Mavik : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MAVIK^® (trandolapril) est indiqué aux fins suivantes :

• Traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec un diurétique thiazidique.

L’innocuité et l’efficacité de MAVIK^® chez les patients atteints d’hypertension rénovasculaire n’ont pas été établies; son utilisation dans ces cas n’est donc pas recommandée.

• Traitement après un infarctus aigu du myocarde chez des patients cliniquement stables présentant un dysfonctionnement du ventricule gauche, avec ou sans symptômes d’insuffisance cardiaque, pour améliorer la survie et réduire les hospitalisations liées à l’insuffisance cardiaque.

On n’a pas pour l’instant assez d’expérience dans le traitement de patients atteints d’insuffisance cardiaque grave (catégorie IV de la New York Heart Association [NYHA]), immédiatement après un infarctus du myocarde.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Bien que l’expérience clinique n’ait pas établi de différences entre la réponse des patients âgés (≥ 65 ans) et celle des patients plus jeunes (< 65 ans), on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de MAVIK^® chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, l’utilisation de MAVIK^® au sein de cette population de patients n’est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

MAVIK^® (trandolapril) est contre-indiqué :

• Chez les patientes qui sont enceintes, ou qui envisagent une grossesse ou sont aptes à procréer et n’utilisent pas de méthode de contraception efficace (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

• Chez les patientes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Populations particulières, Femmes qui allaitent).

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients entrant dans sa composition ou des composants du récipient, ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). Pour obtenir une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Chez les patients qui présentent des antécédents d’œdème de Quincke (angio-œdème)

  associé à l’administration d’un inhibiteur de l’ECA.

• Chez les patients atteints d’œdème de Quincke (angio-œdème) héréditaire ou idiopathique.

• En association avec le sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’œdème de

  Quincke (angio-œdème). On ne doit pas initier le traitement par MAVIK^® jusqu’à ce qu’au moins 36 heures se soient écoulées depuis la dernière dose de sacubitril/valsartan. Dans le cas où on passe de MAVIK^® au sacubitril/valsartan, on ne doit pas initier le traitement par le sacubitril/valsartan jusqu’à ce qu’au moins 36 heures se soient écoulées depuis la dernière dose de MAVIK^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Œdème de Quincke (angio-œdème) et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

• En association avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients atteints des affections suivantes :

  • diabète sucré (type 1 ou type 2)

  • insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire

    < 60 mL/min/1,73 m²)

  • hyperkaliémie (> 5,0 mmol/L) ou
  • insuffisance cardiaque congestive avec hypotension

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone [SRAA]; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Reins, Insuffisance rénale; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 3).

• Chez les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Autre, Lactose).
• Patients ayant des épisodes d’hypotension ou d’instabilité hémodynamique.

• Patients atteints d’une sténose bilatérale de l’artère rénale avec anomalies

  hémodynamiques importantes ou d’une sténose grave de l’artère rénale en cas de rein unique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Reins).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Capacité de manœuvrer de la machinerie lourde

Selon la sensibilité des patients, la capacité de conduire un véhicule ou de manœuvrer de la machinerie lourde peut être affaiblie, particulièrement durant la prise des premières doses du médicament.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

Une hypotension symptomatique est apparue après l’administration de MAVIK^® habituellement après la première ou la deuxième dose ou après l’augmentation de la dose. Cette réaction est plus probable chez les patients qui présentent une déplétion volumique et sodique par suite d’un traitement diurétique, d’un régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou de vomissements. Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire, une chute tensionnelle excessive peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident cérébrovasculaire Mises en garde et précautions impératives

Les inhibiteurs de l’ECA, lorsqu’ils sont employés pendant la grossesse, peuvent causer des lésions au fœtus, voire même entraîner sa mort. Quand une grossesse est constatée, ou si une patiente envisage une grossesse, on doit arrêter le plus tôt possible le traitement par MAVIK^®

(trandolapril) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

(voir EFFETS INDÉSIRABLES). En raison du risque de chute tensionnelle chez ces patients, on doit instaurer le traitement par MAVIK^® sous surveillance médicale étroite. On les suivra attentivement pendant les premières semaines du traitement et chaque fois qu’on augmente la dose de MAVIK^®. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave, avec ou sans insuffisance rénale, le traitement par un inhibiteur de l’ECA peut entraîner une hypotension excessive et a été associé à une oligurie et (ou) à une azotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et (ou) à la mort.

En cas d’hypotension, on doit placer le patient en position couchée et, si cela est nécessaire, lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive passagère n’est pas une contre-indication à l’administration ultérieure du médicament que le patient peut habituellement reprendre sans difficulté une fois que la tension artérielle a augmenté par suite de l’augmentation de la volémie. On doit toutefois envisager de réduire la dose de MAVIK^® et (ou) celle du diurétique administré de façon concomitante.

Si l’hypotension apparaît chez des patients traités après un infarctus aigu du myocarde, on doit songer à interrompre l’administration de MAVIK^® (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament durant les études cliniques, Traitement après un infarctus aigu du myocarde et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Traitement après un infarctus aigu du myocarde).

Sténose de l’aorte

Théoriquement, on pourrait craindre que les patients atteints d’une sténose de l’aorte présentent un risque particulier d’insuffisance coronarienne quand ils reçoivent des vasodilatateurs.

Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des données montrent que l’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA, comme MAVIK^®, ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) et d’aliskirène fait augmenter le risque d’hypotension, de syncope, d’accident cérébrovasculaire, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou 2), d’une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²), d’hyperkaliémie (> 5,0 mmol/L) et (ou) d’insuffisance cardiaque congestive avec hypotension. Par conséquent, l’emploi de MAVIK^® en concomitance avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

En outre, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, y compris MAVIK^®, avec d’autres agents inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), tels que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) et les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement par recommandé chez quelque patient que ce soit, étant donné qu’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie. (Voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.)

Si le recours à une double inhibition est absolument nécessaire, elle ne doit être administrée que sous la surveillance d’un spécialiste, et la fonction rénale, les électrolytes et la tension artérielle doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente. L’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique est contre-indiquée. (Voir CONTRE-INDICATIONS.)

Pour obtenir des renseignements additionnels, voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES.

Oreille/nez/gorge

Comme avec les autres inhibiteurs de l’ECA, on a signalé une toux sèche et persistante, qui ne disparaît habituellement qu’à l’arrêt du traitement ou après une diminution de la dose de MAVIK^®. On doit donc tenir compte de cette possibilité dans le diagnostic différentiel de la toux.

Système endocrinien/métabolisme

Hyperkaliémie et diurétiques d’épargne potassique

On a observé des augmentations de la kaliémie chez les patients hypertendus, particulièrement chez ceux qui étaient atteints d’insuffisance rénale. Au cours des essais cliniques, des augmentation de la kaliémie (limite supérieure de la plage normale à 5,0 mmol/L) ont été observées chez environ 2,2 % des patients qui prenaient MAVIK^®; dans la plupart des cas, la kaliémie s’est normalisée malgré le maintien du traitement. L’hyperkaliémie n’a entraîné l’arrêt du traitement chez aucun patient hypertendu. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète sucré, l’utilisation concomitante d’agents pour traiter l’hypokaliémie ou d’autres médicaments pouvant entraîner une augmentation du potassium sérique (diurétiques d’épargne potassique, suppléments potassiques, succédanés de sel renfermant du potassium) et (ou) un dysfonctionnement ventriculaire gauche à la suite d’un infarctus du myocarde, ou l’utilisation concomitante d’autres substances actives associées à une augmentation du potassium sérique (p. ex., le co-trimoxazole, également connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Hématologie

Neutropénie/agranulocytose

L’agranulocytose et l’aplasie médullaire ont été liées aux inhibiteurs de l’ECA. Le risque de neutropénie semble être lié à la dose et au type d’inhibiteur de l’ECA et dépendre de l’état clinique du patient. Ces réactions sont plus fréquentes chez les patients atteints d’insuffisance rénale, particulièrement en présence de collagénose vasculaire. L’expérience actuelle de l’utilisation de MAVIK^® indique que leur incidence est rare. Il faut songer à effectuer la surveillance périodique du nombre de globules blancs et de la protéinurie, spécialement chez les patients qui présentent une collagénose vasculaire (p. ex., lupus érythémateux et sclérodermie), particulièrement si elle est associée à une insuffisance rénale et au traitement concomitant, surtout par les corticostéroïdes et les antimétabolites. Ces effets sont réversibles après l’arrêt du traitement par un inhibiteur de l’ECA.

Foie/voies biliaires/pancréas

Insuffisance hépatique

On doit utiliser MAVIK^® avec prudence chez les patients qui présentent des anomalies hépatiques. Chez ces patients, on doit procéder aux épreuves de la fonction hépatique avant d’administrer le médicament et surveiller de près la réponse au traitement et ses effets métaboliques.

On a signalé des cas d’hépatite (hépatocellulaire et [ou] cholestatique) ainsi que des augmentations des taux d’enzymes hépatiques et (ou) de bilirubine sérique pendant le traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies hépatiques. Dans la plupart des cas, ces problèmes ont disparu à l’arrêt du traitement.

On a observé des augmentations des taux d’enzymes hépatiques et (ou) de bilirubine sérique pendant le traitement par MAVIK^® (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient qui reçoit MAVIK^® présente des symptômes inexpliqués, en particulier pendant les premières semaines ou les premiers mois du traitement, il est recommandé de procéder à toute la série des épreuves de la fonction hépatique et à tout autre examen jugé nécessaire. On doit songer à interrompre le traitement par MAVIK^® si besoin est (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Système immunitaire

Œdème de Quincke (angio-œdème)

On a signalé l’apparition d’un œdème de Quincke (angio-œdème) chez des patients qui prenaient des inhibiteurs de l’ECA, y compris MAVIK^®. L’œdème de Quincke associé à une atteinte laryngée peut être fatal. En présence d’un stridor laryngé ou d’un angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte, on doit interrompre immédiatement l’administration de MAVIK^®, assurer au patient les soins médicaux pertinents et le maintenir sous surveillance étroite jusqu’à la disparition de l’œdème. Quand l’enflure est limitée au visage et aux lèvres, elle disparaît en général sans traitement. Quand elle atteint la langue, la glotte ou le larynx et risque d’obstruer les voies respiratoires, on doit administrer sans tarder le traitement pertinent (y compris, entre autres, l’injection par voie sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL de solution d’épinéphrine à 1:1 000) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patients qui présentent des antécédents d’œdème de Quincke non liés au traitement par des inhibiteurs de l’ECA peuvent courir un risque plus élevé d’œdème de Quincke quand ils reçoivent un médicament de cette classe (voir CONTRE-INDICATIONS).

On a signalé que l’incidence d’œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA est plus élevée chez les personnes de race noire que chez les personnes des autres races.

Le risque d’œdème de Quincke peut être plus élevé chez les patients traités en concomitance par un inhibiteur de la mTOR (p. ex., le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus) ou par un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (EPN). La prudence s’impose à l’instauration d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients prenant déjà un inhibiteur de la mTOR, ou de l’EPN ou l’inverse (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). On ne doit pas initier le traitement par MAVIK^® jusqu’à ce qu’au moins 36 heures se soient écoulées depuis la dernière dose de sacubitril/valsartan. Dans le cas où on passe de MAVIK^® au sacubitril/valsartan, on ne doit pas initier le traitement par le sacubitril/valsartan jusqu’à ce qu’au moins 36 heures se soient écoulées depuis la dernière dose de MAVIK^® (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

On a également signalé un angio-œdème intestinal chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n’y avait pas d’antécédents d’angio-œdème facial et les taux de C1 estérase étaient normaux. L’angio-œdème a été diagnostiqué notamment par échographie ou tomodensitométrie abdominales ou lors d’une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement par l’inhibiteur de l’ECA. Il faut donc tenir compte de l’angio-œdème intestinal lors du diagnostic différentiel chez les patients prenant des inhibiteurs de l’ECA qui présentent des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées mettant en danger la vie de patients recevant des inhibiteurs de l’ECA pendant le traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces patients, on a évité ces réactions en suspendant temporairement, pendant au moins 24 heures, l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA. Elles sont toutefois réapparues avec la reprise par inadvertance du traitement.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes mettant la vie en danger ont été observées chez des patients qui prennent des inhibiteurs de l’ECA pendant l’aphérèse des LDL par le sulfate de dextran. Ces réactions ont été évitées en suspendant temporairement l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA avant chaque séance d’aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes au cours de la dialyse

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez les patients dont la dialyse est effectuée au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex., en polyacrylonitrile [PAN]) et qui reçoivent un inhibiteur de l’ECA de façon concomitante. On doit interrompre sans tarder la dialyse en cas d’apparition de symptômes, comme les nausées, les crampes abdominales, une sensation de brûlure, l’œdème de Quincke (angio-œdème), l’essoufflement et l’hypotension grave. Les antihistaminiques ne soulagent pas ces symptômes. On doit alors songer à utiliser une autre sorte de membrane pour la dialyse ou une autre classe d’antihypertenseurs.

Autre

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Par conséquent, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réactions nitritoïdes

Or : De rares cas de réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients traités au moyen d’or pour injection (aurothiomalate de sodium) et qui recevaient un inhibiteur de l’ECA, y compris MAVIK^®, en concomitance (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

L’effet hypotenseur de certains anesthésiques par inhalation peut être accentué par les inhibiteurs de l’ECA. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou une anesthésie avec des agents entraînant l’hypotension, MAVIK^® inhibe la formation d’angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. On peut corriger une hypotension imputable à ce mécanisme au moyen d’une recharge volumique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 3, Anesthésiques par inhalation).

Reins

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a observé des altérations de la fonction rénale chez les sujets sensibles. En effet, chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, comme ceux qui sont atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale, de sténose unilatérale de l’artère rénale en cas de rein unique ou d’insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à l’oligurie, à l’azotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et (ou) à la mort. Chez les patients sensibles, l’utilisation concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque. Une protéinurie peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante ou à des doses relativement fortes d’inhibiteurs de l’ECA.

L’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA, y compris MAVIK^®, et de médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 3).

L’utilisation de MAVIK^® doit inclure une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA aux femmes enceintes peut entraîner des lésions morbides, voire mortelles chez le fœtus ou le nouveau-né. Quand une grossesse est constatée, ou si une patiente envisage de devenir enceinte, on doit arrêter le plus tôt possible le traitement par MAVIK^®. MAVIK^® est contre-indiqué durant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des lésions chez le fœtus et le nouveau-né, notamment l’hypotension, l’hypoplasie crânienne du nouveau-né, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. L’oligoamnios a également été signalé et est probablement lié à une diminution de la fonction rénale du fœtus. Dans ces cas, l’oligoamnios était associé à des contractions des membres du fœtus, à des déformations crâniofaciales et à une hypoplasie pulmonaire.

On a aussi signalé des naissances prématurées, des cas de persistance du canal artériel et autres malformations cardiaques, ainsi que des malformations neurologiques chez des nourrissons exposés aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons qui ont été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, qui visera à détecter l’hypotension, l’oligurie et l’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, on veillera particulièrement à maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Il peut être nécessaire de procéder à l’exsanguino-transfusion ou à la dialyse pour inverser l’hypotension et (ou) compenser l’insuffisance rénale. L’expérience sur ces interventions reste toutefois limitée et n’a pas été associée à un bienfait clinique important.

On ignore si l’hémodialyse permet d’éliminer le trandolapril ou le trandolaprilat de l’organisme.

Données chez l’animal

Chez le rat, on a observé une augmentation de l’incidence d’anomalies mineures (dilatation du bassinet du rein et des uretères) par rapport aux valeurs témoins à la dose de 1 000 mg/kg/jour. L’incidence de cavitation du bassinet du rein et de dilatation des uretères était augmentée aux doses de 10 et de 100 mg/kg/jour (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et Tératologie).

Dans deux études réalisées sans supplément d’électrolytes chez le lapin, à des doses de 0,1 à 0,8 mg/kg, on a observé le décès de certaines mères à toutes les doses, l’incidence étant liée à la dose. Ces décès étaient associés à des effets toxiques chez le fœtus et à des avortements spontanés plus fréquents. Aucun effet tératologique n’a été observé. Les suppléments d’électrolytes ont permis d’administrer des doses de 2 à 8 mg/kg; on a noté des signes de toxicité chez certaines mères, en particulier à la dose de 8 mg/kg, avec perte pondérale et avortement. Aucun effet tératologique n’a été observé.

Chez la guenon cynomolgus, des avortements ont été observés chez 3/10, 6/10, 5/11 et 7/10 guenons aux doses de 0, 10, 50 et 250 mg/kg/jour, respectivement, et chez 1/10, 4/10, 4/10 et 7/10 guenons aux doses de 0, 5, 25 et 125 mg/kg/jour, respectivement, lorsque le trandolapril était administré du jour 20 au jour 50 de la gestation. À part un animal né avec une queue coudée dans le groupe recevant 250 mg/kg/jour, aucun autre signe d’effet tératologique attribuable au traitement n’a été observé.

Femmes qui allaitent

Après l’administration de trandolapril radiomarqué à des rates qui allaitaient, on a détecté du trandolapril radiomarqué ou de ses métabolites dans le lait.

On a signalé la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel humain. L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS). Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout pendant l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un nourrisson prématuré.

Pédiatrie (enfants < 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de MAVIK^® chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, MAVIK^® n’est pas indiqué chez cette population de patients. Gériatrie (personnes ≥ 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas établi de différences entre la réponse des patients âgés (≥ 65 ans) et celle des patients plus jeunes (< 65 ans), on ne peut exclure la possibilité d’une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament durant les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’études cliniques se révèlent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Hypertension essentielle

L’innocuité de MAVIK^® (trandolapril) a été évaluée lors d’études à double insu, comparatives avec placebo et ouvertes ayant regroupé 2 581 patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée. Parmi ces patients, 265 étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 126 patients ont mis prématurément fin à leur participation aux diverses études en raison d’effets indésirables. Dans les études ouvertes à long terme, 1 049 patients ont reçu le trandolapril : 212 ont été traités pendant 24 mois, 689 pendant ≥ 12 mois et 911 pendant ≥ 6 mois.

Les effets indésirables graves observés au cours des études cliniques à long terme (n = 1 049) avec des doses de trandolapril allant de 0,5 à 8 mg incluaient notamment : toux (3,9 %), céphalées (2,3 %), asthénie (2,1 %), étourdissements (1,7 %), palpitations (0,7 %), hypotension (0,5 %), nausée (0,5 %), prurit (0,5 %) et malaise (0,5%).

On a jugé qu’un effet indésirable grave était possiblement lié au traitement par MAVIK^®. Il s’agissait d’une arythmie supraventriculaire rapide avec flutter auriculaire observée chez un homme de 68 ans présentant des antécédents établis de cardiopathie.

Les effets indésirables (ayant une relation de causalité possible, probable ou certaine au traitement) avec une incidence de ≥ 1% dans la totalité des études à double insu, comparatives avec placebo et ouvertes de phase 3 sur l’hypertension (n = 2581) sont présentés au tableau 1.

Tableau 1 Effets indésirables par système organique chez des patients qui ont reçu du trandolapril dans le cadre d’études de phase 3 sur l’hypertension, à une incidence ≥ 1 %

Études comparatives avec placebo

Traitement après un infarctus aigu du myocarde

Dans une étude de survie réalisée chez des patients présentant un dysfonctionnement du ventricule gauche après un infarctus du myocarde, 876 patients répartis de façon aléatoire dans un groupe recevant le trandolapril et 873 dans un autre recevant un placebo ont été traités pendant une période moyenne de 2 ans. Au total, 209 patients ont mis prématurément fin à leur participation en raison d’effets indésirables.

Les effets indésirables les plus graves survenant plus fréquemment avec le trandolapril qu’avec le placebo incluaient notamment les étourdissements (2,6 %) et l’hypotension (1,5 %). Les effets indésirables cliniques observés le plus fréquemment avec le trandolapril qu’avec le placebo étaient la toux, les étourdissements et l’hypotension.

Les effets indésirables (ayant une relation de causalité possible, probable ou certaine au traitement) avec une incidence de ≥ 1% et survenant chez un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu le trandolapril que de patients ayant pris le placebo sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 Effets indésirables du trandolapril chez des patients de l’étude III (TRACE) ayant subi un infarctus du myocarde, à une incidence ≥ 1%

Effets indésirables du médicament peu fréquents (< 1 %) durant les études cliniques

Troubles des systèmes sanguin

et lymphatique : Anémie, leucopénie, troubles des plaquettes, thrombocytopénie et troubles des leucocytes

Troubles cardiaques : Angine, bradycardie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, palpitations, tachycardie et tachycardie ventriculaire

Troubles génétiques, congénitaux

et familiaux : Malformations congénitales des artères et ichthyose

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe : Vertiges et acouphènes

Troubles oculaires : Troubles de la vue, blépharite, œdème conjonctival, trouble oculaire, glaucome* et anomalie de la vision

Troubles gastro-intestinaux : Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, œsophagite*, flatulences, gastrite, troubles gastro-intestinaux, douleurs gastro-intestinales, hématémèse, nausées et vomissements

Troubles généraux et

atteintes au point

d’administration : Douleurs thoraciques, fatigue, sensation anormale, malaise,

œdème et œdème périphérique

Troubles hépatobiliaires : Hépatite et hyperbilirubinémie

Troubles du système

immunitaire : Réaction anaphylactoïde* et hypersensibilité

Infections et infestations : Bronchite, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures et infection des voies urinaires

Lésion, empoisonnement

et complications liées aux

interventions : Lésion

Troubles du métabolisme

et de la nutrition : Anorexie, valeurs anormales des enzymes, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyponatrémie et augmentation de l’appétit

Troubles musculosquelettiques

et atteintes du tissu conjonctif : Arthralgie, douleur dorsale, douleur osseuse, spasmes musculaires, ostéoarthrite et douleurs dans les extrémités Troubles du système nerveux : Accident cérébrovasculaire, dysgueusie, migraine, migraine sans aura, myoclonie, paresthésie, somnolence, syncope et tremblements*

Troubles psychiatriques : Agitation, anxiété, apathie, dépression, hallucinations, insomnie, baisse de la libido et troubles du sommeil

Troubles rénaux et urinaires : Azotémie, pollakiurie, polyurie et insuffisance rénale

Troubles de l’appareil

reproducteur et affections

mammaires : Dysfonction érectile

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux : Dyspnée, épistaxis, inflammation du pharynx, douleurs pharyngolaryngées, toux productive, troubles respiratoires, congestion des voies respiratoires supérieures et inflammation des voies respiratoires supérieures

Troubles de la peau et du

tissu sous-cutané : Acné, œdème angioneurotique, peau sèche, eczéma, hyperhidrose, pemphigus*, prurit, psoriasis, éruptions cutanées et troubles de la peau

Troubles vasculaires : Angiopathie, bouffées de chaleur, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, trouble vasculaire périphérique et varices

* Il s’agit d’effets indésirables et non de réactions indésirables.

De rares cas d’œdème de Quincke (angio-œdème) atteignant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et (ou) le larynx ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA, y compris MAVIK^®.

On a signalé un complexe symptomatique qui peut inclure fièvre, vasculite, myalgie, arthralgie/arthrite, un résultat positif à la recherche d’anticorps antinucléaires, accélération de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité ou d’autres manifestations d’ordre dermatologique peuvent également se présenter.

Anomalies des paramètres sanguins et de la biochimie du sang

Résultats des examens de laboratoire cliniques :

Hausse de la créatinine sérique, hausse des phosphatases alcalines sériques, hausse de l’azote uréique du sang, hausse de la déshydrogénase lactique, électrocardiogramme anormal, hyperkaliémie, hyperuricémie, valeurs de laboratoire anormales, anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase, des enzymes hépatiques, du potassium sanguin, de la gamma-glutamyltransférase, de la lipase et des immunoglobulines), réduction de la numération plaquettaire et hausse des transaminases.

Résultats des paramètres sanguins :

Baisse de l’hématocrite, baisse du taux d’hémoglobine.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Agranulocytose, anémie hémolytique* et pancytopénie

Troubles cardiaques : Bloc auriculoventriculaire, arythmie et arrêt cardiaque

Troubles oculaires : Vision trouble* et déficience visuelle Troubles gastro-intestinaux : Douleurs abdominales, angio-œdème intestinal, iléus, nausées et pancréatite Troubles généraux et atteintes au point

d’administration :

Fièvre

Troubles hépatobiliaires : Cholestase et ictère

Infections et infestations Glossite*, rhinite* et sinusite* Troubles musculosquelettiques et atteintes du

tissu conjonctif :

Myalgie

Troubles du système nerveux : Trouble de l’équilibre, hémorragie cérébrale, étourdissements, syncope et accès ischémique transitoire

Troubles psychiatriques Confusion*

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux :

Angio-œdème et bronchospasme (toux)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Alopécie, dermatite, dermatite psoriasiforme*, érythème polymorphe*, vascularite leucocytoclasique, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, urticaire

* Indique des réactions indésirables aux médicaments de la classe des inhibiteurs de l’ECA INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 3. Interactions médicamenteuses établies ou potentielles associées avec le trandolapril

Médicament

concomitant

Commentaire clinique

Agents augmentant la kaliémie

On ne doit administrer les diurétiques d’épargne potassique comme la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride, ou les suppléments potassiques, que dans les cas confirmés d’hypokaliémie et avec prudence, en vérifiant fréquemment la kaliémie. On doit également utiliser avec prudence les succédanés de sel renfermant du potassium. Agents entraînant la libération de rénine

Allopurinol, agents cytostatiques, agents immunosuppresseurs, corticostéroïdes

généraux ou

procaïnamide

Antidépresseurs

Agents

antidiabétiques (p. ex., insuline, hypoglycémiants oraux)

Surveiller de près la glycémie.

Antiacides

Il est recommandé de prendre des antiacides et MAVIK^® séparément.

Cyclosporine

On recommande de surveiller les taux de potassium sérique.

Cimétidine

Médicament concomitant

Commentaire clinique

Traitement diurétique concomitant

On peut limiter le risque d’effets hypotenseurs indésirables après la première dose de trandolapril soit en arrêtant le traitement diurétique, soit en augmentant l’apport de sel avant l’instauration du traitement par MAVIK^®. S’il n’est pas possible d’arrêter le traitement diurétique, la dose initiale de MAVIK^® devra être réduite et on surveillera de près le patient pendant plusieurs heures après la prise de la première dose jusqu’à ce que la tension artérielle se soit stabilisée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfa méthoxazole)

Des cas de mort subite ont été rapportés chez des patients âgés traités en concomitance par des inhibiteurs de l’ECA du co-trimoxazole. La concentration de potassium sérique doit être étroitement surveillée lorsque le traitement concomitant ne peut être évité.

Digoxine

Médicament concomitant

Commentaire clinique

Double inhibition du système rénine-

angiotensine-

aldostérone (SRAA) par des inhibiteurs de l’ECA, des

antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II (ARA) ou des

médicaments

contenant de

l’aliskirène

L’emploi de MAVIK^® en association avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, des ARA ou des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints des affections suivantes : • diabète sucré (type 1 ou type 2) • insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration

glomérulaire

< 60 mL/min/1,73 m²)

• hyperkaliémie (> 5,0 mmol/L) ou • insuffisance cardiaque congestive avec hypotension

Il n’est pas recommandé chez d’autres patients.

Voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

,

Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Reins,

Insuffisance rénale, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension.

Or

Héparine

On recommande de surveiller les taux de potassium sérique.

Anesthésiques par inhalation

On peut corriger une hypotension imputable à ce mécanisme au moyen d’une recharge volumique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

, Considérations périopératoires).

Médicament concomitant

Commentaire clinique

Lithium

On doit administrer les médicaments à base de lithium avec prudence et on recommande un suivi fréquent des taux sériques de lithium. L’utilisation concomitante d’un diurétique peut augmenter encore plus le risque d’intoxication au lithium.

Inhibiteurs de la mTOR (p.ex., sirolimus,

évérolimus,

temsirolimus)

La prudence s’impose à l’instauration d’un traitement par MAVIK^® chez les patients prenant déjà des

inhibiteurs de la mTOR, ou l’inverse. [Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

immunitaire, Œdème de Quincke (angio-œdème).]

Inhibiteurs de l’endopeptidase neutre (EPN)

L’association avec ENTRESTO^®

(sacubitril/valsartan) est contre-indiquée.

La prudence s’impose à

l’instauration d’un traitement par des inhibiteurs de l’ECA chez les patients prenant déjà des inhibiteurs de l’endopeptidase neutre, ou l’inverse. On ne doit pas initier le traitement par MAVIK^® jusqu’à ce qu’au moins 36 heures se soient écoulées depuis la dernière dose de sacubitril/valsartan. Dans le cas où on passe de MAVIK^® au

sacubitril/valsartan, on ne doit pas initier le traitement par le

sacubitril/valsartan jusqu’à ce qu’au moins 36 heures se soient écoulées depuis la dernière dose de MAVIK^®. [Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Œdème de Quincke (angio-œdème).]

Nifédipine à

libération prolongée

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il faut surveiller plus étroitement la tension artérielle des patients traités Médicament concomitant

Commentaire clinique

(AINS), y compris les inhibiteurs

sélectifs de la cyclo-oxygénase-2

(inhibiteurs de la COX-2)

par MAVIK^® chez qui un AINS est administré en concomitance ou chez qui son administration est arrêtée.

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant MAVIK^® et un traitement par les AINS.

L’administration concomitante d’AINS, y compris l’acide

acétylsalicylique (sauf si ce dernier est utilisé à des doses plus faibles comme inhibiteur de l’agrégation plaquettaire) et d’inhibiteurs de l’ECA doit être évitée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Warfarine

Légende : É = étude de cas; ÉC = étude clinique; T = théorique

Interactions médicament-aliment

Aliments

Il faut avertir le patient de ne pas utiliser de succédanés de sel ni d’aliments renfermant du potassium sans consulter son médecin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La prise d’aliments n’a aucune incidence sur la C_max et l’ASC du trandolapril et du trandolaprilat; toutefois, la prise d’aliments prolonge le T_max du trandolaprilat d’environ deux heures.

Alcool

L’alcool augmente la biodisponibilité des inhibiteurs de l’ECA et augmente par conséquent le risque d’hypotension.

Interactions médicament-plante médicinale

Des interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont fait l’objet d’aucune évaluation.

Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Des interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont fait l’objet d’aucune évaluation.

Effets du médicament sur le mode de vie

Les effets du médicament sur le mode de vie n’ont pas été évalués.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Hypertension essentielle

On doit adapter la posologie de MAVIK^® (trandolapril) aux besoins du patient. L’instauration du traitement demande que l’on tienne compte du traitement antihypertenseur récent, de l’importance de l’hypertension artérielle et de la restriction sodique. Il faut parfois modifier la dose des autres antihypertenseurs utilisés avec MAVIK^® (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chez certains patients traités avec une dose quotidienne, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l’intervalle posologique. La mesure de la tension artérielle juste avant la prise du médicament permettra de déterminer si on obtient une maîtrise tensionnelle satisfaisante sur 24 heures. Si tel n’est pas le cas, on doit envisager d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec MAVIK^® seul, on peut ajouter un diurétique.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut apparaître occasionnellement après la prise de la dose initiale de MAVIK^® et est plus probable chez les patients qui reçoivent déjà un diurétique. Dans la mesure du possible, on doit arrêter le traitement par le diurétique pendant deux ou trois jours avant de commencer le traitement par MAVIK^® pour réduire le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). Si on ne peut pas interrompre le traitement diurétique, on doit utiliser une dose initiale de MAVIK^® de 0,5 mg et maintenir le patient sous étroite surveillance médicale pendant plusieurs heures, jusqu’à ce que la tension artérielle se soit stabilisée. On ajustera par la suite la dose de MAVIK^® jusqu’à obtention de l’effet optimal.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose initiale recommandée de MAVIK^® est de 1 mg une fois par jour. Il faut adapter la dose à la réponse au traitement à des intervalles de deux à quatre semaines jusqu’à un maximum de 4 mg une fois par jour. La dose d’entretien habituelle est de 1 à 2 mg une fois par jour. Personnes âgées

Chez les patients âgés aux fonctions rénale et hépatique normales, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Toutefois, certains patients âgés peuvent être particulièrement sensibles aux inhibiteurs de l’ECA. On recommande donc d’administrer une faible dose initiale et d’évaluer la réponse tensionnelle ainsi que la fonction rénale au début du traitement.

Posologie dans les cas d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m² : Lorsque la clairance de la créatinine est < 30 mL/min/1,73 m², la dose initiale recommandée est de 0,5 mg de MAVIK^® une fois par jour. La dose peut être augmentée jusqu’à obtention de la maîtrise tensionnelle, sans dépasser la dose quotidienne totale de 1 mg.

Clairance de la créatinine < 10 mL/min/1,73m² : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 10 mL/min/1,73 m²), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 0,5 mg.

Posologie dans les cas d’insuffisance hépatique

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg de MAVIK^® une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Traitement après un infarctus aigu du myocarde

Il convient d’adapter la dose aux besoins du patient. L’instauration du traitement demande que l’on tienne compte des médicaments pris en concomitance et des valeurs de départ de la tension artérielle chez les patients stables du point de vue hémodynamique.

≥ 3 jours suivant l’infarctus aigu du myocarde chez les patients présentant un dysfonctionnement du ventricule gauche : administrer une dose initiale de 1 mg de MAVIK^® une fois par jour.

Après 2 jours de traitement à raison de 1 mg une fois par jour : augmenter la dose à 2 mg une fois par jour. Si le patient ne peut pas tolérer cette dose, on peut maintenir la dose de 1 mg une fois par jour.

Après 1 mois de traitement : augmenter à 4 mg une fois par jour chez les patients qui tolèrent la dose de 2 mg une fois par jour. Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 4 mg une fois par jour, on peut maintenir la dose de 2 mg une fois par jour.

On doit réduire la dose quand cela se révèle nécessaire du point de vue clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). Si on observe une hypotension qui empêche le patient de se lever ou de marcher et qui ne peut s’expliquer par d’autres facteurs, on doit réduire la dose.

Chez les insuffisants rénaux ou hépatiques, instaurer le traitement à l’aide d’une dose initiale ne dépassant pas 0,5 mg une fois par jour.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une capsule, il doit la prendre dès qu’il constate l’oubli, s’il s’agit de la même journée. Sinon, il ne doit pas prendre la dose oubliée. Il doit attendre le moment prévu pour la dose suivante. Le patient ne doit jamais prendre deux doses à la fois pour compenser la dose oubliée.

Administration

On peut prendre MAVIK^® avant, pendant ou après les repas. (Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-aliment).

SURDOSAGE

Pour les mesures à prendre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

On ne dispose que de données limitées sur le surdosage avec MAVIK^® (trandolapril) chez l’humain. Les manifestations cliniques les plus probables de surdosage avec un inhibiteur de l’ECA comme MAVIK^® seraient des symptômes attribuables à une hypotension marquée qui seraient normalement traités par augmentation de la volémie à l’aide d’un soluté physiologique administré par voie intraveineuse. Après l’ingestion d’une surdose de capsules de trandolapril, un lavage intestinal complet doit être envisagé.

Il faut surveiller la tension artérielle et, en cas d’hypotension, envisager un traitement par augmentation de la volémie. Il n’existe aucun antidote spécifique au trandolapril à administrer en cas de surdosage. Parmi les symptômes attendus avec un inhibiteur de l’ECA, on compte également : choc, stupeur, bradycardie, perturbation électrolytique et insuffisance rénale. On ignore si l’hémodialyse élimine le trandolapril ou le trandolaprilat de l’organisme.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MAVIK^® (trandolapril) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) non sulphydrylique.

L’ECA est une dipeptidase peptidylique qui catalyse la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, substance pharmacologiquement active à effet vasoconstricteur. De plus, l’angiotensine II stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’ECA entraîne une baisse du taux d’angiotensine II dans le plasma. L’absence d’effet rétroactif négatif sur la sécrétion de rénine par le rein se traduit par une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique.

L’ECA est aussi appelée kininase II. Le trandolapril peut donc inhiber la dégradation de la bradykinine, vasodilatateur peptidique puissant, ce qui peut contribuer à l’activité thérapeutique de ce produit. Le trandolapril est un promédicament, transformé par hydrolyse en sa forme diacide, le trandolaprilat, inhibiteur puissant de l’ECA.

L’effet antihypertenseur du trandolapril s’explique par la diminution de la résistance vasculaire périphérique avec peu ou pas d’effet sur le débit cardiaque ni sur la fréquence cardiaque. La baisse tensionnelle n’est pas accompagnée de rétention hydrique ni sodée. On n’a pas observé de modification de l’excrétion urinaire du chlorure et du potassium.

Pharmacodynamie

L’administration de MAVIK^® aux patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée entraîne une baisse de la tension artérielle en position couchée comme en position debout, en général avec peu ou pas de changement orthostatique ni d’effet sur la fréquence cardiaque. L’hypotension orthostatique symptomatique est rare, bien qu’elle puisse se produire chez les patients présentant une déplétion sodique et (ou) volumique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.)

Chez les patients atteints d’hypertension légère ou modérée, on a observé des baisses tensionnelles significatives après deux heures et obtenu les effets antihypertenseurs maximaux après environ huit heures. Aux posologies recommandées, les effets antihypertenseurs se sont maintenus pendant tout l’intervalle posologique de 24 heures chez la plupart des patients qui ont répondu au trandolapril. L’arrêt soudain du traitement par MAVIK^® n’a pas entraîné d’augmentation rapide de la tension artérielle.

Après l’administration de doses thérapeutiques orales uniques à des hommes en bonne santé, on a observé un début d’action rapide de l’effet inhibiteur sur l’ECA. On obtenait l’effet maximal entre deux et quatre heures après la dose initiale.

L’efficacité de MAVIK^® semble être similaire chez les personnes âgées (≥ 65 ans) et les adultes plus jeunes recevant la même dose quotidienne.

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement plus faible chez les personnes de race noire que chez les personnes des autres races.

L’effet antihypertenseur de MAVIK^® et d’un diurétique thiazidique administrés en association est plus élevé que l’effet observé avec l’un ou l’autre de ces agents utilisé seul. Pharmacocinétique

Absorption

Le trandolapril a été détecté dans le plasma 30 minutes après l’administration d’une dose orale unique de MAVIK^® à des volontaires sains; les pics plasmatiques de trandolapril sont apparus dans l’heure suivant la prise et ceux de trandolaprilat, le métabolite actif, après environ 6 heures. Les concentrations plasmatiques de trandolapril et de trandolaprilat étaient proportionnelles à la dose administrée. Bien que la prise d’aliments puisse ralentir l’absorption du trandolapril, elle n’entraîne pas d’effet significatif du point de vue clinique sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du trandolaprilat.

De 40 à 60 % environ d’une dose orale de trandolapril est absorbée dans l’organisme.

Distribution

Quatre-vingt pour cent (80 %) du trandolapril en circulation et ≤ 94 % du trandolaprilat en circulation se fixent aux protéines plasmatiques. La fixation aux protéines n’est pas saturable pour le trandolapril, mais est saturable dans le cas du trandolaprilat.

Métabolisme

Le trandolapril subit un important métabolisme de premier passage dans le foie, ce qui explique sa faible biodisponibilité de 7,5 % (de 4 à 14 %). Dans le foie, le trandolapril est transformé en sa forme diacide biologiquement active, le trandolaprilat, qui est lui-même faiblement absorbé après l’administration orale. Des voies métaboliques mineures entraînent la formation des dérivés dicétopipéraziniques du trandolapril et du trandolaprilat. Ces molécules n’ont pas d’effet inhibiteur sur l’ECA. Il y a également production de dérivés glycuroconjugués du trandolapril et du trandolaprilat.

Excrétion

Quand l’agent est administré en prise uniquotidienne, la concentration plasmatique du trandolaprilat atteint l’état d’équilibre dans les quatre jours suivant l’administration chez des hommes et femmes en bonne santé, ainsi que chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. On a noté des résultats similaires chez les patients des deux sexes atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée, jeunes (< 65 ans) et âgés (≥ 65 ans). Comme c’est le cas avec plusieurs autres inhibiteurs de l’ECA, le trandolaprilat présente un profil d’élimination polyphasique avec une phase terminale lente, probablement en raison de sa fixation à l’ECA, qui est suivie d’une dissociation lente de l’enzyme. Au cours des 16 à 20 heures suivant l’administration orale de MAVIK^®, on observe une phase d’élimination rapide du trandolaprilat. Au-delà de cette période, on observe une phase d’élimination terminale prolongée. On a estimé que la demi-vie d’accumulation du trandolaprilat se situe aux alentours de 16 à 24 heures. Le rapport d’accumulation mesuré chez les patients hypertendus a été d’environ 1,5. La demi-vie d’élimination du trandolapril est en moyenne de 0,7 heure.

Chez des hommes volontaires sains, l’excrétion du trandolapril dans l’urine et les fèces après une dose orale unique de 8 mg du médicament marqué au carbone 14, est presque complète après 7 jours (99,2 ± 3,4 %) : 82 % de la dose était éliminée en 48 heures, 93 % en 72 heures. Les chercheurs ont retrouvé 33 et 66 % du total excrété dans l’urine et les fèces respectivement. Le trandolaprilat représente 46 % de l’excrétion urinaire et 57 % de l’excrétion fécale. Les dérivés glycuroconjugués du trandolapril et du trandolaprilat éliminés représentent chacun 13 % environ de l’excrétion urinaire totale, et 2 et 4 %, respectivement, de l’excrétion fécale totale. Le dérivé dicétopipérazinique du trandolaprilat constitue 7 % de l’excrétion urinaire totale. Les quantités de trandolapril excrétées sous forme inchangée et sous forme dicétopipérazinique correspondante sont négligeables (< 0,5 % de la dose).

La clairance rénale du trandolaprilat varie selon la dose, comme le montre le tableau 4.

Tableau 4 Clairance rénale du trandolaprilat après l’administration d’une dose orale unique de trandolapril chez des sujets sains

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans)

Le comportement pharmacocinétique du trandolapril n’a pas été évalué chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées

On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Sexe

On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Race

Différences sur le plan ethnique : Chez les patients afro-américains, les inhibiteurs de l’ECA sont moins efficaces pour abaisser la tension artérielle que chez les patients caucasiens.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, les concentrations plasmatiques de trandolapril étaient environ 10 fois plus élevées que chez les sujets sains. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilat et les quantités excrétées dans l’urine avaient également augmenté, mais à un degré moindre. Il faut donc réduire la dose chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans une étude, des patients atteints de cirrhose qui ont reçu une dose unique de 2 mg de MAVIK^® ont présenté une C_max et une ASC de trandolapril neuf fois plus élevées comparativement à des sujets sains. Les valeurs de la C_max et de l’ASC du trandolaprilat étaient environ deux fois plus élevées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73m², la C_max et l’ASC du trandolaprilat étaient presque le double des paramètres observés chez les sujets à la fonction rénale normale, après des doses orales multiples.

Polymorphisme génétique

On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver MAVIK^® (trandolapril) dans son contenant d’origine entre 15 et 25 °C. Ne pas conserver MAVIK^® au-delà de la date de péremption indiquée sur le contenant.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les capsules MAVIK^® sont conçues pour l’administration orale et contiennent du trandolapril comme ingrédient médicinal.

Capsules MAVIK^® à 0,5 mg : Capsules de taille n° 4, avec une cupule mâle opaque rouge et une cupule femelle opaque jaune.

Capsules MAVIK^® à 1,0 mg : Capsules de taille n° 4, avec une cupule mâle opaque rouge et une cupule femelle opaque orange.

Capsules MAVIK^® à 2,0 mg : Capsules de taille n° 4, avec une cupule mâle opaque rouge et une cupule femelle opaque rouge.

Capsules MAVIK^® à 4,0 mg : Capsules de taille n° 2, avec une cupule mâle opaque rouge et une cupule femelle opaque brune.

Toutes les capsules MAVIK^® sont offertes en flacons de plastique (polyéthylène haute densité ou HDPE) de 100 ou en plaquettes alvéolées.

Liste des ingrédients médicinaux

Les capsules MAVIK^® à 0,5 mg, à 1,0 mg, à 2,0 mg et à 4,0 mg contiennent du trandolapril, qui est l’ingrédient médicinal, à raison de 0,5 mg, de 1,0 mg, de 2,0 mg et de 4,0 mg, respectivement.

Liste des ingrédients non médicinaux

Chaque capsule MAVIK^® contient les ingrédients non médicinaux suivants : lactose, amidon de maïs, povidone et stéarylfumarate de sodium (comme excipient et agent de glissement) et une capsule de gélatine vide.

Les capsules de gélatine vides utilisées dans toutes les concentrations de trandolapril sont faites de gélatine NF; elles renferment des agents colorants propres à chaque concentration (voir le tableau 5 ci-dessous).

Tableau 5 Composition des capsules de gélatine vides selon la concentration de trandolapril

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Dénomination commune : trandolapril

Dénomination chimique : acide carboxylique (2S, 3aR, 7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-

(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]alanyl] hexahydro-2-indoline

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₃₄N₂O₅ 430,5

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche avec point de fusion d’environ 125 °C et pKa=5,6. Presque insoluble dans l’eau, très soluble dans le chloroforme, le dichlorométhane et le méthanol. Elle est inodore et possède un goût amer.

ÉTUDES CLINIQUES

Aspects démographiques et organisation des études

Hypertension

Tableau 6 Résumé des données démographiques lors des études cliniques menées chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée

Dysfonctionnement du ventricule gauche secondaire à un infarctus aigu du myocarde

Tableau 7 Résumé des données démographiques lors de l’étude III (TRACE) menée chez des patients présentant un dysfonctionnement du ventricule gauche secondaire à un infarctus aigu du myocarde

Résultats des études

Hypertension

Au cours des études I et II, on a comparé l’efficacité et la tolérabilité du trandolapril et du placebo. Le trandolapril administré à raison de 1, 2 et 4 mg une fois par jour pendant 4 à 6 semaines a réduit efficacement la tension artérielle diastolique minimale moyenne en position couchée chez les patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée et n’étant pas de race noire.

Dysfonctionnement du ventricule gauche secondaire à un infarctus aigu du myocarde

Tableau 8 Résultats de l’étude III (TRACE) chez les patients présentant un dysfonctionnement du ventricule gauche secondaire à un infarctus aigu du myocarde

Le tableau 8 et la figure 1 montrent que le trandolapril réduit de manière statistiquement significative le taux de mortalité toutes causes confondues (analyse de la population en intention de traiter finale).

Figure 1 Taux de mortalité toutes causes confondues cumulatif chez les patients recevant le trandolapril ou le placebo

Risque relatif : 0,78 p = 0,001

Années

N^bre de patients à risque PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal

Pharmacodynamie

Mode d’action

Le tableau 9 résume le mode d’action du trandolapril chez les modèles animaux.

Tableau 9 Mode d’action du trandolapril

Effets sur la tension artérielle

Le tableau 10 résume les effets du trandolapril sur la tension artérielle chez les modèles animaux.

Tableau 10 Effets du trandolapril sur la tension artérielle

Pharmacocinétique

Le tableau 11 résume les paramètres pharmacocinétiques après l’administration orale de trandolapril à des animaux et à l’humain.

Tableau 11 Paramètres pharmacocinétiques après administration orale de trandolapril chez des animaux et chez l’homme

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau 12 résume les valeurs de la DL₅₀ propres à chaque espèce en cas d’administration de trandolapril par voie orale ou intrapéritonéale.

Tableau 12 Valeurs de la DL₅₀ propres à chaque espèce en cas d’administration de trandolapril par voie orale ou intrapéritonéale

Les symptômes observés chez les souris étaient les suivants : légère hypotonicité, horripilation, gibbosité, manque de coordination motrice, léthargie, troubles de la locomotion et tremblements. Des décès sont survenus dans les 48 heures suivant l’administration intrapéritonéale et dans les trois heures suivant l’administration orale. Les signes résiduels de toxicité persistaient pendant trois jours au maximum. À l’autopsie, l’examen macroscopique a révélé des lésions au foie, aux poumons et aux voies gastro-intestinales. Chez le rat, l’horripilation et l’épistaxis étaient les principaux signes cliniques de toxicité après l’administration orale. Après l’administration intrapéritonéale, les signes cliniques observés étaient similaires à ceux que l’on a notés chez la souris. Les résultats de l’autopsie ont indiqué : congestion pulmonaire, aspect hémorragique du pancréas et de la paroi interne de la cavité abdominale, déformation des lobes du foie et hypertrophie de la rate et des reins. Une dose de 200 mg/kg administrée à des chiens a causé le décès de 2 animaux sur 4, 24 heures après l’administration. L’hypotonicité, l’hypomobilité, la déshydratation et des difficultés respiratoires ont été observées chez les animaux survivants. L’autopsie a révélé un thymus hémorragique et des lésions au foie, aux poumons et aux voies gastro-intestinales.

Toxicité chronique

Le tableau 13 résume les résultats de toxicité chronique du trandolapril après l’administration par voie orale à des animaux.

Tableau 13 Résumé des résultats de toxicité chronique du trandolapril après l’administration par voie orale à des animaux

Mutagénicité et carcinogénicité

Le trandolapril ne s’est pas révélé mutagène au cours du test d’Ames, de la recherche de mutation génique avec S. cerevisiae et dans les cellules V79. La recherche d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et les cellules CHO (cellules d’ovaire de hamster chinois), ainsi que le test du micronucleus chez la souris ont tous donné des résultats négatifs.

On n’a observé aucun signe d’effet carcinogène quand on a administré le trandolapril par gavage pendant 18 mois à des souris CD-1 mâles et femelles à des doses ≤ 25 mg/kg/jour ou à des rats Sprague Dawley mâles et femelles à des doses ≤ 8 mg/kg/jour.

Reproduction et tératologie

Le tableau 14 résume les résultats de reproduction et de tératologie après l’administration de trandolapril chez l’animal.

Tableau 14 Résultats de reproduction et de tératologie après l’administration de trandolapril chez l’animal

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