Prevnar 20 : monographie de produit

1 Indications

Nourrissons, enfants et adolescents (de 6 semaines à 17 ans)

PREVNAR 20 (vaccin antipneumococcique 20-valent conjugué [protéine diphtérique CRM₁₉₇]) est indiqué pour l’immunisation active des nourrissons, des enfants et des adolescents âgés de 6 semaines à 17 ans (avant le 18^e anniversaire de naissance) afin de prévenir les pneumococcies invasives (y compris la sepsie, la méningite, la pneumonie bactériémique, l’empyème pleural et la bactériémie) causées par les sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F et 33F de Streptococcus pneumoniæ.

Adultes (18 ans ou plus)

PREVNAR 20 est indiqué pour l’immunisation active des adultes de 18 ans ou plus afin de prévenir la pneumonie et les pneumococcies invasives (y compris la sepsie, la méningite, la pneumonie bactériémique, l’empyème pleural et la bactériémie) causées par les sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F et 33F de Streptococcus pneumoniæ.

L’efficacité clinique pour la prévention de la pneumonie a été étudiée pour les sérotypes de PREVNAR 13 communs à PREVNAR 20 (voir 14 Études cliniques), mais pas pour les sérotypes additionnels 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F et 33F.

PREVNAR 20 pourrait ne pas prévenir les maladies causées par les sérotypes de S. pneumoniæ qui ne sont pas compris dans le vaccin.

1.1 Pédiatrie

D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de PREVNAR 20 ont été établies chez les enfants (de 6 semaines à < 18 ans). Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour les enfants de 6 semaines à 17 ans (avant le 18^e anniversaire de naissance) (voir 1 Indications, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents et 14 Études cliniques).

1.2 Gériatrie

PREVNAR 20 a fait l’objet d’études chez les personnes âgées (voir 7.1 Populations particulières et 14 Études cliniques).

2 Contre-indications

PREVNAR 20 est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité à l’ingrédient actif ou à l’un des composants du vaccin, y compris l’anatoxine diphtérique. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• On recommande que les personnes qui sont exposées à un risque accru d’infection à pneumocoque, y compris celles qui sont atteintes de drépanocytose ou d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de même que celles ayant reçu une ou plusieurs doses du vaccin polysaccharidique 23-valent contre le pneumocoque (VPP23), reçoivent au moins une dose de PREVNAR 20 (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, et 14 Études cliniques, Réponse immunitaire à PREVNAR 13 dans des populations particulières).
• Pour les personnes ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques, le calendrier de vaccination recommandé de PREVNAR 20 consiste en quatre doses de 0,5 mL. La primovaccination consiste en trois doses : une première administrée de 3 à 6 mois après la greffe de cellules souches hématopoïétiques et les suivantes après un intervalle d’au moins 1 mois entre chacune des doses. L’administration d’une dose de rappel est recommandée 6 mois après la troisième dose (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, et 14 Études cliniques, Réponse immunitaire à PREVNAR 13 dans des populations particulières).
• Si l’administration séquentielle du VPP23 est jugée appropriée, PREVNAR 20 devrait être administré en premier.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

4.2.1 Enfants et adolescents (de 6 semaines à 17 ans)

Il est recommandé que, chez tout nourrisson ayant reçu une dose de PREVNAR 20, la série complète de vaccination soit réalisée avec PREVNAR 20.

Calendrier de vaccination systématique pour les nourrissons et les bambins de 6 semaines à 15 mois

Série de 4 doses (3 doses de primovaccination suivies d’une dose de rappel pour les bambins) La série vaccinale consiste en 4 doses de 0,5 mL chacune de PREVNAR 20. La primovaccination consiste en 3 doses, dont la première est administrée aux bébés de 2 mois (ou dès la 6^e semaine de vie), et il faut prévoir un délai de 4 à 8 semaines entre les doses. La quatrième dose doit être administrée au moins 2 mois après la troisième dose, entre l’âge de 11 à 15 mois.

Voir 14.2.2 Études cliniques chez les nourrissons, les enfants et les adolescentes de 6 semaines à 17 ans pour les détails de la série de 3 doses (2 doses de primovaccination suivies d’une dose de rappel pour les bambins)

Nourrissons prématurés (< 37 semaines de gestation)

Le calendrier de vaccination recommandé de PREVNAR 20 consiste en 4 doses de 0,5 mL chacune. La primovaccination consiste en 3 doses, dont la première est administrée aux bébés de 2 mois (ou dès la 6^e semaine de vie), et il faut prévoir un délai de 4 à 8 semaines entre les doses. La quatrième dose doit être administrée au moins 2 mois après la troisième dose, entre l’âge de 11 à 15 mois. Calendrier de vaccination de rattrapage pour les enfants et les adolescents non vaccinés antérieurement, âgés de 7 mois à 17 ans

Chez les enfants de 7 mois à 17 ans qui n’ont jamais reçu de vaccin antipneumococcique conjugué, PREVNAR 20 peut être administré selon les calendriers suivants :

Nourrissons de 7 à 11 mois

Trois doses de 0,5 mL chacune, les deux premières étant données à au moins 4 semaines d’intervalle. La troisième dose est donnée après le premier anniversaire, au moins 2 mois après la deuxième dose.

Enfants de 12 à 23 mois

Deux doses, de 0,5 mL chacune, données à 2 mois d’intervalle.

Enfants et adolescents de 2 à 17 ans

Une seule dose de 0,5 mL.

Calendrier de vaccination de rattrapage pour les enfants ayant déjà reçu en totalité ou en partie les doses de PREVNAR 13

Chez les enfants et les adolescents de 15 mois à 17 ans qui sont considérés comme étant immunisés ou qui ont reçu une série incomplète de doses du vaccin PREVNAR 13, 1 dose unique de 0,5 mL de PREVNAR 20 peut être administrée. La dose de rattrapage (supplémentaire) de PREVNAR 20 doit être administrée au moins 8 semaines après la dernière dose de PREVNAR 13.

4.2.2 Adultes (18 ans ou plus)

PREVNAR 20 est administré par voie intramusculaire en une dose unique de 0,5 mL.

4.4 Administration

Ne pas mélanger PREVNAR 20 avec un autre vaccin ou produit dans la même seringue.

Préparation en vue de l’administration

Étape 1. Remettre le vaccin en suspension

Tenir la seringue préremplie à l’horizontale, entre le pouce

et l’index, et l’agiter vigoureusement jusqu’à ce que son

contenu devienne une suspension blanche homogène. Ne

pas utiliser le vaccin s’il ne se remet pas en suspension.

Étape 2. Examiner le vaccin

Avant de l’administrer, examiner le vaccin à la recherche de

grosses particules et de changement de couleur. Ne pas

utiliser le produit en présence de grosses particules ou

d’une couleur anormale. Si le produit n’a pas l’aspect d’une

suspension blanche homogène, répéter les étapes 1 et 2.

Étape 3. Retirer le capuchon de la seringue

Retirer le capuchon de la seringue fixé à l’adaptateur Luer

verrouillable en le tournant lentement dans le sens

contraire des aiguilles d’une montre tout en tenant

l’adaptateur Luer.

Remarque : Il faut veiller à ce que la tige allongée du piston

ne soit pas enfoncée pendant qu’on retire le capuchon de la

seringue.

Étape 4. Fixer une aiguille stérile

Fixer à la seringue préremplie une aiguille appropriée pour les injections intramusculaires en tenant l’adaptateur Luer verrouillable et en tournant l’aiguille dans le sens des aiguilles d’une montre.

Administration

Ce vaccin est réservé à la voie intramusculaire.

Il faut administrer chaque dose de 0,5 mL par injection intramusculaire en prenant soin d’éviter de l’injecter dans un nerf ou un vaisseau sanguin ou à proximité. Les points d’injection privilégiés sont la face antérolatérale de la cuisse pour les nourrissons et le muscle deltoïde (au haut du bras) pour les enfants plus vieux et les adultes. Ne pas injecter le vaccin dans la région fessière.

Ne pas administrer PREVNAR 20 dans un vaisseau sanguin.

5 Surdose

Une surdose de PREVNAR 20 est peu probable à cause de sa présentation en seringues préremplies.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PREVNAR 20 est une suspension blanche homogène pour injection intramusculaire présentée dans une seringue unidose préremplie. Chaque dose de 0,5 mL est formulée de manière à contenir environ 2,2 mcg de saccharide pour chacun des sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F et 33F de S. pneumoniæ, 4,4 mcg de saccharide pour le sérotype 6B, 51 mcg de protéine vectrice CRM₁₉₇, 100 mcg de polysorbate 80, 295 mcg d’acide succinique, 4,4 mg de chlorure de sodium et 125 mcg d’aluminium sous forme de phosphate, à titre d’adjuvant.

PREVNAR 20 est offert en boîtes de 1 seringue unidose préremplie ou de 10 seringues unidoses préremplies, sans aiguilles.

Le capuchon et l’embout du piston de la seringue préremplie ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Pour aider à faciliter la traçabilité des vaccins aux fins de tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que de pharmacovigilance, les professionnels de la santé doivent noter l’heure et la date d’administration, la dose administrée (le cas échéant), le site anatomique, la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

Description

Suspension blanche pour injection intramusculaire, fournie en seringues unidoses préremplies (0,5 mL).

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Comme pour tout vaccin injectable, une surveillance et un traitement médical approprié doivent toujours être disponibles au cas où une réaction anaphylactique, si rare soit-elle, se produirait après la vaccination.

Comme celle de tout vaccin, l’administration de PREVNAR 20 doit être différée chez les personnes atteintes d’une maladie fébrile aiguë sévère. Toutefois, la présence d’une infection sans gravité comme un rhume ne justifie pas le report de la vaccination.

PREVNAR 20 protège seulement contre les sérotypes de Streptococcus pneumoniæ compris dans le vaccin; il ne protège pas contre d’autres microorganismes causant des infections invasives ou la pneumonie.

Comme c’est le cas pour tous les vaccins, il se peut que PREVNAR 20 ne protège pas toutes les personnes vaccinées contre les pneumococcies.

Conduite et utilisation de machines

PREVNAR 20 n’a qu’une faible incidence sinon aucune sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Cependant, certains des effets mentionnés dans la section 8 Effets indésirables peuvent influer temporairement sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

Système sanguin et lymphatique

Comme tous les vaccins injectables, PREVNAR 20 doit être administré avec précaution en présence de thrombopénie ou d’un trouble de la coagulation en raison du risque de saignement lié à l’injection intramusculaire.

Système immunitaire

Il n’existe pas de données sur l’innocuité et l’immunogénicité de PREVNAR 20 chez les personnes immunodéprimées; par conséquent, leur vaccination est à envisager au cas par cas. Aucune étude n’a été menée sur l’administration de PREVNAR 20 à des personnes infectées par le VIH, atteintes de drépanocytose ou ayant reçu une greffe de moelle osseuse; cependant, les études portant sur l’innocuité et l’immunogénicité de PREVNAR 13 sont applicables à PREVNAR 20 puisque les deux vaccins sont fabriqués de façon similaire et ont en commun 13 polysaccharides conjugués (voir 14 Études cliniques).

D’après l’expérience acquise avec les vaccins antipneumococciques, certaines personnes dont l’immunocompétence est altérée peuvent présenter une réponse immunitaire réduite à PREVNAR 20. Il se peut que les personnes dont la réponse immunitaire est amoindrie en raison d’un traitement immunodépresseur, d’une anomalie génétique ou d’une infection par le VIH par exemple, produisent moins d’anticorps en réaction à l’immunisation active. La pertinence clinique de cette observation n’a pas été établie.

Santé reproductive

• Fertilité

Aucune donnée n’a été recueillie chez l’humain quant à l’effet de PREVNAR 20 sur la fertilité.

Les études menées chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité des femelles ni sur la reproduction (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité du vaccin pendant la grossesse n’a pas été établie chez l’humain.

7.1.2 Allaitement

L’innocuité du vaccin pendant l’allaitement n’a pas été établie chez l’humain.

On ne sait pas si les antigènes vaccinaux ou les anticorps passent dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants et adolescents

Comme pour tous les vaccins injectables pour enfants, on doit envisager le risque d’apnée lorsque l’on administre la série de primovaccination à des prématurés. Dans le cas de tous les nourrissons prématurés (nés à ≤ 28 semaines de gestation) qui sont encore hospitalisés au moment recommandé pour la vaccination, on doit assurer un suivi d’au moins 48 heures après l’administration du vaccin. Les avantages de la vaccination étant marqués dans ce groupe de nourrissons, l’administration du vaccin ne devrait être ni interrompue ni reportée.

L’efficacité de PREVNAR 20 pour la prévention de la pneumonie n’a pas été établie chez les personnes âgées de moins de 18 ans.

L’innocuité et l’efficacité de PREVNAR 20 n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 6 semaines.

7.1.4 Personnes âgées

Sur les 4263 adultes qui ont reçu PREVNAR 20 dans le cadre de trois études de phase III du programme de développement clinique, 668 (15,7 %) avaient entre 65 et 69 ans, 398 (9,3 %) avaient entre 70 et 79 ans et 72 (1,7 %) avaient 80 ans ou plus. PREVNAR 20 s’est révélé sûr et immunogène chez les personnes âgées, quels que soient leurs antécédents en matière de vaccination contre le pneumocoque (voir 14 Études cliniques).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Adultes de 18 ans ou plus

La marge d’innocuité de PREVNAR 20 est fondée sur l’analyse des données de trois études cliniques de phase III (voir 14 Études cliniques). Sur les 4263 participants adultes qui ont reçu PREVNAR 20, 3639 n’avaient jamais reçu de vaccin contre le pneumocoque, 253 avaient reçu le vaccin polysaccharidique 23-valent contre le pneumocoque (Pneumovax® 23 [VPP23]) seulement, 246 avaient reçu PREVNAR 13 seulement, et 125 avaient déjà reçu le VPP23 et PREVNAR 13. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 10 %) après sollicitation étaient la douleur ou la sensibilité au point d’injection, les douleurs musculaires, la fatigue, les céphalées et les douleurs articulaires. Dans l’ensemble, les effets indésirables graves signalés concordaient avec les affections observées chez les adultes des différents groupes d’âge, et aucun de ces effets indésirables graves n’a été considéré comme lié au vaccin de l’étude. Lors des trois études de phase III, les marges d’innocuité et de tolérabilité de PREVNAR 20 se sont révélées semblables à celles de PREVNAR 13.

Nourrissons, enfants et adolescents de 6 semaines à 17 ans

L’innocuité de PREVNAR 20 a été évaluée chez 5987 sujets âgés de 6 semaines à 17 ans dans le cadre de 4 études cliniques comparatives avec témoin actif, menées à double insu avec répartition aléatoire ainsi que lors d’une étude clinique à un seul groupe de traitement (1 étude de phase II et 4 études de phase III); 3664 des sujets ont reçu au moins 1 dose de PREVNAR 20, et 2323 sujets ont reçu PREVNAR 13 (vaccin témoin). Dans les 5 études, les groupes PREVNAR 20 et PREVNAR 13 comptaient des proportions comparables de garçons et de filles. Globalement, 83,5 % des sujets du groupe PREVNAR 20 étaient de race blanche, 7,9 %, de race noire, 1,6 %, d’origine asiatique, et 24,0 %, d’origine hispanique; on constatait une distribution similaire dans le groupe PREVNAR 13.

Nourrissons et enfants de 6 semaines à < 15 mois

Des études cliniques ont été réalisées chez des nourrissons et des enfants en bonne santé âgés de 6 semaines à < 15 mois; elles comportaient l’administration d’une série de vaccination de 3 doses (étude de phase II n^o 1012) ou de 4 doses (études de phase III n^os 1011 et 1013 et étude de phase II n^o 1003). Lors de ces 4 études, 5156 sujets ont reçu au moins 1 dose de vaccin : 2833 ont reçu PREVNAR 20, et 2323 ont reçu PREVNAR 13. Dans l’ensemble, quelque 90 % des sujets de chaque groupe ont reçu toutes les doses prévues dans le protocole, y compris la dose de rappel pour bambins. Dans toutes les études, les réactions locales et les manifestations générales ont été recensées après l’administration de chaque dose; de plus, les manifestations indésirables ont été recensées à partir de l’administration de la première dose jusqu’au premier mois suivant la dernière vaccination des nourrissons ainsi qu’à partir de l’administration de la dose pour bambins jusqu’au premier mois suivant cette dernière. La survenue de manifestations indésirables graves a été évaluée jusqu’au premier mois suivant l’administration de la dernière dose pour l’étude 1012 et jusqu’au sixième mois suivant l’administration de la dernière dose pour les études 1011, 1013 et 1003.

PREVNAR 20 a été bien toléré chez les nourrissons qui ont reçu 3 ou 4 doses : le taux de réactions locales et de manifestations générales sévères s’est révélé faible, et la plupart des réactions se sont résorbées en 1 à 3 jours. Le pourcentage de sujets ayant subi des manifestations de réactogénicité après avoir reçu PREVNAR 20 était généralement comparable à celui noté chez les sujets vaccinés par PREVNAR 13. Chez les nourrissons, les réactions locales et les manifestations générales signalées le plus souvent après l’administration de toute dose de PREVNAR 20 ont été l’irritabilité, la somnolence et la douleur au point d’injection. Dans le cadre des études dont il est question, PREVNAR 13 était administré ou pouvait être administré avec certains vaccins pédiatriques habituels (voir 14.2.3 Administration de vaccins en concomitance).

L’étude 1012, de phase III, comparative avec témoin actif et menée à double insu, portait sur 601 nourrissons en bonne santé âgés de 2 mois (de ≥ 42 à ≤ 112 jours de vie) et nés après plus de 36 semaines de gestation; ils ont reçu une série de 3 vaccinations par PREVNAR 20. Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) après l’administration de toute dose de PREVNAR 20 ont été l’irritabilité (de 71,0 % à 71,9 %), la somnolence / le sommeil prolongé (de 50,9 % à 61,2 %), la douleur au point d’injection (de 22,8 % à 42,4 %), la perte d’appétit (de 24,7 % à 39,3 %), la rougeur au point d’injection (de 25,3 % à 36,9 %), l’enflure au point d’injection (de 21,4 % à 29,8 %) et la fièvre, soit une température corporelle ≥ 38,0 °C (de 8,9 % à 24,3 %). Dans la plupart des cas, les effets indésirables sont apparus de 1 à 2 jours après la vaccination, étaient d’intensité légère ou modérée et se sont résorbés en 1 à 2 jours.

Les études 1011, 1013 et 1003, comparatives avec témoin actif, avec répartition aléatoire et menées à double insu, portaient sur 2232 nourrissons en bonne santé qui ont reçu une série de 4 doses de PREVNAR 20. Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) après l’administration de toute dose de PREVNAR 20 ont été l’irritabilité (de 58,5 % à 70,6 %), la somnolence / le sommeil prolongé (de 37,7 % à 66,2 %), la douleur au point d’injection (de 32,8 % à 45,5 %), la perte d’appétit (de 23,0 % à 26,4 %), la rougeur au point d’injection (de 22,6 % à 24,5 %) et l’enflure au point d’injection (de 15,1 % à 17,6 %). La plupart étaient d’intensité légère ou modérée, et très peu de réactions sévères ont été signalées. Dans le cadre de l’étude 1013, les taux de réactions locales et de manifestations générales dans le sous-groupe des prématurés (111 nourrissons nés de 34 à < 37 semaines de gestation) étaient comparables ou inférieurs à ceux observés dans le groupe de nourrissons nés à terme. Dans le sous-groupe des prématurés, les taux de réactions locales de toute nature (entre 31,7 % et 55,3 % dans le groupe PREVNAR 20 et entre 37,9 % et 47,1 % dans le groupe PREVNAR 13) et de manifestations générales de toute nature (entre 65,0 % et 85,5 % dans le groupe PREVNAR 20 et entre 59,4 % et 77,4 % dans le groupe PREVNAR 13) étaient comparables après la vaccination par PREVNAR 20 et la vaccination par PREVNAR 13. Dans la plupart des cas, les effets indésirables sont apparus de 1 à 2 jours après la vaccination, étaient d’intensité légère ou modérée et se sont résorbés en 1 à 3 jours.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables survenus dans l’ensemble des études cliniques menées chez des nourrissons ont généralement été comparables dans les groupes PREVNAR 20 et PREVNAR 13.

Enfants et adolescents de 15 mois à 17 ans

Pour les fins de l’étude 1014 (de phase III), 831 sujets de 15 mois à 17 ans répartis en 4 groupes d’âge (209 sujets de 15 à < 24 mois; 216 sujets de 2 à < 5 ans; 201 sujets de 5 à < 10 ans; et 205 sujets de 10 à < 18 ans) ont reçu une seule dose de PREVNAR 20. Les sujets de < 5 ans avaient reçu au moins 3 doses de PREVNAR 13 antérieurement.

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) après l’administration de toute dose de PREVNAR 20 chez les sujets de < 2 ans ont été l’irritabilité (61,8 %), la douleur au point d’injection (52,5 %), la somnolence / le sommeil prolongé (41,7 %), la rougeur au point d’injection (37,7 %), la perte d’appétit (25,0 %), l’enflure au point d’injection (22,1 %) et la fièvre, soit une température corporelle ≥ 38,0 °C (11,8 %). Chez les sujets de 2 ans ou plus, les effets indésirables les plus fréquents ont été la douleur au point d’injection (de 66,0 % à 82,9 %), les douleurs musculaires (de 26,5 % à 48,3 %), la rougeur au point d’injection (de 15,1 % à 39,1 %), la fatigue (de 27,8 % à 37,2 %), les céphalées (de 5,6 % à 29,3 %) et l’enflure au point d’injection (de 15,6 % à 27,1 %). Dans la plupart des cas, les effets indésirables sont apparus de 1 à 2 jours après la vaccination, étaient d’intensité légère ou modérée et se sont résorbés en 1 à 3 jours.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Adultes de 18 ans ou plus

Effets indésirables mentionnés sur demande

Le tableau 2 montre la fréquence des effets indésirables mentionnés sur demande par des adultes de moins de 65 ans n’ayant jamais reçu de vaccin antipneumococcique, alors que le tableau 3 montre la fréquence des effets indésirables mentionnés sur demande par des adultes de 65 ans ou plus selon leurs antécédents en matière de vaccination contre le pneumocoque. Les réactions indésirables locales (rougeur, enflure et douleur au point d’injection) étaient mentionnées sur demande quotidiennement, au cours des 10 jours suivant la vaccination. Les manifestations générales (fièvre, fatigue, céphalées, douleurs musculaires et douleurs articulaires) étaient mentionnées sur demande quotidiennement, au cours des 7 jours suivant la vaccination.

De façon générale, la médiane du jour d’apparition des réactions locales se situait entre le jour 1 (jour de la vaccination) et le jour 2,5, et ces réactions locales ont disparu après une durée médiane de 1 à 2 jours. Quant aux manifestations générales, la médiane du jour de leur apparition se situait habituellement, dans la plupart des cas, entre le jour 1 et le jour 3,5, et elles ont disparu après une durée médiane de 1 à 2 jours.

Tableau 2 – Réactions indésirables locales et manifestations générales survenues après la vaccination et mentionnées sur demande par des adultes de moins de 65 ans n’ayant jamais reçu de vaccin antipneumococcique lors des études 1007 et 1008

a. N : nombre de participants pour lesquels on dispose de données ayant été consignées dans les journaux électroniques après la vaccination.

b. Réactions locales mentionnées sur demande au cours des 10 jours suivant la vaccination; manifestations générales mentionnées sur demande au cours des 7 jours suivant la vaccination. Tableau 3 – Réactions indésirables locales et manifestations générales survenues après la vaccination et mentionnées sur demande par des adultes de 65 ans ou plus lors des études 1006 et 1007, selon les antécédents en matière de vaccination contre le pneumocoque

a. N : nombre de participants pour lesquels on dispose de données ayant été consignées dans les journaux électroniques après la vaccination.

b. Réactions locales mentionnées sur demande au cours des 10 jours suivant la vaccination; manifestations générales mentionnées sur demande au cours des 7 jours suivant la vaccination.

c. Sont inclus les participants ayant déjà reçu soit le VPP23 au moins 1 an, mais tout au plus 5 ans avant leur admission à l’étude (VPP23), soit PREVNAR 13 au moins 6 mois avant l’admission (PREVNAR 13), soit PREVNAR 13 suivi du VPP23, le VPP23 ayant été reçu au moins 1 an avant l’admission (PREVNAR 13 et VPP23).

Innocuité en cas d’administration avec d’autres vaccins chez les adultes

Au cours de l’étude 1004, la fréquence de tous les effets indésirables généraux mentionnés sur demande dans les 7 jours suivant l’administration de PREVNAR 20 et d’un vaccin antigrippal contenant un adjuvant (VQI, vaccin quadrivalent inactivé) a été numériquement plus élevée lors de l’administration concomitante des vaccins que lors de leur administration séparée. Par suite de l’administration concomitante, les effets indésirables généraux signalés le plus souvent ont été la fatigue (33,2 %), les céphalées (21,9 %), la douleur musculaire (19,7 %) et la douleur articulaire (13,3 %), généralement d’intensité légère ou modérée (≤ 0,9 % des cas étaient sévères). Le moment de l’apparition et la durée des effets indésirables étaient similaires avec l’administration concomitante et l’administration de PREVNAR 20 ou du vaccin antigrippal seuls. La fréquence de la fièvre a été faible dans les trois groupes – administration concomitante : 1,5 %; PREVNAR 20 seul : 0,5 %; vaccin antigrippal seul : 0,6 %. Aucune autre différence n’a été observée entre l’administration concomitante et l’administration de chaque vaccin seul sur le plan de l’innocuité.

Lors de l’étude 1026, à l’exception de la fièvre, la fréquence de tous les effets indésirables généraux (fatigue, céphalées, frissons, douleur musculaire et douleur articulaire) mentionnés sur demande dans les 7 jours suivant la vaccination dans le groupe administration concomitante était similaire à celle notée dans le groupe vaccin à ARNm contre la COVID-19 seul, mais nettement plus élevée que dans le groupe PREVNAR 20 seul. Dans le groupe administration concomitante, les effets indésirables généraux les plus fréquents ont été la fatigue (54,1 %), la douleur musculaire (32,4 %), les céphalées (30,3 %), les frissons (26,5 %) et la douleur articulaire (26,5 %). La fièvre (13,0 %) et l’utilisation d’antipyrétiques ou d’analgésiques (34,6 %) ont été plus fréquentes dans le groupe administration concomitante que dans le groupe PREVNAR 20 seul (1,1 % et 15,1 %, respectivement) et dans le groupe vaccin à ARNm contre la COVID-19 seul (8,6 % et 28,6 %). La fréquence des effets indésirables mentionnés sur demande qui étaient d’intensité modérée a été plus élevée dans le groupe administration concomitante (fatigue : 33,0 %; céphalées : 11,9 %; douleur articulaire : 11,4 %) que dans les groupes PREVNAR 20 (fatigue : 12,4 %; céphalées : 2,7 %; douleur articulaire : 3,8 %) et vaccin à ARNm contre la COVID-19 (fatigue : 24,9 %; céphalées : 7,6 %; douleur articulaire : 9,7 %) seuls. Aucune autre différence apparente n’a été relevée entre les groupes administration concomitante, PREVNAR 20 seul et vaccin à ARNm contre la COVID-19 seul sur le plan de l’innocuité.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Enfants et adolescents de 6 semaines à 17 ans

Nourrissons et bambins ayant reçu les doses prévues au calendrier de vaccination systématique

Les tableaux 4 et 5 présentent, respectivement, les taux d’incidence de réactions locales et de manifestations générales, mentionnées sur demande et survenues dans les 7 jours suivant l’administration de chaque dose d’une série de 3 ou de 4 doses de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13.

L’étude 1012 (tableau 4) visait à évaluer une série de 3 doses de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13; la première était administrée entre le 42^e et le 112^e jour de vie, la deuxième était donnée environ 2 mois plus tard, et la troisième, à l’âge de 11 ou 12 mois. À ces occasions, les sujets ont reçu également d’autres vaccins (voir 14.2.3 Administration de vaccins en concomitance).

Les études 1003, 1011 et 1013 visaient à évaluer une série de 4 doses de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13, administrées à des enfants vers l’âge de 2, 4, 6 et de 12 à 15 mois (12 mois dans le cas de l’étude 1003). À ces occasions, les sujets ont reçu également d’autres vaccins (voir 14.2.3 Administration de vaccins en concomitance). Le tableau 5 présente les données groupées de ces 3 études.

Tableau 4 – Réactions locales et manifestations générales mentionnées sur demande et survenues dans les 7 jours suivant l’administration de chaque dose chez des nourrissons ayant reçu une série de 3 doses du vaccin (étude 1012)

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a. N : nombre de participants pour lesquels on dispose de données ayant été consignées dans les journaux électroniques après la vaccination. C’est cette valeur qui a servi de dénominateur pour le calcul des pourcentages. b. Sans égard à l’intensité : > 0,0 cm; modérée : > 2,0 à 7,0 cm; sévère : > 7,0 cm.

c. Sans égard à l’intensité : toute douleur au point d’injection; modérée : douleur au toucher léger provoquant des pleurs;

sévère : douleur limitant le mouvement du bras.

Tableau 5 – Réactions locales et manifestations générales mentionnées sur demande et survenues dans les 7 jours suivant l’administration de chaque dose chez des nourrissons ayant reçu une série de 4 doses du vaccin (études 1003, 1011, 1013)

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a. N : nombre de participants pour lesquels on dispose de données ayant été consignées dans les journaux électroniques après la vaccination. C’est cette valeur qui a servi de dénominateur pour le calcul des pourcentages. b. Sans égard à l’intensité : > 0,0 cm; modérée : > 2,0 à 7,0 cm; sévère : > 7,0 cm.

c. Sans égard à l’intensité : toute douleur au point d’injection; modérée : douleur au toucher léger provoquant des pleurs;

sévère : douleur limitant le mouvement du bras.

Innocuité en cas d’administration avec d’autres vaccins chez les nourrissons et les bambins La marge d’innocuité de PREVNAR 20 s’est révélée acceptable et comparable à celle de PREVNAR 13 en cas d’administration avec des vaccins pédiatriques habituels contenant n’importe lequel des antigènes vaccinaux suivants : anatoxine diphtérique, anatoxine tétanique, vaccin acellulaire contre la coqueluche, virus de l’hépatite B, poliovirus, Hæmophilus influenzæ de type b, ainsi que les virus de la rougeole, des oreillons, de la rubéole et de la varicelle (voir 14.2.3 Administration de vaccins en concomitance).

Enfants et adolescents de 15 mois à 17 ans

L’étude 1014 visait à évaluer l’innocuité d’une dose unique de PREVNAR 20 chez des enfants de 15 mois à 17 ans. Le pourcentage d’enfants (par groupe d’âge) ayant subi des réactions locales et des manifestations générales (mentionnées sur demande) dans les 7 jours suivant l’administration d’une seule dose de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13 est présenté au tableau 6. La nature des manifestations générales recensées sur demande pour les sujets de 15 mois à < 2 ans correspondait à celle observée chez les nourrissons; dans le groupe des enfants de ≥ 2 ans, elles devaient être mentionnées verbalement par le sujet.

Tableau 6 – Réactions locales et manifestations générales mentionnées sur demande et survenues dans les 7 jours suivant la vaccination des sujets de 15 mois à 17 ans (étude 1014)

a. N : nombre de participants pour lesquels on dispose de données ayant été consignées dans les journaux électroniques après la vaccination. C’est cette valeur qui a servi de dénominateur pour le calcul des pourcentages. b. Sans égard à l’intensité : > 0,0 cm; modérée : > 2,0 à 7,0 cm; sévère : > 7,0 cm.

c. Pour le groupe des 15 mois à < 24 mois : Sans égard à l’intensité : toute douleur au point d’injection; modérée : douleur au toucher léger provoquant des pleurs; sévère : douleur limitant le mouvement du bras. Pour le groupe des 2 à < 18 ans : Sans égard à l’intensité : toute douleur au point d’injection; modérée : qui nuit aux activités; sévère : qui empêche de vaquer aux activités quotidiennes.

d. Dans le groupe des 15 mois à < 24 mois, les manifestations générales mentionnées sur demande ont été la fièvre, la perte d’appétit, la somnolence / le sommeil prolongé et l’irritabilité. Dans le groupe des 2 à < 18 ans, les manifestations générales mentionnées sur demande ont été la fièvre, la fatigue, les céphalées, la douleur musculaire et la douleur articulaire.

8.2.2 Renseignements additionnels sur les patients immunodéprimés fournis par les études sur

PREVNAR 13

Chez les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans vaccinés par PREVNAR 13 qui étaient atteints de drépanocytose, d’une infection par le VIH ou qui avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques, la fréquence des effets indésirables était comparable à celle observée dans le groupe des 2 à 17 ans qui avaient reçu PREVNAR 13, sauf pour ce qui est des effets suivants : douleur au point d’injection limitant le mouvement du membre, douleur articulaire, fièvre, céphalées, vomissements, diarrhée, fatigue et douleur musculaire (qui ont tous été très fréquents, soit chez ≥ 1 patient sur 10).

Chez les adultes de 18 ans ou plus infectés par le VIH qui avaient reçu PREVNAR 13, la fréquence des effets indésirables était comparable à celle observée chez les personnes de 18 ans ou plus qui avaient reçu PREVNAR 13, à l’exception de la fièvre et des vomissements, qui étaient dans la catégorie « très fréquents » (≥ 1/10), et des nausées, qui étaient dans la catégorie « fréquents » (≥ 1/100 et < 1/10).

Chez les adultes de 18 ans ou plus ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques et ayant reçu PREVNAR 13, la fréquence des effets indésirables était comparable à celle qu’on a relevée chez les personnes de 18 ans ou plus qui avaient reçu PREVNAR 13, à l’exception de la fièvre, de la diarrhée et des vomissements, qui étaient dans la catégorie « très fréquents » (≥ 1/10).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Adultes de 18 ans ou plus

Voici la liste des effets indésirables peu fréquents signalés lors des études cliniques sur PREVNAR 20 menées auprès d’adultes (catégorie « peu fréquents » : ≥ 1/1000 et < 1/100).

Troubles du système immunitaire : réaction d’hypersensibilité, y compris œdème facial, dyspnée, bronchospasme

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, vomissements

Troubles cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée, œdème angioneurotique

Troubles généraux et affections au point d’administration : prurit au point de vaccination, lymphadénopathie, urticaire au point de vaccination, frissons

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Les effets indésirables qui se sont produits moins fréquemment chez les enfants de 6 semaines à < 5 ans au cours des études cliniques sur l’emploi de PREVNAR 20 en pédiatrie sont les suivants : vomissements (1,4 %), diarrhée (1,0 %), éruption cutanée (1,0 %), urticaire ou éruption urticarienne (0,5 %), convulsions (dont les convulsions fébriles) (0,4 %) et hypersensibilité au point de vaccination (< 0,1 %).

Les effets indésirables qui se sont produits moins fréquemment chez les enfants de 5 à < 18 ans au cours des études cliniques sur l’emploi de PREVNAR 20 en pédiatrie sont les suivants : urticaire ou éruption urticarienne (0,5 %).

De plus, étant donné que PREVNAR 20 contient les mêmes polysaccharides conjugués capsulaires pour 13 sérotypes et les mêmes excipients que PREVNAR 13, les effets indésirables associés à PREVNAR 13 et énumérés ci-après s’appliquent également à PREVNAR 20. Dans les essais cliniques, la marge d’innocuité de PREVNAR 20 était similaire à celle de PREVNAR 13. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (entre ≥ 1 % et < 10 %), peu fréquents (entre ≥ 0,1 % et < 1 %) et rares (entre ≥ 0,01 % et < 0,1 %). Pour ce qui est des effets indésirables signalés seulement dans les groupes PREVNAR 13 des études cliniques, mais non signalés dans les études cliniques sur PREVNAR 20, la fréquence est indéterminée chez les personnes vaccinées par PREVNAR 20.

Effets indésirables signalés chez les nourrissons et les enfants de 6 semaines à < 5 ans lors des études cliniques sur PREVNAR 13 :

Troubles du système immunitaire : réaction d’hypersensibilité, y compris œdème facial, dyspnée, bronchospasme (rare)

Troubles du système nerveux : épisode d’hypotonie et d’hyporéactivité (rare), sommeil agité / sommeil réduit (très fréquent)

Troubles psychiques : pleurs (peu fréquents)

Effets indésirables signalés chez les enfants et les adolescents de 5 à < 18 ans lors des études cliniques sur PREVNAR 13 :

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée (fréquent), vomissements (fréquent)

Troubles métaboliques et nutritionnels : perte d’appétit (très fréquent)

Troubles du système nerveux : Somnolence / sommeil prolongé (très fréquent), sommeil agité / sommeil réduit (très fréquent)

Troubles psychiques : irritabilité (très fréquent)

Troubles cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée (fréquent)

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Données relatives à PREVNAR 13 recueillies après la commercialisation

Les effets indésirables présentés ci-dessous, qui ont été signalés depuis la mise sur le marché de PREVNAR 13, ont été sélectionnés parce qu’ils répondaient à au moins un des critères suivants : sévérité, fréquence de signalement et force des données probantes établissant un lien de causalité avec PREVNAR 13. Les effets indésirables signalés chez les enfants et les adultes après la commercialisation de PREVNAR 13 sont susceptibles de survenir après la commercialisation de PREVNAR 20, puisque les ingrédients de PREVNAR 13 sont aussi contenus dans PREVNAR 20.

Tableau 7 – Effets indésirables observés depuis la commercialisation de PREVNAR 13

9 Interactions médicamenteuses

Si on administre PREVNAR 20 en même temps qu’un autre vaccin injectable, il faut toujours utiliser une seringue différente et injecter les vaccins à des endroits différents.

PREVNAR 20 ne doit pas être mélangé avec un autre vaccin ou produit dans la même seringue.

Adultes

PREVNAR 20 peut être administré en concomitance avec un vaccin antigrippal quadrivalent contenant un adjuvant (VQI, vaccin quadrivalent inactivé) ou un vaccin à ARNm contre la COVID-19 (voir 14.2.3 Administration de vaccins en concomitance).

Nourrissons et enfants de 6 semaines à < 5 ans

Chez les nourrissons et enfants de 6 semaines à < 5 ans, PREVNAR 20 peut être administré avec n’importe lequel des antigènes vaccinaux suivants, qu’il s’agisse d’un vaccin monovalent ou d’une association : anatoxine diphtérique, anatoxine tétanique, vaccin acellulaire contre la coqueluche, Hæmophilus influenzæ de type b, poliovirus inactivé, virus de l’hépatite B ainsi que les virus de la rougeole, des oreillons, de la rubéole et de la varicelle. Le vaccin a été administré sans danger avec un vaccin antigrippal et un vaccin antirotavirus.

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration concomitante de PREVNAR 20 avec d’autres vaccins.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

S. pneumoniæ (pneumocoque) est un diplocoque à Gram positif pouvant causer certaines maladies invasives comme la méningite, la sepsie et la pneumonie avec bactériémie, ainsi que des maladies non invasives comme la pneumonie sans bactériémie. La pneumonie pneumococcique non bactériémique est la maladie pneumococcique la plus courante chez les adultes. Plus de 100 sérotypes de pneumocoques différents ont été identifiés. Les sérotypes contenus dans PREVNAR 20 ont été sélectionnés en fonction de l’importance de leur rôle dans la maladie à l’échelle mondiale. Ils ont été associés à un taux de létalité et à une mortalité plus élevés, à une antibiorésistance, à la méningite et à des éclosions.

PREVNAR 20 contient 20 polysaccharides capsulaires de pneumocoque, tous conjugués à la protéine vectrice CRM₁₉₇, qui modifie la réponse immunitaire au polysaccharide indépendante des cellules T en la rendant dépendante des cellules T. Cette réponse dépendante des cellules T entraîne une production accrue d’anticorps et induit des anticorps qui favorisent l’opsonisation, la phagocytose et la destruction des pneumocoques (mécanismes de protection contre les pneumococcies) ainsi que la production de cellules B mémoire, ce qui permet d’obtenir une réponse anamnestique (rappel) lors d’une exposition subséquente au polysaccharide bactérien. En l’absence de l’aide des cellules T, les cellules B stimulées par des polysaccharides produisent principalement des anticorps de la classe des immunoglobulines M (IgM); en général, il n’y a aucune maturation de l’affinité des anticorps, et aucune cellule B mémoire n’est produite. L’administration de polysaccharides comme vaccins est associée à une immunogénicité médiocre, voire nulle, chez les nourrissons de moins de 24 mois et à l’absence de mémoire immunitaire chez les personnes de tout âge.

On peut évaluer les réponses immunitaires provoquées chez l’enfant et l’adulte à la suite d’une exposition naturelle à S. pneumoniæ ou de l’inoculation d’un vaccin antipneumococcique en mesurant l’activité opsonophagocytaire (OPA) et la production d’immunoglobuline G (IgG). L’OPA reflète la concentration d’anticorps fonctionnels et est considérée comme une importante mesure immunologique de substitution de la protection contre la pneumococcie chez l’adulte. Chez l’enfant, l’évaluation clinique des vaccins antipneumococciques est réalisée à partir de multiples critères d’immunogénicité, entre autres un taux d’IgG de 0,35 mcg/mL au dosage immuno-enzymatique (ELISA) de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) ou une valeur correspondante obtenue par une méthode équivalente. Les concentrations d’anticorps circulants chez l’adulte et les taux d’IgG dirigés contre certains sérotypes chez l’enfant qui confèrent une protection contre la maladie pneumococcique n’ont pas été clairement établis.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver PREVNAR 20 au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (entre 36 °F et 46 °F).

Conserver les seringues au réfrigérateur à l’horizontale pour que le temps de remise en suspension soit réduit au minimum.

Ne pas congeler. Jeter le vaccin s’il a gelé.

PREVNAR 20 doit être administré le plus tôt possible après avoir été retiré du réfrigérateur.

PREVNAR 20 ne peut être administré que si la durée totale des expositions répétées à des températures comprises entre 8 °C et 25 °C n’excède pas 96 heures.

Des expositions répétées à une température variant de 0 °C à 2 °C sont aussi acceptables, pourvu que leur durée totale ne dépasse pas 72 heures. Toutefois, de telles conditions ne sont pas recommandées pour la conservation du produit.

12 Particularités de manipulation du produit

Pendant la période de conservation, un dépôt de couleur blanche et un surnageant clair pourraient être observés dans les seringues préremplies contenant la suspension. Les seringues doivent être conservées à l’horizontale pour que le temps de remise en suspension soit réduit au minimum.

Éliminer le produit inutilisé et les déchets conformément aux exigences locales. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

PREVNAR 20 (vaccin antipneumococcique 20-valent conjugué [protéine diphtérique CRM₁₉₇]) est une suspension stérile de saccharides des antigènes capsulaires des sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F et 33F de S. pneumoniæ, chaque saccharide étant conjugué séparément à la protéine diphtérique atoxique CRM₁₉₇.

Caractéristiques du produit

Chaque sérotype est cultivé dans un bouillon de peptone de soya, et chaque polysaccharide est purifié par une série de procédés chimiques et physiques. Les polysaccharides sont activés chimiquement, puis directement conjugués à la protéine vectrice, CRM₁₉₇, pour former le glycoconjugué. Cette protéine est un mutant atoxique de la toxine diphtérique isolé à partir de cultures de Corynebacterium diphtheriæ, souche C7 (β₁₉₇). Avant d’être combinés, les glycoconjugués qui composent PREVNAR 20 sont purifiés séparément par une série de procédés chimiques et physiques.

Chaque dose de 0,5 mL du vaccin est formulée de manière à contenir environ 2,2 mcg de saccharide pour chacun des sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F et 33F de S. pneumoniæ et 4,4 mcg de saccharide pour le sérotype 6B, qui sont conjugués séparément à la protéine vectrice CRM₁₉₇ (environ 51 mcg par dose) et adsorbés sur du phosphate d’aluminium (0,125 mg d’aluminium par dose).

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Tableau 8 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur PREVNAR 20

Abréviations : 13vPnC : PREVNAR 13; 20vPnC : PREVNAR 20; F : femmes; H : hommes; VPP23 : vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

a. Nombre de sujets vaccinés

b. Un sujet a été admis par erreur dans la cohorte 3 (tranche d’âge : 18-49 ans) alors qu’il aurait dû faire partie de la cohorte 1 (tranche d’âge : ≥ 60 ans), et un sujet a été admis par erreur dans la cohorte 2 (tranche d’âge : 50-59 ans) alors qu’il aurait dû faire partie de la cohorte 3 (tranche d’âge : 18-49 ans). c. Âge (en jours) lors de l’administration de la première dose. Dans le cas des participants qui ont fait l’objet d’une répartition aléatoire, mais qui n’ont pas été vaccinés, l’âge est calculé au moyen de la date de sélection plutôt que de la date d’administration de la première dose.

14.1.1 Études cliniques chez des adultes de 18 ans ou plus

Trois études cliniques de phase III (études 1006, 1007 et 1008) ont été menées aux États-Unis et en Suède pour évaluer l’innocuité et l’immunogénicité de PREVNAR 20 chez des adultes de différents groupes d’âge, y compris des personnes qui soit n’avaient jamais reçu de vaccin antipneumococcique (études 1007 et 1008), soit avaient déjà reçu PREVNAR 13 ou le VPP23 ou les deux (étude 1006).

Chaque étude comprenait des adultes en bonne santé et des adultes immunocompétents atteints d’affections sous-jacentes stables, comme une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire chronique, un trouble rénal, le diabète ou une maladie hépatique chronique, ou ayant des troubles médicaux et des comportements (p. ex., tabagisme) connus pour augmenter le risque de pneumonie pneumococcique grave et de pneumococcie invasive.

Dans chaque étude, les réponses immunitaires déclenchées par PREVNAR 20 et par les vaccins antipneumococciques témoins ont été mesurées avant la vaccination et un mois après au moyen d’une épreuve d’activité opsonophagocytaire (OPA). Les épreuves d’OPA spécifiques des sérotypes permettent de mesurer la concentration d’anticorps fonctionnels contre S. pneumoniæ, et les titres d’OPA correspondent à l’inverse de la dilution sérique la plus élevée permettant de réduire de 50 % le nombre d’unités formant la colonie bactérienne comparativement aux vaccins témoins sans sérum.

Étude 1007

L’étude déterminante 1007 est une étude de non-infériorité qui comprenait une cohorte principale (cohorte 1) composée de participants âgés de 60 ans ou plus ayant été répartis au hasard dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit une dose unique de PREVNAR 20 (premier vaccin) suivie, 1 mois plus tard, d’une dose d’une solution saline servant de placebo (second vaccin), soit une dose unique de PREVNAR 13 (premier vaccin) suivie, 1 mois plus tard, d’une dose du VPP23 (second vaccin). Les deux autres cohortes étaient composées de participants plus jeunes (âgés de 50 à 59 ans pour la cohorte 2 et de 18 à 49 ans pour la cohorte 3) qui ont été répartis au hasard dans un rapport de 3:1 pour recevoir une dose unique soit de PREVNAR 20 soit de PREVNAR 13.

Les moyennes géométriques des titres (MGT) d’OPA propres à chaque sérotype ont été calculées avant l’administration du premier vaccin et 1 mois après l’administration du premier vaccin et du second vaccin. Dans la cohorte 1, la non-infériorité de la réponse immunitaire à PREVNAR 20 comparativement à un vaccin témoin (PREVNAR 13 ou le VPP23) était établie pour un sérotype donné si la borne inférieure de l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour le rapport des MGT d’OPA sur l’échelle logarithmique naturelle pour ce sérotype était supérieure à 0,5. Les rapports des moyennes géométriques (RMG) ont été calculés à l’aide d’un modèle de régression linéaire dont les variables comprenaient l’âge, les titres d’OPA au début de l’étude, le sexe, le statut tabagique et le groupe de vaccination. De même, la non-infériorité des titres d’OPA chez les sujets plus jeunes des cohortes 2 et 3 par rapport aux titres d’OPA des sujets de 60 à 64 ans de la cohorte 1 était établie pour chacun des sérotypes de PREVNAR 20 si la borne inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour le rapport des MGT d’OPA pour ce sérotype était supérieure à 0,5.

Étude 1006

L’étude 1006 a permis de décrire les réponses immunitaires déclenchées par PREVNAR 20 chez des personnes de 65 ans ou plus ayant déjà reçu soit le VPP23 au moins 1 an et tout au plus 5 ans avant l’admission à l’étude (cohorte A), soit PREVNAR 13 au moins 6 mois avant l’admission (cohorte B), soit PREVNAR 13 suivi du VPP23, le VPP23 ayant été reçu au moins 1 an avant l’admission (cohorte C). Les participants des cohortes A et B ont été répartis au hasard dans un rapport de 2:1 pour recevoir soit une dose unique de PREVNAR 20 soit un vaccin antipneumococcique témoin (PREVNAR 13 ou le VPP23, respectivement). Les participants de la cohorte C ont reçu une dose unique de PREVNAR 20 seulement. Aucune vérification officielle des hypothèses relatives aux paramètres d’évaluation de l’innocuité et de l’immunogénicité n’a été effectuée.

Étude 1008

L’innocuité et l’immunogénicité de trois différents lots de PREVNAR 20 ont été comparées. Les participants à cette étude, des adultes âgés de 18 à 49 ans n’ayant jamais reçu de vaccin antipneumococcique, ont reçu une dose unique de PREVNAR 20. Les réponses immunitaires déclenchées contre les 20 sérotypes du vaccin par les trois différents lots de PREVNAR 20 étaient équivalentes (données non présentées).

14.1.2 Études cliniques chez des nourrissons, des enfants et des adolescents de 6 semaines à 17 ans

Les études cliniques servant à établir l’immunogénicité de PREVNAR 20 ont été réalisées chez des nourrissons. Une série de 3 doses (2 doses pour nourrissons et 1 dose pour bambins) a été administrée à des bébés d’environ 2-3, 4-5 et 11-12 mois dans une étude de phase III (étude 1012) et une série de 4 doses (3 doses pour nourrissons et 1 dose pour bambins) a été administrée à bébés d’environ 2, 4, 6 et 12-15 mois lors d’une étude à répartition aléatoire de phase II (étude 1003) et d’une étude de phase III (étude 1011). Dans le cadre d’une étude de phase III (étude 1014), on a évalué l’administration d’une dose unique de PREVNAR 20 à des enfants de 15 mois à 17 ans.

On a évalué l’immunogénicité en mesurant les titres d’IgG dirigés contre certains sérotypes (la proportion de participants qui atteignaient la valeur seuil de ≥ 0,35 mcg/mL ou une valeur correspondante avec une méthode équivalente) ainsi que les moyennes géométriques des concentrations (MGC) d’IgG 1 mois après la série de primovaccination et/ou après l’administration de la dose pour bambins. Dans un sous-groupe de participants choisis de façon aléatoire, les MGT d’OPA ont aussi été mesurées 1 mois après la série de primovaccination et/ou après l’administration de la dose pour bambins. La concentration d’IgG prédéfinie ne s’applique qu’à une population et ne peut pas servir à prédire la protection conférée à une personne donnée ou la protection contre un sérotype précis causant une pneumococcie invasive.

Les réponses immunitaires produites par PREVNAR 20 et PREVNAR 13 chez les enfants ont été mesurées au moyen d’un test d’immunodosage multiplex par liaison directe faisant appel à la technologie Luminex (dLIA, pour direct-binding Luminex immunoassay), conçu pour déterminer la concentration d’IgG se liant à certains polysaccharides, ainsi qu’au moyen d’épreuves de dosage de l’activité opsonophagocytaire (OPA) visant à déterminer les titres fonctionnels d’OPA contre certains sérotypes. La concordance a été établie entre le test utilisé par Pfizer pour mesurer les concentrations d’IgG (dLIA) et le test ELISA standard.

L’étude 1012 a permis d’évaluer l’immunogénicité de PREVNAR 20 chez des nourrissons européens et australiens ayant reçu une série de 2 doses pour nourrissons et 1 dose pour bambins. Des nourrissons de 2 mois (de ≥ 42 à ≤ 112 jours) et nés à > 36 semaines de gestation ont été choisis pour former la population à l’étude. Les sujets ont fait l’objet d’une répartition aléatoire (selon un rapport de 1:1) pour recevoir PREVNAR 20 ou PREVNAR 13; la première dose était administrée entre le 42^e et le 112^e jour de vie, la deuxième était donnée environ 2 mois plus tard, et la troisième, vers l’âge de 11-12 mois. À l’occasion de ces visites, les sujets recevaient également d’autres vaccins : le DCaT-HépB-VPI/Hib (Infanrix hexa) avec les 3 doses, de même que le RRO (M-M-RVAXPRO) et le vaccin contre la varicelle (Varilrix) avec la 3^e dose.

Au cours de l’étude 1011, des nourrissons en bonne santé âgés de 2 mois (de ≥ 42 à ≤ 98 jours) au moment de l’obtention du consentement et nés à > 36 semaines de gestation ont été recrutés aux États-Unis, y compris à Porto Rico. Les sujets ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 1:1) pour recevoir PREVNAR 20 ou PREVNAR 13 vers l’âge de 2 mois, 4 mois, 6 mois et 12 à 15 mois. Les vaccins pédiatriques habituels étaient administrés en même temps.

PREVNAR 20 a déclenché des réponses immunitaires, comme en témoignent les MGC d’IgG, les pourcentages de sujets qui présentaient les concentrations d’IgG prédéfinies et les MGT d’OPA pour les 20 sérotypes contenus dans le vaccin.

14.2 Résultats des études

14.2.1 Études cliniques chez les adultes de 18 ans ou plus

Étude 1007

Comparaison des réponses immunitaires à PREVNAR 20, à PREVNAR 13 et au VPP23

Chez les participants de 60 ans ou plus, les réponses immunitaires aux 13 sérotypes appariés déclenchées par PREVNAR 20 un mois après la vaccination dans la population évaluable sur le plan de l’immunogénicité ont été non inférieures à celles déclenchées par PREVNAR 13 contre les mêmes sérotypes (tableau 9). Les réponses immunitaires à 6 des 7 sérotypes additionnels produites par PREVNAR 20 ont été non inférieures aux réponses immunitaires à ces mêmes sérotypes produites par le VPP23 1 mois après la vaccination. La réponse au sérotype 8 n’a pas atteint le seuil de non-infériorité statistique prédéfini : la borne inférieure de l’IC à 95 % pour le RMG était de 0,49, soit sous le critère de > 0,5.

À noter cependant que la réponse immunitaire au sérotype 8 se situait dans l’intervalle des résultats obtenus pour les 13 sérotypes dans le groupe PREVNAR 13. Le facteur de multiplication de la moyenne géométrique (FMMG) des titres d’OPA pour le sérotype 8 (FMMG de 22,1)se situait dans l’intervalle des résultats obtenus pour les 13 sérotypes dans le groupe PREVNAR 13 (FMMG de 5,8 à 42,6). La même tendance a été observée aussi bien pour le pourcentage de participants chez qui les titres d’OPA ont été multipliés par au moins 4 (77,8 % pour le sérotype 8 dans le groupe PREVNAR 20, et à l’intérieur de l’intervalle de 54,0 % à 84,0 % pour l’ensemble des 13 sérotypes dans le groupe PREVNAR 13) que pour le pourcentage de participants dont les titres d’OPA étaient égaux ou supérieurs à la limite inférieure de quantification (LIQ) 1 mois après la vaccination (92,9 % pour le sérotype 8 dans le groupe PREVNAR 20, et à l’intérieur de l’intervalle de 76,0 % à 96,6 % pour l’ensemble des 13 sérotypes dans le groupe PREVNAR 13).

Tableau 9 – MGT d’OPA et RMG des titres d’OPA calculés 1 mois après la vaccination chez les sujets de 60 ans ou plus ayant reçu PREVNAR 20 comparativement à PREVNAR 13 pour les 13 sérotypes appariés et au VPP23 pour les 7 sérotypes additionnels (étude 1007)^a

Abréviations : IC : intervalle de confiance; MGT : moyenne géométrique des titres; OPA : opsonophagocytic activity (activité opsonophagocytaire); RMG : rapport des moyennes géométriques; VPP23 : vaccin polysaccharidique 23-valent contre le pneumocoque

a. Le critère de non-infériorité pour un sérotype donné était rempli si la borne inférieure de l’IC bilatéral à

95 % pour le rapport des MGT (rapport PREVNAR 20/vaccin de comparaison) pour ce sérotype était supérieure à 0,5 (critère de non-infériorité de la valeur 2 fois plus élevée).

b. Les MGT et les RMG, de même que les IC bilatéraux à 95 % correspondants, sont fondés sur l’analyse des titres d’OPA transformés par logarithme au moyen d’un modèle de régression dont les variables étaient le groupe de vaccination, le sexe, le statut tabagique, l’âge au moment de la vaccination et les titres d’OPA au début de l’étude.

Immunogénicité chez les adultes de 18 à 59 ans

Un mois après la vaccination, PREVNAR 20 avait déclenché une réponse immunitaire à chacun des 20 sérotypes du vaccin dans les deux groupes de participants plus jeunes (cohortes 2 et 3), et toutes ces réponses étaient non inférieures aux réponses des participants de 60 à 64 ans (tableau 10).

Tableau 10 – MGT d’OPA calculées 1 mois après l’administration de PREVNAR 20 pour les sujets de

18 à 49 ans et de 50 à 59 ans comparativement à celles calculées pour les sujets de 60 à 64 ans (étude 1007)^a

a. Le critère de non-infériorité pour un sérotype donné était rempli si la borne inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour le RMG (rapport groupe de participants plus jeunes/groupe de participants âgés de 60 à 64 ans) pour ce sérotype était supérieure à 0,5 (critère de non-infériorité de la valeur 2 fois plus élevée). b. Les MGT et les RMG, de même que les IC bilatéraux correspondants sont fondés sur l’analyse des titres d’OPA transformés par logarithme au moyen de modèles de régression dont les variables étaient le groupe d’âge, le sexe, le statut tabagique et les titres d’OPA au début de l’étude.

Étude 1006

Immunogénicité de PREVNAR 20 chez les adultes ayant déjà reçu un vaccin antipneumococcique

PREVNAR 20 a déclenché une réponse immunitaire à chacun des 20 sérotypes du vaccin chez les participants de 65 ans ou plus qui avaient déjà reçu un vaccin antipneumococcique (tableau 11). Tableau 11 – MGT d’OPA obtenues pour chaque sérotype pneumococcique avant et 1 mois après la vaccination par PREVNAR 20 et FMMG chez des sujets de 65 ans ou plus ayant déjà reçu un vaccin antipneumococcique (étude 1006)

Abréviations : FMMG : facteur de multiplication de la moyenne géométrique; IC : intervalle de confiance; MGT : moyenne géométrique des titres

a. Les MGT, les FMMG et les IC bilatéraux à 95 % correspondants ont été calculés en élevant à une puissance le logarithme moyen des titres ou des facteurs de multiplication et les IC correspondants, d’après la distribution t de Student. Seuls les MGT et les FMMG des participants pour lesquels on disposait de titres d’OPA valides mesurés avant l’administration du vaccin et un mois après ont été calculés. 14.2.2 Études cliniques chez les nourrissons, les enfants et les adolescents de 6 semaines à 17 ans

Nourrissons et bambins (de 6 semaines à 15 mois) recevant les vaccins systématiques

Réponses immunitaires après la vaccination par une série de 3 doses (étude 1012)

Série de 3 doses (2 doses de primovaccination suivies d’une dose de rappel pour bambins)

Un mois après l’administration des 2 doses pour nourrissons, les MGC d’IgG étaient non inférieures à celles obtenues dans le groupe PREVNAR 13 pour 9 des 13 sérotypes communs; le critère statistique de non-infériorité (valeur 2 fois plus élevée) n’a pas été rempli pour les sérotypes 6A, 6B, 9V et 23F. Les réponses immunitaires aux 7 sérotypes additionnels dans le groupe PREVNAR 20 étaient non inférieures à la MGC d’IgG la plus faible (sérotype 6B) pour les 13 sérotypes communs. Les pourcentages de sujets qui présentaient les concentrations d’IgG prédéfinies 1 mois après l’administration de la 2^e dose de PREVNAR 20 étaient non inférieurs à ceux notés dans le groupe PREVNAR 13 pour 4 des 13 sérotypes communs, d’après le critère de non-infériorité de 10 %; le critère statistique de non-infériorité n’a pas été rempli pour les sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 18C et 23F. Pour ce qui est des 7 sérotypes additionnels, les pourcentages de sujets qui présentaient les concentrations d’IgG prédéfinies 1 mois après l’administration de la 2^e dose de PREVNAR 20 étaient non inférieurs au plus faible pourcentage observé (sérotype 6B) pour les 13 sérotypes communs dans le cas de 5 des 7 sérotypes additionnels; le critère statistique de non-infériorité n’a pas été rempli pour les sérotypes 10A et 12F. On ignore la portée clinique de ces observations après l’administration de la 2^e dose. Par ailleurs, les MGC d’IgG obtenues pour les 7 sérotypes additionnels étaient plus élevées que celles notées pour les sérotypes correspondants dans le groupe PREVNAR 13, après l’administration des deux doses pour nourrissons.

Un mois après l’administration de la 3^e dose (la dose pour bambins), Ies MGC d’IgG observées dans le groupe PREVNAR 20 étaient non inférieures à celles notées dans le groupe PREVNAR 13 pour 12 des 13 sérotypes communs (exception : le sérotype 6B), et les valeurs observées pour les 7 sérotypes additionnels étaient non inférieures à la MGC d’IgG la plus faible notée dans le groupe PREVNAR 13. Par ailleurs, les MGC d’IgG obtenues pour les 7 sérotypes additionnels étaient plus élevées que celles notées pour les sérotypes correspondants dans le groupe PREVNAR 13, après l’administration de la dose pour bambins.

La réponse des anticorps fonctionnels, mesurée au moyen des MGT d’OPA, contre les 13 sérotypes communs, 1 mois après l’administration de la 2^e dose pour nourrissons et 1 mois après l’administration de la dose pour bambins, dans le groupe PREVNAR 20 étaient globalement comparable à celle obtenue dans le groupe PREVNAR 13 pour la plupart des sérotypes, et les MGT d’OPA observées pour les 7 sérotypes additionnels, lors des deux évaluations, étaient considérablement plus élevées dans le groupe PREVNAR 20 que dans le groupe PREVNAR 13. Des augmentations des concentrations d’IgG et des titres d’OPA ont été constatées après l’administration de PREVNAR 20 (après les 2^e et 3^e doses) pour les 20 sérotypes, y compris pour ceux n’ayant pas rempli le critère de non-infériorité, ce qui évoque l’existence d’une mémoire immunitaire. Les signes de réponse des anticorps fonctionnels, la réponse mémoire générée par les doses pour nourrissons (augmentation de la production d’IgG et de l’OPA après l’administration de la dose pour bambins) ainsi que les distributions généralement comparables des concentrations d’IgG et des titres d’OPA dans les groupes PREVNAR 20 et PREVNAR 13 viennent étayer l’immunogénicité de PREVNAR 20 (administré en 3 doses) contre tous les sérotypes, y compris ceux pour lesquels la non-infériorité n’a pas été démontrée.

Réponses immunitaires après la vaccination par une série de 4 doses (étude 1011)

Série de 4 doses (3 doses de primovaccination suivies d’une dose de rappel pour bambins)

Les pourcentages de sujets qui présentaient les concentrations d’IgG prédéfinies 1 mois après l’administration de la 3^e dose étaient non inférieurs pour 8 des 13 sérotypes communs (critère de non-infériorité de 10 %), et le critère de non-infériorité n’a pas été rempli pour 5 des 13 sérotypes communs (sérotypes 1, 3, 4, 9V et 23F), car les bornes inférieures des intervalles bilatéraux de confiance à 95 % concernant la différence de pourcentages (PREVNAR 20 moins PREVNAR 13) étaient inférieures à −10 %. Le critère de non-infériorité a été rempli pour 6 des 7 sérotypes additionnels; seul le sérotype 12F n’a pas atteint le seuil de non-infériorité statistique. Dans le groupe PREVNAR 20, les MGC d’IgG étaient non inférieures à celles observées dans le groupe PREVNAR 13 pour les 13 sérotypes communs, 1 mois après l’administration de la 3^e dose, d’après le critère de non-infériorité de multiplication par 2 (0,5). Les MGC d’IgG pour les 7 sérotypes additionnels étaient non inférieures à la MGC d’IgG la plus faible observée pour les sérotypes de PREVNAR 13. Les résultats sont présentés au tableau 12.

Tableau 12 – Pourcentages de sujets qui présentaient des concentrations prédéfinies d’IgG antipneumococciques et MGC d’IgG antipneumococciques (en mcg/mL) 1 mois après l’administration de la 3^e dose d’une série de 4 (étude 1011)^a

Abréviations : IC : intervalle de confiance; IgG : immunoglobuline G; LIQ : limite inférieure de quantification; MGC : moyenne géométrique des concentrations; RMG : rapport des moyennes géométriques Remarque : On concluait à la non-infériorité de PREVNAR 20 pour un sérotype si la borne inférieure de l’IC bilatéral à 95 % de la différence entre les pourcentages (PREVNAR 20 – PREVNAR 13) était > −10 % ou si la borne inférieure de Tableau 12 – Pourcentages de sujets qui présentaient des concentrations prédéfinies d’IgG antipneumococciques et MGC d’IgG antipneumococciques (en mcg/mL) 1 mois après l’administration de la 3^e dose d’une série de 4 (étude 1011)^a

l’IC bilatéral à 95 % du RMG (PREVNAR 20 sur PREVNAR 13) était > 0,5 pour ce sérotype. Remarque : Les résultats des épreuves qui se situaient en deçà de la LIQ ont été fixés à 0,5 × LIQ dans l’analyse. a.L’étude 1011 a été menée aux États-Unis et sur le territoire de Porto Rico (NCT04382326). b. La concentration d’IgG prédéfinie était de ≥ 0,35 mcg/mL pour tous les sérotypes, sauf les sérotypes 5 (≥ 0,23 mcg/mL), 6B (≥ 0,10 mcg/mL) et 19A (≥ 0,12 mcg/mL).

c. N = nombre de participants chez qui on a pu valider les concentrations d’IgG

d. IC bilatéral fondé sur la méthode proposée par Miettinen et Nurminen

e. Les MGC, les RMG et les IC bilatéraux correspondants ont été calculés en élevant à une puissance les moyennes et les différences moyennes (PREVNAR 20 – PREVNAR 13) du logarithme des concentrations et les IC correspondants, d’après la distribution t de Student.

f. Pour comparer les RMG et les différences de pourcentages concernant les 7 sérotypes additionnels, on s’est servi des concentrations d’IgG contre les sérotypes 19A et 23F (les sérotypes du vaccin qui étaient associés à la MGC et au pourcentage les plus faibles, exception faite du sérotype 3) dans le groupe PREVNAR 13. Les pourcentages de patients qui présentaient des concentrations prédéfinies d’IgG contre les sérotypes 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F et 33F dans le groupe PREVNAR 13 s’établissaient respectivement à 1,6 %, 1,2 %, 1,5 %, 0,1 %, 2,6 %, 0,9 % et 1,1 %.

Les pourcentages de sujets qui présentaient des concentrations prédéfinies d’IgG antipneumococciques et les MGC d’IgG antipneumococciques 1 mois après l’administration de la 4^e dose d’une série de 4 pour la primovaccination des nourrissons sont présentés au tableau 13. PREVNAR 20 s’est révélé non inférieur à PREVNAR 13 pour ce qui est des MGC d’IgG contre les 13 sérotypes communs, 1 mois après l’administration de la 4^e dose (rappel pour les bambins), car le critère de non-infériorité (multiplication par 2) a été rempli. La non-infériorité a aussi été déclarée pour ce qui est des MGC d’IgG contre les 7 sérotypes additionnels – si la comparaison est établie avec la MGC d’IgG la plus faible contre les sérotypes de PREVNAR 13 (exception faite du sérotype 3) – car le critère de non-infériorité (multiplication par 2) a été rempli. C’était le cas aussi pour les MGC d’IgG contre PREVNAR 20, 1 mois après l’administration de la 3^e dose.

Tableau 13 – Pourcentages de sujets qui présentaient des concentrations prédéfinies d’IgG antipneumococciques et MGC d’IgG antipneumococciques (en mcg/mL) 1 mois après l’administration de la 4^e dose d’une série de 4 (étude 1011)^a

Tableau 13 – Pourcentages de sujets qui présentaient des concentrations prédéfinies d’IgG antipneumococciques et MGC d’IgG antipneumococciques (en mcg/mL) 1 mois après l’administration de la 4^e dose d’une série de 4 (étude 1011)^a

Abréviations : IC : intervalle de confiance; IgG : immunoglobuline G; LIQ : limite inférieure de quantification; MGC : moyenne géométrique des concentrations; RMG : rapport des moyennes géométriques Remarque : On concluait à la non-infériorité de PREVNAR 20 pour un sérotype si la borne inférieure de l’IC bilatéral à 95 % du RMG (PREVNAR 20 sur PREVNAR 13) était > 0,5 pour ce sérotype. Remarque : Les résultats des épreuves qui se situaient en deçà de la LIQ ont été fixés à 0,5 × LIQ dans l’analyse. a.L’étude 1011 a été menée aux États-Unis et sur le territoire de Porto Rico (NCT04382326). b. La concentration d’IgG prédéfinie était de ≥ 0,35 mcg/mL pour tous les sérotypes, sauf les sérotypes 5 (≥ 0,23 mcg/mL), 6B (≥ 0,10 mcg/mL) et 19A (≥ 0,12 mcg/mL).

c. N = nombre de participants chez qui on a pu valider les concentrations d’IgG

d. IC bilatéral fondé sur la méthode proposée par Miettinen et Nurminen

e. Les MGC, les RMG et les IC bilatéraux correspondants ont été calculés en élevant à une puissance les moyennes et les différences moyennes (PREVNAR 20 – PREVNAR 13) du logarithme des concentrations et les IC correspondants, d’après la distribution t de Student.

f. Pour comparer les RMG et les différences de pourcentages concernant les 7 sérotypes additionnels, on s’est servi des concentrations d’IgG contre le sérotype 1 (le sérotype du vaccin qui était associé à la MGC et au pourcentage les plus faibles, exception faite du sérotype 3) dans le groupe 13vPnC; les MGC d’IgG contre les sérotypes 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F et 33F dans le groupe PREVNAR 13 s’établissaient respectivement à 0,03, 0,01, 0,02, 0,01, 0,02, 0,00 et 0,01 mcg/mL.

Autres paramètres importants de la réponse immunitaire

Titres d’OPA après l’administration des 3^e et 4^e doses de PREVNAR 20

Les MGT d’OPA contre certains sérotypes obtenues 1 mois après l’administration de la 3^e dose et 1 mois après l’administration de la 4^e dose ont été évaluées de façon descriptive chez un sous-groupe de sujets qui avaient reçu PREVNAR 20 et PREVNAR 13 dans le cadre de l’étude 8 (tableau 14). Les MGT d’OPA contre les 13 sérotypes communs, 1 mois après l’administration de la 3^e dose et 1 mois après l’administration de la 4^e dose, dans le groupe PREVNAR 20 étaient globalement comparables à celles obtenues dans le groupe PREVNAR 13 pour la plupart des sérotypes; de plus, les MGT d’OPA observées aux mêmes moments d’évaluation pour les 7 sérotypes additionnels étaient considérablement plus élevées dans le groupe PREVNAR 20 que dans le groupe PREVNAR 13.

PREVNAR 20 déclenche des réponses immunitaires déterminées par les titres d’OPA qui sont comparables à l’effet de PREVNAR 13 contre les 13 sérotypes communs et les 7 sérotypes additionnels, et ce, après l’administration de 3 doses aux nourrissons et de la 4^e dose aux bambins. PREVNAR 20 entraîne également la formation d’anticorps fonctionnels dirigés contre les 20 sérotypes; cet effet a été observé 1 mois après l’administration de la 3^e dose et 1 mois après l’administration de la 4^e dose. Les réponses immunitaires produites par PREVNAR 20 révèlent également une réponse de rappel après l’administration de la 4^e dose, ce qui indique qu’une réponse-mémoire a été induite par les 3 doses pour nourrissons.

Tableau 14 – MGT d’OPA contre chaque sérotype du pneumocoque 1 mois après l’administration des 3^e et 4^e doses d’une série de 4 (étude 1011)^a

Abréviations : LIQ : limite inférieure de quantification; MGT : moyenne géométrique des titres; OPA : activité opsonophagocytaire

Remarque : Les résultats des épreuves qui se situaient en deçà de la LIQ ont été fixés à 0,5 × LIQ dans l’analyse. Remarque : Les titres d’OPA ont été déterminés à partir du sérum de sous-groupes de sujets choisis au hasard, ce qui a assuré une représentation égale des deux groupes.

a. L’étude 1011 a été menée aux États-Unis et sur le territoire de Porto Rico (NCT04382326). b. N = nombre de participants chez qui on a pu valider les titres d’OPA

c. Les MGT et les IC bilatéraux ont été calculés en élevant à une puissance le logarithme moyen des titres et les IC correspondants (d’après la distribution t de Student).

Réponses de rappel après l’administration de la dernière d’une série de 4 doses chez les nourrissons PREVNAR 20 a entraîné une hausse des réponses immunitaires déterminées d’après les titres d’IgG et d’OPA après l’administration de la 4^e dose, ce qui indique qu’une réponse-mémoire a été induite par les 3 doses pour nourrissons (voir les tableaux 12, 13 et 14).

En résumé, PREVNAR 20 déclenche des réponses immunitaires comparables à l’effet de PREVNAR 13 contre les 13 sérotypes communs et les 7 sérotypes additionnels, et ce, après l’administration de 3 doses aux nourrissons et de la 4^e dose aux bambins. PREVNAR 20 entraîne également la formation d’anticorps fonctionnels et des réponses de rappel contre les 20 sérotypes; cet effet a été observé 1 mois après l’administration de la 3^e dose et 1 mois après l’administration de la 4^e dose. En conséquence, l’ensemble des données montre que l’administration d’une série de 4 doses de PREVNAR 20 a produit des réponses immunitaires qui devraient fournir aux enfants une protection contre les pneumococcies comparable à celle que confère PREVNAR 13, et ce pour les 20 sérotypes du vaccin.

Enfants et adolescents de 15 mois à 17 ans (étude 1014)

Pour les fins de l’étude 1014 (multicentrique et à un seul groupe), les sujets ont été recrutés selon leur groupe d’âge (environ 200 sujets dans chaque groupe) pour recevoir une seule dose de PREVNAR 20, selon les modalités décrites plus bas.

Enfants de 15 mois à < 24 mois antérieurement vaccinés par PREVNAR 13

Les sujets du groupe de 15 à < 24 mois avaient déjà reçu 3 ou 4 doses de PREVNAR 13. Des élévations des concentrations d’IgG ont été observées entre la période précédant la vaccination par PREVNAR 20 et le mois suivant celle-ci, pour les 20 sérotypes du vaccin. Les FMMG des concentrations d’IgG contre les 7 sérotypes additionnels allaient de 27,9 à 1847,7. Dans le cas de 6 des 7 sérotypes additionnels, de 83,2 % à 100,0 % des sujets présentaient les concentrations d’IgG prédéfinies; pour le sérotype 12F, le pourcentage était de 40 %. On a mesuré chez tous les participants des titres d’OPA égaux ou supérieurs à la LIQ pour le sérotype 12F, 1 mois après l’administration de PREVNAR 20.

Enfants de 24 mois à < 5 ans qui avaient déjà reçu PREVNAR 13

Dans le groupe de sujets de 24 mois à moins de 5 ans, les participants avaient déjà reçu 3 ou 4 doses de PREVNAR 13. Des élévations des concentrations d’IgG ont été observées entre la période précédant la vaccination par PREVNAR 20 et le mois suivant celle-ci, pour les 20 sérotypes du vaccin. Les FMMG des concentrations d’IgG contre les 7 sérotypes additionnels allaient de 36,6 à 796,2. Pour les 7 sérotypes additionnels, le pourcentage de sujets dont le titre d’OPA avait au moins quadruplé se situait entre 71,2 % et 94,6 %

Enfants et adolescents de 5 ans à < 18 ans jamais vaccinés auparavant ou qui avaient déjà reçu PREVNAR 13

Dans les groupes de 5 à < 10 ans et de 10 à < 18 ans, les sujets pouvaient ne pas avoir reçu de vaccin antérieurement ou avoir déjà reçu PREVNAR 13. PREVNAR 20 a déclenché de fortes réponses immunitaires déterminées par les concentrations d’IgG et les titres d’OPA contre les 20 sérotypes du vaccin dans ces groupes, après l’administration d’une seule dose. Les FMMG des titres d’OPA contre les 7 sérotypes additionnels allaient de 11,5 à 499,0, et des élévations des MGT d’OPA contre les 20 sérotypes du vaccin ont été constatées.

Nourrissons prématurés

L’innocuité et la tolérabilité de PREVNAR 20 ont été évaluées dans le cadre de l’étude 1013, dont l’effectif comprenait entre autres 111 prématurés tardifs (âge gestationnel de > 34 à < 37 semaines). Les sujets ont été répartis aléatoirement pour recevoir une série de 4 doses de PREVNAR 20 (n = 77) ou de PREVNAR 13 (n = 34). Aucune étude n’a porté expressément sur la caractérisation de l’immunogénicité de PREVNAR 20 chez des nourrissons prématurés. Selon les données accumulées sur PREVNAR et sur PREVNAR 13, des réponses immunitaires sont déclenchées chez les nourrissons prématurés; elles peuvent cependant être moins marquées que chez les nourrissons nés à terme.

14.2.3 Administration de vaccins en concomitance

Nourrissons et enfants

Au cours de l’étude 1012, le vaccin Infanrix hexa (qui renferme les antigènes suivants : DTCa, VHB, VPI et Hib) a été donné en même temps que les 3 doses de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13, et des doses uniques de M-M-RvaxPro (vaccin RRO) et de Varilrix (vaccin contre la varicelle) ont été administrées avec la troisième dose; le tout a été suivi d’une évaluation 1 mois après l’administration de la troisième dose (pour bambins) de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13. La non-infériorité de PREVNAR 20 par rapport à PREVNAR 13 a été démontrée quant aux réponses immunitaires aux antigènes de la diphtérie, du tétanos, de la coqueluche (acellulaires), de l’hépatite B, du poliovirus, de Hæmophilus influenzæ de type b, de la rougeole, de la rubéole, des oreillons et de la varicelle. Les résultats de l’étude 1012 viennent étayer l’administration concomitante de PREVNAR 20 et des vaccins pédiatriques habituels. Aucun problème d’innocuité n’a été découvert dans le cadre de l’étude.

Au cours de l’étude 1011, l’administration concomitante de Pediarix (qui renferme les antigènes suivants : DTaC, VHB, VPI) et d’Hiberix (antigène de Hib) avec les 3 doses pour nourrissons de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13 a été évaluée après que les enfants eurent reçu leur troisième dose. En outre, l’administration concomitante de doses uniques des vaccins M-M-R II (vaccin RRO) et Varivax (vaccin contre la varicelle) avec la quatrième dose de PREVNAR 20 ou de PREVNAR 13 a été évaluée 1 mois après la vaccination.La non-infériorité de PREVNAR 20 par rapport à PREVNAR 13 a été démontrée quant aux réponses immunitaires aux antigènes de la diphtérie, du tétanos, de la coqueluche (acellulaires), de l’hépatite B, du poliovirus et de Hæmophilus influenzæ de type b 1 mois après l’administration des 3 doses pour nourrissons; il en allait de même pour les réponses aux antigènes de la rougeole, de la rubéole, des oreillons et de la varicelle après l’administration de la 4^e dose (pour bambins). Les résultats de l’étude 1011 viennent étayer l’administration concomitante de PREVNAR 20 et des vaccins pédiatriques habituels. Aucun problème d’innocuité n’a été découvert dans le cadre de l’étude.

Un vaccin antigrippal et un vaccin antirotavirus pouvaient être administrés (conformément aux recommandations locales ou nationales) en même temps que le vaccin à l’étude à n’importe quel moment des études mentionnées ci-dessus.

Adultes

Étude clinique visant à évaluer l’administration concomitante de PREVNAR 20 et d’un vaccin antigrippal quadrivalent contenant un adjuvant (VQI, vaccin quadrivalent inactivé) chez l’adulte

Au cours d’une étude à double insu (l’étude 1004), des adultes de 65 ans et plus ayant ou non des antécédents de vaccination antipneumococcique ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir PREVNAR 20 en concomitance avec un vaccin antigrippal contenant un adjuvant (Fluad Quadrivalent [VQI]; groupe 1, N = 898) ou PREVNAR 20 1 mois après le VQI (groupe 2, N = 898). Les moyennes géométriques des titres (MGT) de l’activité opsonophagocytaire (OPA) propres à chaque sérotype pneumococcique ont été mesurées 1 mois après l’administration de PREVNAR 20, et les MGT propres à chacune des souches contenues dans le vaccin antigrippal ont été mesurées au moyen de l’épreuve d’inhibition de l’hémagglutination (HAI) 1 mois après l’administration du VQI. Les critères de non-infériorité pour les comparaisons des MGT d’OPA (limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral du rapport des MGT [groupe 1:groupe 2] > 0,5; valeur 2 fois plus élevée) ont été remplis pour l’ensemble des 20 sérotypes pneumococciques contenus dans PREVNAR 20. Les critères de non-infériorité pour les comparaisons des MGT d’HAI (limite inférieure de l’IC à 95 % bilatéral du rapport des MGT [groupe 1:groupe 2] > 0,67; valeur 1,5 fois plus élevée) ont également été remplis pour l’ensemble des 4 souches contenues dans le vaccin antigrippal.

Étude clinique visant à évaluer l’administration de PREVNAR 20 avec une troisième dose (rappel) d’un vaccin à ARNm contre la COVID-19 chez l’adulte

Au cours d’une étude descriptive à double insu et à répartition aléatoire (l’étude 1026), des adultes de 65 ans et plus qui avaient reçu 2 doses d’un vaccin à ARNm contre la COVID-19 au moins 6 mois auparavant ont été répartis aléatoirement (1:1:1) pour recevoir PREVNAR 20 en concomitance avec une troisième dose (rappel) d’un vaccin à ARNm contre la COVID-19 (N = 190), PREVNAR 20 seul (N = 191) ou une troisième dose (rappel) d’un vaccin à ARNm contre la COVID-19 seule (N = 189).

Une réponse immunitaire aux deux vaccins a été observée après l’administration concomitante de PREVNAR 20 et du vaccin à ARNm contre la COVID-19. Les MGT d’OPA pour les 20 sérotypes pneumococciques étaient similaires à celles obtenues avec PREVNAR 20 seul, et les moyennes géométriques des concentrations d’IgG anti-protéine S pleine longueur du SRAS-CoV-2 étaient similaires à celles obtenues avec l’administration du vaccin à ARNm contre la COVID-19 seul.

14.3 Études cliniques sur PREVNAR 13

L’efficacité potentielle et l’efficacité réelle de PREVNAR 13 contre les sérotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F et 23F sont applicables à PREVNAR 20 puisque les deux vaccins sont fabriqués de façon similaire et ont en commun ces 13 polysaccharides conjugués.

Étude CAPiTA sur l’efficacité de PREVNAR 13

L’efficacité de PREVNAR 13 dans la prévention de la pneumonie pneumococcique extra-hospitalière et de la pneumococcie invasive attribuables aux sérotypes du vaccin a été évaluée dans le cadre d’une étude comparative avec placebo menée à double insu après répartition aléatoire qui s’est poursuivie pendant 4 ans aux Pays-Bas (étude CAPiTA [Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults]). Au total, 84 496 participants de 65 ans ou plus ont reçu au hasard une dose unique du vaccin PREVNAR 13 ou du placebo dans un rapport de 1:1; 42 240 participants ont été vaccinés par PREVNAR 13 et 42 256 participants ont reçu le placebo. Des maladies chroniques (asthme, diabète, maladie cardiaque, hépatique et/ou pulmonaire) ont été signalées au début de l’étude chez 42,3 % des participants.

Le principal paramètre d’évaluation était la prévention d’un premier épisode de pneumonie extra-hospitalière confirmée attribuable à l’un des sérotypes du vaccin (définie par la présence d’au moins 2 critères cliniques prédéfinis, une radiographie pulmonaire corroborant une pneumonie extra-hospitalière et un test positif de détection des antigènes urinaires spécifiques des sérotypes ou l’isolement de sérotypes de S. pneumoniæ dans le sang ou un autre site stérile). Les paramètres d’évaluation secondaires étaient la prévention d’un premier épisode 1) de pneumonie extra-hospitalière non bactériémique/non invasive confirmée attribuable aux sérotypes du vaccin (épisode pour lequel les résultats des cultures de sang ou de tout autre site stérile étaient négatifs à l’égard de S. pneumoniæ) et 2) de pneumococcie invasive attribuable aux sérotypes du vaccin (présence de S. pneumoniæ dans un site stérile).

La population traitée selon le protocole était composée de la population principale pour l’analyse de l’ensemble des paramètres d’évaluation de l’efficacité (principal et secondaires). La durée moyenne du suivi des participants a été de 3,97 ans. L’efficacité du vaccin PREVNAR 13 a été statistiquement significative en ce qui a trait à la prévention des premiers épisodes de pneumonie pneumococcique extra-hospitalière attribuable aux sérotypes du vaccin, de pneumonie pneumococcique extra-hospitalière non bactériémique/non invasive attribuable aux sérotypes du vaccin et de pneumococcie invasive attribuable aux sérotypes du vaccin (tableau 15).

Tableau 15 – Résultats de l’étude CAPiTA liés aux paramètres principal et secondaires d’évaluation de l’efficacité du vaccin

Abréviations : EV : efficacité du vaccin; IC : intervalle de confiance; N : nombre de participants; NB/NI : non bactériémique/non invasive; PEH : pneumonie extra-hospitalière; PI : pneumococcie invasive

Efficacité réelle de PREVNAR 13 contre l’otite moyenne aiguë

L’efficacité en contexte réel de PREVNAR 13 contre l’otite moyenne aiguë attribuable aux 6 sérotypes additionnels de S. pneumoniӕ contenus dans PREVNAR 13 (c.-à-d. les sérotypes 1, 3, 5, 6A, 7F et 19A) a été observée dans le cadre d’une étude prospective de pharmacovigilance menée sans répartition aléatoire auprès d’enfants dans un seul centre aux États-Unis (calendrier à 4 doses).

Réponse immunitaire à PREVNAR 13 dans des populations particulières

Drépanocytose

Lors d’une étude à un seul groupe menée en mode ouvert, on a administré, à 6 mois d’intervalle, 2 doses de PREVNAR 13 à 158 enfants et adolescents (de 6 à < 18 ans) atteints de drépanocytose qui avaient reçu 1 ou plusieurs doses de VPP23 au moins 6 mois avant leur admission à l’étude. Après la première dose de PREVNAR 13, les titres d’anticorps (MGC d’IgG et MGT d’OPA) étaient plus élevés que les titres mesurés avant la vaccination. Après la deuxième dose, les MGC d’IgG et les MGT d’OPA étaient généralement comparables à celles obtenues après la première dose. Une année après l’administration de la deuxième dose, les titres d’anticorps, mesurés à la fois par les MGC d’IgG et les MGT d’OPA, étaient plus élevés que les titres mesurés avant la vaccination par la première dose de PREVNAR 13, à l’exception des MGC d’IgG pour les sérotypes 3 et 5, qui étaient numériquement semblables. Les bienfaits cliniques de l’administration d’une deuxième dose restent à établir (de Montalembert et al. 2015, Pediatr Blood Cancer).

Infection par le VIH

Parmi une population d’enfants et d’adultes infectés par le VIH qui ne présentaient pas de maladie active liée au syndrome d’immunodéficience acquise (sida) et qui n’avaient jamais reçu de vaccin antipneumococcique, 151 sujets de 6 à < 18 ans et 152 patients de 18 ans ou plus ont reçu trois doses de PREVNAR 13 suivies d’une dose unique du VPP23. Les vaccins ont été administrés à 1 mois d’intervalle. Les réponses immunitaires ont été évaluées chez 128 des 133 sujets évaluables âgés de 6 à < 18 ans et chez 131 des 137 sujets évaluables de 18 ans ou plus environ 1 mois après l’administration de chaque dose de vaccin. La réponse immunitaire évaluée environ 1 mois après l’administration de chacune des doses de vaccin s’est traduite par des titres d’anticorps, mesurés à la fois par les MGC d’IgG et les MGT d’OPA, qui étaient significativement supérieurs sur le plan statistique aux titres mesurés avant la vaccination. Après les deuxième et troisième doses de PREVNAR 13, les réponses immunitaires étaient comparables ou supérieures à celles qu’on avait mesurées après la première dose (Bhorat et al., AIDS 2015; 29:1345).

Parmi une population d’adultes infectés par le VIH qui ne présentaient pas de maladie active liée au sida et qui avaient été vaccinés par le VPP23 au moins 6 mois avant leur admission, 329 sujets ont reçu trois doses de PREVNAR 13 : au moment de l’admission, puis 6 et 12 mois après la première dose. Après la première dose de PREVNAR 13, les titres d’anticorps (MGC d’IgG et MGT d’OPA) étaient plus élevés que les titres mesurés avant la vaccination. Après les deuxième et troisième doses de PREVNAR 13, les réponses immunitaires étaient comparables ou supérieures à celles qu’on avait mesurées après la première dose. Les sujets qui avaient reçu au moins deux doses de VPP23 ont affiché une réponse immunitaire semblable à celle des sujets qui n’avaient reçu qu’une seule dose (Glebsy et al., JID 2015; 212:18).

Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

Parmi une population d’enfants et d’adultes ayant subi une GCSH allogénique alors qu’ils étaient âgés de ≥ 2 ans et ayant connu une rémission hématologique complète du trouble sous-jacent ou une très bonne rémission partielle dans le cas d’un lymphome ou d’un myélome, 61 sujets de 2 à < 18 ans et 190 sujets de 18 ans ou plus ont reçu trois doses de PREVNAR 13 espacées d’au moins 1 mois. La première dose a été administrée de 3 à 6 mois après la GCSH. Les sujets ont reçu une quatrième dose de PREVNAR 13 (dose de rappel) 6 mois après la troisième dose, suivie d’une dose unique du VPP23 1 mois après cette quatrième dose. Les réponses immunitaires mesurées par les MGC d’IgG ont été évaluées chez 41 à 52 sujets évaluables de 2 à < 18 ans et chez 127 à 159 sujets évaluables de 18 ans ou plus environ 1 mois après la vaccination. PREVNAR 13 a entraîné une hausse des titres d’anticorps après chaque dose reçue. La réponse immunitaire déclenchée environ 1 mois après la quatrième dose de PREVNAR 13 était significativement supérieure à celle mesurée après la troisième dose, sauf pour ce qui est du sérotype 3 dans le groupe des 2 à < 18 ans. Dans l’ensemble, au sein de ce groupe, on notait généralement une réponse immunitaire spécifique des sérotypes plus marquée que dans le groupe des 18 ans ou plus (Cordonnier et al., CID 2015; 61:313).

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Les données non cliniques issues des études habituelles sur la toxicité de doses répétées n’ont mis en évidence aucun risque particulier chez l’humain.

Cancérogénicité

Le pouvoir cancérogène du vaccin n’a pas été évalué, puisque la réalisation d’études de cancérogénicité n’a pas été jugée pertinente en l’occurrence.

Génotoxicité

Le pouvoir génotoxique du vaccin n’a pas été évalué, puisque la réalisation d’études de génotoxicité n’a pas été jugée pertinente en l’occurrence.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Lors d’une étude de toxicologie de la fertilité et du développement, PREVNAR 20 a été administré par injection intramusculaire à des lapines deux fois avant l’accouplement (17 jours et 4 jours avant l’accouplement) et deux fois pendant la gestation (aux 10^e et 24^e jours de la gestation) à raison de 0,5 mL/lapine/injection (la dose unique utilisée chez l’humain). Aucun effet délétère n’a été observé sur le développement des rejetons jusqu’à leur sevrage. Aucune malformation ni altération fœtale liée au vaccin n’a été observée non plus.