Proleukin : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie.............................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie .............................................................................................................. 4

2 Contre-indications ...................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ........................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques.............................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ....................................... 5

4.3 Reconstitution .................................................................................................... 8

4.4 Administration .................................................................................................... 9

5 surdose ...................................................................................................................... 9

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ......................... 9

7 Mises en garde et précautions .................................................................................. 10

Généralités ........................................................................................................................ 10

Cancérogenèse et génotoxicité ........................................................................................ 11

Appareil cardiovasculaire .................................................................................................. 11

Conduite et utilisation de machines ................................................................................. 12

Système endocrinien et métabolisme .............................................................................. 12

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................. 13

Système immunitaire ........................................................................................................ 13

Surveillance et examens de laboratoire ........................................................................... 14

Système nerveux ............................................................................................................... 15 Fonction rénale ................................................................................................................. 15

Santé reproductive ........................................................................................................... 15

7.1 Populations particulières .................................................................................. 16

7.1.1 Grossesse .......................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 16

7.1.3 Enfants et adolescents...................................................................................... 16

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 16

8 Effets indésirables .................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................. 17

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ..... 27

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................. 28

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 30

9.3 Interactions médicament-comportement........................................................ 30

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................ 30

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................... 31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 31

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .......................................... 32

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 32

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 32

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 32

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 32

10.4 Immunogénicité ................................................................................................ 33

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 33

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 34

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 34

14 Études cliniques ....................................................................................................... 35

14.1 Études cliniques par indication ......................................................................... 35

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 40

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 41

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

L’utilisation de PROLEUKIN (aldesleukine pour injection) est indiquée pour :

• le traitement d’adultes (de 18 ans ou plus) atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique.
• le traitement d’adultes (de 18 ans ou plus) atteints d’un mélanome malin métastatique.

Il est obligatoire de bien choisir les patients avant d’administrer PROLEUKIN. Voir les sections 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions en ce qui concerne la sélection des patients, y compris les examens recommandés de la fonction cardiaque et respiratoire et les analyses de laboratoire.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Aucune étude formelle n’a été réalisée afin de comparer l’efficacité ou l’innocuité de PROLEUKIN chez des patients âgés par rapport à des patients plus jeunes. Il est recommandé aux cliniciens de faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent PROLEUKIN à des patients âgés, en raison du risque de déclin des fonctions rénale et hépatique associé au vieillissement.

2 Contre-indications

• L’utilisation de PROLEUKIN est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents connus d’hypersensibilité à l’interleukine-2 ou à tout autre composant entrant dans la composition de PROLEUKIN. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

• L’utilisation de PROLEUKIN est contre-indiquée chez les patients qui obtiennent des résultats anormaux

  à l’épreuve d’effort au thallium ou aux examens de la fonction respiratoire et chez ceux qui ont des allogreffes d’organe.

• Une réadministration de PROLEUKIN est contre-indiquée chez les patients qui ont manifesté les toxicités suivantes lors d’un cycle de traitement :

  • Tachycardie ventriculaire prolongée (≥ 5 battements)
  • Troubles du rythme cardiaque non maîtrisés ou ne répondant pas au traitement
  • Douleurs thoraciques accompagnées de modifications de l'électrocardiogramme (ECG), concordant avec une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde.
  • Tamponnade cardiaque
  • Intubation exigée pendant > 72 heures
  • Dysfonctionnement rénal exigeant une dialyse pendant > 72 heures
  • Coma ou psychose toxique se prolongeant au-delà de 48 heures
  • Crises à répétition ou difficiles à calmer
  • Ischémie ou perforation intestinale
  • Hémorragie gastro-intestinale nécessitant une intervention chirurgicale

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Le régime de traitement recommandé pour PROLEUKIN est administré par perfusion intraveineuse de 15 minutes toutes les 8 heures. Avant d’amorcer le traitement, revoir soigneusement les sections 1 Indications, 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables, particulièrement en ce qui concerne la sélection des patients, les possibles effets indésirables graves, la surveillance des patients et la suspension des doses.

L’évaluation des études cliniques réalisées à ce jour révèle que les patients dont l’indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (IF ECOG 0) est plus favorable au début du traitement répondent mieux à PROLEUKIN, avec un taux de réponse plus élevé et une toxicité plus faible (voir 8 Effets indésirables). Par conséquent, la sélection des patients pour le traitement doit inclure une évaluation de l’indice fonctionnel. L’expérience chez les patients ayant un IF ECOG > 1 est limitée.

Tableau 1 : Réponse clinique à PROLEUKIN par indice fonctionnel (IF) ECOG

RC : réponse complète

RP : réponse partielle

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Le schéma posologique suivant a été utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique ou d’un mélanome malin métastatique. Chaque cycle de traitement consiste en deux cycles de traitement de 5 jours interrompus par une période de repos.

Une dose de 600 000 UI/kg (0,037 mg/kg) a été administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes (14 doses maximum) toutes les 8 heures, suivie d’un repos thérapeutique de 9 jours; après ce repos, ce schéma est répété pour 14 nouvelles doses, pour un maximum de 28 doses par cycle de traitement, tant que les doses sont tolérées. Durant les études cliniques, les doses ont souvent été suspendues pour des raisons de toxicité (voir les sections 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Les patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique et traités avec ce schéma ont reçu une moyenne de 20 doses sur les 28 doses prévues au cours du premier cycle de traitement. Les patients souffrant d’un mélanome malin métastatique ont reçu une moyenne de 18 doses durant le premier cycle de traitement.

Réadministration

On doit évaluer une réponse des patients environ 4 semaines après qu’ils ont complété un cycle de traitement, puis de nouveau immédiatement avant le début prévu du cycle de traitement suivant. Les patients ne pourront recevoir d’autres traitements que s’il y a eu une diminution de la taille de leur tumeur suite au dernier cycle de traitement effectué et si une réadministration n’est pas contre-indiquée (voir la section 2 Contre-indications). Chaque cycle de traitement devra être suivi d’une période d’au moins 7 semaines de repos thérapeutique, à partir de la date de sortie de l’hôpital.

Modifications de la dose

Une modification de la dose en raison de la toxicité se fera en suspendant ou en interrompant la dose plutôt qu’en la réduisant. On décidera d’arrêter, de suspendre ou de reprendre le traitement par PROLEUKIN uniquement après avoir procédé à une évaluation globale du patient. Tenant compte de cela, on devra suivre les lignes de conduite suivantes :

Tableau 2 : La réadministration de PROLEUKIN est contre-indiquée chez les patients qui ont manifesté les toxicités suivantes :

Tableau 3 : Les doses doivent être suspendues et reprises comme suit :

* Arrêter complètement le traitement pour ce cycle de traitement. Avant d’instaurer un nouveau cycle de traitement, s’il est justifié, il faut attendre au moins 7 semaines après la disparition de l’effet indésirable et la sortie de l’hôpital.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Des procédures de reconstitution et de dilution autres que celles recommandées pourraient altérer les propriétés de délivrance et/ou pharmacologiques de PROLEUKIN et doivent par conséquent être évitées.

1. 1. PROLEUKIN est une poudre lyophilisée stérile, blanche ou blanc cassé, sans agent de conservation, prévue pour être administrée par perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution. CHAQUE FIOLE CONTIENT 22 MILLIONS UI (1,3 MG) DE PROLEUKIN ET DOIT ÊTRE RECONSTITUÉE DANS DES CONDITIONS ASEPTIQUES AVEC 1,2 ML D’EAU STÉRILE POUR INJECTION, USP. UNE FOIS RECONSTITUÉ COMME IL EST INDIQUÉ, CHAQUE ML CONTIENT 18 MILLIONS UI (1,1 MG) DE PROLEUKIN. La solution obtenue doit être un liquide clair, transparent ou légèrement jaunâtre. La fiole est prévue pour un usage unique et il faut veiller à jeter toute portion non utilisée du produit.
2. 2. Au cours de la reconstitution, on doit diriger l’eau stérile pour injection, USP, au contact de la paroi interne de la fiole, puis remuer doucement le contenu en tournant pour éviter la formation de mousse excessive. NE PAS SECOUER.
3. 3.

   La dose de PROLEUKIN, reconstituée avec de l’eau stérile pour injection, USP (sans agent de conservation)

   doit être diluée dans des conditions aseptiques dans 50 mL de 5 % de dextrose pour injection, USP et administrée par perfusion intraveineuse pendant 15 minutes.

   Dans les cas où la dose totale de PROLEUKIN est de 1,5 mg ou moins (par ex., un patient dont le poids est inférieur à 40 kilogrammes), la dose de PROLEUKIN doit alors être diluée dans un plus petit volume de dextrose pour injection, USP.

   Les concentrations de PROLEUKIN inférieures à 30 µg/mL et supérieures à 70 µg/mL ont montré des variabilités croissantes lors de la délivrance du médicament. Une dilution et une délivrance de PROLEUKIN en dehors de ces plages doivent être évitées.

4. 4. Bien qu’on ait utilisé avec des résultats comparables des fioles de verre et des sacs en plastique (chlorure de polyvinyle) pendant les essais cliniques, il est recommandé de choisir les sacs en plastique comme récipient de dilution; en effet, des études expérimentales ont indiqué qu’on obtenait une délivrance du médicament plus homogène avec les sacs en plastique. On ne doit pas employer de filtres internes intratubulaires pendant l’administration de PROLEUKIN.
5. 5.

   Avant et après la reconstitution et la dilution, conserver au réfrigérateur entre 2° et 8 °C. Ne pas congeler.

   Administrer PROLEUKIN dans les 48 heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être amenée à température ambiante avant d’être administrée au patient (voir la section 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).

6. 6. Il faut éviter de reconstituer ou de diluer le lyophilisat avec de l’eau bactériostatique pour injection, USP, ou 0,9 % de chlorure de sodium pour injection, USP en raison de l’hyperagrégabilité qui en résulte. On ne doit pas administrer PROLEUKIN en concomitance avec d’autres médicaments dans le même récipient.
7. 7. Avant de commencer l’administration, inspecter visuellement, chaque fois que la solution et la fiole le permettent, les produits pharmaceutiques parentéraux pour déceler d’éventuelles particules ou décolorations.

4.4 Administration

⦁

Ne pas utiliser de filtres internes intratubulaires lors de l’administration de PROLEUKIN.

⦁

Avant de commencer l’administration, inspecter visuellement, chaque fois que la solution et la fiole le permettent, les produits pharmaceutiques parentéraux pour déceler d’éventuelles particules ou décolorations.

⦁

Ne pas administrer PROLEUKIN en concomitance avec d’autres médicaments par la même tubulure intraveineuse.

⦁

Administrer par perfusion intraveineuse pendant 15 minutes.

5 Surdose

Les effets indésirables qui suivent l’utilisation de PROLEUKIN semblent liés à la dose administrée. Un dépassement de la dose recommandée a été associé à un début plus rapide des toxicités limitant la dose. Les symptômes qui persistent après l’arrêt de PROLEUKIN doivent être surveillés et doivent faire l’objet d’un traitement de soutien. Les toxicités qui mettent en danger la vie du patient peuvent être améliorées par l’administration intraveineuse de dexaméthasone, qui peut entraîner une perte des effets thérapeutiques de PROLEUKIN. REMARQUE : Avant d’utiliser la dexaméthasone, le médecin devra consulter la monographie du produit en question.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 4 : Formes posologiques, teneurs et composition

Description

PROLEUKIN est fournie sous forme de lyophilisat stérile, blanc ou blanc cassé, sans agent de conservation, en boîtes individuelles. Chaque fiole à usage unique contient 22 millions UI (1,3 mg) et est destinée à une administration intraveineuse. Une fois reconstitué avec 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, chaque mL contient 18 millions UI (1,1 mg) de PROLEUKIN. Remarque : aucun agent de conservation n’est présent dans le produit final.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

PROLEUKIN ne doit être administrée qu’à des patients bien informés, en milieu hospitalier, sous la surveillance d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des agents anticancéreux. Une installation de soins intensifs avec des spécialistes compétents en médecine cardiopulmonaire ou en soins intensifs doit être disponible.

En raison des effets indésirables graves qui accompagnent généralement le traitement par PROLEUKIN aux doses recommandées, une évaluation clinique approfondie doit être effectuée pour identifier les patients présentant une insuffisance cardiaque, pulmonaire, rénale, hépatique ou du système nerveux central (SNC) importante; PROLEUKIN est contre-indiquée chez ces patients (voir la section 2 Contre-indications).

Le traitement par PROLEUKIN doit être réservé aux patients dont les fonctions cardiaques et pulmonaires sont normales, telles que définies par l’épreuve d’effort au thallium et l’épreuve fonctionnelle pulmonaire formelle. Il faut faire preuve d’une extrême prudence chez les patients dont les épreuves d’effort au thallium et les épreuves de la fonction pulmonaire sont normales et qui ont des antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire.

L’administration de PROLEUKIN entraîne des effets secondaires tels que fièvre, frissons, frissons solennels (rigor), prurit et troubles gastro-intestinaux chez la plupart des patients traités aux doses recommandées. Ces effets secondaires ont été énergiquement maîtrisés de la manière décrite dans la section 8 Effets indésirables.

Si des effets indésirables apparaissent et que la dose doit être modifiée, il est préférable de suspendre le traitement plutôt que de réduire la posologie (voir la section 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). La modification de la dose en cas de toxicité doit être réalisée par la suspension ou l’interruption d’une dose plutôt que par la réduction de la dose administrée. La décision de cesser, de suspendre ou de reprendre le traitement par PROLEUKIN doit être prise à la suite d’une évaluation globale du patient.

Les patients doivent avoir une fonction cardiaque, pulmonaire, hépatique et nerveuse normale en début de traitement. Les patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique ayant subi une néphrectomie peuvent quand même être admis si leur taux de créatinine sérique est ≤ 1,5 mg/dL.

Les patients ayant une fonction cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique et nerveuse normale peuvent subir des effets indésirables graves, mettant leur vie en danger ou entraînant leur décès. Les effets indésirables sont fréquents, souvent graves et entraînent parfois la mort.

L’expérience a montré que les médicaments concomitants peuvent s’avérer utiles dans la prise en charge des patients traités par PROLEUKIN : a) traitement antipyrétique standard, y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), débuté immédiatement avant le traitement par PROLEUKIN pour réduire la fièvre. La fonction rénale doit être surveillée étant donné que certains AINS peuvent causer une néphrotoxicité synergique; b) mépéridine utilisée pour contrôler les frissons solennels (rigor) associés à la fièvre; c) inhibiteurs de l’H₂ donnés pour la prophylaxie de l’irritation et de l’hémorragie gastro-intestinales; d) antiémétiques et antidiarrhéiques utilisés, le cas échéant, pour traiter les effets secondaires gastro-intestinaux. Généralement, ces médicaments sont arrêtés 12 heures après la dernière dose de PROLEUKIN.

Cancérogenèse et génotoxicité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène ou mutagène de PROLEUKIN chez l’humain (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale mortel ont été associés au traitement par la cisplatine, la vinblastine et la dacarbazine. Par conséquent, l’emploi concomitant de ces substances actives n’est pas recommandé.

Appareil cardiovasculaire

Syndrome de fuite capillaire

L’administration de PROLEUKIN a été associée au syndrome de fuite capillaire (SFC), lequel est caractérisé par une perte de tonus vasculaire ainsi que par l’extravasation de protéines et de liquide plasmatiques dans l’espace extravasculaire. Le SFC entraîne de l’hypotension et une baisse de l’irrigation des organes pouvant être grave, voire mortelle. Le SFC peut être associé à l’arythmie cardiaque (supraventriculaire et ventriculaire), à l’angine de poitrine, à l’infarctus du myocarde, à l’insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, à l’hémorragie gastro-intestinale ou à l’infarctus intestinal, à l’insuffisance rénale, à l’œdème et à des modifications de l’état mental.

Le SFC se produit immédiatement après le commencement du traitement par PROLEUKIN et se traduit par une augmentation de la perméabilité capillaire aux protéines et aux fluides et par une perte de tonicité. Chez la plupart des patients, ceci amène une chute concomitante de la tension artérielle moyenne dans les 2 à 12 heures qui suivent le début du traitement. Si le traitement est poursuivi, il en résultera une hypotension significative du point de vue clinique (définie en tant que pression sanguine systolique en dessous de 90 mm Hg ou une chute de 20 mm Hg par rapport à la pression systolique à sa valeur initiale) et une hypoperfusion s’en suivra. En outre, un épanchement de protéines et de liquides dans l’espace extravasculaire entraînera des œdèmes et de nouveaux épanchements.

La prise en charge médicale du SFC commence par une surveillance vigilante de l’état hydrique et d’irrigation d’organe du patient. Ceci s’accomplit en mesurant fréquemment la tension artérielle et le pouls et en surveillant la fonction des organes, ce qui comprend l’évaluation de l’état mental et du débit urinaire. L’hypovolémie est évaluée au moyen d’un cathétérisme et en surveillant la pression veineuse centrale.

Une gestion souple des fluides et des vasopresseurs est indispensable pour le maintien de l’irrigation d’organe et de la tension artérielle. Par conséquent, il faudra faire preuve d’une extrême prudence dans le traitement de patients qui exigent ponctuellement de grandes quantités de liquides (par ex. les patients souffrant d’hypercalcémie).

La prise en charge des patients qui ont une hypovolémie implique l’administration de liquides intraveineux, soit colloïdes, soit cristalloïdes. Les liquides intraveineux sont généralement administrés lorsque la pression veineuse centrale (PVC) est en dessous de 3 à 4 mm H₂O. Il se peut qu’il faille employer d’importantes quantités de liquides intraveineux afin de corriger une hypovolémie, mais il faut alors être très prudent car l’administration non limitée de liquides peut exacerber les problèmes liés à la formation d’œdèmes ou aux épanchements.

Lorsqu’il y a une accumulation de liquides extravasculaires, la formation d’œdèmes est commune et des ascites ainsi que des épanchements pleuraux ou péricardiques peuvent se développer. La prise en charge de ces événements repose sur un équilibre judicieux des effets des échanges hydriques de façon à ce que ni les conséquences de l’hypovolémie (par ex. réduction de l’irrigation sanguine des organes) ni les conséquences de l’accumulation de liquide (par ex., œdème pulmonaire) ne dépassent la tolérance du patient.

L’expérience clinique a démontré que l’administration précoce de dopamine (1 à 5 µg/kg/min) aux patients manifestant un SFC, avant l’apparition de l’hypotension, peut aider à maintenir l’irrigation sanguine de l’organe, particulièrement du rein, préservant ainsi le débit urinaire. Le poids et le débit urinaire doivent être soigneusement surveillés. Si l’irrigation sanguine des organes et la pression artérielle ne sont pas entretenues par un traitement au moyen de la dopamine, les chercheurs cliniques ont augmenté la dose de dopamine de 6 à 10 µg/kg/min ou ont ajouté du chlorhydrate de phényléphrine (1 à 5 µg/kg/min) à une faible dose de dopamine. L’utilisation prolongée de vasopresseurs, que ce soit un seul ou une combinaison de plusieurs, à des doses relativement élevées peut être associée à des troubles du rythme cardiaque. Il a été démontré que l’emploi de diurétiques (une fois que la pression artérielle est redevenue normale) accélère le rétablissement dans les cas où il y a eu une prise de poids excessive ou la formation d’un œdème, notamment associées à un essoufflement dû à une congestion pulmonaire. REMARQUE : Avant d’utiliser tout produit mentionné dans ce paragraphe, le médecin devra consulter la monographie du produit utilisé.

Une irrigation d’organe insuffisamment maintenue, se traduisant par une modification de la conscience, une réduction du débit urinaire, une chute de la pression systolique au-dessous de 90 mm Hg ou le début d’arythmies cardiaques, entraînera automatiquement la suspension du traitement par PROLEUKIN (voir la section 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Le syndrome de fuite capillaire commence à se corriger peu après la fin du traitement par PROLEUKIN. Normalement, en quelques heures la tension artérielle augmente, l’irrigation sanguine d’organe se rétablit et une réabsorption des liquides et protéines épanchés commence à se produire.

On administrera de l’oxygène au patient si la surveillance de la fonction respiratoire confirme que la PaO₂ a baissé.

Il est possible que l’administration de PROLEUKIN cause une anémie et (ou) une thrombocytopénie. On administre des transfusions d’hématites concentrées, à la fois pour soigner l’anémie et pour garantir un transport d’oxygène maximal. On administre des transfusions de plaquettes pour corriger une thrombocytopénie absolue et pour réduire les risques d’hémorragie gastro-intestinale. En outre, on observe des leucopénies et des neutropénies.

Conduite et utilisation de machines

L’administration de PROLEUKIN peut affecter le fonctionnement du SNC. Des cas d’hallucinations, de somnolence, de syncope et de convulsions peuvent survenir au cours du traitement par PROLEUKIN et entraver la capacité du patient de conduire une automobile ou d’utiliser des machines (voir la section 8 Effets indésirables).

Les patients doivent s’abstenir de conduire et d’utiliser des machines jusqu’à ce que les effets indésirables associés au médicament soient résolus.

Système endocrinien et métabolisme

Troubles du métabolisme du glucose

Il existe un risque de perturbation du métabolisme du glucose au cours du traitement par PROLEUKIN. La glycémie doit faire l’objet d’une surveillance; une attention particulière doit être accordée aux patients qui présentent un diabète préexistant (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

La fonction hépatique est altérée pendant le traitement par PROLEUKIN. L’administration de PROLEUKIN entraîne une élévation réversible du taux de transaminases hépatiques et de la bilirubinémie. Le métabolisme hépatique ainsi que l’excrétion de produits médicinaux administrés en concomitance peuvent être modifiés par l’administration de PROLEUKIN. L’utilisation de médicaments concomitants connus pour leurs effets hépatotoxiques augmente probablement davantage les effets toxiques sur le foie (voir la section 9 Interactions médicamenteuses).

Aucune étude formelle n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de PROLEUKIN chez les patients atteints d’insuffisance hépatique préexistante. Tous les patients atteints d’insuffisance hépatique préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Système immunitaire

Maladie auto-immune

L’administration de PROLEUKIN a été associée à une exacerbation d’une maladie auto-immune préexistante ou débutante et des troubles inflammatoires. Une exacerbation des maladies suivantes a été rapportée après un traitement avec l’IL-2 : maladie de Crohn, sclérodermie, thyroïdite, arthrite inflammatoire, diabète sucré, myasthénie grave oculobulbaire, néphropathie à lgA en forme de croissant, cholécystite, vascularite cérébrale, syndrome de Stevens-Johnson et pemphigoïde bulleuse.

Une exacerbation d’une maladie auto-immune préexistante ou débutante et des troubles inflammatoires a été signalée suite au traitement par PROLEUKIN employée seule ou en combinaison avec l’interféron (voir la section 8 Effets indésirables). Suite au traitement par PROLEUKIN, on a noté une insuffisance de la fonction thyroïdienne qui est quelquefois précédée d’une hyperthyroïdie. Un petit nombre de ces patients a nécessité une thérapie thyroïdienne de remplacement. Il se peut que cette insuffisance de la fonction thyroïdienne soit une manifestation d’auto-immunité. L’apparition d’hyperglycémie et (ou) de diabète sucré a été signalée au cours du traitement par PROLEUKIN.

Le renforcement de la fonction d’immunité cellulaire causé par PROLEUKIN peut augmenter les risques de rejet d’allogreffes chez les patients qui ont reçu un transplant.

Infections

Le traitement par PROLEUKIN a été associé à une détérioration de la fonction neutrophile (chimiotactisme réduit) et à des risques accrus d’infection disséminée, y compris les septicémies et endocardites bactériennes. Par conséquent, il importe de traiter convenablement toutes les infections bactériennes préexistantes avant d’amorcer le traitement par PROLEUKIN. Les patients qui ont des lignées germinales à demeure sont particulièrement exposés aux risques d’infection par des micro-organismes Gram positifs. La prophylaxie antibiotique qui a été associée à une incidence réduite d’infections staphylococciques comprend l’usage d’oxacilline, de nafcilline, de ciprofloxacine ou de vancomycine. À l’exception de certains cas d’infections urinaires attribuables à Escherichia coli, les principaux organismes en cause sont les bactéries Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis. Les infections disséminées acquises durant le traitement par PROLEUKIN contribuent largement à la morbidité liée au traitement et l’utilisation d’une prophylaxie antibiotique et un traitement agressif des infections soupçonnées ou documentées pourraient réduire la morbidité liée au traitement par PROLEUKIN. REMARQUE : Avant d’utiliser tout produit mentionné dans ce paragraphe, le médecin devra consulter la monographie du produit utilisé.

Surveillance et examens de laboratoire

Les évaluations cliniques suivantes sont recommandées pour tous les patients, avant que ne commence le traitement, puis quotidiennement pendant la durée d’administration du médicament.

• Analyses hématologiques standard : hémogramme, formule leucocytaire et numération plaquettaire
• Analyses de chimie sanguine : ionogramme sanguin, glucose sanguin, épreuves fonctionnelles hépatiques et rénales
• Radiographies thoraciques

Le taux de créatinine sérique doit être ≤ 1,5 mg/dL avant de commencer le traitement par PROLEUKIN.

Avant le début du traitement, tous les patients doivent passer des examens de la fonction respiratoire avec gazométrie artérielle. Une fonction pulmonaire adéquate doit être relevée (VEMS > 2 litres ou ≥ 75 % de la valeur théorique pour un sujet de cette taille et de cet âge) avant de commencer le traitement. Tous les patients doivent subir un dépistage au moyen d’une épreuve d’effort au thallium. Les résultats doivent montrer une fraction d’éjection normale et un mouvement normal de la paroi. Si l’épreuve au thallium décèle des anomalies mineures du mouvement de la paroi, d’autres tests sont suggérés afin d’exclure une maladie coronarienne significative.

La surveillance quotidienne pendant le traitement par PROLEUKIN doit inclure la surveillance des signes vitaux (température, pouls, tension artérielle et fréquence respiratoire), du poids ainsi que de l’apport et l’élimination de liquides. Chez les patients dont la tension artérielle est en baisse, notamment en dessous de 90 mm Hg, on doit surveiller en permanence le rythme cardiaque. Si on note un complexe ou un rythme anormal, il faut effectuer un électrocardiogramme. Les signes vitaux des patients qui sont hypotensifs doivent être mesurés toutes les heures.

Pendant le traitement, il faut surveiller de façon routinière la fonction respiratoire par des examens cliniques, l’évaluation des signes vitaux et l’oxymétrie du pouls. Les sujets manifestant une dyspnée ou les signes cliniques d’une insuffisance respiratoire (tachypnée ou râles) doivent subir des examens plus poussés par gazométrie artérielle. On doit répéter ces tests aussi souvent qu’ils seront cliniquement indiqués.

La fonction cardiaque doit être mesurée quotidiennement par examen clinique et par évaluation des signes vitaux. Les patients qui manifestent des signes ou des symptômes de douleurs thoraciques, souffles du cœur, bruits de galop, rythmes cardiaques irréguliers ou palpitations doivent être soumis à un ECG et une analyse des enzymes cardiaques. Des lésions myocardiaques ont été rapportées, y compris des observations compatibles avec un infarctus du myocarde ou une myocardite. Une hypocinésie ventriculaire due à une myocardite peut durer pendant plusieurs mois. Si des examens montrent des signes d’ischémie ou d’insuffisance cardiaque congestive, il faut arrêter le traitement par PROLEUKIN et procéder de nouveau à une épreuve au thallium.

Système nerveux

Effets sur le système nerveux central

Tous les patients doivent subir une évaluation approfondie, un traitement des métastases du SNC et avoir un scintigramme négatif avant de commencer le traitement par PROLEUKIN. De nouveaux signes et symptômes neurologiques et lésions anatomiques sont apparus à la suite d’un traitement par PROLEUKIN chez des patients qui ne montraient aucune évidence de métastases du SNC. Les manifestations cliniques incluent des changements de l’humeur, troubles de la parole, cécité corticale, ataxie des membres ou démarche ataxique, hallucinations, agitation, obnubilation et coma. Les images radiologiques ont montré de multiples, et moins souvent, de simples lésions corticales et mis en évidence une démyélinisation. Les signes et symptômes neurologiques associés à la prise de PROLEUKIN disparaissent normalement à l’arrêt du traitement; cependant, des anomalies neurologiques permanentes ont été signalées. Un cas possible de vascularite cérébrale, en réponse à la dexaméthasone, a été rapporté. Il faut faire preuve d’une extrême prudence avec les patients ayant des antécédents de crises épileptiques, du fait que PROLEUKIN peut provoquer des crises d’épilepsie.

L’administration de PROLEUKIN doit être suspendue chez les patients qui manifestent des états léthargiques ou somnolents modérés ou profonds, la poursuite du traitement pouvant entraîner un coma. Les changements de l’état mental tels qu’une irritabilité, une confusion ou une dépression au cours du traitement par PROLEUKIN peuvent être le signal d’une bactériémie ou d’une septicémie bactérienne à ses débuts, d’une hypoperfusion, d’une malignité occulte du SNC ou d’une toxicité du SNC directe provoquée par PROLEUKIN. Les changements de l’état mental qui sont uniquement dus à PROLEUKIN peuvent progresser pendant plusieurs jours avant que le rétablissement ne commence. Il est rare que les patients souffrent d’anomalies neurologiques permanentes (voir la section 8 Effets indésirables).

Fonction rénale

La fonction rénale est altérée pendant le traitement par PROLEUKIN. L’administration de PROLEUKIN entraîne une élévation réversible de l’urée sanguine et de la créatinine sérique. Le métabolisme rénal ainsi que l’excrétion de produits médicinaux administrés en concomitance peuvent être modifiés par l’administration de PROLEUKIN. L’utilisation concomitante de médicaments connus pour leurs effets néphrotoxiques peut augmenter davantage les effets toxiques sur les reins (voir la section 9 Interactions médicamenteuses).

Aucune étude formelle n’a été menée pour évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de PROLEUKIN chez les patients atteints d’insuffisance rénale préexistante. Tous les patients atteints d’insuffisance rénale préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Santé reproductive

• Fertilité

  Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets de PROLEUKIN sur la fécondité. Par conséquent, le produit ne doit être administré qu’à des sujets utilisant une méthode efficace de contraception (voir la section 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

• Fonction sexuelle

  Les femmes et les hommes actifs sexuellement doivent employer des moyens de contraception très efficaces au cours du traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Administré à des rats à des doses de 27 à 36 fois supérieures à celles des humains (calculées par poids corporel), PROLEUKIN a montré avoir des effets mortels sur l’embryon. Des toxicités maternelles importantes ont été observées chez les rates enceintes chez qui on avait administré PROLEUKIN par injection intraveineuse à des doses 2,1 à 36 fois supérieures à la dose humaine durant la période critique de l’organogenèse. Aucune tératogénicité autre que celle attribuée à la toxicité maternelle n’a été observée. Il n’y a aucune étude contrôlée adéquate concernant PROLEUKIN chez les femmes enceintes. PROLEUKIN ne doit être administrée durant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la femme enceinte justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir la section 16 Toxicologie non clinique, Toxicité pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Allaitement

L’excrétion de PROLEUKIN dans le lait maternel chez l’humain n’a pas été étudiée. Étant donné qu’un grand nombre de médicaments est excrété dans le lait maternel et en raison du potentiel d’effets indésirables graves provoqués par PROLEUKIN sur les nourrissons allaités, on doit prendre la décision soit d’arrêter l’allaitement soit d’arrêter le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Aucune étude formelle n’a été réalisée afin de comparer l’efficacité ou l’innocuité de PROLEUKIN chez des patients âgés par rapport à des patients plus jeunes. Il est recommandé aux cliniciens de faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent PROLEUKIN à des patients âgés, en raison du risque de déclin des fonctions rénale et hépatique associé au vieillissement. Par conséquent, les personnes âgées pourraient être plus sujettes aux effets indésirables de PROLEUKIN, et la prudence est de mise lorsqu’on traite ces patients.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le taux de morbidité liée au traitement parmi les 255 patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu l’agent unique PROLEUKIN s’est élevé à 4 % (11 sur 255). Le taux de morbidité au traitement parmi les 270 patients atteints d’un mélanome malin métastatique ayant reçu l’agent unique PROLEUKIN s’est élevé à 2 % (6 sur 270).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les données sur les effets indésirables communs ci-dessous (rapportés chez plus de 1 % des patients, quel que soit le grade) sont présentées par organe, par ordre de fréquence décroissant et par terme privilégié (COSTART). Ces données sont basées sur 525 patients (255 souffrant d’un adénocarcinome rénal métastatique et 270 souffrant d’un mélanome malin métastatique) auxquels les doses recommandées ont été administrées par perfusion.

Tableau 5 : Effets indésirables rapportés chez > 1 % des patients

^a Trouble cardiovasculaire : fluctuations de la pression artérielle, modifications électrocardiographies asymptomatiques, insuffisance cardiaque congestive.

^b Trouble pulmonaire : observations physiques associées à une congestion pulmonaire, râle et ronchus. ^c Trouble respiratoire : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), infiltrats observés lors d’une radiographie du poumon, changements pulmonaires non spécifiés.

Les données suivantes sur les effets indésirables qui mettent en danger la vie du patient (rapportés chez plus de 1 % des patients, grade 4) sont présentées par organe, par ordre de fréquence décroissant et par terme privilégié (COSTART). Ces données sont basées sur 525 patients (255 souffrant d’un adénocarcinome rénal métastatique et 270 souffrant d’un mélanome malin métastatique) auxquels les doses recommandées ont été injectées.

Tableau 6 : Effets indésirables mettant la vie en danger (grade 4)

a Trouble cardiovasculaire : oscillations tensionnelles.

^b Trouble de la coagulation : coagulopathie intravasculaire.

^c Trouble respiratoire : SDRA, insuffisance respiratoire, intubation.

Les effets indésirables mettant en danger la vie du patient (grade 4) suivants ont été signalés chez < 1 % des 525 patients :

Affections du système lymphatique ou sanguin : anémie, leucopénie, leucocytose;

Troubles cardiaques et vasculaires : bradycardie, extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, syncope; hémorragie, arythmie auriculaire, phlébite, bloc auriculoventriculaire du deuxième degré, endocardite, épanchement péricardique, gangrène périphérique, thrombose, trouble coronaire; Troubles gastro-intestinaux : stomatite, nausées et vomissements, tests anormaux de la fonction hépatique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhée sanglante, troubles gastro-intestinaux, perforation intestinale, pancréatite;

Troubles généraux et réactions au point d’administration : réaction non évaluable, hypothermie, état de choc;

Troubles métaboliques et nutritionnels : hypocalcémie, élévation des phosphatases alcalines, élévation de l’azote uréique du sang, hyperuricémie, élévation de l’azote non protéique, acidose respiratoire;

Troubles du système nerveux et psychiatriques : somnolence, agitation, neuropathie, réaction paranoïde, convulsions, épilepsie, crise tonico-clonique, délire;

Troubles rénaux et urinaires : fonction rénale anormale, insuffisance rénale, néphrite interstitielle aiguë;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : œdème pulmonaire, hyperventilation, hypoxie, hémoptysie, hypoventilation, pneumothorax;

Troubles sensoriels : mydriase, trouble pupillaire.

D’autres effets indésirables graves ont été signalés au cours d’une étude à laquelle participaient plus de 1 800 patients traités par des régimes à base de PROLEUKIN à différentes doses et suivant différents schémas posologiques (par ex : sous-cutané, perfusion continue, administration de cellules LAK). Ces effets incluaient :

Troubles cardiaques et vasculaires : myocardite, tachycardie supraventriculaire, crises ischémiques transitoires, péricardite;

Troubles gastro-intestinaux : ulcération duodénale, nécrose intestinale, fistule œsophago-trachéale;

Troubles du système nerveux et psychiatriques : méningite, œdème cérébral;

Troubles rénaux et urinaires : néphrite interstitielle allergique;

Troubles sensoriels : cécité permanente ou transitoire secondaire à une névrite optique.

Au sein de cette population clinique, les incidents suivants qui se sont avérés mortels ou qui ont entraîné la mort se sont produits à une fréquence de < 1 % et incluent :

Troubles cardiaques et vasculaires : arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral;

Troubles gastro-intestinaux : insuffisance hépatique, perforation intestinale;

Troubles généraux et réactions au point d’administration : hyperthermie maligne;

Troubles du système nerveux et psychiatriques : dépression sévère menant au suicide;

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : œdème pulmonaire, arrêt respiratoire, insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Affections du système lymphatique ou sanguin : ecchymose, anomalie des érythrocytes, lymphadénopathie, lymphocytose, anémie macrocytaire, baisse de la prothrombine, thrombocythémie;

Troubles cardiaques et vasculaires : bloc AV, bloc AV du premier degré, bigéminie, cardiomyopathie, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, trouble coronarien, bloc cardiaque, myocardite, épanchement péricardique, bradycardie sinusale, élévation du segment ST, inversion de l’onde T, thrombophlébite, thrombose, varices, troubles vasculaires, arythmies ventriculaires;

Troubles endocriniens : hypothyroïdie;

Troubles gastro-intestinaux : chéilite, dysphagie, œsophagite, incontinence fécale, gastrite, hémorragie gingivale, insuffisance hépatique, hépatite, hépatome, nécrose intestinale, perforation intestinale, leucoplasie buccale, pancréatite, hypertrophie parotidienne, ténesme, décoloration de la langue, trouble lingual;

Troubles généraux et réactions au point d’administration : blessure accidentelle, cachexie, syndrome grippal, inflammation au point d’injection, raideur de la nuque, néoplasme;

Troubles métaboliques et nutritionnels : alcalose, bilirubinurie, taux accru de créatine phosphokinase, déshydratation, anomalie des électrolytes, déplétion électrolytique, hypermagnésémie, hypernatrémie, hyperchlorémie, hypercholestérolémie, hypovolémie, acidose respiratoire, soif;

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthrite, arthrose, douleur osseuse, spasme généralisé, trouble articulaire, crampes dans les jambes, fracture pathologique, contractions musculaires;

Troubles du système nerveux et psychiatriques : acathisie, amnésie, ataxie, convulsions, délire, encéphalopathie, convulsions tonico-cloniques, incoordination, méningite, trouble moteur, névralgie, névrose, paraplégie, névrite périphérique, trouble de la personnalité, ptosis;

Troubles rénaux et urinaires : urémie, urétrite, cylindres urinaires, incontinence urinaire, miction impérieuse, candidose vaginale, vaginite;

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : atélectasie, bronchite, laryngisme, laryngite, œdème du larynx, candidose pulmonaire, augmentation des expectorations;

Troubles de la peau ou des tissus cutanés : herpès, zona, psoriasis, coloration anormale de la peau, ulcère cutané;

Troubles sensoriels : diplopie, sécheresse oculaire, otalgie, hémorragie oculaire, myosis, mydriase, névrite optique, photophobie, trouble pupillaire, acouphène.

Les effets indésirables ci-dessous, qui n’ont pas été indiqués précédemment, ont également été signalés dans cette population de patients :

Troubles du système nerveux

Rare : Paralysie

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Très fréquent : Fatigue

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Comme les effets indésirables survenus depuis la commercialisation du produit ont été signalés volontairement à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, on ne peut en estimer la fréquence avec précision ni déterminer s’il existe une relation causale avec l’exposition au médicament.

Dans le cadre de la pharmacovigilance exercée à l’échelle mondiale après l’homologation du produit, les effets indésirables graves suivants ont été rapportés au cours de différents schémas de traitement par l’interleukine-2 :

Affections du système lymphatique ou sanguin : agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, anémie hémolytique, neutropénie, neutropénie fébrile;

Troubles cardiaques et vasculaires : arrêt cardiaque, myocardiopathie, tamponnade cardiaque, endocardite mortelle, hypertension, épanchement péricardique;

Troubles endocriniens : hyperthyroïdie, hypothyroïdie;

Troubles gastro-intestinaux : colite, perforation digestive, nécrose ou gangrène gastro-intestinale, gastrite, occlusion intestinale, hémorragie rétropéritonéale;

Troubles généraux et réactions au point d’administration : nécrose au point d’injection, affection pseudo-grippale;

Troubles hépatobiliaires : cholécystite, hépatite, hépato-splénomégalie;

Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactique, angioœdème;

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : rhabdomyolyse, myopathie, myosite;

Troubles du système nerveux et psychiatriques : lésions cérébrales, encéphalopathie, syndrome extrapyramidal, insomnie, hémorragie intracrânienne/cérébrale, leucoencéphalite, névralgie, névrite, neuropathie (démyélinisation);

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : embolie pulmonaire, pneumonie (bactérienne, fongique, virale);

Troubles de la peau ou des tissus cutanés : urticaire, cellulite, dermatite bulleuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie, hypophosphatémie.

Leucoencéphalite

De rares cas de leucoencéphalite associée à l’interleukine-2 ont été signalés dans la littérature médicale, la plupart étant survenus chez des patients traités pour une infection à VIH. Le rôle de l’interleukine-2 dans la survenue de cet effet n’a pas encore été élucidé. Toutefois, les infections opportunistes, l’usage concomitant d’autres interférons, ainsi que l’administration de multiples cycles de chimiothérapie constituent d’autres facteurs de prédisposition à la leucoencéphalite dans la population traitée. PROLEUKIN ne doit pas être utilisée chez les patients porteurs du VIH.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas d’arythmie cardiaque (supraventriculaire et ventriculaire), d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, d’hémorragie gastro-intestinale ou d’infarctus mésentérique, d’insuffisance rénale, d’œdème et de modifications de l’état mental peuvent être associés au SFC (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Graves manifestations d’éosinophilie

Durant le traitement, la plupart des patients ont eu une lymphocytopénie et une éosinophilie, accompagnées d’une lymphocytose de rebond dans les 24 à 48 heures qui ont suivi le traitement. Ces manifestations peuvent être liées au mécanisme du pouvoir antitumoral de PROLEUKIN. De graves manifestations d’éosinophilie comprenant une infiltration éosinophilique des tissus cardiaques et pulmonaires ont été rapportées. Un participant à un essai clinique souffrant de la maladie de Hodgkin a présenté une infiltration éosinophilique des tissus cardiaques et est décédé.

Vascularite cérébrale

On a signalé des cas de vascularite cérébrale, à la fois isolés et en association avec d’autres manifestations, de même que des cas de vascularite cutanée et leucocytoplasique d’origine allergique. Certains de ces cas répondent au traitement par des corticostéroïdes.

Maladie auto-immune

L’exacerbation ou le début de nombreux troubles auto-immuns et inflammatoires ont été rapportés (voir la section 7 Mises en garde et précautions). Chez les patients atteints d’un mélanome malin métastatique traités par interleukine-2, on a observé un vitiligo persistant, mais non progressif. Des toxicités synergiques, additives et nouvelles ont été observées lorsque PROLEUKIN est combinée avec d’autres médicaments. Les toxicités nouvelles incluent des réactions adverses différées aux produits de contraste et des réactions d’hypersensibilité aux agents anticancéreux (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Infections bactériennes

Les patients qui ont des lignées germinales à demeure sont plus exposés aux risques d’infection par des micro-organismes Gram positifs. L’incidence réduite d’infections staphylococciques dans les études sur PROLEUKIN a été associée à l’utilisation d’une prophylaxie antibiotique qui inclut l’utilisation de l’oxacilline, de la nafcilline, de la ciprofloxacine ou de la vancomycine. L’hydroxyzine ou la diphénhydramine ont été utilisées pour contrôler les symptômes d’eczémas prurigineux et continuées jusqu’à la résolution du prurit. Des crèmes et des pommades locales doivent être appliquées, le cas échéant, pour les manifestations cutanées. Les préparations contenant un stéroïde (par ex. hydrocortisone) doivent être évitées. REMARQUE : Avant d’utiliser tout produit mentionné, le médecin devra consulter la monographie du produit utilisé.

9 Interactions médicamenteuses

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de PROLEUKIN avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Antinéoplasiques

Des cas de syndrome de lyse tumorale mortel ont été associés au traitement par le cisplatine, la vinblastine et la dacarbazine. Par conséquent, l’emploi concomitant de ces substances actives n’est pas recommandé.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez les patients recevant des schémas de combinaisons contenant une dose élevée séquentielle de PROLEUKIN et des agents anticancéreux, notamment de la dacarbazine, de la cisplatine, du tamoxifène et de l’interféron alpha. Ces réactions consistaient en un érythème, un prurit et une hypotension et sont apparues dans les heures qui ont suivi l’administration de la chimiothérapie. Pour certains patients, ces réactions ont demandé une intervention médicale. Il semble que les lésions myocardiques, y compris un infarctus du myocarde, une myocardite, une hypocinésie ventriculaire et une rhabdomyolyse sévère soient plus nombreuses chez les patients recevant PROLEUKIN et l’interféron alpha simultanément.

Suite à l’administration concomitante d’interféron alpha et de PROLEUKIN, on a observé l’exacerbation ou le début de nombreux troubles auto-immuns et inflammatoires tels que les suivants : néphropathie à IgA en forme de croissant, myasthénie grave oculobulbaire, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigoïde bulleuse et syndrome de Stevens-Johnson.

Glucocorticoïdes

Bien qu’on ait démontré que les glucocorticoïdes réduisent les effets secondaires provoqués par PROLEUKIN, y compris la fièvre, l’insuffisance rénale, l’hyperbilirubinémie, la confusion et la dyspnée, l’administration concomitante de ces agents avec PROLEUKIN peut limiter l’efficacité antitumorale de PROLEUKIN et doit, par conséquent, être évitée.

Produits de contraste

Réactions indésirables à retardement des produits de contraste iodés : Une analyse de la littérature a révélé que 12,6 % (plage entre 11 et 28 %) des 501 patients traités par divers régimes à base d’interleukine-2, auxquels on avait ensuite administré des produits radiographiques de contraste iodés, manifestaient des réactions indésirables aiguës atypiques. Les symptômes apparaissaient en général dans les quelques heures (le plus souvent d’une à quatre heures) après l’administration des produits de contraste. Ces réactions comprennent fièvre, frissons, nausées, vomissements, prurit, éruption cutanée, diarrhée, hypotension, œdème et oligurie. Certains cliniciens ont remarqué que ces réactions ressemblent aux effets secondaires immédiats provoqués par l’administration d’interleukine-2; on ignore toutefois la cause des réactions indésirables aux produits de contraste suivant un traitement par interleukine-2. On a remarqué que la plupart de ces incidents se produisaient lorsque des produits de contraste étaient administrés dans les quatre semaines qui suivaient la dernière prise d’interleukine-2. Ces incidents ont également été signalés lorsque les produits de contraste étaient utilisés plusieurs mois après le traitement à base d’interleukine-2.

Produits médicinaux entraînant des effets hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques

L’administration de médicaments ayant des effets néphrotoxiques (par exemple des aminosides, de l’indométhacine), myélotoxiques (par exemple une chimiothérapie cytotoxique), cardiotoxiques (par exemple la doxorubicine) ou hépatotoxiques (par exemple le méthotrexate ou l’asparaginase), en concomitance avec PROLEUKIN peut accroître la toxicité dans ces systèmes d’organe. Ces produits doivent être employés avec prudence, et les systèmes en question doivent faire l’objet d’une observation et d’une surveillance étroites (voir la section 7 Mises en garde et précautions). La sécurité et l’efficacité de PROLEUKIN en combinaison avec des antinéoplasiques n’ont pas été établies (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

De plus, l’insuffisance rénale et hépatique secondaire au traitement par PROLEUKIN peut retarder l’élimination des médicaments concomitants et augmenter le risque des effets indésirables de ces médicaments.

Produits médicinaux à action générale

PROLEUKIN peut affecter la fonction nerveuse centrale. Par conséquent, des interactions peuvent se produire suite à l’administration concomitante de médicaments psychotropes tels que narcotiques, analgésiques, antiémétiques, sédatifs et tranquillisants (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Agents antihypertensifs

Les inhibiteurs B-adrénergiques et autres antihypertenseurs peuvent exacerber l’hypotension que l’on remarque avec PROLEUKIN. Par conséquent, la pression artérielle devrait être surveillée.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Il a été démontré que PROLEUKIN, un analogue de l'interleukine-2 humaine produit par la technologie de l'ADN recombinant, possède les activités biologiques de l'interleukine-2 humaine native. PROLEUKIN présente une activité antitumorale; le mécanisme exact par lequel la PROLEUKIN exerce son activité antitumorale chez les animaux et les humains est inconnu. Des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines démontrent les propriétés immunorégulatrices de PROLEUKIN, y compris a) l'augmentation de la mitogenèse des lymphocytes et la stimulation de la croissance à long terme des lignées cellulaires dépendantes de l'interleukine-2 humaine; b) l'augmentation de la cytotoxicité des lymphocytes; c) l'induction de l'activité des cellules tueuses (activées par les lymphocytes [LAK] et naturelles [NK]); et d) l'induction de la production d'interféron gamma.

10.2 Pharmacodynamie

L’activité biologique in vitro de la molécule non recombinante native a été reproduite avec PROLEUKIN.

Le pouvoir biologique de PROLEUKIN est déterminé par dosage biologique de la prolifération lymphocytaire et s’exprime en unités internationales (Ul), tel qu'il est établi par le NIBSC (matériel de référence recombinant), selon la Première norme internationale de l’Organisation mondiale de la Santé pour l’interleukine-2 humaine. La relation entre pouvoir et masse protéique est la suivante :

18 millions (18 x 10⁶) UI de PROLEUKIN = 1,1 mg de protéine

L’administration in vivo de PROLEUKIN chez les animaux et les humains entraîne de multiples effets immunologiques liés à la dose. Ces effets comprennent l’activation de l’immunité cellulaire avec lymphocytose, éosinophilie et thrombocytopénie importantes, et la production de cytokines, dont le facteur de nécrose des tumeurs, IL-1 et l’interféron gamma. Les études in vivo sur des modèles de tumeur murine ont démontré une inhibition de la croissance de la tumeur.

10.3 Pharmacocinétique

PROLEUKIN existe sous forme de microagrégats biologiquement actifs, liés de manière non covalente, dont la taille moyenne est de 27 molécules d'interleukine-2 recombinante. L'agent solubilisant, le dodécylsulfate de sodium, peut avoir un effet sur les propriétés cinétiques de ce produit.

Absorption

Sans objet.

Distribution

Les études au cours desquelles PROLEUKIN a été injectée par voie intraveineuse à des moutons et à des humains ont montré qu’une fois la perfusion terminée, environ 30 % de la dose administrée est détectable dans le plasma. Ceci concorde avec les études faites sur les rats à l’aide de PROLEUKIN radio-marquée qui démontrent une capture rapide (< 1 minute) de la quasi-totalité du marqueur dans les poumons, le foie, les reins et la rate.

Le profil pharmacocinétique de PROLEUKIN se caractérise par des concentrations plasmatiques élevées après une perfusion intraveineuse de courte durée, suivies d’une distribution rapide (demi-vie de distribution de 13 minutes) dans l’espace extravasculaire.

Métabolisme

Plus de 80 % de la quantité de PROLEUKIN distribuée dans le plasma, éliminée de la circulation et présentée aux reins est métabolisée en acides aminés dans les tubes contournés proximaux, avec peu ou pas de protéine bioactive excrétée dans les urines.

Élimination

L’élimination de PROLEUKIN se fait principalement par filtration glomérulaire et par extraction péritubulaire dans le rein. Il est possible que le double mécanisme de livraison de PROLEUKIN au tube proximal soit responsable de la préservation de la clairance chez les patients dont les valeurs de créatinine sérique sont en hausse.

La demi-vie d’élimination de PROLEUKIN chez 52 patients atteints d’un cancer après l’administration d’une perfusion intraveineuse de 5 minutes était de 85 minutes. Le taux de clairance moyen chez les patients atteints de cancer était de 268 mL/min. Le taux de clairance relativement rapide de PROLEUKIN a conduit à des schémas posologiques caractérisés par des perfusions fréquentes et de courte durée. Les taux sériques observés étaient proportionnels à la dose de PROLEUKIN.

10.4 Immunogénicité

Cinquante-sept patients sur 77 (74 %) atteints d’un cancer des cellules rénales (CCR) métastatique et traités par PROLEUKIN toutes les 8 heures et 33 patients sur 50 (66 %) atteints d’un mélanome malin (MM) métastatique et ayant reçu divers traitements administrés par voie intraveineuse ont développé de faibles titres d’anticorps anti-PROLEUKIN non neutralisants. Des anticorps neutralisants n’ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1 patient sur 106 (< 1 %) traité par PROLEUKIN administré par voie intraveineuse selon divers schémas posologiques et à différentes doses. La signification clinique des anticorps anti-PROLEUKIN est inconnue.

La comparaison de l’incidence des anticorps entre les études ou entre les produits peut être trompeuse en raison des différences entre les types, les sensibilités et/ou les spécificités des analyses utilisées.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les fioles de lyophilisat PROLEUKIN dans le réfrigérateur entre 2° et 8 °C. Éviter toute exposition à la chaleur et à la lumière. PROLEUKIN ne contient aucun agent de conservation. La fiole est à usage unique et toute portion non utilisée doit être jetée conformément aux exigences locales d’élimination des déchets pharmaceutiques. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur la fiole.

Le produit reconstitué ou dilué PROLEUKIN est stable pendant 48 heures au réfrigérateur ou à température ambiante, de 2° à 25 °C. Ce produit ne contient aucun agent de conservation.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Aldesleukine

Nom chimique :

125-L-sérine-2-133-interleukine-2 humaine 2-133-interleukine-2 humaine, 125-L-serine-Des-alanyl-1, sérine-125 interleukine-2 humaine

Formule moléculaire et masse moléculaire : La formule moléculaire de l’aldesleukine dérivée de la séquence de 132 acides aminés en considérant la liaison disulfidique entre Cys57 et Cys104 est C₆₉₀H₁₁₁₃N₁₇₇O₂₀₃S₆.

La masse moléculaire relative de l’aldesleukine calculée à partir de la formule moléculaire est de 15328,67 Da. La masse moléculaire déterminée par spectrométrie de masse à ionisation par électronébubilisation est de 15329 Da.

Formule développée : L'aldesleukine est constituée d'une seule chaîne peptidique.

Figure 4-1 Séquence d’acides aminés de l’IL-2 humaine native (haut) et de l’aldesleukine (bas)

Les différences entre l’IL-2 native et l’aldesleukine sont indiquées en caractères gras soulignés : -Alanine N-terminale supprimée

-Cystéine substituée par une sérine en position d’acide aminé 125

Propriétés physicochimiques : L’aldesleukine est présentée sous forme de poudre lyophilisée stérile, blanche à blanc cassé, sans agent de conservation. La solution d’aldesleukine est claire et incolore à légèrement jaune, avec un pH de 7,2 à 7,8.

Norme pharmaceutique : Norme reconnue

Caractéristiques du produit :

L’aldesleukine, un dérivé de l'interleukine-2 (IL-2) humaine, est une lymphokine biosynthétique ayant une activité de modulation immunitaire et antinéoplasique. Elle est produite par la technologie de l’ADN recombinant utilisant une souche d’Escherichia coli génétiquement modifiée contenant un analogue du gène de l’interleukine-2 humaine. L’aldesleukine diffère de l’interleukine-2 native sous plusieurs aspects :

• La molécule n’est pas glycosylée (étant dérivée d’E. coli)
• L’alanine N-terminale a été supprimée
• La sérine a été remplacée par la cystéine à la position 125 de l'acide aminé

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Cancer métastatique des cellules rénales

Tableau 7 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le traitement des adultes (≥ 18 ans) atteints d’un cancer des cellules rénales (CCR)

Deux cent cinquante-cinq (255) patients atteints d’un CCR métastatique ont été traités par PROLEUKIN en monothérapie dans le cadre de 7 études cliniques menées dans 21 établissements. Pour pouvoir prendre part à ces études, les patients devaient avoir un indice fonctionnel (IF) ECOG égal à 0 ou 1 et une fonction d’organe normale définie par une épreuve d’effort cardiaque, des examens de la fonction respiratoire et un taux de créatinine ≤ 1,5 mg/dL. Les patients avec des métastases cérébrales, des infections actives, des allogreffes d’organes et des maladies exigeant un traitement à base de stéroïde avaient été exclus des études.

Avant de s’inscrire aux études sur le cancer des cellules rénales et sur le mélanome malin métastatique, les patients présentaient une progression de la maladie après des traitements antérieurs. La majorité (96 %) des patients avaient déjà subi une résection chirurgicale de leurs lésions primaires, une dissection des ganglions lymphatiques ou une zone de rechute.

PROLEUKIN a été administrée par perfusion intraveineuse de 15 minutes toutes les 8 heures pendant un maximum de 5 jours (14 doses maximum). Le traitement a été suspendu du 6^e au 14^e jour inclusivement, puis le schéma posologique a été répété pendant un maximum de 5 jours du 15^e au 19^e jour (14 doses maximum). Ces deux cycles ont constitué un cycle de traitement. Durant le cycle de traitement, les patients pouvaient recevoir un maximum de 28 doses. En fait, plus de 90 % des patients n’ont pas reçu toutes les doses. Les patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique ont reçu une moyenne de 20 doses sur les 28 doses prévues de PROLEUKIN. Les doses ont été suspendues en raison de toxicités spécifiques (voir les sections 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 8 Effets indésirables).

Dans les études sur le cancer des cellules rénales (n = 255), une réponse objective a été observée chez 37 (15 %) patients, avec 17 (7 %) de réponses complètes et 20 (8 %) de réponses partielles. L'intervalle de confiance à 95 % pour la réponse objective était de 11 à 20 %. Le début de la régression tumorale a été observé dès 4 semaines après la fin du premier traitement, et dans certains cas, la régression tumorale s'est poursuivie jusqu'à 12 mois après le début du traitement. La durée médiane de la réponse pour tous les patients ayant répondu au traitement est de 54 mois (3 à 131+ mois). La durée médiane pour les patients ayant une réponse complète n'a pas encore été observée et pour les patients ayant une réponse partielle était de 20 mois. Douze patients ayant obtenu une réponse complète et six patients ayant obtenu une réponse partielle avaient des réponses en cours au moment du dernier contact. La médiane de survie sans progression pour tous les patients ayant répondu au traitement était de 55 mois. Des réponses ont été observées à la fois dans des sites pulmonaires et non pulmonaires (par exemple, le foie, les ganglions lymphatiques, les occurrences du lit rénal et les tissus mous). Sur les 37 patients ayant répondu, 12 patients présentant des lésions individuelles volumineuses (plus grande lésion > 25 cm²) et 22 patients présentant une charge tumorale cumulative importante (total > 26 cm²) ont obtenu des réponses.

Tableau 8 : Données sur la réponse clinique à PROLEUKIN pour le cancer métastatique des cellules rénales

RC : réponse complète; RP : réponse partielle.

Le signe (+) signifie « en cours ».

† Durée médiane pas encore observée; la valeur présentée représente la durée médiane minimale de la réponse.

Mélanome métastatique

Tableau 9 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le traitement des adultes (≥ 18 ans) atteints d’un mélanome métastatique (MM)

Deux cent soixante-dix (270) patients atteints d’un mélanome malin (MM) métastatique ont été traités par PROLEUKIN en monothérapie dans le cadre de 8 études cliniques menées dans 22 établissements. Les patients inscrits à des essais portant sur PROLEUKIN en monothérapie devaient présenter un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et une fonction normale des organes, tel que déterminé par un test d’effort cardiaque, des tests de la fonction pulmonaire et un taux de créatinine ≤ 1,5 mg/dL. Les patients présentant des métastases au cerveau, des infections actives, des allogreffes d’organes et des maladies nécessitant un traitement par stéroïdes ont été exclus.

Avant l’inscription aux études sur le cancer des cellules rénales et sur le mélanome malin métastatique, les patients présentaient une progression de la maladie après des traitements antérieurs. Une majorité (96 %) des patients avaient déjà eu une résection chirurgicale de leurs lésions primaires, des dissections des ganglions lymphatiques ou une zone de rechute.

PROLEUKIN a été administré par perfusion intraveineuse de 15 min toutes les 8 heures pendant un maximum de 5 jours (14 doses maximum). Aucun traitement n’a été administré les jours 6 à 14, puis l’administration a été répétée pendant un maximum de 5 jours les jours 15 à 19 (14 doses maximum). Ces 2 cycles constituaient 1 cycle de traitement. Les patients pouvaient recevoir un maximum de 28 doses pendant un cycle de traitement. Dans la pratique, des doses ont été suspendues chez plus de 90 % des patients. Les patients atteints de MM métastatique ont reçu une moyenne de 18 doses sur les 28 doses prévues de PROLEUKIN pendant le premier cycle de traitement. Les doses ont été suspendues en raison de toxicités spécifiques (voir les sections 4 Posologie et administration, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, et 8 Effets indésirables).

Dans les études sur le mélanome malin métastatique (n = 270), une réponse objective a été observée chez 43 (16 %) patients, avec 17 (6 %) réponses complètes et 26 (10 %) réponses partielles. L'intervalle de confiance à 95 % pour la réponse objective était de 12 % à 21 %. La durée médiane de la réponse pour tous les patients ayant répondu était de 9 mois (1 à 122+ mois); la durée médiane des réponses complètes objectives n'a pas été observée et la durée médiane de la réponse partielle était de 6 mois. Dix patients ayant obtenu une réponse complète et trois patients ayant obtenu une réponse partielle avaient des réponses en cours au moment du dernier contact. La médiane de survie sans progression pour les 43 patients ayant répondu au traitement était de 13 mois. Les réponses chez les patients atteints de MM métastatique ont été observées dans des sites viscéraux et non viscéraux (par exemple, poumon, foie, ganglion lymphatique, tissu mou, surrénale, sous-cutané). Parmi les 43 patients ayant répondu au traitement, 14 patients présentant des lésions individuelles volumineuses (plus grande lésion > 25 cm²) et 21 patients présentant une charge tumorale cumulative importante (total > 25 cm²) ont obtenu des réponses.

Tableau 10 : Données sur la réponse clinique à PROLEUKIN dans le cas du mélanome métastatique

RC : réponse complète

RP : réponse partielle

Le signe (+) signifie « en cours »

† La durée médiane n’est pas encore observée; une valeur est donnée, qui représente la durée de réponse moyenne minimale.

16 Toxicologie non clinique

Toxicité aiguë et toxicité de doses répétées :

Lors d’une étude de toxicité aiguë menée chez le rat, une dose unique de 12,5 mg/kg de PROLEUKIN administrée par voie intraveineuse ne s’est pas révélée létale ni toxique. Chez le rat, le lapin et/ou le mouton, l’administration de doses répétées de PROLEUKIN dans le cadre d’études d’une durée variant entre 5 et 11 jours a produit des données conformes à celles qu’on observe chez l’être humain. Les signes de toxicité relevés étaient notamment l’hépatotoxicité, l’inflammation interstitielle des poumons, la baisse du taux de sérum-albumine, l’anémie et la thrombocytopénie. Sur le plan toxicologique, les observations faites ont été considérées comme étant une extension des propriétés pharmacologiques du produit et décrites en ces termes : leucocytose, lymphocytose, éosinophilie, hématopoïèse extramédullaire, hépatosplénomégalie et hyperplasie lymphoïde. Chez le mouton, une hypotension due à une diminution de la résistance périphérique, de la fièvre et une lymphocytopénie ont été observées. Ces effets étaient généralement réversibles lorsque prenait fin l’administration du médicament.

Chez le rat, des études comportant l’administration de doses répétées ont indiqué que la dose maximale tolérée de PROLEUKIN était d’environ 1,0 mg/kg/jour (18 x 10⁶ UI/kg/jour).

Cancérogénicité/génotoxicité

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer le potentiel mutagène, génotoxique ou carcinogène de PROLEUKIN, compte tenu de son usage prévu dans le traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique ou du mélanome malin métastatique, deux affections potentiellement mortelles.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets de PROLEUKIN sur la fécondité, le développement embryofœtal et le développement prénatal et postnatal. Comme on ne connaît pas les effets de PROLEUKIN sur la fécondité masculine ou féminine, l’emploi de PROLEUKIN chez les personnes fécondes n’est recommandé que si les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques. PROLEUKIN a été administrée par injection intraveineuse à des rates gravides durant l’organogenèse (entre le 6^e et le 15^e jour de la gestation) à raison de 0,5 à 2,0 mg/kg. Une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses, mais aucun signe de tératogénicité n’a été relevé.

Prises ensemble, ces données indiquent que PROLEUKIN entraîne une toxicité par extension de ses effets pharmacologiques. Lorsque l’administration du médicament cessait, la toxicité pour l’organe cible disparaissait systématiquement.