminution du poids du cœur; œdème pulmonaire et foyers d'érosions gastriques. DMT entre 400 et 800 mg/kg.

Rat 13 12 orale TNT, TV, 50, 250, Morts à 250 et 500 mg/kg; salivation, légère augmentation du TAUS,

500 de la CPK et de la LDH; diminution du nombre de GR, de l'Hb et de l'Hct;

diminution du poids du cœur, lésions pulmonaires et gastriques à ≥ 250 mg/kg; augmentation des granules de rénine dans les cellules JG. DMT entre 50 et 250 mg/kg.

Chien 2 2 orale TV, 25, 125, 250 Pas de mort; vomissements, foyers de légère érosion et d'inflammation

(125 mg 2 f.p.j.) de l'estomac à 125 mg/kg. DMT estimée à 250 mg/kg.

Chien 13 3 orale TV, 25, 125, 250 Vomissements sporadiques et anorexie; élévation réversible, légère à

(125 mg 2 f.p.j.) modérée, du TAUS et légère diminution du nombre de GR, de l'Hb et de l'Hct à

250 mg/kg; foyers d'érosion gastrique à ≥ 125 mg/kg, augmentations des granules de rénine dans les cellules JG; hypertrophie et hyperplasie de l'AJG. DMT entre 25 et 125 mg/kg.

¹ TV = Témoins recevant le véhicule; TNT = Témoins non traités. ² DMT = Dose maximale tolérée.

Tableau 4 : Études de toxicité chronique ayant porté sur le quinapril

Espèce Durée

(semaines)

Nombre

d'animaux par sexe et par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

Rat 57¹ 30 orale TNT², TV², 10, Pas de mort imputée au médicament; salivation transitoire après la

50, 100 dose, inhibition du gain pondéral, augmentation du TAUS, diminution de la glycémie, augmentation du taux plasmatique de rénine, diminution du poids du cœur, hypertrophie et hyperplasie de l'AJG avec augmentation des granules; modifications dégénératives des reins.

Chien 52 4 orale TV, 10, 50, 100 Pas de mort; élévation de la rénine plasmatique et des enzymes hépatiques, foyers d'inflammation chronique évolutive dans le foie à 100 mg/kg; érosion gastrique à 50 mg/kg et hypertrophie ou hyperplasie de l'AJG des reins.

¹ Traitement de 52 semaines plus 4 semaines sans traitement pour certains animaux.

² TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule.

Tableau 5 : Études de reproduction ayant porté sur le quinapril

Espèce Nombre

d'animaux

par sexe et

par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Durée du

traitement

Résultats

Fécondité

Rat 12 mâlesorale TV¹, 10, 50,100 Mâles – 60 jours Pas d'effets sur la fécondité, pas d’effets indésirables sur les

24 femelles avant la saillie paramètres des petits F₁ et pas d'effets tératogènes.

Femelles – 14 jours

avant la saillie

jusqu'au sevrage

des petits

Tératologie

Rat 5 femelles orale 100, 200, 400, Du 6^e au 15^e jour Pas de pouvoir tératogène. Morts maternelles à 600 et 800 mg/kg;

600, 800 de gestation diminution du poids des fœtus à ≥ 200 mg/kg.

Rat 20 femelles orale TNT¹, TV, 50, Du 6^e au 15^e jour Pas d'effets fœtotoxiques ni tératogènes. Toxicité maternelle réversible.

150, 300 de gestation

Lapin 5-7 femelles orale 10, 15, 25, 50, Du 6^e au 18^e jour Fœtotoxicité et maternotoxicité graves.

100, 200, 400 de gestation

Lapin 5 femelles orale TV, 1, 2, 4, 6, 8 Du 6^e au 18^e jour Avortements et morts maternelles à 4, 6 et 8 mg/kg;

de gestation maternotoxicité et fœtotoxicité aux doses > 1 mg/kg.

Lapin 14 femelles orale TV, 0,5, 1, 1,5 Du 6^e au 18^e jour Pas d'effets tératogènes. Perte pondérale chez les mères; fréquence de gestation accrue de perte après l'implantation des œufs (embryotoxicité) aux doses de 1 et 1,5 mg/kg. Étude périnatale/

postnatale :

Rat 20 femelles orale TV, 25, 75, 150 Du 15^e jour de Diminution du poids des petits de la naissance au 21^e jour après la gestation au naissance aux doses de 25, 75 et 150 mg/kg. 20^e jour de lactation

¹TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule.

Tableau 6 : Études de génétique ayant porté sur le quinapril

Test Doses Résultats

Mutagénicité

1. 1)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale sur ≤ 10 000 µg par Non cytotoxique.

   une souche de Salmonella boîte de Pétri

   1. b)

      Essai de mutagenèse chez 625 à 10 000 µg par Négatif, avec ou sans activation métabolique.

      Salmonella boîte de Pétri

2. 2)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 44 300 µg/mL Cytotoxique à ≥ 1400 µg/mL.

   1. b)

      Essai de mutation ponctuelle 175 à 1400 µg/mL Négatif, sans manifestation d'action directe ni d'activité dans des cellules pulmonaires promutagène.

      de hamster (genre Cricetulus)

Cytogénétique

1. 1)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 44 300 µg/mL Cytotoxique aux concentrations > 700 µg/mL.

   1. b) Essai d'échange de 10,94 à 1400 µg/mL Pas d'augmentation de l'échange de chromatides sœurs à des doses de chromatides sœurs dans des toxicité limitée ≤ 700 µg/mL, en présence d'activation métabolique cellules d'ovaires de hamster ou ≤ 1400 µg/mL en l'absence d'activation métabolique. (genre Cricetulus)
2. 2)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 2700 µg/mL Cytotoxique à ≥ 1200 µg/mL.

   1. b)

      Essai d'aberration 800 à 1800 µg/mL Augmentation légère, statistiquement significative, des aberrations chromosomique structurale chromosomiques structurales avec activation métabolique; considérée dans des cellules insignifiante sur le plan biologique. pulmonaires de hamster

      (genre Cricetulus)

3. 3)

   In vivo a) Essai sur le micronoyau 1 à 1430 µg/kg Non clastogène; pas d'augmentation de la fréquence des micronoyaux.

   chez la souris

   Tableau 7 : Études de carcinogénicité ayant porté sur le quinapril

Espèce Durée

(en semaines)

Nombre

d'animaux par sexe et par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

Souris 104 50 orale TV¹, TNT¹, 5, 35, 75 Pas de signe de pouvoir tumorigène. Diminution du poids du cœur, néphrite et hypertrophie ou hyperplasie de l'AJG.

Rat 104 65 orale TNT, TV, 10, 50, 100 Pas de signe de pouvoir tumorigène. Diminution du nombre de GR, hypertrophie ou hyperplasie de l'AJG et altérations dégénératives des reins.

¹ TNT = Témoins non traités; TV = Témoins recevant le véhicule; AJG = appareil juxtaglomérulaire; GR = globules rouges.

Tableau 8 : Études de toxicité ayant porté sur le quinaprilate

Espèce Durée

(en semaines)

Nombre

d'animaux

par sexe et

par groupe

Voie Doses

(mg/kg/jour)

Résultats

A. Études de toxicité aiguë

Souris Dose unique 10 i.v. TV¹, 250, 500, 1000 Pas de mort; DMT > 1000 mg/kg. Pas de modifications pathologiques sur les plans clinique et macroscopique.

Rat Dose unique 10 i.v. TV, 50, 100, 200, Pas de mort; DMT > 400 mg/kg. Pas de modifications

300, 400 pathologiques sur les plans clinique et macroscopique.

Chien Doses 1 i.v. croissante de Pas de mort; DMT > 240 mg/kg. Consommation alimentaire croissantes 1 à 240 réduite, perte pondérale et légère augmentation du rapport myéloïde/érythroïde.

B. Études de toxicité subaiguë

Rat 2 5 i.v. TV, 25, 50, 100, 200 Pas de mort, de signes cliniques ni de modifications pathologiques défavorables. Rat 4 10 i.v. TV, 20, 100, 200 Pas de mort imputée au médicament, ni de signes cliniques; diminution du poids du cœur.

Chien 2 1 i.v. TV, 10, 50, 100 Accélérations sporadiques de la fréquence cardiaque. Chien 4 3 i.v. TV, 10, 50, 100 Pas de modifications pathologiques sur les plans clinique et macroscopique.

Hypertrophie ou hyperplasie de l'AJG.

¹ TV = Témoins recevant le véhicule; DMT = Dose maximale tolérée; AJG = appareil juxtaglomérulaire

C. Études de génotoxicité

Test Doses Résultats

Mutagénicité

1. 1)

   In vitro a) Cytotoxicité initiale ≤ 1200 µg par Non cytotoxique.

   chez Salmonella boîte de Pétri

   1. b)

      Essai de mutagenèse 75 à 1200 µg par Négatif, avec ou sans activation métabolique.

      chez Salmonella boîte de Pétri

BIBLIOGRAPHIE

1. 1.

   Dominguez LL, et al. Quinapril Reduces Microalbuminuria in Essential

   Hypertensives and in Diabetic Hypertensive Subjects. Am J Hypertens 1995; 8(8):808-814.

2. 2. Ferry J, Horvath A, Sedman A, et al. Influence of food on the pharmacokinetics of quinapril and its active diacid metabolite, CI-928. J Clin Pharmacol 1987;27:397-399.
3. 3.

   Ferry J, Cetnarowski A, Sedman A, et al. Multiple-Dose Cimetidine

   Administration Does Not Influence the Single-Dose Pharmacokinetics of Quinapril and Its Active Metabolite (CI-928). J Clin Pharmacol 1988;28:48-51.

   1. 4.

      Fabris B, Chen B, Pupic V, et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme

      (ACE) in plasma and tissue. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(Suppl 2):S6-S13.

   2. 5.

      Frank G. Overview of the clinical development of quinapril. Clin Cardiol

      1990; 13(Suppl 7):13-18.

   3. 6. Frishman W. The safety and efficacy of quinapril in the treatment of mild to moderate essential hypertension. Clin Cardiol 1990;13(Suppl 7):19-25.
   4. 7. Goldstein R. The treatment of moderate to severe hypertension with ACE inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(Suppl 2):S29-S35.
   5. 8. Gupta R, Kjeldsen S, Krause L, et al. Hemodynamic effects of quinapril a novel angiotensin-converting enzyme inhibitor. Clin Pharmacol Ther 1990;48:41-49.
   6. 9. Halstenson C, Opsahl J, Rachael K, et al. The pharmacokinetics of quinapril and its active metabolite, quinaprilat, in patients with various degrees of renal function. J Clin Pharmacol 1992;32:344-350.
   7. 10.

      Johnstone D, Abdulla A, Arnold J, et al. Canadian Cardiovascular Society

      Consensus Conference: Diagnosis and management of heart failure. Can J Cardiol 1994;10:613-631.

   8. 11.

      Kaplan H, Taylor D, Olson S. Quinapril: Overview of preclinical data. Clin

      Cardiol 1990;13(Suppl 7):4-12.

   9. 12.

      Knapp L, Frank G, McLain R, et al. The safety and tolerability of quinapril.

      J Cardiovasc Pharmacol 1990:15(Suppl 2); S47-S55.

   10. 13.

       Kromer EP, Elsner D, Riegger G. Digoxin, converting-enzyme inhibition

       (Quinapril), and the combination in patients with congestive heart failure functional Class II and sinus rhythm. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16:9-14.

   11. 14.

       Larochelle P. Effect of Quinapril on the Albumin Excretion Rate in

       Patients With Mild to Moderate Essential Hypertension. Am J Hypertens 1996; 9:551-559.

   12. 15. Munger M, Chance M, Nair R, et al. Evaluation of quinapril on regional blood flow and cardiac function in patients with congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1992;32:70-76.
   13. 16. Nieminen MS, Kupari M. The hemodynamic effects of ACE Inhibitors in the treatment of congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(suppl 2):S36-S40.
   14. 17. Northridge D, Rose E, Raftery E, et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure. Eur Heart J 1993;14:403-409.
   15. 18.

       Pflugfelder P, Tonkon M, Pitt B, et al. Clinical consequences of

       ACE-Inhibitor withdrawal in chronic heart failure: A double-blind, placebo-controlled study of quinapril. Am Coll Cardiol 1993;22:1557-1563.

   16. 19.

       Puig JG, et al. Albumin Excretion Rate and Metabolic Modifications in

       Patients 5with Essential Hypertension. Effects of Two Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. Am J Hypertens 1994; 7:46-51.

   17. 20. Riegger G. Effects of quinapril on exercise tolerance in patients with mild to moderate heart failure. Eur Heart J 1991;12:705-711.
   18. 21.

       Ruilope LM, et al. Long-term Influences of Antihypertensive Therapy on

       Microalbuminuria in Essential Hypertension. Kidney Int 1994; 45(Suppl 45):S171-S173.

   19. 22.

       Ruilope LM, et al. Randomly Allocated Study of the Effects of Standard

       Therapy Versus ACE Inhibition on Micro-albuminuria in Essential Hypertension. J Hypertens 1994; 12(Suppl 4):S59-S63.

   20. 23.

       Schnaper H. The management of hypertension in older patients. J

       Cardiovasc Pharmacol 1990;15(Suppl 2):S56-S61.

   21. 24. Swartz R, Stermann B, Horvath A, et al. Pharmacokinetics of Quinapril and its active metabolite quinaprilat during continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Clin Pharmacol 1990;30:1136-41.
   22. 25. Taylor S. The treatment of mild to moderate hypertension with ACE inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(Suppl 2):S24-S28.
   23. 26. Verresen L, Waer M, Vanrenterhem Y, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and anaphylactoid reactions to high-flux membrane dialysis. Lancet 1990;336:1360-1362.
   24. 27. Wadworth A, Brogden R. Quinapril: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1991;41:378-399.