Priva-Perindopril Erbumine : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (perindopril erbumine) est indiqué pour:

• Hypertension

  • Le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments, en particulier les diurétiques thiazidiques.
  • L'innocuité et l'efficacité du perindopril erbuminedans l'hypertension rénovasculaire n'ont pas été établies et, par conséquent, son utilisation dans cette condition n'est pas recommandée.
  • L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation concomitante de perindopril erbumine avec des agents antihypertensifs autres que les diurétiques thiazidiques n'ont pas été établies.

• Insuffisance cardiaque congestive

  • Le traitement de l'insuffisance cardiaque légère à modérée congestive, généralement comme thérapie d'appoint aux diurétiques, et le cas échéant un glycosides Digitalis. Le traitement doit être initié sous un contrôle médical rapproché. L'innocuité et l'efficacité du Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE n'ont pas été démontrées pour les patients de la catégorie IV de la New York Heart Association.

• Hypertendus et/ou post-MI les patients avec la maladie coronarienne stable.

  • La réduction du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d'hypertension ou d'infarctus du myocarde et d'une maladie coronarienne stable.

Le perindopril erbuminea été démontré pour réduire le risque de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et d'arrêt cardiaque chez des patients légers ou modérément hypertensifs atteints d'une maladie coronarienne stable, ou chez des patients ayant un antécédent (> 3 mois) infarctus du myocarde et maladie coronarienne stable, y compris les patients ayant ne revascularisation antérieure lorsqu'ils sont administrés comme complément au traitement conventionnel comme les inhibiteurs des plaquettes, les bêta-bloquants, les agents d'abaissement des lipides, les nitrates, le calcium bloqueurs de canaux ou diurétiques. Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Gériatrie (> 65 ans d’âge):

Bien que l'expérience clinique n'ait pas identifié de différences significatives dans la réponse entre les personnes âgées (> 65 ans) et les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées.

Pédiatrie:

La sécurité et l'efficacité du perindopril erbuminechez les enfants n'ont pas été établies. Il n'est donc pas recommandé de l'utiliser dans ce groupe d'âge.

CONTRE-INDICATIONS

Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (périndopril erbumine) est contre-indiqué dans:

• •Les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation. Pour obtenir une liste complète, consultez (FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• •Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème héréditaire/idiopathique, ou un angio- œdème lié au traitement antérieur avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS, Généralités).
• •Les femmes enceintes, qui ont l'intention de devenir enceintes ou qui n'ont pas recours à une contraception adéquate (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS, populations spéciales, femmes enceintes).
• •Femmes allaitantes (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS, populations spéciales, femmes allaitantes).
• Les patients présentant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de la carence en lactase de Lapons comme le Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE contiennent du lactose (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS, sensibilité/résistance).
• Combinaison avec sacubitril/Valsartan en raison d'un risque accru d'angio-œdème.
• Combinaison avec de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), y compris les Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE, avec l'aliskirène-contenant de la drogue chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou 2) ou modérée à sévère, d'insuffisance rénale (DFG < 60ml/min/1,73m²). (voir mises en garde ET PRÉCAUTIONS, Double Blocage du Système Rénine-Angiotensine (RAS) et Rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double Blocage du Système Rénine-Angiotensine (RAS) avec les inhibiteurs de l'ECA, les Ara-ii ou l'aliskirène-contenant de la drogue)
• Patients avec des traitements extracorporelle menant au contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES),
• Patients présentant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère rénale dans un seul rein fonctionnel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Général

Conduire un véhicule ou effectuer d'autres tâches dangereuses

Périndopril peut avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Si les patients souffrent d'étourdissements, de maux de tête, de fatigue, de lassitude ou de nausées, la capacité de réagir peut être altérée. La prudence est recommandée avec le Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE surtout au début du traitement.

Angio-œdème de la tête et du cou

Un angio-œdème potentiellement mortel a été rapporté avec des inhibiteurs de l'ECA. L'incidence globale est d'environ 0,1 à 0,2%. On pense que l'étiologie est non-immunogénicité et peut être liée à l'activité accentuée de la bradykinine. Habituellement, l'angio-œdème est un oedème non-piqûres de la membrane mucuous de la peau et du tissu sous-cutané.

L'angio-œdème impliquant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, le glotte et/ou le larynx a été signalé chez les patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le perindopril erbumine. L'angio-œdème associée à l'implication du larynx peut être fatale. Si le stridor ou l'angio-œdème du visage, de la langue ou du glotte se produit, le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE doit être immédiatement discontinué, le patient est traité de façon appropriée conformément aux soins médicaux acceptés, et il est soigneusement observé jusqu'à ce que le gonflement disparaisse. Dans les cas où le gonflement est confiné à la face et les lèvres, la condition se résout généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques peuvent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsqu'il y a implication de la langue, du glotte ou du larynx, l'angio-œdème peut être fatale en raison d'une obstruction des voies respiratoires, une thérapie appropriée (y compris, mais sans s'y limiter, 0,3 à 0,5 ml de solution d'épinéphrine sous-cutanée 1:1000 et d'oxygène) doit être administrée promptement (Voir EFFET INDESIRABLES).

Le traitement de l'angio-œdème progressive devrait être agressif. Faute d'une réponse rapide à la thérapie médicale, les méthodes mécaniques pour sécuriser une voie aérienne doivent être utilisés avant l'oedème massif complique l'intubation buccale ou nasale.

Les patients qui répondent au traitement médical doivent être observés avec soin pour un éventuel

phénomène de rebond.

Le début de l'angio-œdème associé à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA peut être retardé pendant des semaines ou des mois.

Les patients peuvent avoir plusieurs épisodes d'angio-œdème avec des intervalles longs sans symptôme.

L'angio-œdème peut se produire avec ou sans urticaire.

L'incidence de l'angio-œdème durant la thérapie par l'inhibiteur de l'ECA a été déclarée plus élevée en noir que chez les patients non noirs.

Il y a des rapports que la commutation d'un patient à un autre inhibiteur d'ECA pourrait être suivie par une récurrence de l'angio-œdème. En raison de la gravité potentielle de cet événement rare, un autre inhibiteur de l'ECA ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'angio- œdème (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec la thérapie d'inhibiteur d'ECA peuvent être à risque accru d'angio-œdème tout en recevant un inhibiteur d'ECA (voir CONTRE- INDICATIONS).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR, d'inhibiteurs de DPP-IV et d'inhibiteurs de NEP

Les patients qui prennent un inhibiteur mTOR concomitant (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur du DPP-IV (p. ex. sitagliptine) ou un inhibiteur de la endopeptidase neutre (NEP) peuvent être à risque accru d'angio-œdème. La prudence doit être utilisée lors de l'amorce d'un traitement inhibiteur de l'ECA chez les patients qui prennent déjà un inhibiteur de mTOR, DPP-IV ou NEP ou vice-versa (voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES).

Angio-œdème intestinal

L'angio-œdème intestinale a été signalée chez des patients traités avec des inhibiteurs d'ECA. Ces patients présentent des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents d'angio-œdème faciale et les niveaux de C-1 estérase étaient normaux. L'angio-œdème a été diagnostiquée par des procédures, y compris la tomodensitométrie abdominale ou échographie, ou à la chirurgie, et les symptômes résolus après avoir arrêté l'inhibiteur de l'ECA. L'angio-œdème intestinale devrait être incluse dans le diagnostic différentiel des patients sur les inhibiteurs d'ECA présentant la douleur abdominale.

Cardiovasculaires

Maladie coronarienne stable

Si un épisode d'angine de poitrine instable (majeure ou non) se produit au cours du premier mois de traitement périndopril, une évaluation attentive de l'avantage/risque doit être effectuée avant la continuation du traitement.

Hypotension

Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE peut provoquer une hypotension symptomatique. Le perindopril erbumine a été associé à l'hypotension chez 0,3% des patients hypertendus non compliqués dans les essais contrôlés par placebo aux États-Unis. Les symptômes liés à l'hypotension orthostatique ont été signalés chez un autre 0,8% des patients. Il est plus susceptible de se produire après la première ou la deuxième dose ou quand la dose est augmentée et chez les patients qui sont le volume appauvri par la thérapie diurétique, la restriction de sel diététique, la dialyse, la diarrhée, ou les vomissements ou avec la fonction rénale altérée. Le volume et/ou l'épuisement du sel doivent être corrigés avant l'initiation de la thérapie avec le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire et/ou d'insuffisance cardiaque congestive grave, avec ou sans insuffisance rénale associée, les inhibiteurs de l'ECA peuvent causer une chute excessive de la pression artérielle qui pourrait entraîner une syncope, un myocarde infarctus, déficits neurologiques, oliguria et/ou azotémie progressive et, rarement, dans l'insuffisance rénale aiguë et/ou la mort (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez tous les patients à risque élevé, il est conseillé d'amorcer un traitement avec le Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE 2 mg.

En raison de la chute potentielle de la pression artérielle chez ces patients, la thérapie avec le Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE devrait être commencée sous la surveillance médicale très étroite. Ces patients devraient être suivis de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE et/ou diurétique est augmentée.

Dans les études contrôlées versus le placebo et d'autres inhibiteurs de l'ECA, la première administration de 2 mg de perindopril erbumine chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque modérée n'a pas été associée à une réduction significative de la pression artérielle par rapport au placebo (voir les ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE-pharmacodynamique).

Si l'hypotension survient, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium de 0,9%. Une réponse hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à d'autres doses qui peuvent généralement être donnés sans difficulté une fois que la pression artérielle a augmenté après l'expansion du volume. Toutefois, il convient de prendre en considération les doses inférieures de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE et/ou de thérapie diurétique concomitante réduite.

Sténose aortique/cardiomyopathie Hypertrophic:

Comme pour d'autres inhibiteurs de l'ECA, le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE doit être administré avec prudence aux patients atteints de sténose de la valve mitrale et d'obstruction dans le déversement du ventricule gauche, comme la sténose aortique ou la cardiomyopathie hypertrophique. On s'inquiète des raisons théoriques selon lesquelles les patients atteints de sténose aortique pourraient être exposés à un risque particulier de diminution de la perfusion coronaire lorsqu'ils sont traités avec des vasodilatateurs, y compris des inhibiteurs de l'ECA, parce qu'ils ne développent pas autant de réduction postcharge. Vasodilatateurs peut avoir tendance à baisser la pression diastolique, et donc la pression coronaire, sans produire la réduction concomitante de la demande d'oxygène myocardique qui accompagne normalement la vasodilatation.

Double blocus du système rénine-angiotensine (RAS)

Il existe des preuves que la coadministration des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), comme le perindopril erbumine, ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) avec aliskirène augmente le risque d'hypotension, de syncope, d'AVC, de hyperkaliémie et détérioration de la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale, chez les patients souffrant de diabète sucré (type 1 ou type 2) et/ou de déficience rénale modérée à grave (GFR < 60 ml/min/1,73 m²). Par conséquent, l'utilisation de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE en combinaison avec des médicaments contenant de la aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

En outre, la cogestion des inhibiteurs de l'ECA, y compris le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE, avec d'autres agents bloquant les RAS, tels que les ARA ou les aliskirène, n'est généralement pas recommandée chez d'autres patients, puisque ce traitement a été associé à une augmentation fréquence d'hypotension grave, insuffisance rénale et hyperkaliémie.

L'aldostérone primaire

Les patients souffrant d'aldostérone primaire ne répondront généralement pas aux médicaments anti-hypertensifs agissant par inhibition des RAS. Par conséquent, l'utilisation de Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE n'est pas recommandée chez ces patients.

Hématologiques

Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie:

La neutropénie/agranulocytose, la thrombocytopénie et l'anémie ont été signalées chez des patients recevant des inhibiteurs d'ECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de complications, la neutropénie se produit rarement. Périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de la maladie vasculaire du collagène, comme le lupus érythémateux systémique ou la sclérodermie, et ceux sur la pharmacothérapie multiple avec des agents connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppressive (immunosuppresseur thérapie, traitement avec Allopurinol ou procaïnamide), ou une combinaison de ces facteurs de complications, surtout s'il y a une fonction rénale altérée préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui, dans quelques cas, n'ont pas réagi à un traitement antibiotique intensif (voir les avertissements et les précautions-la surveillance et tests de laboratoire). Les patients devraient être instruits de signaler n'importe quel signe d'infection.

Hépatique

Insuffisance hépatique:

Rarement, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence avec la jaunisse cholestatique et progresse à fulminante nécrose hépatique et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients qui reçoivent des inhibiteurs de l'ECA qui développent une jaunisse ou des élévations marquées d'enzymes hépatiques devraient interrompre l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un suivi médical approprié.

Immunitaire

Réactions anaphylactoïdes pendant l'exposition à la membrane (patients d'hémodialyse): Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysée avec des membranes à flux élevé (p. ex. polyacrylonitrile [PAN]) et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. La dialyse doit être stoppée immédiatement si des symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlure, angio-œdème, essoufflement et hypotension grave se produisent. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, on devrait envisager d'utiliser un type différent de membrane de dialyse ou une autre classe d'agents antihypertensifs.

Réactions anaphylactoïdes pendant l'aphérèse LDL:

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs d'ECA pendant l'aphérèse à lipoprotéines de faible densité avec l'absorption de sulfate de dextrane ont éprouvé des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Ces réactions ont été évitées en retenant temporairement le traitement inhibiteur de l'ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation:

Il y a eu des rapports isolés de patients subissant des réactions anaphylactoïdes soutenues, menaçant la vie tout en recevant des inhibiteurs d'ECA pendant le traitement de désensibilisation avec le venin de hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque des inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement retenus pendant au moins 24 heures, mais ils ont réapparu lors d'un redéfi accidentel.

Réactions Nitritoid – or:

Les réactions Nitritoid (les symptômes incluent la rougeur faciale, les nausées, les vomissements, et l'hypotension symptomatique) ont été signalés rarement chez les patients sur la thérapie avec l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et le traitement concomitant d'inhibiteur d'ECA comprenant Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES).

Considérations Peri-opératoires

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent augmenter les effets d'anesthésie et d'analgésiques. Chez les patients qui subissent une chirurgie majeure ou pendant l'anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, Priva-périndopril bloquera la formation de l'angiotensine II qui pourrait autrement se produire secondairement à la libération de rénine compensatoire. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention chirurgicale. Si l'hypotension se produit et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l'expansion du volume.

Rénale

Altération de la fonction rénale:

En raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), on peut prévoir des changements dans la fonction rénale chez les sujets sensibles.

Dans les cas de déficience rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le dosage initial de la périndopril doit être ajusté en fonction de la clairance de la créatinine du patient et ensuite de la réponse du patient au traitement. La surveillance de routine du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale pour ces patients (voir les avertissements et les précautions-la surveillance et tests de laboratoire).

L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA, y compris le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE ou le Ara avec des médicaments contenant de la aliskirène, est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à grave (GFR < 60 ml/min/1,73m²). (voir CONTRE-INDICATIONS et interactions médicamenteuses, double blocage du système rénine-angiotensine (RAS) avec Ara, inhibiteurs de l'ECA ou médicaments contenant de l'aliskirène).

Patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque congestive:

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive sévère, où la fonction rénale peut dépendre de l'activité du RAAS, le traitement avec des inhibiteurs d'ECA, y compris le Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE, peut être associé au oliguria et/ou au azotémie progressif, et rarement avec les reins aigus l'échec et/ou la mort.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique, l'hypotension consécutive à l'initiation de la thérapie avec des inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été signalée dans cette situation.

Patients hypertendus avec sténose artérielle rénale:

Dans les essais cliniques chez des patients hypertendus ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, on a observé chez 20% des patients des augmentations d'azote et de créatinine sérique dans l'urée sanguine. L'expérience avec les inhibiteurs de l'ECA suggère que ces augmentations sont généralement réversibles lors de l'abandon du médicament. Chez ces patients, la fonction rénale devrait être surveillée pendant les premières semaines de la thérapie. Les inhibiteurs de l'ECA doivent être évités chez les patients présentant une sténose artérielle rénale connue ou soupçonnée. Lorsqu'un inhibiteur de l'ECA est administré à un patient souffrant d'une sténose de l'artère rénale fournissant un rein solitaire ou une sténose de l'artère bilatérale, une insuffisance rénale aiguë peut se produire. L'inhibition de l'ECA peut également entraîner une diminution de la fonction rénale chez les patients souffrant de sténose de l'artère fournissant un rein transplanté. On croit que la sténose de l'artère rénale réduit la pression dans la artériole glomérulaire afférente, et la pression hydrostatique transglomerular est ensuite maintenue par la constriction induite par l'angiotensine II du efférente artériole. Quand un inhibiteur d'ECA est donné, le efférente artériole détend, les chutes de filtration glomérulaire, et l'insuffisance rénale peut résulter. L'occlusion de la thrombose d'une artère rénale stenosed peut être précipitée par des inhibiteurs de l'ECA. (voir la avertissements et précautions-surveillance et essais en laboratoire).

Certains patients hypertensifs sans maladie vasculaire rénale apparente préexistante ont développé des augmentations de l'azote de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement mineures et transitoires. Ces augmentations sont plus susceptibles de se produire chez les patients traités de façon concomitante avec un diurétique et chez les patients souffrant d'insuffisance rénale préexistante. Réduction des dosages de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE, le diurétique ou les deux peuvent être nécessaires. Dans certains cas, l'interruption de l'une ou l'autre des drogues peut être nécessaire. L'évaluation des patients hypertendus doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si la détérioration de la fonction rénale s'est produite après un traitement avec un inhibiteur de l'ECA, elle risque d'être précipitée par une autre et, chez ces patients, l'utilisation d'une autre classe d'agent antihypertensifs serait préférable. Les patients souffrant d'une maladie artérielle rénale unilatérale présentent un problème particulier, car la détérioration de la fonction peut ne pas être apparente à partir de la mesure de l'urée sanguine et de la créatinine sérique.

Protéinurie:

Certains inhibiteurs de l'ECA ont été associés à l'occurrence (jusqu'à 0,7%) des protéinurie (< 1 gramme/24 heures) et/ou à la diminution de la fonction rénale chez les patients présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: la vieillesse, la maladie rénale préexistante, le traitement concomitant avec des diurétiques économes en potassium ou des doses élevées d'autres diurétiques, une réserve cardiaque limitée ou un traitement avec un médicament anti-inflammatoire non stéroïdiens.

Périndoprilate, la forme active de périndopril, est dialysable avec un dégagement de 70 ml/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperkaliémie et agents augmentant le potassium sérique:

Dans les essais cliniques, le hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mEq/L) s'est produit chez environ 2,2% des patients hypertendus comparativement à 1,4% dans le placebo (voir effets indésirables). Dans la plupart des cas, ce sont des valeurs isolées qui se résolvent malgré une thérapie continue. Dans les études contrôlées, aucun patient n'a cessé la thérapie due à hyperkaliémie.

Les facteurs de risque de développement des hyperkaliémie peuvent comprendre une déficience rénale, une aggravation de la fonction rénale, le diabète sucré, les patients âgés, les événements interactifs, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique et le utilisation concomitante de diurétiques économes en potassium (p. ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium ou tout médicament associé à l'augmentation du potassium sérique (p. ex., aliskirène, AINS, l'héparine, la cyclosporine, le tacrolimus, le triméthoprime et la combinaison dose fixe avec le sulfaméthoxazole, les bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine, qui devraient être utilisés avec prudence, si du tout, avec le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES, interactions médicamenteuses). L'utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques économes en potassium ou de substituts de sels contenant du potassium, en particulier chez les patients souffrant d'une altération de la fonction rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique. Hyperkaliémie peut causer des arythmies graves, parfois fatales. Chez certains patients, le hyponatrémie peut coexister avec le hyperkaliémie (voir la avertissements et précautions-surveillance et essais en laboratoire). Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique et de l'urée est recommandée.

HYPERTENSION RÉNOVASCULAIRE

Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque le patient avec sténose de l'artère rénale bilatérale ou sténose de l'artère à un seul rein fonctionnel sont traités avec des inhibiteurs de l'ECA (voir CONTRE-INDICATIONS). Le traitement avec des diurétiques peut être un facteur contributif. La perte de la fonction rénale peut se produire avec seulement des changements mineurs dans la créatinine sérique même chez les patients présentant une sténose artérielle rénale unilatérale.

Respiratoire Toux:

Une toux sèche et persistante, qui disparaît habituellement seulement après le retrait ou l'abaissement de la dose de perindopril erbumine a été rapporté. Cette possibilité devrait être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

La toux est souvent pire lorsqu'elle est couchée ou la nuit, et a été signalée plus fréquemment chez les femmes (qui représentent 2/3 des cas signalés). Les patients qui toussent peuvent avoir une réactivité bronchique accrue par rapport à ceux qui ne le font pas. La fréquence plus élevée observée de cet effet secondaire chez les non-fumeurs peut être due à un niveau plus élevé de tolérance des fumeurs à la toux.

La toux est probablement due à la stimulation du réflexe de toux pulmonaire par la kinines (bradykinine) et/ou les prostaglandines, qui s'accumulent à cause de l'inhibition de l'ECA. Une fois qu'un patient a développé la toux intolérable, une tentative peut être faite pour commuter le patient à un autre inhibiteur d'ECA; la réaction peut se reproduire, mais ce n'est pas invariablement le cas. Un changement à une autre catégorie de médicaments peut être exigé dans les cas graves.

Sensibilité/résistance

En raison de la présence de lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou de la carence en lactase de Lapons ne doivent pas prendre de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE.

Peau

Les réactions dermatologiques caractérisées par les éruptions prurigineuses maculo-papuleuse et parfois la photosensibilité ont été signalées avec un autre inhibiteur de l'ECA. Des réactions cutanées rares et parfois sévères (éruptions Lichenoid, psoriasis, pemphigus comme éruption cutanée, rosacée, syndrome de Stevens-Johnson, etc.) se sont produites.

Les patients qui développent une réaction cutanée avec un inhibiteur d'ECA ne peuvent pas lorsqu'ils sont passés à un autre médicament de la même classe, mais il y a des rapports de réactivité croisée.

Populations spéciales Femmes enceintes:

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent causer la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales lorsqu'elles sont administrées aux femmes enceintes. Lorsque la grossesse est détectée, le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE doit être discontinué aussitôt que possible (voir CONTRE-INDICATIONS).

L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, car elle a été associée à des lésions fœtales et néonatales, y compris l'hypotension, l'hypoplasie du crâne néonatal, l'anurie, l'insuffisance rénale réversible ou irréversible, et la mort.

Le oligoamnios a également été rapporté, vraisemblablement à la suite d'une diminution de la fonction rénale foetale, associée aux contractures des membres du fœtus, à la déformation de l'électroplastie et au développement des poumons en plastique.

On a aussi signalé la prématurité, la artériel et d'autres malformations cardiaques structurelles ainsi que les malformations neurologiques après l'exposition au premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons ayant un antécédent d'exposition in utero aux inhibiteurs de l'ECA doivent être observés de près pour l'hypotension, la oliguria et la hyperkaliémie. Si oliguria se produit, l'attention devrait être dirigée vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. La transfusion ou la dialyse d'échange peut être exigée comme moyen de renverser l'hypotension et/ou de substituer pour la fonction rénale altérée; Toutefois, l'expérience limitée de ces procédures n'a pas été associée à un avantage clinique important.

Périndoprilate, la forme active de périndopril, peut être retiré du corps par hémodialyse (voir les actions et la pharmacologie clinique-pharmacocinétique et le métabolisme, les populations particulières et les conditions-insuffisance rénale).

Données sur les animaux: Voir partie II-information scientifique – TOXICOLOGIE, études tératogènes.

Femmes allaitantes:

La présence de concentrations d'inhibiteurs de l'ECA a été signalée dans le lait maternel. L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée pendant l'allaitement maternel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Pédiatrie:

La sécurité et l'efficacité du perindopril erbumine chez les enfants n'ont pas été établies. Il n'est donc pas recommandé de l'utiliser dans ce groupe d'âge.

Gériatrie (> 65 ans d’âge):

Bien que l'expérience clinique n'ait pas identifié de différences significatives dans la réponse entre les personnes âgées (> 65 ans) et les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées.

L'insuffisance rénale est communément observée chez les personnes âgées. Il faut donc prendre soin de la prescription de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE aux patients âgés. La dose initiale de Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE chez les personnes âgées devrait toujours être de 2 mg par jour et les patients devraient être surveillés de près pendant les phases initiales du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans une étude de 91 patients âgés d'un âge moyen de 71,9 ans, une augmentation de 6% du taux de potassium sérique s'est produite au cours du premier mois de traitement et est restée stable. Il n'y a pas eu de changement dans le groupe dans l'urée sanguine, la créatinine ou la clairance de la créatinine.

Un soin particulier doit être fait chez les patients âgés souffrant d'insuffisance cardiaque congestive qui ont une insuffisance rénale et/ou hépatique.

Patients diabétiques:

Chez les patients diabétiques traités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l'insuline, le contrôle glycémique doit être surveillé de près pendant le premier mois de traitement avec un inhibiteur de l'ECA.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique

L'hépatite (hépatocellulaire et/ou cholestatique), les élévations des enzymes hépatiques et/ou la bilirubine sérique ont eu lieu pendant la thérapie avec des inhibiteurs d'ECA, chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes. Dans la plupart des cas, les changements ont été inversés lors de l'arrêt du médicament.

Des élévations d'enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique ont été rapportées avec le perindopril erbumine (voir les EFFETS INDÉSIRABLES). Si le patient qui reçoit le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE éprouve des symptômes inexpliqués, en particulier pendant les premières semaines ou les premiers mois de traitement, il est recommandé d'effectuer un ensemble complet de tests de fonction hépatique et toute autre investigation nécessaire. L'arrêt de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE devrait être pris en considération le cas échéant.

Le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE doit être utilisé avec prudence particulière chez les patients souffrant d'anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, des tests de fonction hépatique de base devraient être obtenus avant l'administration du médicament et une surveillance étroite des réactions et des effets métaboliques devrait s'appliquer.

Surveillance et tests de laboratoire Surveillance hématologique

La surveillance périodique des numérations de globules blancs est conseillée chez les patients souffrant de maladies vasculaires du collagène telles que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, et celles sur la pharmacothérapie multiple avec des agents connus pour être néphrotoxiques ou myélosuppressive ( thérapie immunosuppresseur, traitement avec Allopurinol ou procaïnamide), ou combinaison de ces facteurs de complications, surtout s'il existe une fonction rénale altérée préexistante.

Surveillance des fonctions rénales

La surveillance systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale pour les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min).

Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients hypertendus atteints d'une sténose artérielle rénale. Chez ces patients, la fonction rénale devrait être surveillée pendant les premières semaines de la thérapie.

Surveillance de l'électrolyte

Si l'utilisation concomitante de diurétiques économes en potassium, de suppléments de potassium, de substituts de sel contenant du potassium, de médicaments associés à l'augmentation du potassium sérique ou d'autres inhibiteurs RAAS est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique et l'urée est recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables des médicaments

Les réactions indésirables les plus fréquentes observées avec les périndopril sont: toux, étourdissements, céphalées, asthénie, troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées et dyspepsie).

Les réactions indésirables les plus graves sont: la réaction d'hypersensibilité (angio-œdème), la dysfonction rénale (chez les patients à risque élevé), la pancréatite, les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose et thrombocytopénie).

Au cours de l'évaluation de la sécurité à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, les graves effets indésirables survenus avec la plus haute fréquence étaient l'angine de poitrine et l'hypotension orthostatique.

Les réactions médicamenteuses les plus sévères découlant de l'expérience post-commercialisation étaient la pancréatite et les troubles sanguins (pancytopénie, agranulocytose et thrombocytopénie).

Essais cliniques réactions indésirables des médicaments

Étant donné que les essais cliniques sont effectués dans des conditions très précises, les taux de réaction indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables des essais cliniques sont utiles pour identifier les effets indésirables liés aux médicaments et pour obtenir des taux approximatifs.

• Hypertension

  Périndopril erbumine a été évalué pour la sécurité chez environ 3400 patients souffrant d'hypertension artérielle (1216 patients dans des essais cliniques contrôlés, dont 181 patients âgés). Périndopril erbumine a été évaluée pour la sécurité à long terme chez environ 1000 patients traités pendant ≥ 1 an.

  Durant les essais cliniques, les réactions indésirables les plus graves survenant chez des patients hypertendus traités par périndopril étaient l'oedème angioneurotique et l'insuffisance rénale.

  Dans une étude européenne ouverte portant sur environ 47 000 patients souffrant d'hypertension essentielle, vu dans la pratique médicale quotidienne, et traités pendant 1 an avec périndopril erbumine, avec ou sans plusieurs autres médicaments, les événements indésirables les plus fréquemment observés étaient: la toux (9,7%), les symptômes digestifs (2,0%), la fatigue (1,8%), le mal de tête (1,4%) et les étourdissements (1,4%). Dans cette étude, au total, 5,1% des patients se sont retirés en raison d'événements indésirables, 3,2% en raison de la toux.

  Dans les essais américains contrôlés par placebo, 1012 patients ont reçu soit une monothérapie périndopril (n = 630), périndopril/HCT (n = 159), soit un placebo (n = 230). Le tableau 1 présente des réactions indésirables qui se sont produites chez ≥ 1% des patients traités par monothérapie périndopril ou par placebo.

L'incidence de l'interruption prématurée de la thérapie en raison d'événements indésirables dans les essais cliniques contrôlés par placebo a été de 6,5% chez les patients traités par périndopril et de 6,7% chez les patients traités par placebo. Les causes les plus courantes de l'abandon prématuré étaient la toux, les céphalées, les asthénie et les étourdissements; la toux était la raison du retrait dans 1,3% et 0,4% des patients traités avec périndopril et placebo, respectivement. Bien que les étourdissements n'aient pas été signalés plus fréquemment dans le groupe périndopril (8,2%) que dans le groupe placebo (8,5%), il a été clairement augmenté avec la dose, suggérant une relation causale avec le périndopril.

Autres événements indésirables signalés (signalés chez ≥ 1% des patients), indépendamment de la causalité, comprennent: la douleur dorsale (6,8%), la rhinite, la sinusite (chaque 5,2%), la douleur dans les extrémités inférieures (5,1%), la pharyngite (3,7%), l'infection virale (3,3%), l'infection des voies urinaires (3,2%), la douleur dans les extrémités supérieures (2,9%), nausées (2,7%), douleurs abdominales (2,5%), blessures accidentelles, hypertonie, paresthésie (chaque 2,4%), douleurs thoraciques non spécifiques, ECG anormal (chaque 2,2%), dyspepsie (2,1%), vomissements (1,9%), fièvre, allergie saisonnière (chaque 1,8%), Alt augmentation (1,6%), douleur généralisée, douleurs cervicales, acouphènes (chaque 1,4%), douleurs articulaires, somnolence (chaque 1,1%), flatulences, arthrite, palpitations (chaque 1,0%).

L'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral sont probablement secondaires à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS – cardiovasculaire).

Retraits

Au total, 56 des 1 275 patients étudiés (4,4%) ont cessé le traitement en raison de réactions indésirables. Dans une étude spécifique de 632 patients, 36 (5,7%) des patients se sont retirés en raison d'événements indésirables. On a considéré qu'une relation plausible ou probable avec le traitement du périndopril erbumine existait dans 19 cas (3%).

Les effets indésirables des médicaments qui résultent le plus souvent de l'arrêt prématuré de la thérapie ont été la toux (0,5%), le mal de tête (0,5%), les étourdissements (0,5%) et les asthénie (0,4%).

• Insuffisance cardiaque congestive

Dans les essais d'insuffisance cardiaque, la sécurité a été évaluée chez 167 patients traités par périndopril dans le cas d'essais contrôlés par placebo de 3 mois et la sécurité à long terme a été évaluée chez 513 patients traités pendant ≥ 6 mois, dont 352 ont été suivis pendant au moins un an. Le tableau 2 présente des réactions indésirables qui se sont produites chez ≥ 1% des 167 patients traités par périndopril pendant la période de double insu pendant 3 mois, comparativement aux mêmes événements indésirables survenant chez les 170 patients recevant un placebo. L'interruption de la thérapie due à des événements indésirables a été requise chez 5,4% des 167 patients atteints de périndopril, comparativement à 4,7% des 170 patients ayant reçu un placebo.

• Hypertendus et/ou post-MI les patients avec la maladie coronarienne stable

  Périndopril a été évalué pour la sécurité dans le procès EUROPA. Il s'agissait d'une étude à double insu et contrôlée contre placebo chez 12 218 patients atteints d'une maladie coronarienne stable (CAD), dont la majorité avait une hypertension et/ou avait survécu à une crise cardiaque antérieure. Le taux global de cessation a été de 22,8% (1391/6110 patients) et de 20,7% (1266/6108 patients) dans les groupes périndopril et placebo, respectivement.

  Les raisons les plus fréquentes de discontinuité qui étaient plus fréquente sur le périndopril erbumine que le placebo étaient la toux (2,7%), l'intolérance aux médicaments (2,4%), l'hypotension (1,0%) et l'insuffisance rénale (0,3%).

  Les Événements Indésirables graves en EUROPA procès

  Il n'y a pas eu de différences significatives dans le nombre de décès entre les groupes périndopril (n

  = 375) et témoins (n = 420). Cependant, 10 patients sont morts pendant la période de l'étude, dont 7 des causes cardiovasculaires, y compris l'AVC. Au total, 795 patients (sur 12 230; 6,5%) sont morts au cours de l'étude, 464 des 795 (58%) sont décédés d'une cause cardiovasculaire.

  Au cours de la période randomisée de l'étude EUROPA, seuls des événements indésirables graves ont été recueillis. Peu de patients ont connu des événements indésirables graves: 16 (0,3%) des 6 122 patients atteints de périndopril et 12 (0,2%) des patients atteints de placebo de 6 107. Chez les patients traités à la périndopril, l'hypotension a été observée chez 6 patients, l'angio-œdème chez 3 patients et l'arrêt cardiaque soudain chez 1 patient. Plus de patients se sont retirés pour la toux, l'hypotension ou toute autre intolérance sur le périndopril (6,0%, n = 366) que sur le placebo (2,1%, n = 129).

  D'autre part, les cardioversion auriculaires ont été significativement plus fréquents chez le groupe périndopril (0,5%, n = 42) que chez le groupe témoin (0,3%, n = 17).

  Essais cliniques moins courants effets indésirables des médicaments (< 1%)

  Les événements indésirables, indépendamment de la relation de cause à effet du médicament, qui a eu lieu dans (<1,0%) des patients hypertendus et insuffisance cardiaque traités par périndopril erbumine dans les essais cliniques, sont répertoriés comme suit:

  Troubles du sang et du système lymphatique:

  anémie hémolytique, leucopénie, y compris neutropénie, thrombocytopénie, ecchymoses, hématome

  Troubles cardiaques: arythmie, extrasystole ventriculaire, trouble de conduction, murmure cardiaque, palpitations, bradycardie, infarctus du myocarde

  Troubles de l'oreille et du labyrinthe:

  douleurs d'oreille, acouphènes

  Troubles oculaires: troubles visuels, lacrimation augmenté, conjonctivite

  Troubles gastro- intestinaux:

  constipation, sécheresse buccale, dysgueusie, flatulence, haematemesis, hémorragie gastro-intestinale, stomatite, diarrhée, vomissements, dyspepsie

  Troubles généraux et administration conditions du site:

  douleurs thoraciques, pyrexie, malaise, douleurs, œdème périphérique, soif, sensation de froid et de chaleur, rigueurs

  Troubles du système immunitaire:

  réaction anaphylactique, œdème angioneurotique (tête, cou, visage, extrémités, lèvres, langue, glotte et/ou larynx)

  Infections et infestations: herpès simplex, infection péritonéale (infarctus mésentérique, 1 patient), bronchite, pharyngite, pneumonie, rhinite, sinusite, infection cutanée, infection à Tinea, gastro-entérite, vaginite

  Métabolisme et troubles nutritionnels:

  anorexie, appétit accru, goutte.

  Troubles musculo- squelettiques et conjonctifs:

  douleurs cervicales, œdème, arthralgie, arthrite, douleurs osseuses, affections, myasthénie, sciatalgia, hypertonie/crampes musculaires, douleurs dorsales (lombaires).

  Troubles du système nerveux:

  hyperkinésie, amnésie, accident vasculaire cérébral (0,2%), troubles cognitifs, déficiences de la mémoire, distorsion de perception, somnolence, trouble de la parole, syncope, tremblement, migraine, vertige.

  Troubles psychiatriques: rêves anormaux, agitation, état confus, dépression, humeur altérée, nervosité, illusion, troubles du sommeil, trouble de la libido, anxiété, désordre psychosexuel.

Effets indésirables potentiels signalés avec des inhibiteurs d'ECA

D'autres effets indésirables médicalement importants signalés avec d'autres inhibiteurs de l'ECA disponibles incluent l'arrêt cardiaque, la pneumonie à éosinophiles, la neutropénie/agranulocytose, la pancytopénie, l'anémie (y compris hémolytique et aplastique), la thrombocytopénie, la toxicité aiguë insuffisance rénale, néphropathie, insuffisance hépatique, jaunisse (hépatocellulaire ou cholestatique), hyponatrémie symptomatique, pemphigus bulleuse, pancréatite aiguë, dermatite exfoliante et syndrome qui peut comprendre: arthralgie/arthrite, vascularite, serositis , la fièvre, l'éruption cutanée ou d'autres manifestations dermatologiques, une Ana positive, leucocytose, éosinophilie ou un ESR élevé. Bon nombre de ces événements indésirables ont également été signalés pour les périndopril.

Perturbations gustatives (dysgueusie)

Les perturbations gustatives ont été déclarées courantes (prévalence jusqu'à 12,5%) avec des doses élevées d'un autre inhibiteur de l'ECA.

Les perturbations gustatives avec les inhibiteurs de l'ECA ont été décrites comme une suppression du goût ou une sensation métallique dans la bouche. Tout dysgueusie se produit généralement dans les premières semaines de traitement et peut disparaître dans la plupart des cas dans les 1-3 mois.

Résultats anormaux de chimie hématologique et clinique

Électrolytes sériques:

Dans les essais cliniques, le hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mEq/L) s'est produit chez environ 2,2% des patients hypertendus traités par périndopril comparativement à 1,4% chez les patients traités par placebo. Les hyperkaliémie peuvent se produire surtout en présence d'insuffisance rénale, de défaillance cardiaque grave et d'hypertension rénovasculaire (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS –rénale).

Azote de l'urée sanguine / créatinine sérique:

Des élévations de l'azote uréique sanguin (> 40 mg/dl) ou de la créatinine sérique (> 2,5 mg/dl) ont été observées dans de 0,2% et 0,3% des patients, respectivement, traités avec Perindopril erbumine en monothérapie. Une diminution du taux sérique de sodium et de l'augmentation du taux sérique de créatinine sont survenus plus fréquemment chez les patients concomitante de diurétiques que chez ceux traités par Perindopril erbumine seuls. Des augmentations de l'urée sanguine, de la créatinine plasmatique et de l'hématurie ont été observés et peuvent se produire en particulier en présence d'insuffisance rénale.

Hématologie:

De faibles diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées chez des patients hypertendus traités par périndopril erbumine, mais rarement d'importance clinique. Dans les essais cliniques contrôlés, aucun patient n'a été abandonné de la thérapie en raison du développement de l'anémie.

Fonction hépatique:

Des élévations des enzymes hépatiques (ALT: 1,6% Perindopril erbumine vs 0,9% pour le placebo, de l'AST: 0,5% de périndopril erbumine vs 0,4% de placebo ont été observés dans les essais cliniques contrôlés par placebo aux U.S. Des élévations de la bilirubine sérique ont été observées (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS – population spéciale).

Autre:

L'élévation des taux sériques de cholestérol et de glucose dans le plasma ont été observés.

Post-Commercialisation, Des Réactions Indésirables Aux Médicaments

Les événements indésirables les plus fréquents survenus dans l'expérience post-commercialisation étaient la toux, les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées et dyspepsie), la asthénie, la fatigue, les étourdissements et les maux de tête.

Troubles cutanés et sous- cutanées des tissus:

œdème angioneurotique (visage, extrémités, lèvres, membranes muqueuses, langue, glotte et/ou larynx, érythème multiforme), érythème multiforme, prurit, éruption cutanée, urticaire, eczéma, réactions de photosensibilité, bulleuse, pemphigus, psoriasis aggravation

Troubles vasculaires: attaque cérébrovasculaire (peut-être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé), hypotension, trouble vasculaire périphérique (circulation périphérique altérée), phénomène de Raynaud

L'expérience post-commercialisation avec tous les inhibiteurs de l'ECA suggère que l'exposition in utero peut être associée à une hypotension et à une diminution de la perfusion rénale chez le fœtus. Les inhibiteurs de l'ECA ont également été associés à la mort fœtale in utero. Aucun inhibiteur de l'ECA ne doit être utilisé pendant la grossesse.

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions Médicament-Médicament

Tableau 3 - Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

Légende: C = Étude de cas; CT = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-nourriture

La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal n'affecte pas le taux ou l'étendue de l'absorption périndopril. Toutefois, l'étendue de la biotransformation du périndopril en périndoprilate est réduite, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité de l'périndoprilate de 35%. Il est donc recommandé que le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE soit pris avant un repas.

Interactions Médicament-Herbe Médicinale

Interactions avec les produits à base de plantes n'ont pas été établies.

Médicament -Interactions en laboratoire

Interactions avec les produits de laboratoire/méthodes n'ont pas été établies.

Médicament- Interactions de mode de vie

Les interactions de style de vie n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (périndopril erbumine) doit être individualisée et l'ajustement est nécessaire chez les personnes âgées, et en cas de déficience rénale.

Posologie recommandée et ajustement posologique

• Hypertension

L'initiation de la thérapie nécessite l'examen du traitement médicamenteux antihypertensifs récent, l'étendue de l'élévation de la pression artérielle et la restriction du sel. Il faudra peut-être ajuster la posologie d'autres agents antihypertensifs utilisés avec le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE. La présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité des périndoprilate.

Monothérapie: La dose initiale recommandée de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE, chez les patients non diurétiques, est de 4 mg une fois par jour. Le dosage doit être ajusté en fonction de la réponse de pression artérielle, généralement à des intervalles d'au moins 2 semaines. La dose habituelle d'entretien est de 4 à 8 mg par jour administrée en une seule dose quotidienne. Aucun effet d'abaissement de la pression artérielle supplémentaire n'a été obtenu avec des doses supérieures à 8 mg par jour.

Chez certains patients traités une fois par jour, l'effet antihypertensifs peut diminuer vers la fin de l'intervalle de dosage. Ceci peut être évalué en mesurant la pression artérielle juste avant le dosage pour déterminer si le contrôle satisfaisant est maintenu pendant 24 heures. Si ce n'est pas le cas, soit deux fois par jour administration avec la même dose quotidienne totale, ou une augmentation de la dose doit être considéré. Si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE seul, un diurétique peut être ajouté. Après l'ajout d'un diurétique, il peut être possible de réduire la dose de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE.

Thérapie diurétique concomitante: L ’ hyp o t en s i on symptomatique peut occasionnellement se produire après la dose initiale de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE et est plus probable chez les patients qui sont actuellement traités avec un diurétique. Le diurétique devrait, si possible, être discontinué pendant deux ou trois jours avant de commencer la thérapie avec le Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE pour réduire le risque d'hypotension (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS). Si le diurétique ne peut pas être discontinué, une dose initiale de 2 mg de Priva- PERINDOPRIL ERBUMINE doit être utilisée avec une surveillance soignée pendant plusieurs heures et jusqu'à ce que la pression artérielle se stabilise. La posologie de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE devrait ensuite être titrée à la réponse optimale.

Les personnes âgées: Chez les personnes âgées, le traitement devrait commencer par une dose de 2 mg le matin. Si nécessaire, après un mois de traitement, cette dose peut être augmentée à 4 mg par jour, puis à 8 mg selon la fonction rénale donnée dans une ou deux doses divisées.

• Insuffisance cardiaque congestive

Le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE est généralement utilisé en conjonction avec un diurétique et, le cas échéant, un glycosides digitalisé chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. La thérapie doit être amorcée sous une surveillance médicale rapprochée. La pression artérielle et la fonction rénale doivent être surveillées, avant et Pendant le traitement par périndopril, car une hypotension sévère et, plus rarement, une insuffisance rénale consécutive ont été signalées (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS).

L'initiation de la thérapie exige la prise en compte de la thérapie diurétique récente et la possibilité d'une déplétion importante de sel/volume. Si possible, la dose de diurétique devrait être réduite avant le début du traitement. Le potassium sérique doit également être surveillé (voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES, interactions médicamenteuses).

La dose initiale recommandée est de 2 mg une fois par jour prise le matin sous la surveillance médicale étroite. La dose peut, dans la plupart des cas, être augmentée à 4 mg une fois par jour (une fois que l'acceptabilité de la pression artérielle a été démontrée). La dose efficace habituelle dans les essais cliniques a été 4 mg/jour administré comme dose unique. Le titrage par dose peut être effectué sur une période de 2 à 4 semaines.

Les personnes âgées: Aucune recommandation posologique particulière n'est requise pour les patients âgés souffrant d'insuffisance cardiaque congestive.

• Hypertendus et/ou post-MI les patients avec la maladie coronarienne stable

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et d'une maladie coronarienne stable ou chez des patients atteints d'infarctus du myocarde atteints d'une coronaropathie, le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (périndopril erbumine) doit être administré à une dose initiale de 4 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis augmenté comme toléré, à une dose d'entretien de 8 mg une fois par jour, de préférence à prendre tôt le matin. Chez ces patients, le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE devrait être administré comme complément au traitement conventionnel, comme les inhibiteurs des plaquettes, les bêta-bloquants, les agents de réduction des lipides, les nitrates, les bloqueurs de canaux calciques ou les diurétiques.

Les personnes âgées: Chez les patients âgés (> 70 ans), le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE devrait être administré comme dose de 2 mg une fois par jour dans la première semaine, suivi de 4 mg une fois par jour pendant la deuxième semaine et de 8 mg une fois par jour pour la dose d'entretien si toléré.

Déficience rénale

En cas de déficience rénale, le dosage du Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE doit être ajusté en fonction de la clairance de la créatinine. Les doses suivantes sont recommandées:

Chez ces patients, le suivi médical normal inclut l'évaluation périodique des niveaux de potassium et de créatinine.

Dose manquée

Si une dose est manquée, une double dose ne doit pas être prise, mais il suffit de continuer avec la dose suivante à l'heure normale.

Administration

Il est recommandé que le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE soit pris une fois par jour le matin avant un repas.

SURDOSAGE

Des données limitées sont disponibles concernant le surdosage de perindopril erbumine chez l'homme. La manifestation clinique la plus probable serait les symptômes attribuables à une hypotension grave. En cas de surdosage, le lavage gastrique et la perfusion intraveineuse d'une solution saline normale sont recommandés.

Cependant, parmi les deux cas signalés dans les essais cliniques de périndopril, un (dosage inconnu) nécessitait une aide à la ventilation et l'autre hypothermie, l'arrêt circulatoire, et par la suite décédé, après l'ingestion de 180 mg de périndopril erbumine. Ainsi, l'intervention dans périndopril erbumine surdosage peut nécessiter un soutien vigoureux.

Les périndopril peuvent être éliminés par hémodialyse, avec des clairances d'environ 52 ml/min pour périndopril et 67 ml/min pour le périndoprilate, le métabolite actif (voir actions et pharmacologie clinique – populations et conditions particulières – insuffisance rénale).

POUR LE TRAITEMENT D'UNE SURDOSE SOUPÇONNÉE, COMMUNIQUEZ AVEC LE CENTRE ANTIPOISON RÉGIONAL

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'Action

Priva-PÉRINDOPRIL (perindopril erbumine) est un non-sulphydryl de l'enzyme de conversion (IEC) de l'inhibiteur, qui est utilisé dans le traitement de l'hypertension légère ou modérée, l'insuffisance cardiaque congestive.

Après l'administration orale, le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son principal métabolite actif.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine catalyse la conversion de l'angiotensine I en substance vasoconstricteur, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénale. L'Inhibition de l'activité de l'ECA conduit à une diminution des niveaux d'angiotensine II, entraînant ainsi une vasoconstriction diminuée et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Ce dernier changement peut entraîner une légère augmentation du potassium sérique (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS-hyperkaliémie et agents augmentant le potassium sérique). La diminution des taux d'angiotensine II et l'absence de rétroaction négative sur la sécrétion rénale rénine entraînent une augmentation de l'activité rénine plasmatique.

ECA est identique à kininase II. Ainsi, l'administration de périndopril erbumine peut interférer avec la dégradation du peptide vasodépressive bradykinine. On ne sait pas si cet effet contribue à l'activité thérapeutique de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE.

Le mécanisme par lequel Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE abaisse la pression artérielle semble résulter principalement de la suppression de la RAAS.

Pharmacodynamique

Chez la plupart des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée, l'administration de 4 à 8 mg par jour de perindopril erbumine entraîne une réduction de la pression artérielle couchée et stagnante, avec peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque. L'activité antihypertensifs débute dans une heure avec des effets de crête généralement atteints de 4 à 6 heures après le dosage. Aux doses recommandées administrées une fois par jour, les effets antihypertensifs persistent pendant 24 heures. Les réductions de la pression artérielle observées à la concentration plasmatique du creux étaient de 75-100% des effets de crête. Lorsque l'on compare une fois et deux fois le dosage quotidien, le régime de deux fois par jour est légèrement supérieur, mais il n'est pas plus de 0,5 à 1,0 mmHg. Le retrait brusque de la perindopril erbumine n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle. Dans les études menées chez des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance périphérique, sans modification du taux de filtration glomérulaire. Quand le perindopril erbumine est donné avec des thiazidiques comme des diurétiques, les effets antihypertensifs sont synergiques.

Dans des études non contrôlées chez des patients souffrant de diabète insulino-dépendant, perindopril erbumine n'a pas semblé affecter le contrôle glycémique. Dans une utilisation à long terme dans cette population, aucun effet sur l'excrétion de protéine urinaire n'a été observé.

L'administration de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive réduit le travail cardiaque par une diminution de précharge et de postcharge. Les essais cliniques ont démontré que la périndopril diminue les pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduit la résistance vasculaire périphérique totale, augmente la sortie cardiaque avec un indice cardiaque amélioré et augmente le débit sanguin régional musculaire. La tolérance à l'exercice de ces patients est améliorée et est associée à une amélioration de la symptomatologie clinique. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques sont maintenus tout au long de l'intervalle de dosage de 24 heures chez la plupart des patients.

Dans les études contrôlées versus le placebo et d'autres inhibiteurs de l'ECA, la première administration de 2 mg de périndopril erbumine chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque modérée n'a pas été associée à une réduction significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

L'efficacité de la périndopril erbumine dans la réduction du risque cardiovasculaire dans l'hypertension ou l'infarctus du myocarde était fondée sur une étude sur la mortalité et la morbidité (essai d'Europa, voir essais cliniques).

Pharmacocinétique

Périndopril erbumine est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine non-sulphydryl (ECA). Après l'administration orale, périndopril erbumine est rapidement hydrolysé en périndoprilate, son métabolite actif. La clairance des périndoprilate et d'autres métabolites est principalement due à la voie rénale.

Tableau 4a: Résumé des paramètres pharmacocinétiques périndopril et périndoprilate (moyenne ± SD) après des administrations orales répétées de trois doses de sel périndopril erbumine chez des volontaires mâles sains (Cmax- T_1/2-AUC)

ND : non determine

Tableau 4b: Résumé des paramètres pharmacocinétiques périndopril et périndoprilate: pharmacocinétique de la population analyse combinée (clairance, volume central et volume périphérique)

Absorption:

Après administration orale de périndopril erbumine, la périndopril est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales se produisant à environ une heure avec une biodisponibilité de 24%. Après absorption, la périndopril est transformée en périndoprilate, son métabolite actif, avec une biodisponibilité moyenne de 25%.

La concentration plasmatique maximale de périndoprilate est atteinte en environ 4 heures après l'administration orale de périndopril erbumine.

La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal n'affecte pas le taux ou l'étendue de l'absorption périndopril après l'administration orale de périndopril erbumine. Toutefois, l'étendue de la biotransformation du périndopril en périndoprilate est réduite, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité de l'périndoprilate de 35%. Il est donc recommandé que le Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE soit pris avant un repas.

Distribution:

La liaison des protéines plasmatiques de la périndoprilate est faible (10 à 35%), la liaison dépend de la concentration due à la liaison saturable de la périndoprilate à l'enzyme de conversion de l'angiotensine circulante. Le volume de distribution est d'environ 0,5 L/kg pour les périndoprilate non liés.

Métabolisme:

Périndopril est largement métabolisé après l'administration orale, avec seulement 4 à 12% de la dose retrouvée inchangée dans l'urine. Six métabolites ont été identifiés. Ils comprennent périndoprilate, la forme active, et cinq autres qui ne possèdent pas une activité thérapeutique appréciable (périndopril glucuronide, périndoprilate glucuronide, un périndopril lactame, et deux périndoprilate lactames).

Les deux principaux métabolites circulants de périndopril sont périndoprilate et périndoprilate glucuronide.

Deux voies différentes, identifiées et quantifiées pour la formation de périndoprilate, sont l'hydrolyse systémique (premier passage) et la périndopril. Périndopril est en effet sensible à un effet de premier passage présystémique, représentant 63% de la formation de périndoprilate. L'hydrolyse systémique de la périndopril en périndoprilate compte pour les 37% restants gauches.

Excrétion:

La clairance des périndoprilate et d'autres métabolites est principalement due à la voie rénale.

La clairance systémique de périndopril (367 ml/min) peut être divisée en 39% menant à la formation de périndoprilate et à 61% à l'excrétion rénale ou à d'autres biotransformations.

La demi-vie plasmatique terminale de périndopril est très courte (1,2 h), ce qui conduit à une absence d'accumulation avec un schéma posologique oral une fois par jour. La demi-vie plasmatique terminale du périndoprilate non lié est d'environ 17 heures, ce qui entraîne un état stationnaire dans les 3 jours.

Populations et conditions particulières

Pédiatrie: La sécurité et l'efficacité du perindopril erbumine chez les enfants n'ont pas été établies. Il n'est donc pas recommandé de l'utiliser dans ce groupe d'âge.

Gériatrie: Dans une étude pharmacocinétique portant sur une administration à dose unique, les concentrations plasmatiques moyennes de pic de périndoprilate étaient significativement plus élevées chez les volontaires sains âgés (32,5 ng/ml) que chez les jeunes volontaires (13,5 ng/ml) en raison de la biodisponibilité plus élevée et réduction de la clairance rénale dans ce groupe.

On a évalué la pharmacocinétique à doses uniques et multiples de périndopril dans le cadre d'une étude sur les patients hypertensifs âgés (72 à 91 ans d’âge), on a constaté que la C_max et la ASC étaient approximativement deux fois plus élevées que chez les sujets plus jeunes en bonne santé. Les concentrations plus élevées de périndoprilate observées chez ces patients ont été reflétées dans une plus grande inhibition de l'ECA (voir AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS-gériatrie et posologie et administration-ajustement posologique).

Sexe: L'efficacité du perindopril erbumine n'a pas été influencée par le sexe.

Course: Les effets d'abaissement de la pression artérielle des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) sont généralement inférieurs chez les personnes noires que les patients caucasiens. Les bienfaits cardiovasculaires des inhibiteurs de l'ECA, en termes de réduction des risques de coronaropathie, n'ont pas été étudiés intensivement chez les noirs.

Insuffisance hépatique: La biodisponibilité des périndoprilate est accrue chez les patients souffrant d'une déficience hépatique. Les concentrations plasmatiques chez les patients souffrant de déficience hépatique étaient d'environ 50% supérieures à celles observées chez des sujets sains ou des patients hypertendus ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale: Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l'ASC périndoprilate augmente avec la diminution de la fonction rénale. Aux clairances de la créatinine de 30-80 ml/min, l'ASC est environ double de celle de 100 ml/min. Lorsque la clairance de la créatinine chute au- dessous de 30 ml/min, l'ASC augmente de plus en plus nettement. Par conséquent, le dosage du Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE doit être ajusté chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.

Périndopril, et son métabolite actif périndoprilate, sont dialysable. Chez un nombre limité de patients étudiés, la clairance de l'hémodialyse périndopril variait de 41,7 à 76,7 ml/min (moyenne de 52,0 ml/min). La clairance de l'hémodialyse périndoprilate variait de 37,4 à 91,0 ml/min (moyenne 67,2 ml/min).

Insuffisance cardiaque: Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont réduit la clairance périndoprilate, ce qui peut entraîner un intervalle de dose d’ASC qui est augmenté jusqu'à 40%, ce qui devrait entraîner une réduction initiale du dosage périndopril.

Polymorphisme génétique: Pharmacocinétique les différences dues au polymorphisme génétique n'ont pas été étudiées.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15-30° c). Protéger contre l'humidité.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme posologique:

Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (périndopril erbumine) comprimés:

• 2 mg: Couleur blanche, ronde, comprimé biconvexe, gravée avec "P" sur une face et "2" sur l'autre face et contient: périndopril erbumine 2 mg.
• 4 mg: Couleur vert clair, en forme de capsule, biconvexe, comprimé marqué, gravé avec "P" sur les deux côtés de la ligne de score sur une face et gravé avec "4" sur un côté de la ligne de score sur une autre face et contient: périndopril erbumine 4 mg.
• 8 mg: Couleur verte, ronde, comprimé biconvexe, gravée avec "pp" sur une face et "8" sur l'autre face et contient: périndopril erbumine 8 mg.

Composition

Comprimés de 2 mg

Principe actif : Périndopril erbumine

Excipients : Silice colloïdale hydrophobe, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Comprimés de 4 et 8 mg

Principe actif : Périndopril erbumine

Excipients : Lac d'aluminium (D&C JAUNE #10, FD&C BLEU #1, FD&C JAUNE # 6), silice colloïdale hydrophobe, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Emballage

Chaque dosage est disponible en bouteilles HDPE de 100 comprimés et 500 comprimés.

PARTIE II: L'INFORMATION SCIENTIFIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Périndopril erbumine (USAN) Périndopril tert-butylamine (Ph. Eur.)

Nom chimique : 2-Methylpropan-2-amine (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-

(ethoxycarbonyl)butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-

2- carboxylate

1H-Indole-2-carboxylic acid, 1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-, (2S,3aS,7aS)-, compd. with 2-methyl-2-propanamine (1:1)

2-Propanamine, 2-methyl-(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1- (ethoxycarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole- 2-carboxylate

Formule moléculaire : C₁₉ H₃₂ N₂ O₅, C₄ H₁₁ N Poids moléculaire : 441.6 (périndopril erbumine) Formule structurale :

Propriétés physico- chimiques

: Poudre cristalline, blanche ou presque blanche, légèrement hygroscopique, soluble dans l'eau et l'alcool et peu soluble dans le chlorure de méthylène.

Une solution aqueuse de 1% w/v a un pH d'environ 7,7.

ESSAIS CLINIQUES

ÉTUDES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ:

Un double aveugle, randomisé, équilibré, à deux traitements, à deux séquences, à deux périodes, dose unique par voie orale, étude de bioéquivalence croisée de Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (périndopril erbumine) comprimés de 8 mg (Nora Pharma Inc.) et ^PrCOVERSYL^® (périndopril erbumine) comprimés de 8 mg (Servier Canada Inc.) a été réalisée en 32 de sujets mâles adultes sains en Asie dans des conditions de jeûne.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

* Priva-PERINDOPRIL ERBUMINE (périndopril erbumine) Comprimés de 8 mg (Nora Pharma Inc.)

† COVERSYL® (périndopril erbumine) Comprimés de 8 mg (Servier Canada Inc.) ont été achetés au Canada

§ Exprimée en tant que médiane (fourchette) seulement.

€ Exprimée en moyenne arithmétique (CV%) seulement.

Périndopril a été approuvé pour la première fois en France en 1988 et a été approuvé dans le monde entier dans 106 pays, y compris les pays européens, Etats-Unis et le Japon. L'efficacité et la sécurité des périndopril ont également été établies dans un large éventail de populations particulières de patients.

Hypertension

Étude démographique et conception d'essai

L'efficacité de la Perindopril erbumine dans l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée dans deux multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, les études AMÉRICAINES (protocoles de PB et PC).

Tableau 5 - Résumé des données démographiques des patients pour pivot essais cliniques AMÉRICAINS dans l'hypertension essentielle légère à modérée

Résultats de l'efficacité

L'efficacité des résultats des deux multicenter, double insu, contrôlée par placebo des études américaines (protocoles PB et PC) l'évaluation de l'utilisation de périndopril erbumine chez les patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée est présentée dans le tableau 6. Dans l'étude PB, les résultats de la pression artérielle (BP) sont fournis à la fois au creux (mesures prises avant le dosage) et au pic (mesures prises 6 heures après le dosage), tandis que dans le PC d'étude, seul le creux (mesures prises avant le dosage) des mesures de BP ont été collectées. Pour les deux études, les mesures BP ont été prises en position couchée.

Tableau 6 - Résultats d'efficacité pour les principaux paramètres des essais cliniques américains contrôlés par placebo dans l'hypertension essentielle légère à modérée

1. 1. Différence statistiquement significative entre le périndopril et le placebo (p≤0,05)

NM Non mesuré – les mesures de la pression artérielle au pic n'ont pas été prises dans l'étude OD Une fois par jour

BID Deux fois par jour

Insuffisance cardiaque congestive

Étude démographique et conception d'essai

L'efficacité de périndopril erbumine dans l'insuffisance cardiaque congestive a été fondée sur deux études pivots (NP00032 et NP05251) sous la forme d'études multicentrique, randomisées, à double insu contrôlées par placebo, en plus de la thérapie de fond habituelle.

Tableau 7 - Résumé de la démographie des patients pour les essais cliniques dans l'indication de l'insuffisance cardiaque congestive

Études d'efficacité

NP00032 Multicentrique,

randomisée, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles étude

NP05251 Multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles étude

Périndopril

erbumine 2 mg puis 4 mg (une fois par jour), par os, référence: diurétique ou un diurétique + digitaliques thérapie, 3 mois

Périndopril erbumine 2 mg puis 4 mg (une fois par jour), par os, ligne de

base: diurétique ou diurétique + digitaliques thérapie, 6 mois

Périndopril: 61

Placebo: 64

Périndopril: 106

Placebo: 106

59,5 ± 0,8

[37-75]

57,2 ± 10,2

[18-77]

75,2/24,8

80,2/19,8

Résultats de l'efficacité

Le premier essai pivot (rapport NP 32) était une étude contrôlée par placebo de phase III, multicentrique et à double insu. Le but de cet essai était d'évaluer l'efficacité et la sécurité de périndopril erbumine (2-4 mg) une fois par jour pendant 3 mois, dans 125 ambulatoires souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (CHF) recevant un traitement diurétique de base avec ou sans Digitalis. Soixante-et-un (61) les patients ont été assignés au hasard au groupe périndopril et 64 au groupe placebo.

Le principal critère d'efficacité était le nombre de patients ayant réussi l'évaluation globale de l'efficacité. Le succès a été défini comme la combinaison des éléments suivants: amélioration du score de sévérité globale des HF entre la visite 0 (jour 1) et la visite 3 (jour 90); augmentation de la durée du test d'exercice ≥ 10% entre la visite 0 et la visite 3; stabilité ou diminution de la posologie diurétique et/ou digitale; aucune administration parentérale de diurétiques ou de nitrates, aucune étude prématurée de cessation pour les raisons suivantes: décès des patients, réaction indésirable, mauvaise observance de la drogue d'étude, patient perdu au suivi. Des combinaisons incomplètes de ces éléments ont été considérées comme des échecs. Les critères d'efficacité secondaires ont été visités 3/visite 0 Evolutions dans les classes fonctionnelles NYHA, les scores globaux de sévérité HF, les durées d'essai d'exercice, les rapports cardiothoracique (C/T) sur le rayon X de la poitrine.

En ce qui concerne les résultats d'efficacité du critère principal, les nombres (et les pourcentages) des patients ayant réussi ont été respectivement de 56% (34 sur 61) et 31% (20 sur 64) dans les groupes périndopril et placebo. Cette différence était statistiquement significative (p = 0,006).

L'évaluation de la sécurité a été obtenue à partir du nombre de patients présentant des effets indésirables (AE) qui ont conduit à l'étude de l'interruption, le nombre de patients ayant une ou plusieurs AE (plaintes spontanées et postérieures à l'interrogatoire, à l'exception de celles qui sont déjà présentes sur la base (dossiers) et le nombre de patients présentant des changements

cliniquement significatifs par rapport aux résultats de laboratoire de base.

Cette étude contrôlée par placebo à double insu de 3 mois a montré que périndopril erbumine (2-4 mg par os une fois par jour) a donné lieu à une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée congestive recevant un diurétique de base et la thérapie digitale. L'amélioration clinique a été confirmée par une augmentation de la durée d'essai d'exercice et a été associée à un bon profil clinique et de sécurité de laboratoire.

Tableau 8 - Les résultats d'efficacité primaires et secondaires d'études dans l'indication de l'Insuffisance L'Insuffisance Cardiaque

Le deuxième essai pivot (rapport NP 5251) était aussi une étude de phase III. Ce procès intitulé

«étude des périndopril dans l'insuffisance cardiaque congestive chronique.» Une étude de six mois multicentrique à double insu de périndopril versus placebo. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'efficacité et la sécurité de périndopril erbumine, 2-4 mg une fois par jour pendant 6 mois, dans 212 ambulatoires souffrant d'insuffisance cardiaque congestive (CHF) recevant un traitement diurétique de base avec ou sans Digitalis.

Cent six (106) les patients ont été assignés au hasard dans le groupe périndopril et 106 au groupe placebo.

Le critère d'efficacité principal était l'évolution des durées d'essai d'exercice. Les critères d'efficacité secondaires étaient les suivants: l'évolution des scores globaux de sévérité HF et des classes fonctionnelles NYHA; l'évolution des ratios cardiothoracique (C/T) sur le rayon X de la poitrine; l'évolution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), de la sortie cardiaque (CO), de la consommation maximale d'O₂ (VO₂max) et du seuil anaérobie; le nombre de patients ayant réussi l'évaluation globale de l'efficacité.

L'amélioration des durées d'essai d'exercice a été plus favorable dans le groupe périndopril par rapport au groupe placebo, mais la différence n'a pas atteint l'importance statistique; les augmentations de durée étaient respectivement de 84,4 (126,4 SD) et de 55,0 (148,5 SD) secondes

(p = 0,21) selon l'analyse des pp. La valeur de p était de 0,15 selon l'analyse d'ITT.

L'évaluation de la sécurité a été obtenue à partir du nombre de patients présentant des effets indésirables (AE) qui ont conduit à l'étude de l'interruption, le nombre de patients souffrant d'une ou de plusieurs AE (plaintes spontanées, sauf celles déjà présentes sur les dossiers de référence) et le nombre de les patients présentant des changements cliniquement significatifs des résultats de laboratoire de base.

Cette étude contrôlée par placebo à double insu de 6 mois réalisée chez 212 patients a montré que périndopril erbumine (2-4 mg par os une fois par jour) a entraîné une amélioration des signes cliniques et des symptômes chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique recevant diurétique de base ou diurétique et la thérapie digitale. Cette amélioration a été clairement démontrée et statistiquement significative chez les patients plus sévères.

Hypertendus et/ou post-MI les patients avec la maladie coronarienne stable

Aspects démographiques de l'étude et de la conception de l'essai

L'efficacité de la périndopril erbumine dans la réduction du risque cardiovasculaire dans l'hypertension ou l'infarctus du myocarde était basée sur une étude de mortalité/morbidité (essai EUROPA, NP15314) qui était un placebo multicentrique, randomisé, à double insu contrôlée étude regardant périndopril erbumine) en plus de la thérapie conventionnelle comme les inhibiteurs des plaquettes, les β-bloquants, les agents de réduction des lipides, les nitrates, les bloqueurs calciques ou les diurétiques.

Tableau 9 - Résumé de la démographie des patients pour les essais cliniques dans l'indication de la réduction du risque cardiovasculaire dans l'hypertension ou l'infarctus post-myocardique

Étude sur la mortalité et la morbidité

NP15314

(Essai EUROPA)

Multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlées par placebo, étude

perindopril erbumine 2mg puis 4 mg ensuite augmentée jusqu'à 8 mg (une fois par jour), par os en plus de la thérapie conventionnelle,

4,2 ans

Perindopril: 6110

Placebo: 6108

60,1 ± 9,3

[26-89]

85,4/14,6

L'essai EURopéen sur la réduction des événements cardiaques avec périndopril dans l'étude de la maladie coronarienne stable (EUROPA) a été mené chez 12 218 patients (98% de caucasien) qui avaient des signes de maladie coronarienne stable sans insuffisance cardiaque clinique. Les patients avaient des preuves de la maladie de l'artère coronaire documentée par l'infarctus du myocarde antérieur plus de 3 mois avant le dépistage, la revascularisation coronaire plus de 6 mois avant le dépistage, angiographiques évidence de sténose (≥ 70% de sténose dans ≥ 1 majeur (artères coronaires), ou un test de stress positif chez les hommes avec une histoire de douleurs thoraciques.

Après une période d'exécution de 4 semaines pendant laquelle tous les patients ont reçu périndopril de 2 mg à 8 mg, les patients ont été assignés au hasard à périndopril 8 mg une fois par jour (n = 6,110) ou un placebo correspondant (n = 6,108), en plus de la thérapie conventionnelle. Le suivi moyen était de 4,2 ans.

L'étude a examiné les effets à long terme de la périndopril à temps pour le premier cas de mortalité cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'arrêt cardiaque réanimé chez des patients souffrant d'hypertension et/ou d'infarctus du myocarde antérieurs ayant une stabilité coronaropathie. L'hypertension a été définie comme BP ≥ 140/90 mmHg, ou être traitée pour l'hypertension, à la base.

L'âge moyen des patients était de 60 ans; 85% étaient des hommes. La majorité des patients étaient hypertendus (58%), avaient subi un infarctus du myocarde antérieur (65%), ou les deux. 92% prenaient des inhibiteurs des plaquettes, 63% prenaient des β-bloquants, 56% prenaient une thérapie de réduction des lipides, 43% étaient sur les nitrates, 31% sur les inhibiteurs calciques et 9% sur les diurétiques.

Résultats de l'efficacité

L'étude d'EUROPA a montré que périndopril a considérablement réduit le risque relatif pour les événements principaux de terminaison (ARR = -1,9%, tableau 10). Cet effet bénéfique est largement attribuable à une réduction du risque d'infarctus du myocarde non fatal. Cet effet bénéfique du périndopril sur le résultat primaire, évident après environ un an, est devenu statistiquement significatif après 3 ans de traitement (figure 1). La réduction de la pression artérielle systolique et diastolique était de 4,9 ± 16,3 mmHg et de 2,4 ± 8,7 mmHg plus dans le groupe périndopril par rapport au groupe placebo tout au long de l'étude (figure 2).

Tableau 10 - Point de terminaison primaire et réduction relative des risques

RRR : réduction du risque relatif; IM : infarctus du myocarde CI : intervalle de confiance

Il n'y a pas eu de différences significatives dans le nombre de décès entre les groupes (375 dans le groupe périndopril et 420 décès dans le groupe témoin). Cependant, dix patients sont morts pendant la période de l'étude, dont 7 des causes cardiovasculaires, y compris l'AVC. Au total, 795 patients (sur 12 230; 6,5%) sont morts au cours de l'étude, 464 des 795 morts (58%) d'une cause cardiovasculaire.

Le résultat était semblable dans tous les sous-groupes prédéfinis selon l'âge, la maladie sous-jacente ou les médicaments concomitants (figure 3).

Figure 1 - Temps à la première occurrence du point de terminaison primaire

Figure 2 - La tension artérielle systolique et Diastolique de la Pression Artérielle pour le périndopril et le placebo Bras de Traitement (traitement en double aveugle de la période)

Figure 3 - Effet du traitement par périndopril dans les sous-groupes prédéfinis

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mécanisme d'action

Etudes in vitro:

Perindopril a été montré pour être un inhibiteur de l'enzyme de conversion (ECA) dans le plasma et les tissus. Perindoprilat, le diacide forme de périndopril, ont montré une plus grande inhibition de l'activité de l'ECA que le périndopril (IC₅₀ = 2 x 10^-9 M et 800 x 10^-9 M, respectivement). L'actif diacides de périndopril (perindoprilat) et le ramipril (ramiprilate) s'est avéré posséder une semblable puissance inhibitrice contre le plasma de rat de l'enzyme de conversion (IC₅₀ = 2 à 3 x 10-9 M). Les deux diacides sont plus actifs que enalaprilat ou captopril (IC₅₀ = 1 to 6 x 10^-8 M).

Etudes in vivo:

À la suite d'un dosage oral de périndopril à des rats (0,03 à 1 mg/kg) ou hypertendus (0,3 à 3 mg/kg), l'inhibition de l'ECA plasmatique a été évaluée in vivo par la diminution de la réponse pressive à l'angiotensine I par voie orale administrée à des chiens conscients, périndopril a produit une réduction dépendante de la dose (34% à 0,1 mg/kg,) 60% à 0,3 mg/kg et 92% à 1 mg/kg de la réponse de l'angiotensine I (150 ng/kg IV), mais n'ont pas eu d'effet sur la réponse de l'angiotensine II (100 ng/kg IV). Chez le rat, l'ECA plasmatique a été maximalement inhibée (≥ 90%) par périndopril (1, 4 ou 8 mg/kg p.o.) une heure après l'administration, puis est revenue aux niveaux de contrôle 24 heures plus tard. Après 4 semaines de traitement oral (10 mg/kg) chez des rats spontanément hypertendus, la conversion de l'inhibition enzymatique a été principalement démontrée dans les reins (96%), l'aorte (64%), le coeur (52%), le poumon (36%) et le cerveau (26%). On a démontré que la périndopril administrée par voie orale à 1 mg/kg à des rats hypertensifs spontanés remplis de sodium était plus puissante que Enalapril (1 mg/kg) en termes d'intensité (91% de l'inhibition versus 64%, 4 heures après le dosage) et la durée de l'action (68% de l'inhibition contre 12%, 12 heures après dosage).

Chez les sujets humains périndopril à doses orales simples de 4 à 8 mg/jour a produit 80% d'inhibition de l'activité de l'ECA plasmatique entre 2 et 8 heures administration, avec 40 à 60% d'inhibition persistante à 24 heures administration. Plusieurs doses orales de périndopril sur 7 jours (4 à 8 mg/jour) ont confirmé l'effet inhibiteur sur l'ECA plasmatique et ont montré qu'elles produisaient des diminutions correspondantes de l'angiotensine II avec des augmentations significatives de l'activité de rénine plasmatique.

TOXICOLOGIE

Études de toxicité aiguë

Aucune mortalité n'a eu lieu pendant les études orales chez le rat et la souris.

Les signes de toxicité observés chez les animaux traités par voie intraveineuse étaient les suivants:

• Symptômes de convulsions et dyspnée sévère chez la souris
• Hypermobilité considérable chez les rats
• Mort, par arrêt respiratoire, se produisant dans les minutes de l'injection.

Chez le chien traité oralement avec des doses croissantes de périndopril erbumine, les vomissements, la réduction de l'activité, la salivation et la tachycardie ont été observés sans mortalité.

Études de toxicité chronique

W = semaine

Études de toxicité chronique (suite)

W = week

Chronic Toxicity Studies (cont'd)

W = week

Études de toxicité chronique (suite)

S-: régime à faible teneur en sodium N: régime de sodium normal S+: régime de sodium élevé

Cancérogénicité

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée au cours de l'étude de 104 semaines dans la souris B₆ C₃ F₁ traitée avec des doses orales de 0,75, 2 et 7,5 mg/kg/jour périndopril erbumine.

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée au cours de l'étude de 104 semaines chez le rat Fischer 344 traité avec des doses orales de 0,75, 2 et 7,5 mg/kg/jour périndopril erbumine.

Au moins un inhibiteur de l'ECA a provoqué une augmentation de l'incidence des cellules tubulaires rénales oxyphilic et des oncocytomas chez les rats. Le potentiel des inhibiteurs de l'ECA pour provoquer cet effet chez l'homme est inconnu. En outre, la progression des cellules oxyphilic à oncocytomas est rare chez l'homme et quand elle se produit, elle est considérée comme bénigne.

Génotoxicité

Périndopril erbumine n'a pas été démontré pour induire la mutation génique (test d'Ames et test de lymphome de souris) ni la mutation chromosomique (in vivo et in vitro clastogénicité tests et micronuleus test) chez les procaryotes et les eucaryotes, ni le changement primaire de l'ADN de levure (gène test de conversion).

Toxicité pour la reproduction et le développement Études de fertilité

Des études ont été réalisées en administrant périndopril erbumine par voie orale. Les études pivots sont compilées ci-après.

PR (n) = énième jour de grossesse G = Generation D = jour

Teratogenicity Studies

PR (n) = nième jour de grossesse

Aucun effet tératogène des périndopril n'a été observé dans les études de rats gravides, de souris, de lapins et de singes Macaques. Sur une base de mg/m², les doses utilisées dans ces études étaient 6 fois (chez les souris), 670 fois (chez les rats), 50 fois (chez les lapins) et 17 fois (chez les singes) la dose humaine maximale recommandée (en supposant un adulte de 50 kg). Sur une base de mg/kg, ces multiples sont 60 fois (chez les souris), 3 750 fois (chez les rats), 150 fois (chez les lapins) et 50 fois (chez les singes) la dose humaine maximale recommandée.

Post-Natal Studies

PC (n) = nième jour post-coitum PP (n) = nième jour après le depart PR (n) = énième jour de grossesse G = Generation

RÉFÉRENCES

1. 1. Atkinson J. Perindopril. Avis sur les médicaments cardiovasculaires 1992;10(4):446-471
2. 2. Chrysant SG, Mc Donald RH, Wright JT, Barden PL, Weiss RJ. Périndopril comme monothérapie dans l'hypertension: une comparaison multicentrique de deux schémas posologiques. Clin Pharmacol Ther 1993; 53(4):479-484.
3. 3. Degaute JP, Leeman M, Desche P. Acceptabilité à long terme de périndopril: essai européen multicentrique sur 856 patients. Am J Med 1992 ;(suppl 4B):84S-90S.
4. 4. Denolle T, Renucci JF, Poggi L. 47 351 hypertendus traités par Coversyl en médecine générale pendant 1 an. Rev Prat Med Gen 1993; 7(212 suppl):5-34.
5. 5. Desché P, Antony I, Lerebours G, Violet I, Robert S, Weber C. Acceptabilité du périndopril dans une insuffisance cardiaque chronique légère à modérée. Résultats d'une étude ouverte à long terme chez 320 patients. Am J Cardiol 1993;71:61E-68E
6. 6. Devissaguet JP, Ammoury N, Devissaguet M, Perret L. Pharmacocinétique de périndopril et de ses métabolites chez des volontaires sains. Fundam Clin Pharmacol 1990; 4:175-189.