PMS-Timolol : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-TIMOLOL (collyre de maléate de timolol) est indiqué pour réduire la pression oculaire:

Les études cliniques ont démontré que le collyre de maléate de timolol réduisait la pression oculaire chez :

• Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert
• Les patients atteints d’hypertonie oculaire
• Les patients aphaques atteints de glaucome, y compris ceux qui portent des lentilles cornéennes
• Les patients atteints de glaucome à angle fermé avec antécédents de fermeture spontanée ou iatrogénique de l’angle iridocornéen de l’autre œil, chez qui il faut réduire la pression oculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l’un des ingrédients du produit (voir la liste complète des ingrédients dans FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Bronchospasme, dont asthme ou antécédent d’asthme ou de maladie chronique obstructive chronique.
• Bradycardie sinusale; bloc AV du 2e ou du 3e degré; insuffisance cardiaque franche; choc cardiogénique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme tous les produits ophtalmiques topiques, le présent médicament peut être absorbé par l’organisme. Les effets indésirables retrouvés avec les bêtabloquants généraux peuvent se produire après administration topique.

Le collyre de maléate de timolol doit être utilisé avec prudence chez les patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou chez les diabétiques (labiles, particulièrement) recevant de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent masquer les signes et symptômes de l’hypoglycémie aiguë.

Dans le glaucome à angle fermé, l’objectif immédiat du traitement est de rouvrir l’angle iridocornéen. Il faut pour cela contracter la pupille à l’aide d’un myotique. Le maléate de timolol n’a pratiquement aucun effet sur la pupille. Lorsqu’on utilise le collyre de maléate de timolol pour réduire la pression oculaire dans le glaucome à angle fermé, il faut lui associer un myotique et non l’utiliser seul.

Avant d’instaurer un traitement au collyre de maléate de timolol, toute insuffisance cardiaque doit être maîtrisée. Il faut surveiller l’apparition de signes d’insuffisance cardiaque et vérifier la fréquence cardiaque chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque grave.

Des réactions respiratoires et cardiaques ont été rapportées après administration de collyre de maléate de timolol, y compris des décès attribuables à un bronchospasme chez des asthmatiques et, rarement, des décès reliés à une insuffisance cardiaque.

En raison des effets possibles des bêtabloquants sur la tension artérielle et le pouls, il faut user de prudence lorsqu’on administre ces médicaments à des patients souffrant d’insuffisance vasculaire cérébrale. Si des signes ou des symptômes évocateurs d’une baisse du débit sanguin cérébral apparaissaient après instauration d’un traitement au collyre de maléate de timolol, il faudrait songer à une solution de rechange.

Système endocrinien et métabolisme

Thyréotoxicose

Les bêtabloquants peuvent masquer certains signes cliniques d’hyperthyroïdie (p. ex. : tachycardie). Il faut suivre de près les patients chez qui l’on soupçonne l’apparition d’une thyréotoxicose, et ne pas interrompre brusquement le traitement bêtabloquant, car cela pourrait déclencher une crise thyréotoxique.

Appareil immunitaire

Risque de réaction anaphylactique

Les patients sous bêtabloquants ayant des antécédents d’atopie ou de réactions anaphylactiques graves à une variété d’allergènes peuvent présenter des réactions plus graves à la suite de contacts répétés avec ces allergènes, que ce soit de façon accidentelle ou dans un contexte diagnostique ou thérapeutique. Ces patients pourraient répondre moins bien au traitement des réactions anaphylactiques avec les doses usuelles d’épinéphrine, le timolol pouvant atténuer l’action bêta-agoniste de l’épinéphrine. Dans de tels cas, il faut envisager des alternatives à l’épinéphrine.

Ophthalmologie

Décollement de la choroïde

On a rapporté des cas de décollement de la choroïde lors de traitements visant à diminuer la formation d’humeur aqueuse (p. ex. : timolol, acétazolamide ou association médicamenteuse) après chirurgie filtrante. En cas de décollement choroïdien chronique ou récidivant, il faut cesser toute forme de traitement visant à diminuer la formation d’humeur aqueuse et juguler énergiquement l’inflammation endogène.

Comme pour d’autres antiglaucomateux, on a rapporté une diminution de la réponse thérapeutique chez certains patients après traitement prolongé au collyre au maléate de timolol. Toutefois, dans des études cliniques d’une durée minimale de 3 ans portant sur 164 patients, aucun changement significatif de la pression oculaire moyenne n’a été observé après la stabilisation initiale.

Lentilles cornéennes

L’agent de conservation contenu dans le collyre pms-TIMOLOL est le chlorure de benzalkonium. Il s’agit d’un ammonium quaternaire pouvant être absorbé par les lentilles cornéennes souples. Par conséquent, il ne faut pas porter de lentilles cornéennes souples au moment d’utiliser le collyre pms-TIMOLOL. Il faut retirer les lentilles cornéennes avant d’instiller les gouttes et attendre 15 minutes avant de les réinsérer.

Neurologie

Faiblesse musculaire

On a rapporté que les bêtabloquants pouvaient aggraver une faiblesse musculaire du type de certains symptômes myasthéniques (p. ex. : diplopie, ptose palpébrale et faiblesse générale). On a rapporté, sous timolol, de rares cas d’aggravation de la faiblesse musculaire chez les patients présentant des symptômes myasthéniques.

Considérations chirurgicales

Interventions chirurgicales importantes

Les avis sont partagés sur la nécessité ou l’utilité de cesser les bêtabloquants avant une intervention chirurgicale importante. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques diminue la capacité du cœur à répondre à des stimuli réflexes à médiation bêta-adrénergique, ce qui peut augmenter les risques associés à l’anesthésie générale lors d’interventions chirurgicales. Certains patients sous bêtabloquants ont présenté une hypotension grave et prolongée en cours d’anesthésie. On a également rapporté des cas de difficulté à redémarrer ou à maintenir les contractions cardiaques. C’est pourquoi certains experts recommandent d’interrompre graduellement tout bêtabloquant avant une intervention chirurgicale non urgente. Si nécessaire on peut, au cours de l’intervention, renverser les effets des bêtabloquants en administrant des doses suffisantes d’agonistes adrénergiques tels isoprotérénol, dopamine, dobutamine et lévartérénol.

Populations particulières

Grossesse :

Le collyre de maléate de timolol n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. L’administration de collyre de maléate de timolol nécessite une évaluation comparée des avantages potentiels et des risques possibles du traitement.

Allaitement :

Le timolol passe dans le lait maternel chez l’humain. À cause de risques d’effets indésirables graves chez le nouveau-né allaité, il donc faudra décider soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement, en fonction de l’importance du traitement pour la mère.

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité du produit chez l’enfant n’ont pas été établies.

EFFETS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables survenues au cours d’essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans un contexte très particulier, les taux d’effets indésirables observés au cours de ces essais peuvent ne pas être identiques à ceux observés en pratique, et ne devraient pas être comparés à ceux obtenus durant des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations concernant les effets indésirables provenant d’essais cliniques permettent de préciser les effets secondaires liés au médicament et de donner une idée approximative de leur fréquence.

Le collyre de maléate de timolol est habituellement bien toléré.

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées sous pms-TIMOLOL ou d’autres préparations de maléate de timolol, lors d’essais cliniques ou en pharmacosurveillance.

Organisme entier

Céphalées, asthénie, fatigue, douleur thoracique.

Système cardiovasculaire

On a observé le déclenchement ou l’aggravation de certains troubles cardiovasculaires, pulmonaires et autres, que l’on présume reliés aux effets généraux du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), tels que bradycardie, arythmie, hypotension, syncope, bloc cardiaque, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, palpitations, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, oedème, claudication, phénomène de Raynaud, froideur des extrémités. On a également rapporté de rares cas de masquage des symptômes d’hypoglycémie chez des diabétiques insulinodépendants.

Système digestif

Nausées, diarrhée, dyspepsie, sécheresse de la bouche.

Hypersensibilité

Signes et symptômes de réactions allergiques, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire, éruption cutanée localisée ou générale.

Système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé.

Dermatologie

Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation d’un psoriasis.

Système nerveux/Psychiatrie

Étourdissements, dépression, insomnie, cauchemars, pertes de mémoire, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésies.

Appareil respiratoire

Bronchospasme (en particulier chez des patients ayant des antécédents de bronchospasme), insuffisance respiratoire, dyspnée, toux.

Organes des sens

Signes et symptômes d’irritation oculaire : sensation de brûlure et picotements, conjonctivite, blépharite, kératite, diminution de la sensibilité de la cornée et sécheresse des yeux. Troubles visuels, notamment : changements de la réfraction (causés dans certains cas par l’interruption d’un myotique), diplopie, ptose palpébrale et décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Acouphène.

Appareil génito-urinaire

Diminution de la libido, maladie de La Peyronie.

Relation de cause à effet indéterminée

Les effets indésirables suivants ont été rapportés sans qu’une relation de cause à effet avec l’administration de collyre de maléate de timolol n’ait été établie : œdème microkystique de la macula chez l’aphaque, congestion nasale, anorexie, effets sur le système nerveux central (par exemple modifications du comportement dont confusion, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité, somnolence et autres troubles psychiques), hypertension, fibrose rétropéritonéale, pseudopemphigus.

Réactions indésirables potentielles

Les effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques effectuées avec le maléate de timolol en administration générale pourraient également se produire avec l’administration du produit sous forme de collyre.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses

Bêtabloquants

On doit surveiller les patients qui reçoivent déjà un bêtabloquant par voie orale ou intraveineuse et à qui l’on administre le collyre de maléate de timolol, afin de déceler l’addition de leurs effets bêtabloquants, soit sur la pression oculaire, soit au niveau général (hypotension ou bradycardie, ou les deux). L’association de deux bêtabloquants topiques n’est pas recommandée.

Bloqueurs des canaux calciques et médicaments provoquant une déplétion en catécholamines

Le collyre de maléate de timolol associé à la prise orale de bloqueurs des canaux calciques ou de médicaments provoquant une déplétion en catécholamines (p. ex. : réserpine), peut produire des effets additifs résultant en hypotension ou en bradycardie marquée, ou les deux à la fois.

Clonidine

Les bêtabloquants administrés par voie orale peuvent exacerber l’hypertension de rebond pouvant résulter de l’arrêt de la clonidine. En cas d’association de ces deux médicaments, il faut cesser l’administration du bêtabloquant plusieurs jours avant le retrait graduel de la clonidine. Lorsqu’on veut remplacer la clonidine par un bêtabloquant, il faut attendre plusieurs jours après le retrait de la clonidine avant d’instaurer le traitement par bêtabloquant.

Épinéphrine

Bien que le collyre de maléate de timolol seul n’aie que peu ou pas d’effet sur le diamètre de la pupille, quelques cas de mydriase ont été observés avec ce médicament en administration concommitante avec l’épinéphrine.

Quinidine

Une potentialisation du blocage général des récepteurs bêta-adrénergiques (p. ex. : baisse de la fréquence cardiaque, dépression) a été observée au cours de traitements concomitants par inhibiteurs du CYP2D6 (p. ex. quinidine et ISRS) et timolol.

Interactions avec des plantes médicinales

On n’a établi aucune interaction avec des plantes médicinales.

Interactions avec des analyses de laboratoire

On a rarement associé des modifications cliniquement importantes de résultats d’analyses courantes de laboratoire à l’administration générale de maléate de timolol. De légères augmentations du taux d’azote uréique sanguin et des taux sériques de potassium, d’acide urique et de triglycérides ainsi que de légères diminutions du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite et du taux de HDL-cholestérol ont été observées. Ces modifications n’étaient ni évolutives ni reliées à des manifestations cliniques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée, ajustement des doses

La posologie recommandée est d’une goutte de collyre à 0,25 % dans l’œil atteint, deux fois par jour.

Si la réponse clinique est insatisfaisante, on peut augmenter la posologie en instillant une goutte à 0,5 % dans chaque oeil atteint, deux fois par jour. Au besoin, on peut administrer un deuxième médicament contre l’hypertonie oculaire avec pms-TIMOLOL (collyre de maléate de timolol). L'utilisation de deux bêtabloquants topiques n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Puisque, chez certains patients, la stabilisation de la pression intraoculaire par pms-TIMOLOL peut prendre quelques semaines, il faut réévaluer la pression oculaire après environ 4 semaines de traitement.

Si la pression intraoculaire se maintient à un niveau satisfaisant, la posologie peut être réduite à une application par jour chez de nombreux patients. La pression intraoculaire diurne étant sujette à des variations spontanées, il est préférable de l’évaluer à divers moments de la journée.

Comment substituer pms-TIMOLOL à d’autres médicaments

Quand on veut remplacer un autre bêtabloquant ophtalmique administré par voie topique par pms-TIMOLOL, il faut cesser le traitement précédent après avoir administré la dose quotidienne habituelle, et commencer le lendemain le traitement avec une goutte de pms-TIMOLOL (collyre de maléate de timolol) à 0,25 % dans chaque oeil atteint, deux fois par jour. Si la réponse clinique est insatisfaisante, on peut augmenter la posologie en instillant une goutte de pms-TIMOLOL à 0,5 % dans chaque oeil atteint, deux fois par jour.

Quand on veut remplacer un antiglaucomateux administré seul, autre qu’un bêtabloquant ophtalmique topique, on doit continuer de donner ce médicament et ajouter une goutte de collyre pms-TIMOLOL à 0,25 % dans chaque oeil atteint, deux fois par jour. Le lendemain, cesser complètement l’autre antiglaucomateux et continuer d’administrer pms-TIMOLOL. S’il faut augmenter la posologie de pms-TIMOLOL, remplacer par une goutte de collyre à 0,5 % dans chaque oeil atteint, deux fois par jour.

Quand on veut remplacer plusieurs antiglaucomateux concomitants, il faut individualiser la procédure. Le médecin pourrait réussir à mettre fin à tous les autres traitements, ou seulement à certains d’entre eux. Il faudra procéder un médicament à la fois.

Les essais cliniques ont démontré que l’addition de maléate de timolol était utile en cas de réponse inadéquate à la posologie maximale d’autres antiglaucomateux.

Dose manquée

Administrer toute dose oubliée le plus rapidement possible. Cependant, s’il est presque temps d’administrer la dose suivante, sauter la dose manquée et administrer la dose suivante selon l’horaire habituel.

SURDOSAGE

On a rapporté des cas de surdosage accidentel avec un collyre de maléate de timolol, qui se sont manifestés par des effets généraux semblables à ceux observés avec les bêtabloquants administrés par voie orale, notamment étourdissements, céphalées, souffle court, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les mesures thérapeutiques à envisager sont :

Lavage gastrique : si le produit est avalé. Des études ont montré que le timolol n’est pas facilement éliminé par dialyse.

Bradycardie symptomatique : Administrer du sulfate d’atropine par voie intraveineuse à raison de 0,25 mg à 2 mg, afin d’obtenir un blocage vagal. Si la bradycardie persiste, administrer avec prudence du chlorhydrate d’isoprotérénol par voie intraveineuse. En dernier recours, on peut envisager d’utiliser un stimulateur cardiaque par voie transveineuse.

Hypotension : Administrer un vasopresseur sympathicomimétique comme la dopamine, la dobutamine ou le lévartérénol. Selon certains rapports, l’administration de chlorhydrate de glucagon serait bénéfique dans les cas réfractaires.

Bronchospasme : Administrer du chlorhydrate d’isoprotérénol. On peut également envisager un traitement additionnel à base d’aminophylline.

Insuffisance cardiaque aiguë : Instaurer immédiatement le traitement habituel à base de digitale, de diurétiques et d’oxygène. Dans les cas réfractaires, on conseille d’administrer de l’aminophylline par voie intraveineuse. Au besoin, on pourra ajouter ensuite du chlorhydrate de glucagon dont l’action serait bénéfique selon certains rapports.

Bloc AV du 2e ou du 3e degré : Administrer du chlorhydrate d’isoprotérénol ou utiliser un stimulateur cardiaque par voie transveineuse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le maléate de timolol est un bloqueur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques, dépourvu d’activité sympathomimétique intrinsèque, d’effet dépresseur direct sur le myocarde et d’activité d’anesthésie locale (stabilisation de la membrane). Le maléate de timolol se lie de façon réversible à un constituant de la membrane cellulaire, le récepteur bêta-adrénergique, inhibant ainsi la réponse biologique qui se produit généralement lorsque le récepteur est activé. Cet antagonisme compétitif spécifique inhibe la stimulation (effet agoniste) des récepteurs bêta-adrénergiques provoquée par les catécholamines tant endogènes qu’exogènes. On peut inverser le blocage en augmentant la concentration de l’agoniste, ce qui rétablira la réponse biologique habituelle.

Pharmacocinétique

Le maléate de timolol [énantiomère S(-)] subit une importante biotransformation après administration orale ou ophtalmique. Le médicament et ses métabolites (dérivés hydroxyéthylaminé et hydroxyéthylglycolaminé ainsi qu’un troisième métabolite mineur issu de l’hydroxylation d’un groupement méthyl terminal sur la fraction tertiaire butylaminée) sont excrétés principalement par les reins. Par corrélation avec la biotransformation de la débrisoquine, on peut présumer que la biotransformation du timolol est régie principalement par l’isoenzyme 2D6 des cytochromes P450. La fixation du timolol aux protéines plasmatiques est modérée (<60 %).

Dans une étude de concentration plasmatique chez six sujets, on a calculé l’exposition générale au timolol après administration topique deux fois par jour d’un collyre au maléate de timolol à 0,5 % pendant 8 jours. La concentration plasmatique maximale moyenne était de 0,46 ng/ml après la dose du matin et de 0,35 ng/ml après celle de l’après-midi.

Par comparaison avec la concentration plasmatique (10 à 20 ng/ml) mesurée après une dose orale de 5 mg, on estime que le timolol a une biodisponibilité d’environ 50 % après administration oculaire.

RANGEMENT ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15°C à 30°C), à l’abri de la lumière.

Le contenu du flacon de pms-TIMOLOL ne doit pas être utilisé plus d’un mois après ouverture du flacon.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pms-TIMOLOL (collyre de maléate de timolol) est un collyre aqueux stérile, isotonique et tamponné. Chaque ml contient 2,5 mg de timolol (3,4 mg de maléate de timolol) pour le collyre à 0,25 % ou 5 mg de timolol (6,8 mg de maléate de timolol) pour le collyre à 0,5 %.

Ingrédients non médicinaux : phosphate de sodium monobasique et dibasique, hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, eau pour injection et chlorure de benzalkonium à 0,01 % (comme agent de préservation).

pms-TIMOLOL (collyre de maléate de timolol) à 0,25 % ou à 0,5 % est une solution transparente, incolore ou jaune pâle, offerte en format de 5 ml ou de 10 ml, dans un un flacon distributeur ophtalmique de 11 ml fait de plastique blanc opaque, muni d'un compte-goutte de plastique blanc opaque et d’un couvercle de plastique opaque jaune avec ruban d’étanchéité.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Produit actif

Dénomination internationale : timolol maleate

Nom chimique : (-)-1-(tert-butylamino)-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy-2-propanol maleate (1:1)

Formule moléculaire : C₁₃H₂₄N₄O₃S·C₄H₄O₄

Poids moléculaire : 432,50

Propriétés physicochimiques : Le maléate de timolol est un bêtabloquant. Sa structure comporte un atome de carbone assymétrique. La forme fournie est l’isomère lévogyre. Il se présente comme une poudre cristalline inodore, soluble dans l’eau, le méthanol et l’alcool.

ESSAIS CLINIQUES

Le collyre de maléate de timolol était généralement bien toléré, et ses effets indésirables étaient moins frequents et moins graves que ceux de la pilocarpine et de l’épinéphrine. On a rapporté des cas de bradycardie avec le collyre de maléate de timolol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Lors du creux sérique (12 heures après la dose), la réduction moyenne du pouls était de 3,6 battements/minute. Deux heures après la dose, la réduction moyenne du pouls était de 5 battements/minute.

Le collyre de maléate de timolol a également été utilisé chez des patients glaucomateux porteurs de lentilles cornéennes dures, qui l’ont généralement bien toléré. Le collyre de maléate de timolol n’a pas été étudié chez des patients porteurs de lentilles faites d’autre matériau que le polyméthylméthacrylate.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le maléate de timolol diminue la pression oculaire normale ou élevée, associée ou non au glaucome. L’hypertonie oculaire constitue un facteur de risque important dans la pathogénèse de la perte de champ visuel associé au glaucome. Plus l’hypertonie est marquée, plus le risque de lésion du nerf optique et de perte de champ visuel associée au glaucome augmentent.

Le délai d’action du collyre de maléate de timolol est court, environ 20 minutes après l’application topique. La réduction maximale de la pression oculaire survient en une ou deux heures. Une diminution significative de la pression oculaire est maintenue jusqu’à 24 heures durant avec le collyre de maléate de timolol à 0,25 % ou à 0,5 % deux fois par jour. Des observations répétées sur trois ans indiquent que la diminution de la pression oculaire obtenue grâce au collyre de maléate de timolol persiste avec le temps.

Le maléate de timolol est un bloqueur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques, dépourvu d’activité sympathomimétique intrinsèque, d’effet dépresseur direct sur le myocarde et d’activité d’anesthésie locale (stabilisation de la membrane).

Le mécanisme exact permettant au maléate de timolol de réduire la pression oculaire n’est pas complètement élucidé à ce jour, bien qu’une étude à la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que son action passe par la réduction de production d’humeur aqueuse. Toutefois, on a également observé, dans certaines études, une légère facilitation de l’écoulement. Contrairement aux myotiques, le maléate de timolol réduit la pression oculaire sans effet notable sur l’accomodation ou sur le diamètre de la pupille. Ainsi, le changement d’acuité visuelle par augmentation de l’accomodation est rare, et l’on n’observe pas de baisse ou de brouillage de la vue ni de perte de la vision nocturne comme avec les myotiques. De plus, chez les patients ayant des cataractes, on évite le problème de la restriction du champ visuel par constriction de la pupille causé par les myotiques. Lorsque les patients passent des myotiques au maléate de timolol, il est parfois nécessaire de réévaluer la vision après disparition de l’effet des myotiques.

TOXICOLOGIE

Effets sur l’œil

Aucun effet indésirable oculaire n’a été observé chez le lapin ni chez le chien après application topique de collyre de maléate de timolol au cours d’études ayant duré respectivement un an et deux ans.

Toxicité à court terme (LD₅₀)

Des signes de toxicité sont apparus immédiatement après injection intraveineuse ainsi que de 10 à 30 minutes après administration orale, intrapéritonéale et sous-cutanée. Les signes observés comprenaient larmoiement, ataxie, tremblements et bradypnée. La mort était généralement précédée de convulsions cloniques.

Études d’interaction en prise orale

Les études d’interaction à court terme en prise orale réalisées chez la souris, où le maléate de timolol était associé à : probénécide, méthyldopa, hydralazine, hydrochlorothiazide ou tolbutamide, n’ont montré aucune influence de ces médicaments sur la toxicité du maléate de timolol. Le maléate de timolol n’a eu aucun effet sur l’hyperprothrombinémie associée à la dihydrocoumarine chez le chien.

Toxicité à moyen terme

Chez le rat, des doses de 100 à 400 mg/kg/jour durant sept semaines ont été associées à une salivation excessive proportionnelle à la dose, 5 à 10 minutes après administration, au cours de la première semaine de l’étude. À l’autopsie, l’étude du poids des organes montrait une augmentation significative du poids des reins, de la rate et du foie de certains des animaux traités. À l’exception d’une congestion splénique, on n’a retrouvé aucun changement morphologique pouvant expliquer l’augmentation du poids des organes. Les rats ayant reçu un gramme par jour durant huit semaines manifestaient ptyalisme, tremblements musculaires et pâleur transitoire des extrémités.

Chez le chien, les doses supérieures ou égales à 200 mg/kg/jour étaient parfois mortelles. On a retrouvé de la néphrose tubulaire de bas grade et des traces de cylindres hyalins dans les tubules contournés et les tubules collecteurs de l’un de deux chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour et dans ceux des deux chiens ayant reçu 400 mg/kg/jour. Il y avait de petits foyers de dégénérescence et de régénération tubulaires dans les zones néphrotiques. On a retrouvé une légère dégénérescence multifocale similaire dans les tubules collecteurs de la substance médullaire des deux reins de l’un de quatre chiens d’une étude de toxicité intraveineuse de 15 jours.

Toxicité à long terme

Rat

On a administré à des rats du timolol par voie orale à des doses de 5, 10, et 25 mg/kg/jour jusqu’à 67 semaines durant. On n’a observé aucune anomalie physique ni oculaire, ni de mortalité attribuables au médicament.

Chien

Au cours d’une étude de toxicité par voie orale de 54 semaines, on a administré du timolol à dose de 5, 10 et 25 mg/kg/jour à des chiens. Poids et consommation de nourriture étaient normaux et aucun signe physique attribuable au traitement n’a été constaté. On a observé une légère hyperplasie focale de l’épithélium transitionnel du bassinet des reins de l’un des chiens recevant 25 mg/kg/jour.

Tests de tumorigenèse

Des études longitudinales sur le timolol ont été réalisées chez le rat, à des doses orales de 25, 100 et 300 mg/kg/jour et chez la souris à des doses orales de 5, 50 et 500 mg/kg/jour. Le timolol n’a eu aucun effet cancérogène chez le rat (mâle ou femelle) ni chez la souris mâle, quelle que soit la dose, ni chez la souris femelle aux doses de 5 et 50 mg/kg/jour. On a constaté une légère augmentation d’incidence des adénocarcinomes mammaires chez les souris femelles sous 500 mg/kg/jour (environ 500 fois la dose orale maximale recommandée chez l’humain, en mg/kg). Le timolol a provoqué une élévation proportionnelle à la dose du taux de prolactine sérique chez la souris femelle, à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour, mais uniquement des élévations transitoires très légères chez les souris mâles à la dose de 500 mg/kg/jour. De nombreuses études ayant démontré que les médicaments qui causent une augmentation du taux de prolactine sérique sont associés à la formation de tumeurs mammaires chez les rongeurs, on a considéré que les tumeurs mammaires observées chez les souris femelles recevant la dose la plus élevée dans cette étude résultaient de l’augmentation de la prolactine. Chez l’humain, aucune relation analogue n’a été établie entre taux sérique de prolactine et carcinome mammaire.

De plus, chez les femmes adultes recevant des doses allant jusqu’à 60 mg de timolol, la dose maximale recommandée chez l’humain, on n’a constaté aucun changement cliniquement pertinent du taux sérique de prolactine.

Effets sur la reproduction

Les études de tératogénicié chez la souris et la lapine à des doses allant de 2 à 50 mg/kg/jour n’ont révélé aucun effet tératogène mais suggéraient l’existence d’embryotoxicité à la dose la plus forte. L’administration orale de maléate de timolol à des rats à des doses allant de 4 à 100 mg/kg/jour n’a aucunement affecté la fertilité des rats (mâles ou femelles), leur performance reproductive ou le développement de leurs rejetons.

RÉFÉRENCES

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