Pro-Metoprolol-L : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Aucune au moment de la plus récente autorisation

TABLE DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ........................ 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.............................. 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ......................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ......................................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................... 5

4.4 Administration ................................................................................................................ 8

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..................................................................................................................................... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 11

7.1 Populations particulières .............................................................................................. 17

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................................... 17

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................... 17

7.1.3 Pédiatrie ...................................................................................................................... 18

7.1.4 Gériatrie ....................................................................................................................... 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 18

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .......................................... 19

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives .............................................................................. 20

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................ 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 21

9.1 Interactions médicamenteuses graves ........................................................................ 21

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................. 21

9.4 Interactions médicament-médicament ....................................................................... 21

9.5 Interactions médicament-aliment................................................................................ 27

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ................................................................ 27

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire....................................................... 27

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................................... 28

10.1 Mode d’action .............................................................................................................. 28

10.2 Pharmacodynamie........................................................................................................ 28

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................................... 30

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................. 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 34

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 34

14 ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................... 34

14.2 Études de biodisponibilité comparative ....................................................................... 34

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 36

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ..................................................................... 40

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENTS ............................................... 41

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Hypertension

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) est indiqué pour l’hypertension légère ou modérée. Il est habituellement associé à d’autres antihypertenseurs (diurétiques thiazidiques), mais on peut cependant l’utiliser seul comme traitement initial chez les patients qui, selon l’avis du médecin, doivent prendre un bêtabloquant plutôt qu’un diurétique.

L’administration de tartrate de métoprolol s’est avérée compatible avec celle d’un diurétique ou d’un vasodilatateur périphérique, et cette association est généralement plus efficace que l’administration du tartrate de métoprolol seul. L’expérience limitée dans l’emploi du tartrate de métoprolol avec d’autres antihypertenseurs n’a pas permis de conclure à une incompatibilité.

L’utilisation de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L n’est pas recommandée pour le traitement d’urgence des crises hypertensives.

Angine de poitrine

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L est indiqué pour le traitement à long terme de l’angine de poitrine consécutive à une cardiopathie ischémique.

Infarctus du myocarde

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L est indiqué dans le traitement des patients dont l’état hémodynamique est stable et qui présentent un infarctus aigu du myocarde confirmé ou soupçonné, afin de réduire le taux de mortalité cardiovasculaire.

Chez les patients dont l’infarctus du myocarde a été confirmé, le traitement oral peut commencer dans les 3 à 10 jours suivant l’événement aigu (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il n’existe pas de données sur les avantages d’une instauration plus tardive du traitement.

Des essais cliniques ont révélé que les patients dont l’infarctus du myocarde n’avait pas été confirmé n’ont retiré aucun bienfait du traitement précoce par le tartrate de métoprolol.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

1.2 Gériatrie

Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. La prudence est de mise lors de l’utilisation de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L chez les patients âgés. Une diminution marquée de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peut entraîner un apport sanguin inadéquat des organes vitaux.

2 CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant ou d’autres bêtabloquants (la sensibilité croisée entre les bêtabloquants peut se produire). Pour obtenir la liste complète des ingrédients, se reporter à 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) est contre-indiqué chez les patients présentant :

• Bradycardie sinusale
• Maladie du sinus
• Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
• Insuffisance ventriculaire droite consécutive à une hypertension pulmonaire
• Insuffisance cardiaque manifeste
• Choc cardiogénique
• Troubles graves de la circulation artérielle périphérique
• Utilisation d’anesthésiques qui provoquent une dépression myocardique (p. ex. l’éther)
• Phéochromocytome en l’absence de blocage des récepteurs alpha

Patients ayant subi un infarctus du myocarde – Autres contre-indications

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L est contre-indiqué chez les patients qui présentent une fréquence cardiaque de < 45 battements par minute; un bloc cardiaque important supérieur au premier degré (espace PR ≥ 0,24 s); une tension artérielle systolique de < 100 mm Hg; ou une insuffisance cardiaque modérée ou grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L (tartrate de métoprolol) est habituellement administré en association avec d’autres antihypertenseurs, notamment un diurétique thiazidique, mais il peut être administré seul (voir 1 INDICATIONS).

Il faut toujours adapter la dose aux besoins particuliers de chaque patient, conformément aux directives ci-dessous.

Le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doit être instauré à des doses de 50 mg deux fois par jour. Si aucune réponse adéquate n’est observée après une semaine, augmenter la dose à 100 mg deux fois par jour. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose quotidienne par paliers de 100 mg à des intervalles d’au moins deux semaines jusqu’à un maximum de 200 mg deux fois par jour, qui ne devrait pas être dépassé. La dose d’entretien habituelle se situe entre 100 et 200 mg par jour.

Lorsque le tartrate de métoprolol est associé à un autre antihypertenseur déjà administré, commencer le traitement à raison de 50 mg deux fois par jour. Après une ou deux semaines, si cela s’avère nécessaire, on peut augmenter la posologie quotidienne par paliers de 100 mg à des intervalles d’au moins deux semaines, jusqu’à ce que la tension artérielle soit bien maîtrisée.

Compte tenu des interactions entre le tartrate de métoprolol et les aliments, on recommande d’administrer le médicament avec un repas ou immédiatement après (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Angine de poitrine

La dose recommandée de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L en cas d’angine de poitrine varie entre 100 et 400 mg par jour, en doses fractionnées. Amorcer le traitement à raison de 50 mg deux fois par jour pendant la première semaine. Si la réponse obtenue n’est pas satisfaisante, augmenter la dose quotidienne de 100 mg la semaine suivante. La dose d’entretien habituelle est de 200 mg par jour. S’il faut augmenter encore plus la dose, procéder à une évaluation du patient toutes les semaines et augmenter la dose par paliers de 100 mg jusqu’à un maximum de 400 mg par jour, en deux ou trois doses fractionnées. Il ne faut pas dépasser la dose de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L de 400 mg/jour.

Infarctus du myocarde

En plus des contre-indications habituelles :

* Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’on administre du métoprolol par voie intraveineuse à des patients dont la fréquence cardiaque se situe entre 45 et 60 battements/min ou dont les râles pulmonaires sont inférieurs à 10 cm.

Interrompre le traitement lorsque la fréquence cardiaque du patient baisse au-dessous de 45 battements/min ou lorsque la tension artérielle systolique baisse en dessous de 100 mm Hg.

Traitement précoceAu cours de la phase précoce d’un infarctus aigu du myocarde confirmé ou soupçonné, on peut instaurer le traitement par le tartrate de métoprolol dès que possible après l’arrivée du patient à l’hôpital. Un tel traitement doit être instauré dans une unité de soins coronariens ou une unité similaire immédiatement après la stabilisation de l’état hémodynamique du patient.

Le traitement à cette phase précoce de l’infarctus doit commencer par l’administration par voie intraveineuse de trois injections en bolus de tartrate de métoprolol, de 5 mg chacune. Les injections doivent être administrées à intervalles d’environ 2 minutes. Pendant l’administration par voie intraveineuse du tartrate de métoprolol, il faut surveiller attentivement la tension artérielle, la fréquence cardiaque et le tracé de l’électrocardiogramme. Si l’une des injections est associée à des effets cardiovasculaires indésirables, interrompre immédiatement l’administration par voie intraveineuse, surveiller le patient de près et prendre les mesures thérapeutiques qui s’imposent.

Chez les patients qui tolèrent bien la dose par voie intraveineuse complète (15 mg), commencer à administrer les comprimés de tartrate de métoprolol à raison de 50 mg toutes les 6 heures, 15 minutes après la dernière dose par voie intraveineuse, et poursuivre le traitement pendant 48 heures. Par la suite, administrer aux patients une dose d’entretien de 100 mg deux fois par jour (voir la section Traitement tardif ci-dessous).

Chez les patients qui semblent ne pas tolérer la dose par voie intraveineuse complète, commencer le traitement à raison de 25 mg ou 50 mg toutes les 6 heures (selon le degré d’intolérance), 15 minutes après la dernière dose par voie intraveineuse ou dès que leur état clinique le permet. Chez les patients présentant une intolérance grave, le traitement par le tartrate de métoprolol doit être interrompu (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement tardif (seulement chez les patients dont l’infarctus du myocarde a été confirmé)

Les patients présentant des contre-indications au traitement au cours de la phase précoce de l’infarctus du myocarde, les patients semblant ne pas tolérer le traitement précoce complet et les patients chez qui le médecin souhaite retarder le traitement pour toute autre raison doivent commencer à prendre des comprimés de tartrate de métoprolol à 100 mg deux fois par jour, dès que leur état clinique le permet. Le traitement peut commencer dans les trois à dix jours suivant l’événement aigu. Le traitement doit se poursuivre pendant au moins trois mois. Bien que l’efficacité du traitement par le tartrate de métoprolol au-delà de 6 mois n’ait pas été établie de façon concluante, les données provenant d’études menées sur d’autres bêtabloquants semblent indiquer que le traitement devrait se poursuivre pendant un à trois ans.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité du tartrate de métoprolol n’ont pas été établies chez les enfants.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il faut faire preuve de prudence et exercer une surveillance régulière de la fonction rénale (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance hépatique

Les concentrations sanguines de tartrate de métoprolol sont susceptibles d’augmenter considérablement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Par conséquent, il faut amorcer le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L à faible dose et augmenter celle-ci graduellement et prudente en fonction de la réponse clinique et de la surveillance de l’innocuité. Les patients atteints d’insuffisance hépatique grave doivent être traités avec prudence, c’est-à-dire avec des doses initiales et d’entretien plus faibles et une surveillance régulière de la fonction hépatique, car ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques ou indésirables des médicaments (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Patients âgés (> 65 ans)

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doit être administré avec prudence chez les patients âgés en raison de la probabilité accrue d’événements indésirables. Des doses de départ et d’entretien plus faibles et la surveillance de l’innocuité sont recommandées chez ces patients (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

4.4 Administration

Pour administration orale.

Les comprimés PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doivent être avalés entiers sans être mâchés, de préférence avec ou immédiatement après un repas. Les comprimés PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doivent être pris le matin.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L, il doit la prendre dès qu’il s’en aperçoit. Toutefois, s’il est l’heure de prendre la dose suivante, il faut sauter la dose oubliée. Le patient ne doit pas doubler la dose.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Les signes les plus fréquents d’un surdosage par un bêtabloquant sont l’hypotension, la bradycardie, l’insuffisance cardiaque congestive, l’infarctus du myocarde, le bronchospasme et l’hypoglycémie. Le surdosage peut également entraîner un bloc auriculo-ventriculaire, un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque et, dans certains cas, des troubles de la conscience (ou même le coma), des convulsions, des nausées, des vomissements, une cyanose et la mort.

L’ingestion concomitante d’alcool, d’antihypertenseurs, de quinidine ou de barbituriques peut aggraver les signes et les symptômes.

Les premières manifestations du surdosage ont lieu de 20 minutes à 2 heures après l’administration du médicament.

Prise en charge

En cas de surdosage, toujours cesser le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L, hospitaliser le patient et le surveiller de près. Provoquer des vomissements ou faire un lavage gastrique pour éliminer la quantité de médicament encore présente dans l’estomac.

D’autres manifestations cliniques de surdose doivent être prises en charge selon les symptômes, en fonction des méthodes modernes de soins intensifs.

Bradycardie et hypotension : Commencer par administrer 1 à 2 mg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse. Si un effet satisfaisant n’est pas obtenu, la norépinéphrine ou la dopamine peut être administrée après le traitement antérieur par l’atropine. (Voir les 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS concernant l’utilisation de l’épinéphrine chez les patients sous bêtabloquants). En cas d’hypoglycémie, on peut administrer du glucagon (1 à 10 mg).

Bloc cardiaque (de deuxième ou de troisième degré) : isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux.

1. 1. Insuffisance cardiaque congestive : traitement classique.
2. 2. Bronchospasme : aminophylline par voie intraveineuse ou un agoniste des récepteurs bêta₂.
3. 3. Hypoglycémie : glucose par voie i.v.

On ne doit pas oublier qu’tartrate de métoprolol est un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol et que, de ce fait, il faut s’attendre à employer de fortes doses d’isoprotérénol pour inverser une bonne partie des effets des surdoses de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L. Il ne faut cependant pas négliger les complications liées à un excès d’isoprotérénol, comme l’hypotension et la tachycardie.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1– Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

PRO-METOPROLOL à 25 mg : Chaque comprimé blanc, ovale, biconvexe, sécable et portant l’inscription « ME » sur « 25 » d’un côté et « APO » de l’autre contient 25 mg de tartrate de métoprolol. Offert en bouteilles de 100, 500 et 1 000 comprimés.

PRO-METOPROLOL à 50 mg : Chaque comprimé blanc, rond, biconvexe et sécable portant l’inscription « APO » sur « M50 » d’un côté contient 50 mg de tartrate de métoprolol. Offerts en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

PRO-METOPROLOL à 100 mg : Chaque comprimé blanc, rond, biconvexe et sécable portant l’inscription « APO » sur « M100 » d’un côté contient 100 mg de tartrate de métoprolol. Offerts en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

PRO-METOPROLOL-L à 50 mg : Chaque comprimé pelliculé rose, biconvexe, sécable et en forme de capsule portant l’inscription « 50 » sur un côté contient 50 mg de tartrate de métoprolol. Offerts en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

PRO-METOPROLOL-L à 100 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu, biconvexe, sécable et en forme de capsule portant l’inscription « 100 » sur un côté contient 100 mg de tartrate de métoprolol. Offerts en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Interruption brusque

Les patients souffrant d’angine ou d’hypertension doivent être mis en garde contre toute cessation brusque du traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L. On a signalé, chez ces patients, des cas d’exacerbation grave de l’angine, des cas d’infarctus du myocarde et d’arythmies ventriculaires quand le traitement par les bêtabloquants était brusquement interrompu. Ces deux dernières complications peuvent se manifester avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Par conséquent, lorsque l’arrêt de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L est prévu chez les patients souffrant d’angine de poitrine ou ayant déjà subi un infarctus du myocarde, il faut réduire graduellement la posologie graduellement sur une période d’environ deux semaines et surveiller le patient de très près. Il importe de maintenir la même fréquence d’administration. Dans les cas les plus urgents, il faut interrompre le traitement par le tartrate de métoprolol en procédant par paliers, et surveiller le patient encore plus étroitement. En cas d’aggravation marquée de l’angine ou d’insuffisance cardiaque aiguë, on recommande de réinstaurer le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L rapidement, du moins temporairement.

Il faut avertir les patients doivent de ne pas interrompre ou arrêter le traitement sans l’avis du médecin. Puisque la coronaropathie est fréquente et pourrait ne pas être détectée, il est prudent de ne pas interrompre brusquement le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L, même chez les patients traités uniquement pour l’hypertension.

Appareil cardiovasculaire

Appareil cardiovasculaire : La plus grande prudence est de mise lorsqu’on administre PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est un élément vital pour le fonctionnement circulatoire dans les cas d’insuffisance cardiaque congestive, et l’inhibition qu’entraînent les bêtabloquants comporte toujours le risque de déprimer encore plus la contractilité myocardique et de déclencher ainsi une insuffisance cardiaque. L’action inotrope positive de la digitaline peut être réduite par l’effet inotrope négatif du tartrate de métoprolol lorsque les deux médicaments sont administrés en concomitance. Les effets dépressifs de ces deux médicaments sur la conduction auriculo-ventriculaire s’additionnent. Cela s’applique également aux associations avec des inhibiteurs calciques de type vérapamil ou à certains antiarythmiques (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant un certain temps peut parfois mener à l’insuffisance cardiaque ou à l’hypotension (tension artérielle systolique ≤ 90 mm Hg). Par conséquent, aux premiers signes ou symptômes d’une insuffisance cardiaque imminente, on doit procéder à une digitalisation complète ou à l’administration d’un diurétique, ou les deux, et surveiller attentivement la réponse du patient. Si l’insuffisance cardiaque persiste malgré une digitalisation appropriée et un traitement par un diurétique, la posologie du traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doit être réduite ou arrêtée.

Bradycardie sinusale grave : Une bradycardie sinusale grave peut se produire après le blocage des récepteurs bêta1-adrénergiques par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L en raison d’une activité vagale non entravée. Très rarement, un trouble préexistant de la conduction auriculo-ventriculaire d’intensité moyenne peut s’aggraver, ce qui peut entraîner un bloc auriculo-ventriculaire. Dans de tels cas, réduire la posologie ou arrêter graduellement le traitement. Chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, envisager l’administration d’atropine, d’isoprotérénol ou de dobutamine.

Angor de Prinzmetal : Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angine chez les patients souffrant d’angor de Prinzmetal (variante de l’angine de poitrine).

Troubles de la circulation périphérique : Les bêtabloquants peuvent aggraver les symptômes des troubles de la circulation artérielle périphérique, principalement en raison de son effet hypotenseur (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Infarctus du myocarde – Autres mises en garde

Intervention d’urgence : Lors d’une intervention d’urgence en cas d’infarctus du myocarde, le métoprolol par voie intraveineuse ne doit être administré que par du personnel expérimenté qui dispose des équipements de réanimation et de surveillance appropriés.

Insuffisance cardiaque : La dépression du myocarde par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L peut entraîner une insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires ci-dessus). La prudence est de mise lorsqu’on administre PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque ou qui présentent une réserve cardiaque minimale. Si une insuffisance cardiaque se produit, administrer le traitement décrit à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Bradycardie sinusale grave : Une bradycardie sinusale grave peut survenir avec l’utilisation de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires ci-dessus). Un infarctus aigu du myocarde (particulièrement un infarctus du myocarde inférieur) peut entraîner une baisse importante du rythme sinusal. Si ce rythme baisse en dessous de 40 battements par minute, surtout en présence de signes de diminution du débit cardiaque, administrer de l’atropine (0,25 à 0,5 mg) par voie intraveineuse. En cas d’échec du traitement par l’atropine, il faut arrêter le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L et envisager l’administration prudente d’isoprotérénol ou l’installation d’un stimulateur cardiaque.

Conduction auriculo-ventriculaire : PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et peut provoquer un bloc cardiaque important de premier (espace PR ≥ 0,24 seconde), de deuxième ou de troisième degré. L’infarctus aigu du myocarde peut également provoquer un bloc cardiaque. En cas de blocage cardiaque, arrêter le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L et administrer de l’atropine (0,25 à 0,5 mg) par voie intraveineuse. En cas d’échec du traitement par l’atropine, envisager l’administration prudente d’isoprotérénol ou l’implantation d’un stimulateur cardiaque. En raison de leur effet négatif sur la conduction auriculo-ventriculaire, les bêtabloquants, y compris PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L, doivent être administrés avec prudence chez les patients atteints d’un bloc cardiaque du premier degré uniquement.

Hypotension : En cas d’hypotension (tension artérielle systolique ≤ 90 mm Hg), interrompre le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L et évaluer soigneusement l’état hémodynamique du patient ainsi que l’étendue de l’ischémie du myocarde. Il peut être nécessaire d’avoir recours à une méthode de surveillance invasive des pressions suivantes : veineuse centrale, capillaire pulmonaire et artérielle. Il faut instaurer un traitement approprié par des liquides, des agents inotropes positifs et recourir à une contrepulsion par ballonnet ou d’autres modalités de traitement. Si l’hypotension est associée à une bradycardie sinusale ou à un bloc auriculo-ventriculaire, le traitement doit viser à renverser ces effets (voir ci-dessus).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des étourdissements, de la fatigue ou une déficience visuelle peuvent se produire pendant le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) et peuvent nuire à la capacité du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Il faut conseiller au patient d’éviter de conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou d’effectuer d’autres tâches nécessitant de la vigilance jusqu’à ce que la réponse au traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L ait été déterminée.

Endocrinologie et métabolisme

Thyrotoxicose : Bien que le métoprolol ait été utilisé avec succès pour le traitement symptomatique (adjuvant) de la thyrotoxicose, les effets délétères possibles de l’utilisation à long terme du tartrate de métoprolol n’ont pas été évalués adéquatement. Le blocage des récepteurs bêta peut masquer les signes cliniques d’hyperthyroïdie continue ou de ses complications et donner une fausse impression d’amélioration. Par conséquent, l’interruption brusque d’un traitement par le tartrate de métoprolol pourrait être suivie d’une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie, notamment une crise thyréotoxique.

Patients diabétiques : PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doit être administré avec prudence aux patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou aux diabétiques qui reçoivent de l’insuline ou des agents hypoglycémiants oraux. Les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, y compris PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L, peuvent masquer les signes et symptômes prémonitoires de l’hypoglycémie aiguë, comme la tachycardie. Chez les patients atteints de diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant, en particulier de diabète instable, ou ayant des antécédents d’hypoglycémie spontanée, le bêtabloquant peut entraîner une perte de la maîtrise du diabète et retarder le rétablissement après un épisode d’hypoglycémie. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral. Les patients diabétiques traités par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doivent être surveillés pour s’assurer que la maîtrise du diabète est maintenue.

Phéochromocytome : Lorsqu’un bêtabloquant est prescrit à un patient connu pour être atteint d’un phéochromocytome, on doit lui administrer un alphabloquant en concomitance. Le bêtabloquant ne doit être instauré qu’après l’instauration du traitement par l’alphabloquant.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le tartrate de métoprolol est principalement éliminé par métabolisme hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique : Elle peut faire augmenter la biodisponibilité systémique du métoprolol et réduire sa clairance totale, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament. Par conséquent, PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Effectuer des analyses de la fonction hépatique à intervalles réguliers pendant le traitement à long terme (voir 10.3 Pharmacocinétique). Par conséquent, l’insuffisance hépatique peut augmenter la biodisponibilité systémique du métoprolol et réduire sa clairance totale, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament. On recommande donc d’ajuster la dose et d’exercer une surveillance régulière de la fonction hépatique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, c’est-à-dire avec des doses initiales et d’entretien plus faibles et une surveillance régulière de la fonction hépatique, car ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques ou indésirables des médicaments.

Système immunitaire

Réactions anaphylactiques : Il peut être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez des patients sous bêtabloquants. Dans la mesure du possible, on doit éviter d’administrer des bêtabloquants, y compris PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L, aux patients présentant un risque d’anaphylaxie. Ces derniers peuvent, en effet, présenter une réaction plus grave à la suite des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des problèmes inhérents aux changements liquidiens. On doit administrer l’épinéphrine avec prudence, car elle pourrait ne pas exercer ses effets habituels dans le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, des doses plus élevées d’épinéphrine peuvent être nécessaires pour enrayer le bronchospasme, mais, d’autre part, ces doses peuvent être associées à une stimulation alpha-adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe, un bloc cardiaque et une potentialisation éventuelle du bronchospasme. Au lieu d’administrer de fortes doses d’épinéphrine, on peut recourir à un vigoureux traitement de soutien comme l’administration parentéale de liquides et d’agonistes des récepteurs bêta (isoprotérénol ou salbutamol) pour maîtriser le bronchospasme et l’administration de norépinéphrine pour maîtriser l’hypotension.

Interactions

L’inhibiteur calcique de type vérapamil (phénylalkylamine) ne doit pas être administré par voie intraveineuse aux patients recevant du tartrate de métoprolol, car il existe un risque d’arrêt cardiaque dans cette situation (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les patients prenant un inhibiteur calcique oral de type vérapamil en association avec PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Consulter la liste complète des interactions médicament-médicament et des autres interactions médicamenteuses observées et potentielles avec le tartrate de métoprolol à la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Maladie vasculaire périphérique

Le blocage des récepteurs bêta peut nuire à la circulation périphérique et exacerber les symptômes de maladie vasculaire périphérique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Considérations périopératoires

Anesthésie et intervention chirurgicale : La controverse subsiste quant à la nécessité ou à la pertinence de cesser l’administration des bêtabloquants avant une chirurgie importante. La diminution de la capacité du cœur de répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques liés à l’anesthésie générale et aux interventions chirurgicales. Les bienfaits associés à la poursuite d’un traitement par bêtabloquant doivent être équilibrés par rapport au risque de l’interrompre chez chaque patient. Toutefois, il faut prendre soin d’éviter d’administrer des anesthésiques qui pourraient avoir un effet dépresseur sur le myocarde. Si une dominance vagale se produit, on peut la traiter à l’aide d’atropine (1 à 2 mg i.v.).

Chez les patients recevant un traitement par bêtabloquant, les anesthésiques par inhalation peuvent accroître l’effet cardiodépresseur. Le blocage des récepteurs bêta peut avoir des effets bénéfiques sur la réduction de l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendant l’anesthésie et la période postopératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement d’entretien par bêtabloquant au cours de la période périopératoire. L’anesthésiste doit être informé du blocage des récepteurs bêta en raison du risque d’interactions avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies et une hypotension graves, la diminution de la capacité réflexe à compenser la perte de sang, l’hypovolémie et le blocage sympathique local, ainsi que la propension accrue à la bradycardie d’origine vagale. Des cas d’hypotension grave prolongée ou de difficulté à rétablir le rythme cardiaque normal pendant l’anesthésie ont été signalés.

Les anesthésiques par inhalation modernes sont généralement bien tolérés, bien que les agents plus anciens (éther, cyclopropane, méthoxyflurane, trichloréthylène) aient parfois été associés à une dépression circulatoire grave en présence d’un blocage des récepteurs bêta. Si on juge nécessaire d’interrompre le traitement par bêtabloquant avant l’intervention chirurgicale, il faut procéder graduellement et terminer le traitement environ 48 heures avant l’anesthésie.

Comme le métoprolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, on peut, au besoin, inverser ses effets par l’administration de doses suffisantes de ces agonistes comme l’isoprotérénol ou la dobutamine.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave, les changements hémodynamiques qui surviennent après un blocage des récepteurs bêta peuvent diminuer davantage la fonction rénale. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose des bêtabloquants qui sont excrétés principalement par les reins et de surveiller l’innocuité chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, y compris la défaillance rénale.

Appareil respiratoire

Maladies bronchospastiques : En général, les patients atteints de maladies bronchospastiques ne doivent pas recevoir de bêtabloquants, y compris PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L. Toutefois, en raison de sa sélectivité bêta₁ relative, PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L peut être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie bronchospastique asymptomatique et qui ne répondent pas à un autre traitement antihypertenseur, ou qui ne le tolèrent pas. Puisque la sélectivité bêta₁ n’est pas absolue, il est préférable d’administrer un agent stimulant bêta₂ en concomitance et utiliser la dose la plus faible possible de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L. Dans ces circonstances, il serait prudent au départ d’administrer PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L à des doses plus faibles trois fois par jour, au lieu de doses plus élevées deux fois par jour, afin d’éviter les concentrations plasmatiques plus élevées associées aux intervalles posologiques plus longs (voir

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Puisqu’on ignore dans quelle mesure les agents bêta₂ stimulants peuvent exacerber l’ischémie myocardique et l’étendue de l’infarctus, ces agents ne doivent pas être utilisés en prophylaxie chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde confirmé ou soupçonné. En cas de bronchospasme non lié à l’insuffisance cardiaque congestive, il faut interrompre le traitement par PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L. On peut administrer avec prudence un dérivé de la théophylline ou un agoniste des récepteurs bêta₂, en fonction de l’état clinique du patient. Les dérivés de la théophylline et les agonistes des récepteurs bêta₂ peuvent entraîner de graves arythmies cardiaques.

Peau

Syndrome oculomucocutané : On a signalé diverses éruptions cutanées et une xérosis de la conjonctive ont associés aux bêtabloquants, y compris le tartrate de métoprolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané), dont les symptômes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, des otites et des sérosités sclérosantes, s’est manifesté pendant un traitement prolongé par un bêtabloquant (le practolol). Ce syndrome n’a pas été observé avec le tartrate de métoprolol ni aucun autre agent de ce type. Néanmoins, les médecins doivent être avisés de la possibilité de telles réactions et doivent mettre fin au traitement si elles se manifestent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interruption brusque).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Dès la confirmation de la grossesse, les femmes enceintes doivent immédiatement en informer le médecin et cesser graduellement de prendre le médicament. Lorsqu’on administre un médicament à une femme en âge de procréer, il faut peser les avantages prévus de ce médicament par rapport aux risques qu’il pourrait comporter.

On dispose de données limitées sur l’utilisation du métoprolol chez les femmes enceintes. Le métoprolol traverse la barrière placentaire. Puisqu’aucune étude n’a été faite chez les femmes enceintes, le tartrate de métoprolol ne devrait pas être administré à ce groupe de patientes.

7.1.2 Allaitement

Le métoprolol est excrété dans le lait maternel. Si l’utilisation du médicament est essentielle, les patientes doivent cesser d’allaiter.

7.1.3 Pédiatrie

Pédiatrie (0 à 18 ans) : N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

7.1.4 Gériatrie

Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. La prudence est de mise lors de l’utilisation de PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L chez les patients âgés. Une diminution marquée de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peut entraîner un apport sanguin inadéquat des organes vitaux. L’administration de doses de départ et d’entretien plus faibles et la surveillance de l’innocuité sont recommandées chez ces patients (voir 1 INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont la fatigue à l’effort, les troubles gastro-intestinaux et les troubles du sommeil. Les effets indésirables les plus graves signalés sont l’insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l’hypotension.

Effets indésirables signalés selon le système, l’appareil ou l’organe :

Tableau 3 – Effets indésirables signalés en fonction des systèmes organiques

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Il se peut que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne correspondent pas aux taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo menée auprès de patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, l’incidence des réactions cardiovasculaires était la suivante :

Tableau 4 – Incidence des réactions cardiovasculaires dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo menée auprès de patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Épreuves de laboratoire

Les paramètres de laboratoire suivants ont été élevés dans de rares cas : transaminases, urée sanguine, phosphatase alcaline et bilirubine.

Hématologie

On a noté des cas isolés de thrombopénie et de leucopénie.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables ci-dessous sont issus de l’expérience acquise avec le tartrate de métoprolol après sa commercialisation et ont été signalés spontanément ou rapportés dans la littérature médicale. Puisque ces effets sont signalés volontairement par une population de taille incertaine et que des facteurs de confusion ont pu les influencer, il n’est pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence; ils sont donc considérés comme étant de fréquence inconnue. Ces effets indésirables sont classés ci-dessous par système, appareil ou organe selon la terminologie MedDRA. Pour chaque système, appareil ou organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système nerveux

État confusionnel

Examens diagnostiques

Augmentation du taux de triglycérides sanguins, diminution du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le métoprolol est un substrat de l’enzyme CYP2D6. Par conséquent, les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent augmenter la concentration de métoprolol. L’utilisation concomitante de glycosides, de clonidine, d’inhibiteurs calciques et de fingolimod avec des bêtabloquants peut augmenter le risque de bradycardie. Les bêtabloquants, notamment le métoprolol, peuvent exacerber l’hypertension de rebond qui peut suivre l’interruption du traitement par la clonidine. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou les médicaments qui réduisent le taux des catécholamines peuvent avoir un effet additif lorsqu’ils sont administrés avec des bêtabloquants. Les bêtabloquants peuvent potentialiser l’effet inotrope négatif des antiarythmiques et leur effet sur le temps de conduction auriculaire.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le tableau ci-dessous repose sur des études ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction.

Tableau 5 - Interactions médicament-médicament possibles ou établies

C ↑ des concentrations de

métoprolol

L’administration concomitante d’hydralazine peut inhiber le métabolisme présystémique du métoprolol, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de métoprolol.

Légende : É = étude de cas (après commercialisation); EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments augmente la biodisponibilité d’une dose orale de métoprolol d’environ 20 à 40 %. En effet, la prise alimentaire influe sur la pharmacocinétique du métoprolol, ce qui entraîne une exposition accrue (aire sous la courbe; ASC) et une concentration plasmatique maximale plus élevée (C_max) (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, afin de réduire la variation intra-individuelle des effets du médicament, on recommande d’administrer le médicament avec un repas ou immédiatement après.

Au cours d’une étude clinique portant sur la préparation de métoprolol à libération immédiate, on a constaté que la C_max et l’ASC étaient plus élevées d’environ 32 % et 38 %, respectivement, lorsque le médicament était administré après un déjeuner standard plutôt qu’à jeun. À la suite de cette étude, on a recommandé que le médicament soit administré avec un repas ou immédiatement après afin de réduire les variations intra-individuelles.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les interactions entre le métoprolol et les médicaments ou les suppléments à base d’herbe médicinale.

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Aucune donnée n’indique que le métoprolol influe sur les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le métoprolol est un bêtabloquant. Des études in vivo et in vitro chez l’animal ont démontré que le produit a un effet sélectif sur les récepteurs bêta-adrénergiques situés principalement sur le muscle cardiaque. Cet effet sélectif n’est cependant pas absolu et, lorsque le tartrate de métoprolol est administré à de fortes doses, il inhibe également les récepteurs bêta-adrénergiques situés principalement dans la musculature bronchique et vasculaire. Le tartrate de métoprolol n’exerce aucune activité stabilisante de membrane ou agoniste partielle (sympathomimétique intrinsèque). Il est utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’angine de poitrine, et pour réduire le taux de mortalité chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur n’a pas encore été établi. Parmi les facteurs pouvant intervenir dans ce processus, on compte :

1. a) une action antagoniste compétitive sur la tachycardie provoquée par les catécholamines au niveau des récepteurs bêta du cœur, ce qui entraîne la diminution de la fréquence cardiaque, de la contractilité cardiaque et du débit cardiaque;
2. b) l’inhibition de la libération de rénine par les reins;
3. c) l’inhibition des centres vasomoteurs.

En bloquant l’augmentation (causée par les catécholamines) de la fréquence cardiaque, de la vitesse et de l’étendue de la contraction myocardique, ainsi que de la tension artérielle, le métoprolol réduit les besoins en oxygène du cœur, quel que soit l’effort requis, ce qui le rend utile dans le traitement de longue durée de l’angine de poitrine. Toutefois, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut augmenter les besoins du cœur en oxygène en augmentant la longueur des fibres du ventricule gauche et la pression en fin de diastole (précharge).

Les mécanismes qui interviennent dans la réduction de la mortalité chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde n’ont pas encore été entièrement élucidés.

10.2 Pharmacodynamie

Un effet bêtabloquant important (mesuré par la réduction de la fréquence cardiaque liée à l’effort) se produit dans l’heure suivant l’administration orale, et sa durée est proportionnelle à la dose. Par exemple, une réduction de 50 % de l’effet maximal après l’administration de doses orales uniques de 20, 50 et 100 mg s’est produite à 3,3, 5,0 et 6,4 heures, respectivement, chez des sujets sains. Après l’administration répétée de doses orales de 100 mg deux fois par jour, une réduction significative de la tension artérielle systolique à l’effort était évidente après 12 heures.

Chez cinq volontaires en bonne santé, des doses de 10 mg de métoprolol administrées par voie intraveineuse ont réduit la tachycardie provoquée par l’effort de 13 %, et la tension artérielle systolique mesurée pendant l’effort de 13 %. La diminution de la tension artérielle moyenne après l’administration d’épinéphrine a été annulée par le métoprolol, tandis que l’augmentation de la tension artérielle systolique a été réduite de 50 %; la résistance vasculaire dans l’avant-bras n’a pas changé après l’administration du métoprolol.

Chez des volontaires en bonne santé, le métoprolol par voie intraveineuse à 0,15 mg/kg a considérablement réduit le débit cardiaque de 1,3 litre par minute au repos et de 3,6 litres par minute pendant l’effort. Les diminutions moyennes de la fréquence cardiaque étaient de 9 et 16 battements par minute au repos et à l’effort, respectivement. La pression auriculaire droite a augmenté de façon importante pendant le repos et l’effort. La consommation d’oxygène n’a pas été influencée de façon significative par l’administration du médicament. Des augmentations importantes des différences calculées en oxygène artérioveineux ont été observées (6 et 20 mL par litre au repos et pendant l’effort, respectivement).

Une dose orale unique de 40 mg de métoprolol administrée à 17 patients angineux, 90 minutes avant les tests, a augmenté le travail total effectué de 5 994 à 8 462 kpm, soit 40 %. Les délais avant l’apparition de la douleur et l’apparition de la dépression du segment ST ont également été augmentés de 11,8 à 16,9 minutes et de 9,9 à 13,9 minutes, respectivement.

Effets sur la fonction pulmonaire

Les effets sur la résistance spécifique des voies aériennes (R_va) de doses orales uniques de 100 mg de métoprolol ont été évalués chez six volontaires en bonne santé et chez douze patients atteints d’asthme bronchique. Aucun bronchodilatateur n’a été utilisé. Le métoprolol n’a pas eu d’effet significatif sur la R_va chez les sujets sains, mais chez les patients asthmatiques, la R_va a augmenté de façon significative. Des résultats similaires ont été observés avec une dose de 80 mg de propranolol.

Dans le cadre d’une étude contrôlée, 17 patients atteints d’asthme bronchique ont reçu en concomitance un bronchodilatateur (terbutaline) avec 50 ou 100 mg de métoprolol deux fois par jour. Les valeurs du VEMS n’ont diminué que dans le groupe recevant la dose élevée, ce qui indique un certain effet bloquant sur les récepteurs bêta-2.

Relation pharmacocinétique et pharmacodynamique

Après l’administration par voie intraveineuse du tartrate de métoprolol, la demi-vie de la phase de distribution est d’environ 12 minutes; la récupération urinaire du médicament sous forme inchangée est d’environ 10 %. Lorsque le médicament a été administré par perfusion sur une période de 10 minutes à des volontaires sains, le blocage maximal des récepteurs bêta a été atteint après environ 20 minutes. Des doses de 5 mg et de 15 mg ont entraîné une réduction maximale de la fréquence cardiaque induite par l’effort d’environ 10 % et 15 %,

respectivement. L’effet sur la fréquence cardiaque à l’effort a diminué de façon linéaire avec le temps au même rythme pour les deux doses, et a disparu à environ 5 heures et 8 heures pour les doses de 5 mg et de 15 mg, respectivement.

L’effet bêtabloquant maximal équivalent est obtenu avec des doses orales et par voie intraveineuse dans un rapport d’environ 2,5:1.

Il existe une relation linéaire entre le logarithme des concentrations plasmatiques et la réduction de la fréquence cardiaque à l’effort. Toutefois, l’activité antihypertensive ne semble pas être liée aux concentrations plasmatiques. En raison des concentrations plasmatiques variables obtenues avec une dose donnée et de l’absence d’une relation constante entre l’activité antihypertensive et la dose, la sélection de la dose appropriée nécessite un ajustement posologique individuel.

Dans plusieurs études menées auprès de patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, l’administration par voie intraveineuse suivie de l’administration orale de tartrate de métoprolol a entraîné une réduction de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique et du débit cardiaque. Le volume systolique, la tension artérielle diastolique et la pression de l’artère pulmonaire en fin de systole sont demeurés inchangés.

10.3 Pharmacocinétique

Le médicament est offert sous forme racémique et présente une pharmacocinétique stéréospécifique.

Absorption :

Chez l’humain, après avoir été administré par voie orale sous forme de comprimé classique, le métoprolol est rapidement et presque entièrement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Le médicament est absorbé uniformément dans tout le tractus gastro-intestinal. Cependant, les concentrations plasmatiques après administration orale sont d’environ la moitié de celles observées après l’administration par voie intraveineuse, ce qui indique un métabolisme de premier passage d’environ 50 %.

Après l’administration orale, les concentrations plasmatiques varient beaucoup d’un sujet à l’autre, mais la reproductibilité est bonne chez chaque sujet. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 à 2 heures avec les préparations classiques de métoprolol. Après une administration orale répétée, le pourcentage de la disponibilité systémique du médicament est plus élevé qu’après l’administration d’une dose unique, et il augmente également en fonction de la dose. Seule une petite fraction du médicament (environ 12 %) est liée à l’albumine sérique humaine.

Distribution :

Le métoprolol est rapidement et largement distribué dans le tissu extravasculaire. Le volume de distribution moyen est de 3,2 à 5,6 L/kg. Le volume de distribution apparent à l’équilibre (VDeq) chez les métaboliseurs rapides (4,84 L/kg) est presque deux fois plus élevé que chez les métaboliseurs lents (2,83 L/kg). À des concentrations thérapeutiques, environ 12 % de l’ingrédient actif des comprimés de tartrate de métoprolol est lié aux protéines sériques humaines. Le métoprolol traverse le placenta et passe dans le lait maternel (voir 7.1.2 Allaitement).

Métabolisme :

Biotransformation/métabolisme : Le métoprolol n’est pas un substrat important de la glycoprotéine P, mais il est fortement métabolisé par les enzymes du système du cytochrome P450 dans le foie. Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous contrôle génétique, avec une contribution majeure de l’isoforme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome P450 polymorphique, ce qui cause une variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du métoprolol.

En effet, l’accumulation de métoprolol entraîne des concentrations plasmatiques élevées de médicament chez les métaboliseurs lents, qui sont associées à une plus forte intensité des effets thérapeutiques, à une augmentation de la durée d’action et à une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets indésirables, comparativement à ce que l’on observe chez les métaboliseurs rapides.

Métabolisme et proportionnalité à la dose : Le métoprolol présente un métabolisme présystémique saturable, ce qui entraîne une augmentation non proportionnelle de l’exposition avec une dose accrue. Cependant, on s’attend à une pharmacocinétique proportionnelle à la dose avec les préparations à libération prolongée.

La prise d’aliments augmente la biodisponibilité d’une dose orale de métoprolol d’environ 20 à 40 %. En effet, l’apport alimentaire influe sur la pharmacocinétique du métoprolol, ce qui entraîne une exposition accrue au médicament (ASC) et une concentration plasmatique maximale (C_max) plus élevée (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Au cours d’une étude clinique portant sur la préparation de métoprolol à libération immédiate, on a constaté que la C_max et l’ASC étaient plus élevées d’environ 32 % et 38 %, respectivement, lorsque le médicament était administré après un déjeuner standard plutôt qu’à jeun. À la suite de cette étude, on a recommandé que le médicament soit administré avec un repas ou immédiatement après afin de réduire les variations intra-individuelles.

Élimination :

L’élimination est principalement attribuable à la biotransformation dans le foie, et la demi-vie plasmatique est en moyenne de 3,5 heures (intervalle : 1 [chez les métaboliseurs rapides] à 9 heures [chez les métaboliseurs lents]). Le taux de clairance totale d’une dose intraveineuse est d’environ 1 L/min et le taux de liaison aux protéines est d’environ 10 %. Moins de 5 % d’une dose orale de tartrate de métoprolol se retrouve sous forme inchangée dans l’urine; le reste est excrété par les reins sous forme de métabolites qui semblent n’avoir aucune signification clinique. Après l’administration orale unique de 100 mg de métoprolol, la clairance médiane était de 31, 168 et 367 L/h chez les métaboliseurs lents, les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs ultrarapides, respectivement.

Populations particulières et états pathologiques

• Gériatrie : Les personnes âgées présentent des concentrations plasmatiques plus élevées de métoprolol (augmentation de l’ASC jusqu’à 28 % chez les patients âgés comparativement aux jeunes volontaires en bonne santé) en raison d’une diminution de l’élimination du métoprolol et du métabolite -hydroxy-métoprolol et d’une diminution du débit sanguin hépatique, causées par des changements physiologiques liés à l’âge. De plus, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) était significativement plus long chez les personnes âgées. Par conséquent, il est recommandé d’instaurer le traitement à des doses plus faibles dans ce groupe, et une surveillance de l’innocuité peut être recommandée.
• Origine ethnique (sensibilité ethnique) : Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous contrôle génétique, avec une contribution majeure de l’isoforme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome P450 polymorphique. La prévalence du phénotype des métaboliseurs lents est très différente d’une origine ethnique à l’autre. Environ 7 % des sujets de race blanche et moins de 1 % des Orientaux sont des métaboliseurs lents. Les métaboliseurs lents de CYP2D6 présentent des concentrations plasmatiques cinq fois plus élevées de métoprolol que les métaboliseurs rapides dont l’activité du CYP2D6 est normale.
• Insuffisance hépatique : Puisque le médicament est principalement éliminé par métabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique influe sur la pharmacocinétique du métoprolol. La demi-vie d’élimination du métoprolol est considérablement prolongée, selon la gravité (jusqu’à 7,2 heures), chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, on recommande d’ajuster la dose et d’exercer une surveillance de l’innocuité chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, c’est-à-dire avec des doses initiales et d’entretien plus faibles et une surveillance régulière de la fonction hépatique, car ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques ou indésirables des médicaments.
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique du métoprolol chez les patients atteints d’insuffisance rénale ne diffère pas dans une mesure cliniquement significative de celle des sujets sains. Cependant, il y a accumulation d’un de ses métabolites les moins actifs chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 5 mL par minute. Étant donné que l’accumulation de métabolites n’influence pas significativement les effets bêtabloquants, il n’est pas nécessaire de modifier la dose de métoprolol chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de mise lors de l’administration d’un bêtabloquant chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, et on recommande d’exercer une surveillance de l’innocuité chez ces patients.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

PRO-METOPROLOL / PRO-METOPROLOL-L : Conservez le médicament à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C, et à l’abri de la lumière.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Tartrate de métoprolol

Nom chimique :

1. 1. 2-propanol, 1-[4-(2-méthoxyéthyl)phénoxyl]-3-[(1-méthyléthyl)amino]-, (∀)-, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanédioate) (2:1) (sel);
2. 2. (±)-1-(isopropylamino)-3-[p-(2-méthoxyéthyl) phénoxy]-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1) (sel);
3. 3. 1-isopropylamino-3-[p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-2-propanol (2:1) sel tartrique dextrogyre.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₄H₅₆N₂O₁₂ et 685 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le métoprolol est le tartrate (sel) d’une base organique. C’est une poudre cristalline incolore, inodore et à saveur amère. À 20 °C, il est soluble à 10 % dans l’eau. Le pH d’une solution aqueuse à 2 % est de 6,7.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des comprimés de PRO-METOPROLOL 100 mg (Pro Doc Ltée.) et des comprimés de Betaloc® 100 mg (AstraZeneca Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 18 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des comprimés de PRO-METOPROLOL-L 100 mg (Pro Doc Ltée.) et des comprimés de Betaloc® 100 mg (AstraZeneca Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 19 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Tableau 6 – Toxicité aiguë

Les symptômes de toxicité chez les rats étaient les suivants : sédation, ataxie, horripilation, irritation, spasmes et larmoiement. Les rats étaient inconscients avant la mort, qui est survenue 5 à 10 minutes après l’injection intraveineuse et 6 à 20 heures après l’administration orale.

Chez les souris, les symptômes les plus marqués étaient les suivants : sédation, hypersensibilité, irritation, spasmes et ptoses. Des convulsions ont été observées avant la mort, qui est survenue dans les 5 minutes après l’injection intraveineuse. Aucun symptôme de toxicité n’a été détecté 24 heures après l’administration chez les animaux qui ont survécu.

Tableau 7 – Toxicité à long terme (subaiguë)

Tableau 8 – Toxicité à long terme (subaiguë)

Cancérogénicité :

Des doses de 50, 200 et 800 mg/kg/jour de métoprolol ont été ajoutées au régime alimentaire de 3 groupes de rats de souche Sprague-Dawley (60 rats mâles et 60 rats femelles dans chaque groupe) pendant 78 semaines. Un quatrième groupe a reçu du 2-AAF (témoin positif) et un cinquième groupe a servi de groupe témoin négatif. L’incidence des nodules et des masses observées à l’autopsie était comparable entre les groupes traités et les groupes témoins. Le seul changement histopathologique observé était une augmentation de l’incidence de l’inclusion des alvéoles pulmonaires par les cellules septales dans les groupes recevant des doses intermédiaires et élevées de métoprolol. Cette souche de rats était sensible aux effets cancérogènes connus du 2-AAF; on a observé une incidence statistiquement plus élevée de néoplasmes, principalement des hépatomes.

Une étude semblable menée chez des souris albinos suisses auxquelles on a administré des doses de 75, 150 et 750 mg/kg par jour pendant 78 semaines a révélé une incidence égale de tumeurs entre le groupe traité et le groupe témoin. Cette souche de souris était sensible au cancérogène connu.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Rat (souche Sprague-Dawley) : Des doses de 10, 50 et 200 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 20 rates gravides du 6e au 15e jour de la gestation. Le traitement par le métoprolol n’a eu aucun effet négatif sur les paramètres étudiés.

Lapin (souche de lapin blanc de Nouvelle-Zélande) : Des doses de 5, 12,5 et 25 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 20 rates gravides du 6e au 18e jour de la gestation. Il n’y a pas eu de changement significatif dans les paramètres étudiés bien que les portées aient été plus petites et les pertes fœtales plus grandes dans le groupe d’animaux recevant la dose la plus élevée. L’incidence des anomalies fœtales n’a pas changé en raison du traitement.

Rat (souche Sprague-Dawley) : Des doses de 10, 50 et 200 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 50 rates à partir du 15^e jour de la gestation et durant la lactation jusqu’à 21 jours après la mise bas. Les paramètres étudiés chez les portées et les mères n’ont pas été influencés de manière négative.

Rat (souche CD Charles River) : Des doses de 50 et 500 mg/kg ont été administrées par voie orale à des groupes de 10 rats mâles et de 20 rats femelles. Les mâles ont été traités pendant 63 jours avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement. Les femelles ont été traitées pendant 14 jours avant l’accouplement, pendant l’accouplement et tout au long des périodes de gestation et de lactation jusqu’à 21 jours après la mise bas (animaux sacrifiés en cours d’étude au 13e jour de la gestation). Les seuls résultats significatifs de cette étude étaient une légère baisse de la croissance intra-utérine chez les rates recevant 50 et 500 mg/kg/jour et une fréquence plus élevée de mortinatalité dans le groupe recevant la dose élevée.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. LOPRESOR SR^MD (comprimés à libération lente, 100 mg et 200 mg). Contrôle de la présentation 256174, monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., (14 février 2022)