Jamp Perindopril : monographie de produit

1 INDICATIONS

JAMP Perindopril (périndopril erbumine) est indiqué pour :

• Hypertension

  • Le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en combinaison avec d’autres médicaments, en particulier les diurétiques thiazidiques.
  • La sécurité et l’efficacité du périndopril erbumine dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies et donc son utilisation dans cette condition n’est pas recommandée.
  • La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante de périndopril erbumine avec des agents antihypertenseurs, autres que l’amlodipine et les diurétiques thiazidiques, n’ont pas été établies.

• Insuffisance cardiaque congestive

  • Le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, généralement en tant que traitement d'appoint avec des diurétiques, et lorsqu’approprié, un glycoside digitalique. Le traitement doit être initié sous une surveillance médicale étroite. La sécurité et l’efficacité du périndopril erbumine n’ont pas été démontrées chez les patients appartenant à la catégorie IV de la New York Heart Association.

• Patients hypertendus et/ou en post-infarctus du myocarde présentant une coronaropathie stable.

  • La réduction du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d’hypertension ou en post-infarctus du myocarde et d’une maladie coronarienne stable.

Il a été démontré que le périndopril erbumine réduit le risque de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et d'arrêt cardiaque chez les patients légèrement ou modérément hypertendus présentant une coronaropathie stable, ou chez les patients ayant déjà eu un infarctus du myocarde (>3 mois) et présentant une coronaropathie stable, y compris chez les patients ayant déjà subi une revascularisation, en cas d’administration en tant que complément d'un traitement conventionnel tel que les inhibiteurs de plaquettes, les bêtabloquants, les hypolipidémiants, les nitrates, les inhibiteurs calciques ou les diurétiques. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

1.1 Enfants (< 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du périndopril erbumine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication chez les patients pédiatriques et son utilisation n'est pas recommandée.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas identifié de différences significatives entre la réponse chez les personnes âgées (>65 ans) et chez les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être exclue.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le périndopril erbumine est contre-indiqué chez :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation, notamment tout ingrédient non médicamenteux, ou composants du récipient. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Les patients ayant des antécédents d’angioœdème héréditaire / idiopathique ou d’angioœdème lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Généralités).
• Les femmes enceintes, qui prévoient de devenir enceintes, ou qui sont en âge de procréer et qui n’utilisent pas de moyen contraceptif adéquat (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS- Populations particulières, Femmes enceintes).
• Femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières, Allaitement).
• Les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp, car JAMP Perindopril contient du lactose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Sensibilité / Résistance).
• La combinaison avec du sacubitril/valsartan en raison d'un risque accru d'œdème de Quincke. JAMP Perindopril ne doit pas être initié moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
• Combinaison avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), y compris JAMP Perindopril, et avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (TFG <60 ml/min/1,73m2). (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Double blocus du système rénine-angiotensine (SRA) et Rénal, et 9 Double blocus du système rénine-angiotensine (SRA) avec des inhibiteurs de l’ECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène)
• Les patients sous traitements extracorporels provoquant un contact entre leur sang et des surfaces à charge négative (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES),
• Les patients souffrant d’une sténose bilatérale de l’artère rénale ou d’une sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Rénal).

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ENCADRÉES

Mises en garde et précautions importantes

• Lorsqu'ils sont utilisés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) peuvent provoquer des lésions ou même la mort du fœtus en développement.
• En cas de grossesse, le traitement par JAMP Perindopril doit être arrêté dès que possible.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie de JAMP Perindopril doit être individualisée et un ajustement est nécessaire chez les personnes âgées, et en cas d'insuffisance rénale.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Hypertension

L'initiation du traitement nécessite la prise en compte d'un traitement antihypertenseur récent, de l'importance de l'élévation de la pression artérielle et de la restriction en sel. La posologie des autres agents antihypertenseurs utilisés avec JAMP Perindopril peut nécessiter un ajustement. La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité du périndoprilate.

Monothérapie

La dose initiale recommandée de JAMP Perindopril, chez les patients qui ne sont pas sous diurétiques, est de 4 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle, généralement à des intervalles d’au moins 2 semaines. La dose d'entretien habituelle est de 4 à 8 mg par jour, administrée en une dose uniquotidienne. Aucun effet antihypertenseur supplémentaire n’a été obtenu avec des doses supérieures à 8 mg par jour.

Chez certains patients traités une fois par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. Ceci peut être évalué en mesurant la pression artérielle juste avant l'administration pour déterminer si un contrôle satisfaisant est maintenu pendant 24 heures. Si ce n'est pas le cas, il convient d'envisager soit une administration biquotidienne avec la même dose quotidienne totale, soit une augmentation de la dose. Si la pression artérielle n’est pas contrôlée par JAMP Perindopril seul, un diurétique peut être ajouté. Après l’ajout d'un diurétique, il peut être possible de réduire la dose de JAMP Perindopril.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut se produire occasionnellement après la prise de la dose initiale de JAMP Perindopril et est plus probable chez les patients qui sont actuellement sous traitement par un diurétique. Le diurétique doit, si possible, être interrompu pendant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par JAMP Perindopril afin de réduire le risque d'hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Si le diurétique ne peut pas être arrêté, une dose initiale de 2 mg de JAMP Perindopril doit être utilisée sous surveillance médicale soigneuse pendant plusieurs heures et jusqu'à stabilisation de la pression artérielle. La posologie de JAMP Perindopril doit ensuite être ajustée jusqu’à l’obtention de la réponse optimale.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, le traitement doit commencer par une dose de 2 mg le matin. Si nécessaire, après un mois de traitement, cette dose peut être augmentée à 4 mg par jour, puis à 8 mg en fonction de la fonction rénale, en une ou deux prises.

Insuffisance cardiaque congestive

JAMP Perindopril est généralement utilisé en combinaison avec un diurétique et, le cas échéant, un glucoside digitalique chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Le traitement doit être initié sous une surveillance médicale étroite. La pression artérielle et la fonction rénale doivent être surveillées, à la fois avant et pendant le traitement par périndopril, car des cas d'hypotension sévère et, plus rarement, d'insuffisance rénale consécutive ont été rapportés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L'initiation du traitement nécessite la prise en compte d'un traitement diurétique récent et de la possibilité d'une déplétion sodée/volumique sévère. Si possible, la dose du diurétique doit être réduite avant de commencer le traitement.

Le potassium sérique doit également être surveillé (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Interactions médicament-médicament).

La dose initiale recommandée est de 2 mg une fois par jour, prise le matin sous surveillance médicale étroite. Dans la plupart des cas, la dose peut être augmentée à 4 mg une fois par jour (une fois que l'acceptabilité de la pression artérielle a été démontrée). La dose efficace habituelle dans les essais cliniques était de 4 mg/jour administrés en une dose unique. L’ajustement de la posologie peut être effectué sur une période de 2 à 4 semaines.

Personnes âgées

Aucune recommandation posologique spéciale n’est nécessaire pour les patients âgés souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive.

Patients hypertendus et/ou en Post-IM présentant une coronaropathie stable

Chez les patients présentant une hypertension et une coronaropathie stable ou chez les patients post-infarctus du myocarde présentant une coronaropathie, JAMP Perindopril doit être administré à une dose initiale de 4 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis augmenté en fonction de la tolérance, jusqu'à une dose d'entretien de 8 mg une fois par jour, à prendre de préférence tôt le matin. Chez ces patients, JAMP Perindopril doit être administré en complément du traitement conventionnel, tel que les inhibiteurs de plaquettes, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les nitrates, les inhibiteurs calciques ou les diurétiques.

Personnes âgées

Chez les patients âgés (>70 ans), JAMP Perindopril doit être administré à une dose de 2 mg une fois par jour pendant la première semaine, puis à une dose de 4 mg une fois par jour pendant la deuxième semaine et à une dose d'entretien de 8 mg une fois par jour si elle est tolérée.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie de JAMP Perindopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine. Les posologies suivantes sont recommandées :

Tableau 1 – Posologie recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez ces patients, le suivi médical normal comprend une évaluation périodique des taux de potassium et de créatinine.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.

4.4 Administration

Il est recommandé que JAMP Perindopril soit pris une fois par jour le matin avant un repas.

4.5 Dose oubliée

Si l’administration d'une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une double dose, mais simplement continuer avec la dose suivante à l'heure normale.

5 SURDOSAGE

Les données concernant le surdosage de périndopril erbumine chez les humains sont limitées. La manifestation clinique la plus probable serait des symptômes attribuables à une hypotension sévère. En cas de surdosage, un lavage gastrique et la perfusion intraveineuse d'une solution saline normale sont recommandés.

Cependant, sur les deux cas rapportés dans les essais cliniques avec le périndopril, un patient (posologie inconnue) a nécessité une assistance respiratoire et l'autre a développé une hypothermie, un arrêt circulatoire, puis est mort, après avoir ingéré jusqu'à 180 mg de périndopril erbumine. Ainsi, l'intervention en cas de surdosage de JAMP Perindopril peut nécessiter un soutien vigoureux.

JAMP Perindopril peut être éliminé par hémodialyse, avec des clairances d'environ 52 ml/min pour le périndopril et 67 ml/min pour le périndoprilate, le métabolite actif (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Populations particulières et Conditions, Insuffisance rénale).

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes posologiques, Concentrations, Composition et Conditionnement

Forme posologique :

JAMP Perindopril (périndopril erbumine) en comprimés :

• 2 mg : Comprimé blanc, rond, biconvexe, portant la gravure « P » sur un côté et « 2 » de l’autre et contient 2 mg de périndopril erbumine.
• 4 mg : Comprimé sécable de couleur vert clair, en forme de capsule, biconvexe, portant la gravure « P » des deux côtés de la ligne de séparation sur une face et « 4 » d'un côté de la ligne de séparation sur l'autre face et contient 4 mg de périndopril erbumine.
• 8 mg : Comprimé vert, rond, biconvexe, portant la gravure « PP » sur un côté et « 8 » de l’autre et contient 8 mg de périndopril erbumine.

Conditionnement :

Chaque concentration est disponible dans des bouteilles en PEHD de 100 comprimés, 500 comprimés et offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés (3 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir la rubrique 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ENCADRÉES.

Généralités

Œdème de Quincke de la tête et du cou

Des cas d'œdème de Quincke potentiellement mortel ont été rapportés avec les inhibiteurs de l’ECA. L'incidence globale est d’environ 0,1 à 0,2%. Il est pensé que l’étiologie ne soit pas immunogène et pourrait être liée à une intensification de l’activité de la bradykinine. Généralement, l’œdème de Quincke n'est pas un œdème qui ne prend pas le godet et qui touche la muqueuse cutanée et le tissu sous-cutané.

Des cas d’œdème de Quincke touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et/ou le larynx ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le périndopril erbumine L’œdème de Quincke associé à une atteinte laryngée peut être fatal. En cas de stridor laryngé ou d'œdème de Quincke du visage, des lèvres, de la langue ou de la glotte, JAMP Perindopril doit être immédiatement interrompu et le patient doit être traité de manière appropriée conformément aux soins médicaux reconnus. Une surveillance attentive est également recommandée jusqu'à la disparition du gonflement. Dans les cas où le gonflement est limité au visage et aux lèvres, la condition disparait généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent être utiles dans le soulagement des symptômes. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, l'œdème de Quincke peut être fatal en raison d'une obstruction des voies respiratoires. Un traitement approprié (comprenant, sans s'y limiter, 0,3 à 180 ml de solution sous-cutanée d'épinéphrine à 1:1000 et d'oxygène) doit être administré rapidement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Le traitement de l’œdème de Quincke progressif doit être agressif. Si le traitement médicamenteux ne donne pas une réponse rapide, des méthodes mécaniques pour sécuriser les voies respiratoires doivent être utilisées avant qu'un œdème massif ne complique l'intubation orale ou nasale.

Les patients qui répondent au traitement médical doivent être observés soigneusement pour un éventuel phénomène de rebond.

L’apparition d’un œdème de Quincke associé à l’utilisation d'inhibiteurs de l’ECA peut être retardée pendant des semaines ou des mois. Les patients peuvent avoir de multiples épisodes d’œdème de Quincke séparés par de longs intervalles sans symptômes. Un œdème de Quincke peut se produire avec ou sans urticaire.

Il a été rapporté que l'incidence d'œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA était plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Il existe des rapports indiquant que faire passer un patient à un autre inhibiteur de l'ECA peut être suivi d'une réapparition de l'œdème de Quincke. En raison de la gravité potentielle de cet événement rare, il ne faut pas utiliser un autre inhibiteur de l'ECA chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke non liés à un traitement par un inhibiteur de l’ECA peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke lorsqu'ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre

Les patients prenant en concomitance un inhibiteur de mTOR (p.ex., sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p.ex., sitagliptine, linagliptine, saxagliptine) ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) peuvent présenter un risque plus élevé d'œdème de Quincke (p.ex., gonflement des voies respiratoires ou de la gorge, avec ou sans insuffisance respiratoire). Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA chez les patients prenant déjà un inhibiteur de la mTOR, de la DPP-IV ou de la NEP, ou vice versa (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Œdème de Quincke intestinal

Des cas d’œdème de Quincke intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées et vomissements) et dans certains cas, n’avaient aucun antécédent d’œdème facial et les concentrations d’estérase C-1 étaient normales. L'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comme la tomodensitométrie ou l’échographie de la région abdominale ou encore lors d’une intervention chirurgicale, et les symptômes résolus après l'arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’œdème de Quincke intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA ayant des douleurs abdominales.

Carcinogenèse et mutagenèse

Veuillez voir la rubrique 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Cardiovasculaire

Coronaropathie stable

Si un épisode d’angine de poitrine instable (majeur ou non) se produit au cours du premier mois de traitement par périndopril, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant de le poursuivre le traitement.

Hypotension

JAMP Perindopril peut provoquer une hypotension symptomatique. Le périndopril erbumine a été associé à une hypotension chez 0,3% des patients hypertendus sans complication lors des essais contrôlés par placebo aux États-Unis. Des symptômes liés à l'hypotension orthostatique ont été rapportés chez 0,8% des patients. L’hypotension orthostatique est plus susceptible de se produire après la première ou la deuxième dose ou lorsque la dose est augmentée et chez les patients présentant une déplétion volumique causée par un traitement diurétique, une restriction alimentaire en sel, une dialyse, des diarrhées ou des vomissements ou en cas d'altération de la fonction rénale. La déplétion volumique et/ou en sel doit être corrigée avant l’initiation du traitement par JAMP Perindopril (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque congestive sévère, associée ou non à une insuffisance rénale, les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une chute excessive de la pression artérielle qui pourrait entraîner une syncope, un infarctus du myocarde, des déficits neurologiques, une oligurie et/ou une azotémie progressive et, rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou la mort (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez tous les patients à haut risque, il est conseillé d’initier le traitement avec JAMP Perindopril 2 mg.

En raison de la chute potentielle de la pression artérielle chez ces patients, le traitement par JAMP Perindopril doit être initié sous une surveillance médicale très étroite. Ces patients doivent être suivis de près pendant les deux premières semaines de traitement et à chaque fois que la dose de JAMP Perindopril et/ou du diurétique est augmentée.

Au cours d’études contrôlées comparant le placebo et d’autres inhibiteurs de l’ECA, la première administration de 2 mg de périndopril erbumine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacodynamique).

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à l'administration de doses supplémentaires, qui peuvent généralement être administrées sans difficulté une fois que la pression artérielle a augmenté après l'expansion du volume. Cependant, des doses plus faibles de JAMP Perindopril et/ou une réduction du traitement diurétique concomitant doivent être envisagées.

Sténose aortique / Cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec les autres inhibiteurs de l’ECA, JAMP Perindopril doit être administré avec prudence aux patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction de l'écoulement du ventricule gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. D'un point de vue théorique, il existe des préoccupations quant à si les patients atteints de sténose aortique pourraient courir un risque particulier de diminution de la perfusion coronarienne lorsqu'ils sont traités avec des vasodilatateurs, y compris des inhibiteurs de l’ECA, car ils ne produisent pas une diminution post-charge aussi importante. Les vasodilatateurs ont tendance à faire baisser la pression diastolique et donc, la pression coronarienne, sans produire une réduction concomitante de la demande en oxygène du myocarde qui accompagne normalement la vasodilatation.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut faire preuve de prudence lors de la conduire d'un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Le périndopril peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas d’étourdissements, de maux de tête, de fatigue, de lassitude ou de nausées, la capacité de réaction des patients peut être altérée. Il faut faire preuve de prudence avec JAMP Perindopril, en particulier au début du traitement.

Double blocus du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des preuves que la co-administration d'inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), tels que JAMP Perindopril, ou d'antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec de l'aliskirène augmente le risque d'hypotension, de syncope, d'AVC, d'hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d'insuffisance rénale, chez les patients souffrant de diabète sucré (type 1 ou type 2) et/ou d'insuffisance rénale modérée à sévère (TFG < <60 ml/min/1,73m2). Par conséquent, l'utilisation de JAMP Perindopril en combinaison avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, la co-administration d'inhibiteurs de l’ECA, y compris JAMP Perindopril, avec d'autres agents qui bloquent le SRA, tels que les ARA ou les médicaments contenant de l'aliskirène, n'est généralement pas recommandée chez les autres patients, car un tel traitement a été associé à une incidence accrue d'hypotension sévère, d'insuffisance rénale et d'hyperkaliémie.

Aldosteronisme primaire

Les patients souffrant d'aldosteronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs qui agissent à travers l'inhibition du SRA. Par conséquent, l’utilisation de JAMP Perindopril n’est pas recommandée chez ces patients.

Hématologique

Neutropénie / Agranulocytose / Thrombocytopénie / Anémie

Des cas de neutropénie / agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Chez les patients présentant une fonction rénale normale et sans autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une maladie du collagène avec atteinte vasculaire telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et chez ceux traités avec plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (traitement immunosuppresseur, traitement par allopurinol ou procaïnamide), ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier en cas d'altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement intensif par antibiotique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et examens de laboratoire). Les patients doivent être informés qu'ils doivent rapporter tout signe d'infection.

Hépatique / Biliaire / Pancréatique

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas connu. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent une jaunisse ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par l'inhibiteur de l'ECA et faire l'objet d'un suivi médical approprié.

Immunitaire

Réactions anaphylactoïdes lors de l'exposition aux membranes (patients hémodialysés)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p.ex. polyacrylonitrile [PAN]) et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. La dialyse doit être interrompue immédiatement en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlures, œdème de Quincke, essoufflement et hypotension sévère. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, si ce type de traitement est nécessaire, il faut envisager d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une classe d’agents antihypertenseurs différente.

Réactions anaphylactoïdes lors de l'aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec absorption de sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par l’inhibiteur de l'ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation

Quelques cas isolés de patients ayant éprouvé des réactions anaphylactoïdes prolongées et potentiellement mortelles alors qu'ils recevaient des inhibiteurs de l'ECA ont été rapportés pendant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement interrompus pendant au moins 24 heures, mais elles sont réapparues lors de la réintroduction par inadvertance du médicament.

Réactions nitritoïdes – Or

Des réactions nitritoïdes (les symptômes comprennent : rougeur au visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été rapportées dans de rares cas chez des patients recevant un traitement avec de l’or pour injection (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA, y compris JAMP Perindopril (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et examens de laboratoire

Surveillance hématologique

La surveillance périodique de la numération des globules blancs est recommandée chez les patients souffrant d'une maladie du collagène avec atteinte vasculaire telle que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et chez ceux traités avec plusieurs médicaments connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (traitement immunosuppresseur, traitement par allopurinol ou procaïnamide), ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier en cas d'altération préexistante de la fonction rénale.

Surveillance de la fonction rénale

La surveillance de routine du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale pour les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min). Une surveillance particulièrement soigneuse est nécessaire chez les patients hypertendus présentant une sténose de l'artère rénale. La fonction rénale de ces patients doit être surveillée au cours des premières quelques semaines de traitement.

Surveillance des électrolytes

Si l'utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium, de médicaments associés à une augmentation du potassium sérique ou d'autres inhibiteurs du SRAA est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique et de l'urée est recommandée.

Considérations périopératoires

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent augmenter les effets hypotensifs des anesthésiques et des analgésiques. Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou pendant une anesthésie avec des agents produisant une hypotension, JAMP Perindopril bloquera la formation d'angiotensine II qui pourrait autrement se produire suite à la libération compensatoire de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant la chirurgie. Si une hypotension se produit et qu’elle est considérée comme étant due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une expansion du volume.

Rénal

Fonction rénale altérée

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des changements dans la fonction rénale peuvent être anticipés chez les personnes sensibles.

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), la posologie initiale de périndopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient, puis en fonction de la réponse du patient au traitement. La surveillance de routine du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale pour ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et examens de laboratoire).

L'utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris JAMP Perindopril, ou d’ARA avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (TFG < 60 ml/min/1,73m2). (Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocus du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l'aliskirène).

Patients hypertendus souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, où la fonction rénale peut dépendre de l'activité du SRAA, le traitement par les inhibiteurs de l’ECA, y compris JAMP Perindopril, peut être associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive, et dans de rares cas à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, l'hypotension suite à l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Patients hypertendus présentant une sténose de l'artère rénale

Au cours d’essais cliniques chez des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chez 20% des patients. L'expérience acquise avec les inhibiteurs de l'ECA suggère que ces augmentations sont généralement réversibles à l'arrêt du médicament. La fonction rénale de ces patients doit être surveillée au cours des premières quelques semaines de traitement. Les inhibiteurs de l’ECA doivent être évités chez les patients chez qui une sténose de l'artère rénale est connue ou soupçonnée. Lorsqu'un inhibiteur de l'ECA est administré à un patient présentant une sténose de l'artère rénale alimentant d’un seul rein ou une sténose bilatérale de l'artère, une insuffisance rénale aiguë peut se produire.

L'inhibition de l'ECA peut également entraîner une diminution de la fonction rénale chez les patients présentant une sténose de l'artère alimentant un rein transplanté. On pense que la sténose de l'artère rénale réduit la pression dans l'artériole glomérulaire afférente et que la pression hydrostatique transglomérulaire est ensuite maintenue par la constriction de l'artériole efférente induite par l'angiotensine II. L’administration d’un inhibiteur de l’ECA entraine le relâchement de l’artériole efférente et une réduction de la filtration glomérulaire, ce qui peut provoquer une insuffisance rénale. L'occlusion thrombotique d'une artère rénale sténosée peut être précipitée par les inhibiteurs de l'ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et examens de laboratoire).

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, généralement mineures et transitoires. Ces augmentations sont plus susceptibles de se produire chez les patients traités en concomitance avec un diurétique et chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction des posologies de JAMP Perindopril, du diurétique ou des deux médicaments, peut être nécessaire. Dans certains cas, l'arrêt de l'un ou l'autre ou des deux médicaments peut être nécessaire. L'évaluation des patients hypertendus doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si une détérioration de la fonction rénale s'est produite après un traitement par un inhibiteur de l'ECA, il est probable qu'elle soit précipitée par un autre inhibiteur et, en conséquence, il serait préférable d'utiliser une autre classe d'agents antihypertenseurs pour ce patient. Les patients atteints d’une maladie unilatérale de l'artère rénale présentent un problème particulier, car la détérioration de la fonction peut ne pas être apparente lors de la mesure de l'urée sanguine et de la créatinine sérique.

Protéinurie

Certains inhibiteurs de l'ECA ont été associés à l'apparition (jusqu'à 0,7%) d'une protéinurie

(<1 gramme / 24 heures) et/ou un déclin de la fonction rénale chez les patients présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : âge avancé, maladie rénale préexistante, traitement concomitant par des diurétiques d'épargne potassique ou par des doses élevées d'autres diurétiques, réserve cardiaque limitée, ou traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être dialysé avec une clairance de 70 ml/min (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperkaliémie et agents augmentant le potassium sérique

Dans les essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique >5,5 mEq/L) s’est produite chez environ 2,2% des patients hypertendus par rapport à 1,4% des patients traités par placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, il s'agissait de valeurs isolées, qui sont revenues à la normale malgré la poursuite du traitement. Dans les études contrôlées, aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une hyperkaliémie.

Les facteurs de risque de développement d'une hyperkaliémie peuvent comprendre l'insuffisance rénale, l'aggravation de la fonction rénale, le diabète sucré, les patients âgés, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique et l'utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique (p.ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou de tout médicament associé à une augmentation du potassium sérique (p.ex. aliskirène, AINS, héparine, ciclosporine, tacrolimus, triméthoprime et combinaison à dose fixe avec le sulfaméthoxazole, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine), qui doivent être utilisés avec prudence, voire pas du tout, avec JAMP Perindopril (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Interactions médicament-médicament). L'utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves et parfois mortelles. Chez certains patients, une hyponatrémie peut accompagner l'hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et examens de laboratoire). Si l'utilisation concomitante des agents susmentionnés est jugée appropriée, il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sériques de potassium et d'urée.

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l’artère d’un seul rein fonctionnel sont traités avec des inhibiteurs de l’ECA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le traitement par des diurétiques peut être un facteur contributif. La perte de la fonction rénale peut se produire avec seulement des changements mineurs de la créatinine sérique, même chez les patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale.

Respiratoire

Toux

Une toux sèche et persistante, qui ne disparaît généralement qu'après l'interruption ou la diminution de la dose de périndopril erbumine, a été rapportée. Cette possibilité doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

La toux s'aggrave souvent en position allongée ou la nuit et a été rapportée plus fréquemment chez les femmes (qui représentent 2/3 des cas rapportés). Les patients qui toussent peuvent présenter une réactivité bronchique accrue par rapport à ceux qui ne toussent pas. La fréquence plus élevée de cet effet indésirable observée chez les non-fumeurs peut être due à un niveau plus élevé de tolérance à la toux chez les fumeurs.

La toux est probablement due à la stimulation du réflexe de toux pulmonaire par les kinines (bradykinine) et/ou les prostaglandines, qui s'accumulent en raison de l'inhibition de l'ECA. Une fois qu'un patient a développé une toux intolérable, on peut essayer de faire passer le patient à un autre inhibiteur de l'ECA ; la réaction peut réapparaître, mais ce n'est pas toujours le cas. Le passage à une autre classe de médicaments peut être nécessaire dans les cas graves.

Sensibilité / résistance

En raison de la présence de lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en lactase de Lapp ne doivent pas prendre JAMP Perindopril.

Peau

Des réactions dermatologiques caractérisées par des éruptions maculo-papulaires prurigineuses et parfois une photosensibilité ont été rapportées avec un autre inhibiteur de l'ECA. Des réactions cutanées rares et parfois graves (éruptions lichénoïdes, psoriasis, éruption de type pemphigus, rosacée, syndrome de Stevens-Johnson, etc.) se sont produites.

Les patients qui développent une réaction cutanée avec un inhibiteur de l'ECA peuvent ne pas en avoir lorsqu'ils passent à un autre médicament de la même classe, mais des cas de réactivité croisée ont été rapportés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales lorsqu'ils sont administrés aux femmes enceintes. En cas de grossesse, le traitement par JAMP Perindopril doit être arrêté dès que possible (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L'utilisation des inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de la grossesse, car ils ont été associés à des lésions fœtales et néonatales, y compris l'hypotension, l'hypoplasie crânienne néonatale, l'anurie, l'insuffisance rénale réversible ou irréversible, et la mort.

Un oligoamnios a également été rapporté, probablement en raison d'une diminution de la fonction rénale du fœtus, associé à des contractures des membres du fœtus, à une déformation craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplastique.

Une prématurité, une persistance du canal artériel, et d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations neurologiques, ont été également rapportées suite à l’exposition pendant le premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour des signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d'oligurie, l'attention doit être portée sur le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une exsanguinotransfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour inverser l'hypotension et/ou remplacer la fonction rénale perturbée ; cependant, l'expérience limitée de ces procédures n'a pas été associée à un bénéfice clinique significatif.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être éliminé du corps par hémodialyse (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Populations particulières et conditions, Insuffisance rénale).

Données animales : Voir Partie II - Renseignements scientifiques 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE - Études de tératogénicité.

7.1.2 Allaitement

La présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA a été rapportée dans le lait humain. L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant l’allaitement 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du périndopril erbumine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication chez les patients pédiatriques et son utilisation n'est pas recommandée.

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas identifié de différences significatives entre la réponse chez les personnes âgées (>65 ans) et chez les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être exclue.

L'insuffisance rénale est fréquemment observée chez les personnes âgées. Il faut donc faire preuve de prudence lors de la prescription de JAMP Perindopril à des patients âgés. La dose initiale de JAMP Perindopril chez les personnes âgées doit toujours être de 2 mg par jour et les patients doivent être surveillés de près pendant les premières phases du traitement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans une étude de 91 patients présentant un âge moyen de 71,9 ans, une augmentation de 6% du potassium sérique a été observée au cours du premier mois de traitement et est restée stable par la suite. Il n'y a eu aucun changement dans le groupe en ce qui concerne l'urée sanguine, la créatinine ou la clairance de la créatinine.

Une attention particulière doit être portée aux patients âgés souffrant d'insuffisance cardiaque congestive et d'insuffisance rénale et/ou hépatique.

7.1.5 Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités avec des antidiabétiques oraux ou de l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être surveillé près pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l'ECA.

7.1.6 Patients présentant une fonction hépatique altérée

Des cas d’hépatite (hépatocellulaire et/ou cholestatique), des élévations des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine sérique se sont produits pendant le traitement par des inhibiteurs de l'ECA chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, les changements ont été inversés à l'arrêt du médicament.

Des élévations des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique ont été rapportées avec le périndopril erbumine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Si le patient recevant JAMP Perindopril présente des symptômes inexpliqués, en particulier au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement, il est recommandé de réaliser une série complète de tests de la fonction hépatique et tout autre examen nécessaire. L'interruption de JAMP Perindopril doit être considérée lorsque cela est approprié.

JAMP Perindopril doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients ayant des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, des tests de la fonction hépatique de base doivent être réalisés avant l'administration du médicament et une surveillance étroite de la réponse et des effets métaboliques doit être menée.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le périndopril sont : toux, étourdissement, mal de tête, asthénie, troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées et dyspepsie).

Les effets indésirables les plus graves sont : réaction d’hypersensibilité (œdème de Quincke), dysfonction rénale (chez les patients à haut risque), pancréatite, troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose, et thrombocytopénie).

Au cours de l'évaluation de la sécurité à long terme chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, les effets indésirables graves se produisant le plus fréquemment étaient l'angine de poitrine et l'hypotension orthostatique.

Les effets les plus graves liés au médicament au cours de l’expérience post-commercialisation étaient la pancréatite et les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose, et thrombocytopénie).

8.2 Effets indésirables des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Par conséquent, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent donc pas être comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d'essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et estimer les taux d'effets indésirables du médicament lors d’une utilisation réelle.

Hypertension

La sécurité du périndopril erbumine a été évaluée chez environ 3 400 patients souffrant d’hypertension (1 216 patients dans des essais cliniques contrôlés incluant 181 patients âgés). La sécurité à long terme du périndopril erbumine a été évaluée chez environ 1 000 patients qui ont été traités pendant ≥ 1 an.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus graves qui se sont produits chez les patients hypertendus traités par périndopril étaient l'œdème angioneurotique et l'insuffisance rénale.

Dans une étude européenne ouverte sur environ 47 000 patients présentant une hypertension essentielle, vus en pratique médicale quotidienne, et traités pendant 1 an avec du périndopril erbumine, avec ou sans plusieurs autres médicaments, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la toux (9,7%), les symptômes digestifs (2,0%), la fatigue (1,8%), les maux de tête (1,4%) et les étourdissements (1,4%). Dans cette étude, 5,1% des patients ont abandonné le traitement en raison d'effets indésirables, dont 3,2% en raison de la toux.

Dans des essais contrôlés par placebo aux États-Unis, 1 012 patients ont reçu soit du périndopril en monothérapie (n=630), soit du périndopril/HCT (n=159), soit un placebo (n=230). Le tableau 3 présente les effets indésirables qui se sont produits chez ≥1% des patients traités par périndopril en monothérapie ou un placebo.

Tableau 3 – Effets indésirables non liés au traitement, et ceux considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement, rapportés par ≥1 % des patients traités pour l’hypertension dans des essais contrôlés par placebo aux États-Unis

L’incidence de l’arrêt prématuré du traitement suite à des effets indésirables dans les essais cliniques contrôlés par placebo aux États-Unis a été de 6,5 % chez les patients traités par périndopril et de 6,7% chez les patients traités par placebo.

Les causes les plus fréquentes d'arrêt prématuré étaient la toux, les maux de tête, l'asthénie et les étourdissements ; la toux était la raison d’abandon du traitement chez 1,3% et 0,4% des patients traités par périndopril et placebo, respectivement. Bien que les étourdissements n'aient pas été rapportés plus fréquemment dans le groupe périndopril (8,2%) que dans le groupe placebo (8,5%), ils ont clairement augmenté avec la dose, ce qui suggère un lien de causalité avec le périndopril.

Les autres effets indésirables rapportés (chez ≥1% des patients), indépendamment de la causalité, comprennent : maux de dos (6,8%), rhinite, sinusite (5,2% pour chaque), douleurs dans les extrémités inférieures (5,1%), pharyngite (3,7%), infection virale (3,3%), infection des voies urinaires (3,2%), douleurs dans les extrémités supérieures (2,9%), nausées (2,7%), douleurs abdominales (2. 5%), blessure accidentelle, hypertonie, paresthésie (2,4% pour chaque), douleur thoracique non spécifique, ECG anormal (2,2% pour chaque), dyspepsie (2,1%), vomissements (1,9%), fièvre, allergie saisonnière (1,8% pour chaque), augmentation de l'ALAT (1,6%), myalgie généralisée, douleurs cervicales, acouphènes (1,4 % pour chaque), douleurs articulaires, somnolence (1,1% pour chaque), flatulence, arthrite, palpitations (1,0% pour chaque).

L’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral se sont produits possiblement suite à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Cardiovasculaire).

Abandons

Au total, 56 patients sur 1 275 (4,4%) ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Dans une étude spécifique incluant 632 patients, 36 (5,7%) patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Un lien plausible ou probable avec le traitement par périndopril erbumine a été considéré comme existant dans 19 cas (3%).

Les effets indésirables qui ont le plus fréquemment entraîné l'arrêt prématuré du traitement étaient la toux (0,5%), les maux de tête (0,5%), les étourdissements (0,5%) et l'asthénie (0,4%).

Insuffisance cardiaque congestive

Dans les essais d'insuffisance cardiaque, la sécurité a été évaluée chez 167 patients traités par périndopril dans des essais de 3 mois contrôlés par placebo et la sécurité à long terme a été évaluée chez 513 patients traités pendant ≥6 mois, dont 352 patients suivis pendant au moins 1 an Le tableau 4 présente les effets indésirables qui se sont produits chez ≥1% des 167 patients traités par périndopril au cours de la période à double insu de 3 mois, comparativement aux mêmes effets indésirables qui se sont produits chez les 170 patients ayant reçu un placebo. L’abandon du traitement en raison d’effets indésirables a été nécessaire chez 5,4% des 167 patients traités par périndopril, comparativement à 4,7% des 170 patients ayant reçu un placebo.

Tableau 4 – Expérience indésirable lié au médicament rapportée chez ≥ 1% des patients traités pour une insuffisance cardiaque congestive (%)

Patients hypertendus et/ou en Post-IM présentant une coronaropathie stable

La sécurité du périndopril a été évaluée dans l’essai EUROPA. Il s’agissait d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, incluant 12 218 patients présentant une coronaropathie stable, la majorité des patients souffrant d’hypertension et/ou ayant survécu à une crise cardiaque antérieure. Le taux global d’arrêt du traitement était d’environ 22,8% (1391/6110 patients) et de 20,7% (1266/6108 patients) dans les groupes périndopril et placebo, respectivement.

Les raisons les plus courantes d’arrêt du traitement, qui étaient plus fréquentes dans le groupe périndopril erbumine que dans le groupe placebo, étaient la toux (2,7%), l’intolérance au médicament (2,4%), l’hypotension (1,0%) et l’insuffisance rénale (0,3%).

Effets indésirables graves dans l’essai EUROPA

Aucune différence significative dans le nombre de décès n’a été observée entre le groupe périndopril (n = 375) et le groupe témoin (n = 420). Cependant, 10 patients sont morts au cours de la période de rodage en ouvert de l’étude, dont 7 pour cause cardiovasculaire, y compris l’AVC. Au total, 795 patients (sur 12 230 ; 6,5%) sont décédés pendant l’étude, et 464 des 795 (58 %) sont morts d’une cause cardiovasculaire.

Au cours de la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effets indésirables graves ont été recueillis. Quelques patients ont subi des effets indésirables graves : 10 (0,3%) des 6 122 patients sous périndopril et 12 (0,2%) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par périndopril, l’hypotension a été observée chez 6 patients, l'œdème de Quincke chez 3 patients et l’arrêt cardiaque soudain chez 1 patient. Plus de patients ont abandonné le traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’autres intolérances avec le périndopril (6,0%, n = 366) qu’avec le placebo (2,1%, n = 129).

En revanche, la cardioversion auriculaire s’est produite plus considérablement plus dans le groupe périndopril (0,5%, n = 42) que dans le groupe témoin (0,3%, n = 17).

8.3 Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques (< 1%)

Les effets indésirables, indépendamment lien de causalité avec le médicament, qui se sont produits chez < 1,0% des patients hypertendus et souffrant d’insuffisance cardiaque traités par le périndopril erbumine dans les essais cliniques, sont présentés ci-dessous :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Anémie hémolytique, leucopénie incluant neutropénie, thrombocytopénie, ecchymose, hématome.

Troubles cardiaques : Arythmie, extrasystole ventriculaire, trouble de la conduction, souffle cardiaque, palpitations, bradycardie, infarctus du myocarde.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Mal aux oreilles acouphènes.

Troubles oculaires : Trouble visuel, augmentation du larmoiement, conjonctivite

Troubles gastro-intestinaux : Constipation, sécheresse buccale, dysgueusie, flatulence, hématémèse, hémorragie gastro-intestinale, stomatite, diarrhée, vomissements, dyspepsie.

Troubles généraux et conditions au site d'administration : Douleurs thoraciques, pyrexie, malaise, douleurs, œdème périphérique, soif, sensation de froid et de chaud, rigueurs.

Troubles du système immunitaire : Réaction anaphylactique, œdème angioneurotique (tête, cou, visage, extrémités, lèvres, langue, glotte et/ou larynx).

Infections et infestations : Herpès simplex, infection péritonéale (infarctus mésentérique, 1 patient), bronchite, pharyngite, pneumonie, rhinite, sinusite, infection cutanée, teigne, gastro-entérite, vaginite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, augmentation de l'appétit, goutte

Troubles musculosquelettiques et systémiques : Douleur au cou, œdème, arthralgie, arthrite, douleurs osseuses, myalgie, myasthénie, sciatalgie, hypertonie / crampes musculaires, mal de dos (douleurs lombaires)

Troubles du système nerveux : Hyperkinésie, amnésie, accident vasculaire cérébral (0,2%), troubles cognitifs, troubles de la mémoire, trouble de la perception, somnolence, troubles de la parole, syncope, tremblements, migraine, vertige.

Troubles psychiatriques : Rêves anormaux, agitation, état confusionnel, dépression, sautes d'humeur, nervosité, illusions, trouble du sommeil, trouble de la libido, anxiété, trouble psychosexuel.

Troubles rénaux et urinaires : Hématurie, lithiase rénale, nycturie, oligurie, polyurie, pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, rétention liquidienne, insuffisance rénale, douleur du flanc.

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : Troubles menstruels, œdème scrotal, dysfonctionnement érectile. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Asthme, bronchospasme, dyspnée, fibrose pulmonaire, irritation à la gorge, rhinorrhée, épistaxis, écoulement postnasal, enrouement, éternuements.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Alopécie, érythème, asthme, bronchospasme, dyspnée, fibrose pulmonaire, irritation à la gorge, rhinorrhée, épistaxis, écoulement postnasal, éternuements, sécheresse cutanée, troubles cutanés, dermatite, pemphigus, prurit, purpura, éruptions cutanées, syndrome de Steven-Johnson, hyperhidrose, éruption cutanée toxique, urticaire, trouble des muqueuses.

Troubles vasculaires : Hypotension, hypotension orthostatique, refroidissement périphérique, claudication intermittente, vasodilatation, bouffées de chaleur, maladie vasculaire périphérique (mauvaise circulation périphérique, jambes enflées)

Effets indésirables potentiels rapportés avec les inhibiteurs de l’ECA

Les autres effets indésirables importants sur le plan médical rapportés avec d’autres inhibiteurs de l’ECA disponibles comprennent arrêt cardiaque, pneumonie à éosinophiles, neutropénie / agranulocytose, pancytopénie, anémie (y compris hémolytique et aplasique), thrombocytopénie, insuffisance rénale aiguë, néphrite, insuffisance hépatique, jaunisse (hépatocellulaire ou cholestatique), hyponatrémie symptomatique, pemphigus bulleux, pancréatite aiguë, dermatite exfoliatrice et un syndrome qui peut comprendre : arthralgie/arthrite, vascularite, sérite, myalgie, fièvre, éruption cutanée ou autres manifestations dermatologiques, présence d’anticorps antinucléaires, leucocytose, éosinophilie ou élévation d’ESR. Plusieurs de ces effets indésirables ont également été rapportés pour le périndopril.

Altération du goût (dysgueusie)

Des altérations du goût ont été souvent rapportées (prévalence allant jusqu’à 12,5%) avec des doses élevées d’un autre inhibiteur de l’ECA.

L’altération du goût associée aux inhibiteurs de l’ECA est décrite comme une perte du goût ou une sensation métallique dans la bouche. La dysgueusie se produit généralement au cours des premières semaines de traitement et peut disparaître, dans la plupart des cas, dans un délai de 1 à 3 mois.

8.4 Résultats anormaux de laboratoire : Résultats hématologiques, chimies cliniques et autres données quantitatives des essais cliniques

Électrolytes sériques

Dans les essais cliniques, une hyperkaliémie (potassium sérique >5,5 mEq/L) s’est produite chez environ 2,2% des patients hypertendus traités par périndopril par rapport à 1,4% des patients traités par placebo. L’hyperkaliémie peut se produire particulièrement en présence d’une insuffisance rénale, d’une insuffisance cardiaque sévère et d’une hypertension rénovasculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Rénal).

Azote uréique sanguin / créatinine sérique

Des élévations des concentrations d’azote uréique du sang (>40 mg/dl) ou de créatinine sérique (>2,5 mg/dl) ont été observées chez 0,2% et 0,3%, respectivement, des patients traités par le périndopril erbumine en monothérapie. Les diminutions du sodium sérique et les augmentations de la créatinine sérique étaient plus fréquentes chez les patients recevant des diurétiques en concomitance par rapport à ceux traités par périndopril erbumine seul. Des augmentations de l’urée sanguine, de la créatinine plasmatique et une hématurie ont été observées et peuvent se produire, en particulier en présence d’une insuffisance rénale.

Hématologie

De faibles diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite se sont produites chez des patients hypertendus traités par périndopril erbumine, mais celles-ci étaient rarement d’une importance clinique. Dans les essais cliniques contrôlés, aucun patient n’a abandonné le traitement en raison du développement d’une anémie.

Fonction hépatique

Des élévations des enzymes hépatiques (ALAT : 1,6% périndopril erbumine contre 0,9% placebo, ASAT : 0,5% périndopril erbumine contre 0,4% placebo) ont été observés dans des essais cliniques contrôlés par placebo aux États-Unis. Des élévations dans la bilirubine sérique ont été observées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières).

Autre

Des élévations dans le cholestérol sérique et le glucose plasmatique ont été observées.

8.5 Effets indésirables post-commercialisation

Les effets indésirables les plus fréquents au cours de l'expérience post-commercialisation étaient la toux, les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie), l’asthénie, la fatigue, les étourdissements et les maux de tête.

L'expérience post-commercialisation avec tous les inhibiteurs de l’ECA suggère que l’exposition in utero pourrait être associée à une hypotension et à une diminution de la perfusion rénale fœtale. Les inhibiteurs de l’ECA ont également été associés à la mort fœtale in utero. Aucun inhibiteur de l’ECA ne doit être utilisé pendant la grossesse.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec le comportement n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments indiqués dans ce tableau sont basés soit sur des rapports de cas ou des études d'interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l'ampleur attendue et de la gravité de l'interaction (c.-à-d. ceux identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : E = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du périndopril. Cependant, le taux de biotransformation du périndopril en périndoprilate est réduit, ce qui entraine une diminution de la biodisponibilité du périndoprilate de 35%. Il est donc recommandé de prendre JAMP Perindopril avant un repas.

9.6 Interactions médicament-herbe

Aucune interaction avec les produits à base de plantes n’a été établie.

9.7 Interactions médicamenteuses avec les essais en laboratoire

On n’a pas établi si ce produit a un effet sur les résultats des examens de laboratoires

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mécanisme d'action

Le périndopril erbumine est un inhibiteur non sulfhydrique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui est utilisé dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque congestive légère à modérée. Après son administration par voie orale, le périndopril erbumine est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son principal métabolite actif.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale. L'inhibition de l'activité de l'ECA entraîne une diminution des taux d'angiotensine II, ce qui entraine une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d'aldostérone. Ce dernier changement peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Rénal, Hyperkaliémie et agents augmentant le potassium sérique). Des taux plus faibles d’angiotensine II et l’absence de rétrocontrôle négatif de la libération de rénine rénale qui l’accompagne entraînent une augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est identique à la kininase II. Ainsi, l’administration de périndopril erbumine peut compromettre la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur. On ne sait pas si cet effet contribue à l’activité thérapeutique du périndopril erbumine.

Le mécanisme par lequel le périndopril erbumine abaisse la pression artérielle semble être dû principalement à l’inhibition du SRAA.

10.2 Pharmacodynamique

Chez la plupart des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, l’administration de 4 à 8 mg de périndopril erbumine par jour entraîne une diminution de la pression artérielle à la fois en positions couchée et debout, avec peu ou pas d’effet sur la fréquence cardiaque. L’activité antihypertensive commence dans l’heure qui suit l’administration, les concentrations maximales étant généralement atteintes 4 à 6 heures après l’administration. Aux doses recommandées administrées une fois par jour, les effets antihypertenseurs persistent plus de 24 heures. Les diminutions de la pression artérielle observées à la concentration plasmatique minimale correspondaient à 75-100% de celles observées à la concentration plasmatique maximale. Lorsque l’administration uniquotidienne et l’administration biquotidienne ont été comparées, le schéma biquotidien était légèrement supérieur, mais de pas plus d'environ 0,5 à 1,0 mmHg. Le retrait soudain de JAMP Perindopril n’a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle Lors d’études menées chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, la réduction de la pression artérielle s’accompagnait d’une réduction de la résistance vasculaire périphérique sans changement dans le taux de filtration glomérulaire. Lorsque JAMP Perindopril est administré avec un diurétique de type thiazidique, les effets antihypertenseurs sont synergiques.

Dans les études non contrôlées menées chez des patients diabétiques insulinodépendants, le périndopril erbumine ne semblait pas affecter le contrôle glycémique. Durant le traitement à long terme dans cette population, aucun effet sur l’excrétion urinaire des protéines n’a été observé.

L’administration du périndopril erbumine à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive diminue le travail cardiaque par une diminution de la pré-charge et de la post-charge. Des essais cliniques ont démontré que le périndopril diminue les pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, diminue les résistances vasculaires périphériques totales, augmente le débit cardiaque avec un indice cardiaque amélioré et augmente la circulation sanguine régionale musculaire. La tolérance à l’exercice de ces patients est améliorée et est associée à une amélioration de la symptomatologie clinique. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques sont maintenus tout au long de l’intervalle posologique de 24 heures chez la plupart des patients.

Au cours d’études contrôlées comparant le placebo et d’autres inhibiteurs de l’ECA, la première administration de 2 mg de périndopril erbumine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

L’efficacité du périndopril erbumine dans la réduction du risque cardiovasculaire en cas d’hypertension ou post-infarctus du myocarde était basée sur une étude de morbidité/mortalité (essai EUROPA ; voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

10.3 Pharmacocinétique

Le périndopril erbumine est un inhibiteur non sulfhydrique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Après son administration par voie orale, le périndopril erbumine est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son métabolite actif. La clairance du périndoprilate et des autres métabolites se fait principalement par voie rénale.

Tableau 6a – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du périndopril et du périndoprilate (moyenne ± É.T.) après l'administration orale répétée de trois doses du sel de périndopril erbumine chez des volontaires masculins en bonne santé (Cmax - T½ - ASC)

ND : Non déterminé.

Tableau 6b - Résumé des paramètres pharmacocinétiques du périndopril et du périndoprilate : analyse combinée de la pharmacocinétique de population (Clairance, volume central et volume périphérique)

Absorption

Après l'administration orale de périndopril erbumine, le périndopril est absorbé rapidement avec des concentrations plasmatiques maximales observées après environ une heure et une biodisponibilité de 24%. Une fois absorbé, le périndopril est converti en périndoprilate, son métabolite actif, avec une biodisponibilité moyenne de 25%.

La concentration plasmatique maximale de périndoprilate est atteinte environ 4 heures après l’administration orale du périndopril erbumine.

La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal n’affecte ni le taux ni l’étendue de l’absorption du périndopril après l’administration orale de périndopril erbumine. Cependant, le taux de biotransformation du périndopril en périndoprilate est réduit, ce qui entraine une diminution de la biodisponibilité du périndoprilate de 35%. Il est donc recommandé de prendre JAMP Perindopril avant un repas.

Distribution :

La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est faible (10 à 3 %), et cette liaison est dépendante de la concentration due à la liaison saturable du périndoprilate avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine en circulation. Le volume de distribution est d’environ 0,5 L/kg pour le périndoprilate non lié.

Métabolisme :

Le périndopril est fortement métabolisé après son administration orale, seulement 4 à 12% de la dose sont récupérés sous forme inchangée dans l'urine. Six métabolites ont été identifiés. Ils comprennent le périndoprilate, la forme active, et cinq autres qui ne possèdent pas d'activité thérapeutique notable (le glucuronide de périndopril, le glucuronide de périndoprilate, un lactame de périndopril et deux lactames de périndoprilate).

Les deux principaux métabolites du périndopril en circulation sont le périndoprilate et le glucuronide de périndoprilate.

Deux voies différentes identifiées et quantifiées pour la formation du périndoprilate sont l'hydrolyse pré-systémique (effet de premier passage) et systémique du périndopril. Le périndopril est en effet sensible à un effet de premier passage pré-systémique, représentant 63% de la formation du périndoprilate. L'hydrolyse systémique du périndopril en périndoprilate représente les 37% restants.

Élimination

La clairance du périndoprilate et des autres métabolites se fait principalement par voie rénale. La clairance systémique du périndopril (367 ml/min) peut être divisée en 39% conduisant à la formation de périndoprilate et 61% à l'excrétion rénale ou à d'autres biotransformations.

La demi-vie plasmatique terminale du périndopril est très courte (1,2 h), menant ainsi à l'absence d'accumulation en cas d'administration uniquotidienne orale. La demi-vie plasmatique terminale du périndoprilate non lié est d'environ 17 heures, entrainant un état d'équilibre en 3 jours.

Populations particulières et conditions

• Enfants La sécurité et l'efficacité de périndopril erbumine chez les enfants n'ont pas été établies. Son utilisation dans cette tranche d'âge n'est donc pas recommandée.

• Personnes âgées Dans une étude pharmacocinétique avec administration d'une dose unique, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de périndoprilate étaient significativement plus élevées chez les volontaires âgés en bonne santé (32,5 ng/ml) que chez les volontaires plus jeunes (13,5 ng/ml), en raison d'une biodisponibilité plus élevée et d'une clairance rénale réduite dans ce groupe.

  La pharmacocinétique du périndopril à dose unique et à doses multiples a été évaluée dans une étude chez des sujets âgés hypertendus (âgés de 72 à 91 ans).

  La Cmax et l'ASC ont été environ deux fois plus élevées que celles observées chez les sujets plus jeunes en bonne santé. Les concentrations plus élevées de périndoprilate observées chez ces patients se sont traduites par une plus grande inhibition de l'ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières, Patients âgés et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION - Dose recommandée et ajustement posologique).

• Sexe L'efficacité du périndopril erbumine n'a pas été influencée par le sexe.
• Polymorphisme génétique Les différences pharmacocinétiques dues au polymorphisme génétique n'ont pas été étudiées.
• Origine ethnique Les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez les patients de race blanche. Les avantages cardiovasculaires des inhibiteurs de l’ECA, en termes de réduction du risque de coronaropathie, n’ont pas été étudiés de façon approfondie chez les personnes de race noire.
• Insuffisance hépatique La biodisponibilité du périndoprilate est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les concentrations plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique étaient environ 50% plus élevées que celles observées chez les sujets en bonne santé ou les patients hypertendus présentant une fonction hépatique normale.

• Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC du périndoprilate augmente avec la diminution de la fonction rénale. Avec une clairance de la créatinine à 30-80 ml/min, l’ASC est environ deux fois plus élevée qu’à 100 ml/min. Lorsque la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min, l’ASC augmente de façon encore plus marquée. Par conséquent, la posologie de JAMP Perindopril doit être ajustée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.

  Le périndopril et son métabolite actif, le périndoprilate, sont dialysables. Chez un nombre limité de patients étudiés, la clairance par hémodialyse du périndopril variait de 41,7 à 76,7 ml/min (moyenne : 52,0 ml/min).

  La clairance par hémodialyse du périndoprilate variait de 37,4 à 91,0 ml/min (moyenne : 67,2 ml/min).

• Insuffisance cardiaque Les patients présentant une insuffisance cardiaque ont une clairance du périndoprilate diminuée, ce qui peut se traduire par une augmentation de l’ASC de l'intervalle de dosage jusqu’à 40%, et ce qui devrait conduire à une réduction initiale de la posologie de périndopril.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à température ambiante, 15-30 °C. Protéger de l'humidité et de la lumière.

12 INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination correcte : Périndopril erbumine (USAN)

Périndopril tert-butylamine (Ph. Eur.)

Nom chimique : 2-Méthylpropan-2-amine (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2[[(1S)- 1-(éthoxycarbonyl)butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylate

Acide 1H-indole-2-carboxylique, 1-[(2S)-2-[(1S)-1-(éthoxycarbonyle) butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-, (2S,3aS,7aS)-, comp. avec 2-méthyl-2-propanamine (1:1)

2-Propanamine, 2-méthyl-(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(1S)-1-(éthoxycarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉ H₃₂ N₂ O₅, C₄ H₁₁ N et 441,6 g/mol (périndopril erbumine)

Formule structurelle :

Propriétés physico-chimiques : Poudre cristalline blanche ou presque blanche, légèrement hygroscopique, facilement soluble dans l’eau et l’alcool, et modérément soluble dans le chlorure de méthylène.

Une solution aqueuse à 1% (m/v) a un pH d’environ 7,7.

14 ESSAIS CLINIQUES

Le périndopril a été autorisé pour la première fois en France en 1988 et a été autorisé dans 106 pays, y compris les pays européens, les États-Unis et le Japon. L'efficacité et la sécurité du périndopril erbumine ont également été établies dans un vaste éventail de populations particulières.

14.1 Essais cliniques par indication Hypertension

L'efficacité du périndopril erbumine dans l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée dans deux études multicentriques, à double insu, contrôlées par placebo (protocoles PB et PC).

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des patients des essais cliniques pivot menées aux États-Unis dans l’hypertension essentielle légère à modérée

Insuffisance cardiaque congestive

L'efficacité du périndopril erbumine dans l'insuffisance cardiaque congestive était basée sur deux études pivotales (NP00032 et NP05251) sous forme d'études multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, en plus du traitement de fond habituel.

Tableau 8 – Résumé des données démographiques des essais cliniques dans l’indication de l’insuffisance cardiaque congestive

Patients hypertendus et/ou en Post-IM présentant une coronaropathie stable

L’efficacité du périndopril erbumine dans la réduction du risque cardiovasculaire en cas d’hypertension ou en post-infarctus du myocarde était basée sur une étude de morbidité/mortalité (essai EUROPA, NP15314) qui était une étude multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, comparant le périndopril erbumine administré en plus d’un traitement conventionnel tel que les inhibiteurs plaquettaires, les bêtabloquants, les agents hypolipidémiants, les nitrates, les inhibiteurs calciques ou les diurétiques.

Tableau 9 – Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans l’indication de la réduction du risque cardiovasculaire en cas d’hypertension ou en post-infarctus du myocarde

L’étude EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) a été réalisée chez 12 218 patients (98% de race blanche) présentant une coronaropathie stable sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Les patients présentaient des signes de coronaropathie stable documentée par un antécédent d’infarctus du myocarde de plus de 3 mois avant le dépistage, un antécédent de revascularisation coronarienne de plus de 6 mois avant le dépistage, des preuves angiographiques de sténose (sténose de ≥70 % dans ≥1 artère coronaire majeure), ou une épreuve d’effort positive chez les hommes ayant des antécédents de douleur thoracique. Après une période de rodage de 4 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu 2 mg à 8 mg de périndopril, les patients ont été répartis au hasard pour recevoir du périndopril à raison de 8 mg une fois par jour (n=6 110) ou le placebo correspondant (n=6 108), en plus du traitement conventionnel. Le suivi médian était de 4,2 ans.

L’étude avait évaluer les effets à long terme du périndopril sur la survenue du premier événement de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’arrêt cardiaque avec réanimation réussie chez les patients souffrant d'hypertension et / ou des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant une coronaropathie stable. L’hypertension était définie par une PA ≥140/90 mmHg, ou par le fait d’être traité pour l’hypertension au départ.

L’âge moyenne des patients était de 60 ans ; 85% étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient hypertendus (58%), avaient déjà subi un infarctus du myocarde (65%), ou les deux. 92% prenaient des inhibiteurs plaquettaires, 63% des β-bloquants, 56% un traitement hypolipidémiant, 43% des nitrates, 31% des inhibiteurs calciques et 9% des diurétiques.

Hypertension

Résultats d'efficacité

Les résultats d'efficacité des deux études multicentriques, à double insu, contrôlées par placebo menées aux États-Unis (protocoles PB et PC) évaluant l'utilisation du périndopril erbumine chez des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée sont présentés dans le tableau 10. Dans l'étude PB, les résultats de la pression artérielle (PA) sont fournis à la fois au creux (mesures prises avant le dosage) et à la concentration maximale (mesures prises 6 heures après le dosage), tandis que dans l'étude PC, seules les mesures de la PA au pic (mesures prises avant le dosage) ont été recueillies. Pour les deux études, les mesures de la PA ont été prises en position couchée.

Tableau 10 – Résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation primaires des essais cliniques pivots contrôlés par placebo menés aux États-Unis dans l'hypertension essentielle légère à modérée

1. 1.

   Différence statistiquement significative entre le périndopril et le placebo (p ≤ 0,05)

   NM Non mesurée – Les mesures de la pression artérielle au pic n'ont pas été prises dans l'étude PC.

   OD Une fois par jour

   BID Deux fois par jour

Insuffisance cardiaque congestive

Résultats d'efficacité

La première étude pivot (rapport NP 32) était une étude multicentrique de phase III, à double insu, contrôlée par placebo. Le but de cette étude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité du périndopril erbumine (2 à 4 mg) administré une fois par jour pendant 3 mois chez 125 patients externes souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) chronique recevant un traitement de fond par diurétique avec ou sans digitalique. Soixante-et-un (61) patients ont été assignés au hasard au groupe périndopril et 64 au groupe placebo.

Le critère principal d’efficacité était le nombre de patients ayant répondu au traitement selon une évaluation globale de l’efficacité. La réponse a été définie comme la combinaison des éléments suivants : amélioration du score global de gravité de l’IC entre la visite 0 (jour 1) et la visite 3 (jour 90) ; augmentation de la durée de l’épreuve d’effort 10% entre la visite 0 et la visite 3 ; stabilité ou diminution du schéma posologique du diurétique et/ou du digitalique ; aucune administration parentérale de diurétiques ou de nitrates ; aucun arrêt prématuré de l’étude pour les raisons suivantes : décès, effet indésirable, mauvaise observance du traitement à l’étude, patient au suivi. Les combinaisons incomplètes de ces éléments étaient considérées comme des échecs. Les critères d'efficacité secondaires étaient les évolutions à la visite 3 / visite 0 dans les classes fonctionnelles de la NYHA, les scores globaux de gravité de l’IC, la durée des épreuves d’effort, les ratios cardiothoraciques (C/T) sur la radiographie du thorax.

En ce qui concerne les résultats d'efficacité du critère principal, le nombre (et les pourcentages) de patients avec une réponse était de 56% (34 sur 61) et de 31% (20 sur 64) dans les groupes périndopril et placebo, respectivement. Cette différence était statistiquement significative (p = 0,006).

L'évaluation de la sécurité a été réalisée à partir du nombre de patients présentant des effets indésirables (EI) menant à l'arrêt de l'étude, du nombre de patients ayant présenté un ou plusieurs EI (plaintes spontanées et après l'interrogatoire, à l'exception de celles déjà présentes dans les dossiers de base) et du nombre de patients présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux résultats de laboratoire de base.

Cette étude de 3 mois, à double insu et contrôlée par placebo a montré que le périndopril erbumine (2 à 4 mg per os une fois par jour) entraînait une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive chronique légère à modérée et recevant un traitement de fond par diurétique et digitalique. L'amélioration clinique a été confirmée par une augmentation de la durée de l’épreuve d’effort et a été associée à un bon profil de sécurité clinique et de laboratoire.

Tableau 11 – Résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation primaires et secondaires des études dans l'indication de l'insuffisance cardiaque congestive

La seconde étude pivot (rapport NP 5251) était également une étude de phase III. Cette étude était intitulée « Étude du périndopril dans l’insuffisance cardiaque congestive. Une étude multicentrique de 6 mois à double insu du périndopril contre le placebo ». Le but de cette étude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité du périndopril erbumine (2 à 4 mg) administré une fois par jour pendant 6 mois chez 212 patients externes souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) recevant un traitement de fond par diurétique avec ou sans digitalique.

Cent-six (106) patients ont été assignés au hasard au groupe périndopril et 106 au groupe placebo.

Le principal critère d'efficacité était l'évolution de la durée des épreuves d’effort. Les critères d’efficacité secondaires étaient : évolution des scores globaux de gravité de l’IC et les classes fonctionnelles de la NYHA, évolution des ratios cardiothoraciques (C/T) à la radiographie du thorax, évolution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FÉVG), débit cardiaque (DC), consommation maximale d’O2 (VO2 max) et seuil anaérobie ; nombre de patients ayant répondu au traitement selon l’évaluation globale de l’efficacité.

L’amélioration des durées des épreuves d’effort a été plus favorable dans le groupe périndopril par rapport au groupe placebo, mais la différence n’a pas atteint d’importance statistique ; les augmentations des durées étaient respectivement de 84,4 (126,4 É.T.) et de 55,0 (148,5 É.T.) secondes (p = 0,21) selon l’analyse PP. La valeur p était de 0,15 selon l’analyse IDT.

L'évaluation de la sécurité a été réalisée à partir du nombre de patients présentant des effets indésirables (EI) menant à l'arrêt de l'étude, du nombre de patients ayant présenté un ou plusieurs EI (plaintes spontanées, à l'exception de celles déjà présentes dans les dossiers de base) et du nombre de patients présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux résultats de laboratoire de base.

Cette étude de 6 mois, à double insu et contrôlée par placebo menée chez 212 patients a montré que le périndopril erbumine (2 à 4 mg per os une fois par jour) entraînait une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive chronique et recevant un traitement de fond par diurétique ou diurétique et digitalique. Cette amélioration a été clairement démontrée et statistiquement significative chez les patients les plus graves.

Patients hypertendus et/ou en Post-IM présentant une coronaropathie stable

Résultats d'efficacité

L'étude EUROPA a montré que le périndopril réduisait significativement le risque relatif des événements du critère principal (ARR = -1,9%, Tableau 12). Cet effet bénéfique est largement attribuable à une réduction du risque d'infarctus du myocarde non fatal. Cet effet bénéfique du périndopril sur le critère principal, évident après environ un an, est devenu statistiquement significatif après 3 ans de traitement (Figure 1). La réduction de la pression artérielle systolique et diastolique était supérieure de 4,9 ± 16,3 mmHg et 2,4 ± 8,7 mmHg dans le groupe périndopril par rapport au groupe placebo tout au long de l’étude (Figure 2).

Tableau 12 – Critère principal et réduction du risque relatif

Il n'y a eu aucune différence significative dans le nombre de décès entre les groupes (375 dans le groupe périndopril et 420 dans le groupe témoin). Cependant, dix patients sont morts au cours de la période de rodage en ouvert de l’étude, dont 7 pour cause cardiovasculaire, y compris l’AVC. Au total, 795 patients (sur 12 230 ; 6,5%) sont décédés pendant l’étude, et 464 des 795 (58 %) sont morts d’une cause cardiovasculaire.

Le résultat était similaire dans tous les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, de la maladie sous-jacente ou des traitements concomitants (Figure 3).

Figure 1 – Délai jusqu’à la survenue du premier critère principal

Figure 3 - Effet du traitement par périndopril dans les sous-groupes prédéfinis

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence à double insu, randomisée, équilibrée, bidirectionnelle, à dose orale unique et croisée de JAMP Perindopril, comprimés de 8 mg (JAMP Pharma Corporation) et ^PrCOVERSYL®, comprimés de 8 mg (Servier Canada Inc.) a été menée chez 30 hommes adultes asiatiques en bonne santé et à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité est présenté dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE COMPARAISON DE BIODISPONIBILITÉ

¹ JAMP Perindopril (périndopril erbumine) comprimés de 8 mg (JAMP Pharma Corporation).

^{2 Pr}COVERSYL ® (périndopril erbumine) comprimés de 8 mg (Servier Canada Inc.).

³ Exprimé comme la médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé comme la moyenne arithmétique (CV%) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est nécessaire pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Études de toxicité aiguë

Aucun cas de mortalité n’a été observé au cours des études par voie orale chez le rat et la souris.

Les signes de toxicité observés chez les animaux traités par voie intraveineuse étaient les suivants :

• Symptômes convulsifs et dyspnée grave chez les souris
• Hypermobilité considérable chez les rats
• Décès par arrêt respiratoire, se produisant dans les minutes suivant l’injection.

Chez les chiens traités par voie orale avec des doses croissantes de périndopril erbumine, des vomissements, une diminution de l’activité, de la salivation et des symptômes de tachycardie ont été observés, mais sans mortalité.

Études de toxicité chronique

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

S = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

S- : Régime à faible teneur en sodium, N : Régime à teneur normale en sodium

S+ : Régime à teneur élevée en sodium

Cancérogénicité : Aucune preuve de carcinogénicité n’a été observée au cours de l’étude de 104 semaines chez des souris B6 C3 F1 traitées avec des doses orales de 0,75 mg, 2 mg et 7,5 mg/kg/jour de périndopril erbumine.

Aucune preuve de carcinogénicité n’a été observée au cours de l’étude de 104 semaines chez des rats Fischer 344 traités avec des doses orales de 0,75 mg, 2 mg et 7,5 mg/kg/jour de périndopril erbumine.

Au moins un inhibiteur de l'ECA a provoqué une augmentation du nombre de cellules tubulaires rénales oxyphiles et de la fréquence d’oncocytomes chez les rats. Le potentiel des inhibiteurs de l'ECA à provoquer cet effet chez l'homme est inconnu. De plus, la transformation des cellules oxyphiles en oncocytomes est rare chez les humains et, lorsqu'elle se produit, elle est considérée comme bénigne.

Génotoxicité : Il n'a pas été démontré que le périndopril erbumine induit des mutations géniques (test d'AMES et test des cellules du lymphome chez les souris), des mutations chromosomiques (tests de clastogénicité in vivo et in vitro et test du micronoyau) dans les procaryotes et les eucaryotes, ni un changement primaire au niveau de l'ADN de la levure (test de conversion génétique).

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études sur la fertilité

Les études ont été réalisées en administrant le périndopril erbumine par voie orale. Les études pivots sont présentées ci-après sous forme de tableau.

GR (n) = Jours de grossesse ; G = Génération ; J = Jour

Études de tératogénicité

GR (n) = nombre de jours de grossesse

Aucun effet tératogène du périndopril n'a été observé au cours d'études menées sur des rates, des souris, des lapines et des singes cynomolgus en gestation. Sur une base en mg/m2, les doses utilisées au cours de ces études étaient 6 fois (chez les souris), 670 fois (chez les rates), 50 fois (chez les lapines) et 17 fois (chez les singes) la dose maximale recommandée chez l'humain (en supposant un adulte de 50 kg). Sur une base de mg/kg, ces multiples sont 60 fois (chez les souris), 3 750 fois (chez les rates), 150 fois (chez les lapines) et 50 fois (chez les singes) la dose maximale recommandée chez l'humain.

Études postnatales

PC (n) = Jours post-coïtus ; PP (n) = Jours post-partum ; GR (n) = Jours de grossesse ; G = Génération

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études in vitro

Le périndopril s'est révélé être un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) à la fois dans le plasma et dans les tissus. Le périndoprilate, la forme diacide du périndopril, a montré une inhibition plus importante de l'activité de l'ECA que le périndopril (IC50 = 2 x 10-9M et 800 x 10-9M respectivement). Les diacides actifs du périndopril (périndoprilate) et du ramipril (ramiprilate) se sont révélés posséder une puissance inhibitrice similaire contre l'enzyme de conversion plasmatique du rat (IC50 = 2 à 3 x 10-9M). Les deux diacides étaient plus actifs que l'énalaprilate ou le captopril (IC50 = 1 à 6 x 10-8M).

Études in vivo

Après l'administration orale de périndopril à des rats normotendus (0,03 à 1 mg/kg) ou hypertendus (0,3 à 3 mg/kg), l'inhibition de l'ECA plasmatique a été évaluée in vivo par la diminution de la réponse vasopressive à l'angiotensine I intraveineuse. Administré par voie orale à des chiens conscients, le périndopril a entraîné une réduction dose-dépendante (34% à 0,1 mg/kg, 60% à 0,3 mg/kg et 92% à 1 mg/kg) de la réponse vasopressive à l'angiotensine I (150 ng/kg IV), mais n'a eu aucun effet sur la réponse à l'angiotensine II (100 ng/kg IV). Chez les rats normotendus, l'inhibition maximale (≥ 90%) de l’ECA plasmatique a été obtenue avec le périndopril (1, 4 ou 8 mg/kg p.o.) une heure après l'administration, puis est revenue aux niveaux normaux 24 heures plus tard. Après 4 semaines de traitement oral (10 mg/kg) chez des rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux, l'inhibition de l'enzyme de conversion a été principalement démontrée dans les reins (96%), l'aorte (64%), le cœur (52%), les poumons (36%) et le cerveau (26%). Le périndopril administré par voie orale à raison de 1 mg/kg à des rats spontanément hypertendus présentant une déplétion en sodium s'est révélé plus puissant que l'énalapril (1 mg/kg), tant en termes d'intensité (91% d'inhibition contre 64%, 4 heures après l'administration) que de durée d'action (68% d'inhibition contre 12%, 12 heures après l'administration).

Chez les sujets humains, le périndopril, à des doses orales uniques de 4 à 8 mg/jour, a entraîné une inhibition de 80% de l'activité plasmatique de l'ECA entre 2 et 8 heures après l'administration, et une inhibition de 40 à 60% persistant 24 heures après l'administration. Des doses orales multiples de périndopril administrées sur 7 jours (4 à 8 mg/jour) ont confirmé l'effet inhibiteur sur l'ECA plasmatique et ont montré qu'il produit des diminutions correspondantes de l'angiotensine II avec des augmentations significatives de l'activité de la rénine plasmatique.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. COVERSYL (comprimés de périndopril erbumine 2 mg, 4 mg, 8 mg), numéro de contrôle de la soumission 264109, Monographie du Produit, Servier Canada Inc. (21 octobre 2022)