Monographie de produit - Prostigmin
PHARMACOLOGIE
La néostigmine est un agent anticholinestérase qui inhibe l’hydrolyse de l’acétylcholine en se liant à sa place à l’acétylcholinestérase. Le complexe néostigmine-enzyme s’hydrolyse beaucoup moins rapidement que le complexe acétylcholine-enzyme. L’acétylcholine s’accumule donc aux synapses cholinergiques prolongeant et amplifiant les effets de la drogue. Elle amplifie les réactions cholinergiques en facilitant la transmission de l’influx nerveux à travers les jonctions neuromusculaires. Elle a aussi un effet cholinomimétique direct sur la musculature squelettique. La néostigmine produit des réactions cholinergiques généralisées dont le miosis, un tonus accru de la musculature intestinale, la constriction des bronches et des uretères, la bradycardie et la sécrétion accrue des glandes salivaires et sudoripares.
En raison de sa structure d’ammonium quaternaire, la néostigmine administrée en doses modérées ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et n’entraîne aucun effet sur le SNC. Toutefois, à doses extrêmement fortes, elle stimule le SNC, entraîne ensuite sa dépression, agit comme bloqueur musculaire dépolarisant et peut engendrer la dépression respiratoire, la paralysie et la mort.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
Le bromure de néostigmine est mal absorbé par la voie gastro-intestinale. On a estimé que l’absorption atteignait 1 à 2 % chez les patients souffrant de myasthénie ayant reçu par voie orale une seule dose de 30 mg de bromure de néostigmine à jeun. On a noté des variations individuelles considérables de la concentration plasmatique de pointe atteinte 1 à 2 heures après l’administration du médicament. La néostigmine a une durée d’action variable chez les patients myasthéniques, selon leur état de stress physique et émotionnel et la gravité de leur maladie. Toutefois, la néostigmine agit généralement plus rapidement que la pyridostigmine, mais moins longtemps que celle-ci ou que l’ambénonium. Les effets de la néostigmine sur l’activité péristaltique commencent à se faire sentir de 2 à 4 heures après son administration par voie orale.
Distribution
En raison de sa structure d’ammonium quaternaire, la néostigmine administrée en dose thérapeutique ne devrait pas traverser le placenta, et elle n’a jamais été décelée dans le lait maternel. On a toutefois observé un passage transplacentaire de la pyridostigmine consécutivement à l’administration de fortes doses par voie orale, et cette possibilité doit être envisagée lorsqu’on prescrit de la néostigmine durant la grossesse. La néostigmine se lie à la sérum-albumine dans une proportion de 15 à 25 %.
Élimination
La néostigmine administrée par voie orale possède une demi-vie moyenne de 52 minutes (étendue de 42 à 60 minutes).
La néostigmine est hydrolysée par les cholinestérases qui la transforment en bromure de (3-diméthylcarbamoyloxyphényl) triméthylammonium qui, chez les animaux, a une activité similaire à la néostigmine, quoique beaucoup plus faible. La néostigmine est également métabolisée par les enzymes microsomales du foie.
Des études ont permis d’isoler de la néostigmine pure et du bromure de (3-diméthylcarbamoyloxyphényl) triméthylammonium libre et conjugué dans l’urine des animaux et du bromure de (3-diméthylcarbamoyloxyphényl) triméthylammonium dans l’urine des humains. Environ 80 % d’une seule dose de néostigmine administrée par injection intramusculaire sont excrétés dans l’urine dans les 24 heures de la prise de la drogue dont 50 % n’ont subi aucune transformation et 50 % ont été transformés en métabolites.
INDICATIONS
PROSTIGMIN est utilisé pour améliorer la force musculaire dans le cadre d’un traitement de la myasthénie grave symptomatique. PROSTIGMIN peut s’avérer un traitement oral à long terme valable pour les patients qui n’ont aucune difficulté de déglutition. PROSTIGMIN n’est pas efficace chez les patients qui ne répondent pas aux autres inhibiteurs de cholinérase.
PROSTIGMIN a été utilisé en conjonction avec la pyridostigmine dans des cas de myasthénie grave aiguë afin de tirer parti à la fois des avantages d’une action rapide et d’une action prolongée. Toutefois, en raison de la possibilité de toxicité élevée, cette combinaison ne doit être utilisée que sous étroite surveillance médicale.
On a aussi administré du sulfate d’éphédrine et/ou du chlorure de potassium par voie orale en conjonction avec PROSTIGMIN afin d’accroître la réponse du patient au traitement. Environ un tiers des patients myasthéniques à qui on a administré de l’éphédrine en conjonction avec leur inhibiteur de cholinestérase ont connu une légère augmentation de leurs forces, alors qu’un peu moins de ce nombre ont obtenu le même effet bénéfique en alliant du potassium à leur traitement.
CONTRE-INDICATIONS
PROSTIGMIN ne doit pas être administré aux :
- patients ayant une hypersensibilité connue aux anticholinestérases, incluant la néostigmine.
- patients hypersensibles aux bromures.
- patients victimes d’une péritonite ou d’une obstruction mécanique intestinale ou urinaire ou dont la viabilité intestinale est incertaine.
MISES EN GARDE
Il faut administrer PROSTIGMIN avec prudence à des patients qui souffrent d’épilepsie, d’asthme, de bradycardie, d’occlusion coronarienne récente, de vagotonie, d’hyperthyroïdie, d’arythmie cardiaque et d’un ulcère gastroduodénal. Il faut éviter d’administrer de fortes doses de la drogue par voie orale aux patients qui ont un mégacôlon ou une motilité gastro-intestinale réduite, car elle peut s’accumuler et provoquer une toxicité à la suite du rétablissement de la motilité gastro-intestinale.
PRÉCAUTIONS
La néostigmine déclenche une réaction cholinergique grave chez les patients hyper-réactifs à la drogue. Par conséquent, il faut toujours avoir une injection de sulfate d’atropine à portée de la main afin de pouvoir renverser les effets muscariniques de la drogue.
Le traitement aux bromures de néostigmine peut engendrer l’apparition d’une éruption cutanée acnéiforme chez les patients hypersensibles à cette drogue, éruption qui disparaîtra à l’arrêt du traitement.
Le péristaltisme produit par la néostigmine peut perturber les anastomoses iléo rectales récentes lorsque la drogue est administrée après une chirurgie.
Lorsque PROSTIGMIN est utilisé dans le traitement de la myasthénie grave, il faut garder à l’esprit qu’une même dose d’un agent inhibiteur de cholinestérase peut produire des effets différents sur les divers groupes musculaires, causant tantôt leur affaiblissement, tantôt l’augmentation de leur force. Le surdosage affaiblit d’abord les muscles du cou, de la gorge et de la bouche, puis touche les muscles de la ceinture thoracique et des membres supérieurs pour atteindre en dernier lieu les muscles de la ceinture pelvienne, de l’orbite et des jambes.
La capacité vitale doit être mesurée lorsque l’on augmente la dose administrée pour traiter la maladie afin d’établir une posologie qui assure une bonne fonction respiratoire. Durant la période d’ajustement de la dose, il faut s’assurer d’avoir accès à un moniteur cardiaque ainsi qu’à des ressources de réanimation cardio-respiratoire, d’intubation endotrachéale et de respiration assistée.
Lorsque de fortes doses de PROSTIGMIN sont administrés à des patients myasthéniques, il est nécessaire d’administrer de l’atropine ou d’autres agents anticholinergiques pour contrebalancer l’effet muscarinique. Il est nécessaire de mentionner que la motilité gastro-intestinale est diminuée à cause de ces médicaments et l’absorption de PROSTIGMIN peut en être affectée.
Les patients avec des problèmes héréditaires rares d’intolérance de galactose comme la maladie de déficience en lactase de Lapp ou toutes autres mauvaises absorption du glucose-galactose ne devrait pas prendre ce médicament.
Il n’y a aucune évidence qui suggère que le bromure de néostigmine aurait des effets spéciaux sur les personnes âgées; par contre, les patients âgées peuvent être plus susceptibles aux arythmies que les adultes plus jeunes.
Grossesse
Peu de données sont disponibles concernant les effets des inhibiteurs de la cholinestérase, dont la néostigmine, sur le fœtus en raison de la rareté des états nécessitant l’administration de ces drogues durant la grossesse. On a noté une faiblesse musculaire transitoire chez 10 à 20 % des nouveau-nés dont la mère a reçu des inhibiteurs de cholinestérase pour traiter une myasthénie grave. Cependant, des symptômes similaires ont été observés chez les nourrissons dont la mère n’avait pas reçu de tels médicaments. Administrés par voie intraveineuse à des femmes enceintes dont la grossesse tire à sa fin, les inhibiteurs de cholinestérase peuvent provoquer une irritabilité utérine et déclencher prématurément le travail. Il faut soupeser les avantages par rapport aux risques possibles avant de prescrire PROSTIGMIN durant la grossesse.
Allaitement
Nous ne savons pas si le néostigmine est excrété dans le lait humain. Puisque plusieurs médicaments sont excrétés dans le lait humain et du aux risques importants d’effets indésirables potentiels du néostigmine chez les nourrissons, un décision doit être faite s’il faudrait discontinuer ou arrêter le médicament pendant l’allaitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Effet sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines
Due à la miosis et les troubles d’accommodations causée par le bromure de néostigmine ou un traitement inadéquat de la myasthénie grave, PROSTIGMIN pourrait compromettre l’acuité visuelle et conséquemment affecter la capacité de réagir ainsi que la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
La posologie de PROSTIGMIN requise pour traiter la myasthénie grave peut varier de jour en jour, selon les périodes de rémissions et d’exacerbations de la maladie et le degré de stress physique et émotionnel du patient. Il faut ajuster la posologie afin que le patient puisse prendre des doses plus fortes durant les périodes où la fatigue est plus grande (p. ex., 30 minutes avant les repas pour aider les patients qui ont de la difficulté à manger).
Les patients qui souffrent de myasthénie grave retrouvent rarement toute leur force musculaire, et il faut les mettre en garde de ne pas tenter de soulager tous leurs symptômes en augmentant leur dose au-dessus du niveau de réponse maximal.
Les exacerbations légères de la maladie peuvent être traitées sous surveillance médicale en augmentant la dose d’inhibiteur de cholinestérase, à la condition que cette augmentation produise une atténuation des symptômes.
Une fois le traitement par inhibiteur de cholinestérase stabilisé, on peut enseigner aux patients à reconnaître les effets muscariniques et à modifier leur dose de PROSTIGMIN en conséquence, ou à prendre de l’atropine au besoin.
Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes
Lorsque l’on entreprend le traitement de la myasthénie grave, il faut administrer par voie orale une dose plus faible de PROSTIGMIN que celle qui est nécessaire pour produire l’augmentation maximale de la force du patient (généralement 15 mg 3 fois par jour), puis graduellement augmenter la dose quotidienne à intervalle d’une ou plusieurs journées. Un changement de dose du médicament administré par voie orale peut ne donner des résultats qu’après plusieurs jours. Lorsque l’augmentation de la dose ne produit aucune augmentation équivalente de la force musculaire, on doit ramener la dose au niveau précédent de manière à donner au patient la plus petite dose nécessaire pour produire la plus grande augmentation possible de sa force. Une épreuve à l’édrophonium peut s’avérer utile pour ajuster la dose.
La dose d’entretien normale varie entre 15 et 375 mg de PROSTIGMIN et atteint en moyenne 150 mg, mais certains patients peuvent nécessiter 30 à 40 mg toutes les 2 à 4 heures.
On a administré aux adultes 25 mg de sulfate d’éphédrine 2 ou 3 fois par jour et/ou 1 à 2 g de chlorure de potassium 3 ou 4 fois par jour en conjonction avec PROSTIGMIN administré par voie orale.
Enfants
La dose quotidienne initiale recommandée pour les enfants est de 7,5 à 15 mg de PROSTIGMIN administré oralement 3 à 4 fois par jour; les enfants nécessitent rarement plus de 45 mg toutes les 2 heures.
En cas de non-réponse à cette dose, on a recommandé comme solution de rechange une dose de 0,333 mg/kg ou de 10 mg/m2 de PROSTIGMIN administré par voie orale 6 fois par jour.
Administration
PROSTIGMIN est administré par voie orale. Il semble que PROSTIGMIN produise moins d’effets muscariniques lorsqu’il est pris avec du lait ou des aliments.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Symptômes
Le surdosage de PROSTIGMIN peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par la nausée, les vomissements, la diarrhée, une salivation et une transpiration excessives, l’accroissement des sécrétions bronchiques, le miosis, le larmoiement, la bradycardie ou la tachycardie, un cardiospasme, un bronchospasme, une hypotension, l’incoordination, une vision trouble, des crampes musculaires, une faiblesse, une fasciculation et la paralysie. Des doses très fortes peuvent provoquer des troubles du SNC comme l’agitation, la peur ou l’inquiétude. Un arrêt cardiaque ou une paralysie respiratoire et un œdème pulmonaire peuvent entraîner la mort.
Les patients qui souffrent de myasthénie grave, à savoir ceux chez qui le surdosage est plus susceptible de se produire, peuvent présenter une fasciculation et de légers effets parasympathomimétiques ou ne présenter aucun signe d’effets indésirables, ce qui rend la crise cholinergique difficile à distinguer de la crise myasthénique. Le moment de l’apparition de la faiblesse peut indiquer si la crise résulte d’un surdosage ou d’un dosage insuffisant d’inhibiteurs de la cholinestérase ou encore d’une résistance à ceux-ci. Une faiblesse qui apparaît environ 1 heure après l’administration du médicament suggère un surdosage, alors qu’une faiblesse qui se produit 3 heures ou plus après l’administration est plus susceptible d’être causée par un dosage insuffisant ou une résistance. L’édrophonium (TENSILONMD) peut être utilisé pour distinguer la crise cholinergique de la crise myasthénique.
Traitement
Le maintien d’une respiration adéquate est de première importance dans le traitement d’un surdosage de néostigmine. Il peut être nécessaire de faire appel à la trachéotomie, à l’aspiration des bronches ou au drainage postural afin de maintenir les conduits aériens dégagés; on peut aider la respiration mécaniquement ou à l’aide d’oxygène au besoin. Il faut cesser immédiatement l’administration de PROSTIGMIN et administrer 1 à 4 mg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse. On peut donner une dose additionnelle d’atropine toutes les 5 à 30 minutes au besoin afin de maîtriser les symptômes muscariniques. Il faut éviter le surdosage d’atropine, car il peut entraîner la formation de sécrétions tenaces pouvant résulter en un bouchon au niveau des bronches. Il ne faut pas oublier que, contrairement aux effets muscariniques, les effets sur le muscle squelettique et la paralysie respiratoire qui s’ensuit pouvant être provoqués par un surdosage de PROSTIGMIN ne peuvent être renversés à l’aide d’atropine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets secondaires et les réactions indésirables peuvent inclure de la nausée et des vomissements, une augmentation de la salivation, de la diarrhée et des crampes abdominales.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L’atropine antagonise les effets muscariniques de PROSTIGMIN, et l’on tire avantage de cette interaction pour contrer les symptômes muscariniques causés par la toxicité de la néostigmine.
La néostigmine n’antagonise pas, et peut même prolonger, la première phase de blocage produite par les relaxants musculaires dépolarisants comme la succinylcholine ou le décaméthonium.
Les inhibiteurs de cholinestérase sont parfois efficaces pour renverser le blocage neuromusculaire induit par les aminosides. Toutefois, les aminosides, les composés utilisés pour l’anesthésie locale, certains composés utilisés pour l’anesthésie générale, les antiarythmisants et d’autres drogues qui interfèrent dans la transmission neuromusculaire doivent être utilisés avec prudence, ou ne pas être utilisés du tout, avec les patients qui souffrent de myasthénie grave. Lorsque ces drogues sont utilisées, il faut parfois augmenter la dose de néostigmine en conséquence. En théorie, les drogues comme le dexpanthénol, qui sont convertis in vivo en acide pantothénique, peuvent avoir un effet additif avec PROSTIGMIN en accroissant la production d’acétylcholine.
La pyridostigmine a été utilisée en conjonction avec la néostigmine dans des cas de myasthénie grave aiguë afin de tirer parti à la fois des avantages d’une action rapide et d’une action prolongée. Toutefois, en raison de la possibilité de toxicité élevée, cette combinaison ne doit être utilisée que sous étroite surveillance médicale.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Chaque comprimé blanc, rond, plat et bords biseautés, portant l’empreinte « PROSTIGMIN » et « 15 » sur son périmètre d’un côté avec sécante partielle et portant l’empreinte « V » de l’autre contient 15 mg de bromure de néostigmine. Contient aussi lactose, gélatine, sucre et amidon.
Ne contient pas de gluten, de parabène, de sodium, de sulfite ni de tartrazine.
Offerts en flacons de 100 comprimés.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune : Bromure de néostigmine (comprimés)
Appellation chimique : Benzénaminium,3-[[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-
N,N,N-triméthyl-,bromure de diméthylcarbamate du dérivé de cromure du (m-
hydroxyphényl)triméthylammonium
Formule de structure :
Formule moléculaire : C13H19BrN202 (comprimés)
Masse moléculaire : 303,20 g/mol
Propriétés physicochimiques
Description : Le bromure de néostigmine se présente sous forme de cristaux hygroscopiques, inodores et incolores ou de poudre cristalline blanche.
Solubilité : Soluble dans un rapport de 1 partie pour 0,5 partie d’eau et de 1 partie pour 8 parties d’alcool; entièrement soluble dans le chloroforme et pratiquement insoluble dans l’éther.
Recommandations pour la conservation
Conserver les comprimés à une température ambiante de 15 à 30 ºC dans des contenants étanches. Protéger de la lumière. Garder hors de la vue et de la portée des enfants.