Prostin Vr Sterile Solution : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

1. 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux 2025-12

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1. 1.

   Indications..................................................................................................................... 4

   1.1. Pédiatrie ...................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ...................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ......................................................................................................... 4
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ............................................ 4
4. 4.

   Posologie et administration ........................................................................................... 4

   4.1. Considérations posologiques ...................................................................................... 4

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................ 5

   4.3. Reconstitution ............................................................................................................. 5

   4.4. Administration ............................................................................................................ 5

5. 5. Surdose ......................................................................................................................... 6
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 6
7. 7.

   Mises en garde et précautions ....................................................................................... 6

   Généralités ............................................................................................................................. 7

   Appareil cardiovasculaire ....................................................................................................... 7

   Appareil digestif...................................................................................................................... 7

   Système sanguin et lymphatique ........................................................................................... 7

   Surveillance et examens de laboratoire ................................................................................. 7

   Appareil musculosquelettique ............................................................................................... 7

   Système nerveux .................................................................................................................... 7

   Santé reproductive ................................................................................................................. 8

   Appareil respiratoire .............................................................................................................. 8

8. 8.

   Effets indésirables .......................................................................................................... 8

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ....................................... 8

9. 9.

   Interactions médicamenteuses .................................................................................... 10

   9.4. Interactions médicament-médicament .................................................................... 10

   9.5. Interactions médicament-aliment ............................................................................ 10

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ............................................................ 10

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................. 10

10. 10.

    Pharmacologie clinique ............................................................................................... 10

    10.1. Mode d’action ........................................................................................................... 10

    10.2. Pharmacodynamie .................................................................................................... 10

    10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................... 11

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................... 12

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 13

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .............................................................................. 13
2. 14. Études cliniques ........................................................................................................... 13
3. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................... 13

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 16

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

1.1. Pédiatrie

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE est indiqué pour :

• le maintien provisoire de l’ouverture du canal artériel, jusqu’à ce qu’une opération puisse être effectuée pour corriger ou pallier une malformation cardiaque congénitale du nouveau-né dont la survie exige la persistance du canal artériel.

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE doit être administré uniquement par du personnel médical spécialisé, dans un établissement pouvant offrir des soins intensifs aux enfants.

1.2. Gériatrie

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2. Contre-indications

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE est contre-indiqué chez les patients suivants :

• nouveau-nés cyanosés ayant une circulation fœtale persistante;

• nouveau-nés présentant un retour veineux pulmonaire anormal total infradiaphragmatique;

  nouveau-nés polyspléniques ou aspléniques, chez qui l’atrésie pulmonaire est associée à un retour veineux pulmonaire anormal avec possibilité d’obstruction.

Chez ces patients, PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE peut provoquer un œdème pulmonaire à cause d’une augmentation du débit sanguin dans les poumons.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Environ 10 à 12 % des nouveau-nés traités par PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE ont souffert d’apnée. L’apnée s’observe le plus souvent chez des bébés pesant moins de 2 kg à la naissance et se manifeste habituellement au cours de la première heure de la perfusion. PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE ne doit donc être administré que si les soins intensifs d’intubation et de ventilation assistée sont immédiatement disponibles.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE doit être perfusé durant la période la plus brève possible, à la dose la plus faible produisant l’effet désiré.

Il est préférable d’administrer PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE en perfusion intraveineuse continue dans une veine de gros calibre, mais on peut également utiliser un cathéter artériel ombilical installé à l’ouverture du canal artériel.

On a observé des effets indésirables lors de l’administration du médicament par ces deux voies, mais la voie intra-artérielle a été associée à une fréquence plus élevée de bouffées vasomotrices que la voie intraveineuse.

Le contact direct entre PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE non dilué et un contenant en plastique provoque la dissolution des plastifiants contenus dans les parois du contenant. La solution peut devenir trouble, et l’aspect du contenant peut changer. Le cas échéant, il faut jeter la solution et remplacer le contenant en plastique.

Ce phénomène semble lié à la concentration de la solution. Pour réduire au minimum le risque d’altération de la solution, il suffit d’ajouter PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE directement à la solution pour perfusion intraveineuse; on évitera ainsi tout contact avec les parois des contenants en plastique (voir 4.3 Reconstitution).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

La vitesse de perfusion initiale de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE est de 0,1 microgramme par kilogramme de poids corporel, par minute. Une fois l’effet souhaité obtenu, on diminue la posologie en vue d’administrer la dose la plus faible pouvant maintenir cet effet. Pour ce faire, on peut ramener la posologie de 0,1 à 0,05, 0,025 puis 0,01 microgramme par kilogramme de poids corporel par minute. Bien que des doses ayant atteint 0,4 microgramme par kilogramme de poids corporel par minute aient été utilisées, les doses supérieures à 0,1 microgramme par kilogramme de poids corporel par minute n’apportent généralement pas d’avantages additionnels.

4.3. Reconstitution

Instructions de dilution – Diluer 1 mL de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE dans une solution stérile de chlorure de sodium ou de dextrose pour injection. Le volume de la solution sera fonction de la pompe à perfusion utilisée. Préparer une nouvelle solution toutes les 24 heures. Jeter toute solution diluée depuis plus de 24 heures.

4.4. Administration

• Pompe à débit constant de faible volume (possibilité de régler précisément le débit) : Pour obtenir une solution renfermant 500 mcg d’alprostadil, dissoudre 1 mL de PROSTIN VR (500 mcg d’alprostadil) dans 25 à 100 mL de solution stérile de chlorure de sodium pour injection, USP, à 0,9 % ou de solution stérile de dextrose pour injection, USP, à 5 %. La vitesse de perfusion nécessaire à l’administration de 0,1 microgramme par kilogramme de poids corporel par minute se calcule comme suit :

  Vitesse de perfusion = Volume renfermant 500 mcg d’alprostadil x poids corporel (kg)

  (mL/h) 83,3

• Pompe à débit prédéterminé (ne permettant pas de régler précisément le débit) : administrer 2

  à 4 mL par heure. Le volume de solution salée ou glucosée à ajouter à 1 mL de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE se calcule comme suit :

  Volume de solution salée ou glucosée (mL) = Vitesse de la pompe (mL/h) x 83,3 ^-1

  Poids corporel (kg)

  On peut facilement mélanger la solution pour perfusion dans une chambre de mélange graduée, insérée entre le flacon et la pompe.

Pour ramener la posologie de 0,1 microgramme par kilogramme de poids corporel par minute à 0,05 microgramme par kilogramme de poids corporel par minute, réduire de moitié la vitesse de la pompe.

5. Surdose

Apnée, bradycardie, pyrexie, hypotension et bouffées vasomotrices peuvent être des signes de surdosage. En cas d’apnée ou de bradycardie, interrompre la perfusion et administrer le traitement approprié. La prudence s’impose lors d’une éventuelle reprise de la perfusion. En présence de pyrexie ou d’hypotension, réduire la vitesse de perfusion jusqu’à ce que les symptômes disparaissent. Les bouffées vasomotrices indiquent habituellement que le cathéter intra-artériel n’est pas en bonne position; en règle générale, il suffit de replacer le bout du cathéter pour régler le problème.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Excipient à effet notoire : chaque ampoule de 1 mL de PROSTIN VR contient 0,79 g d’alcool anhydre (éthanol).

Description

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE est offert en ampoules de verre incolore de 1 mL renfermant 500 microgrammes d’alprostadil dans de l’éthanol anhydre. PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE est conditionné en boîtes de 5 ampoules.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Étant donné que PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE semble le plus efficace au cours des 96 heures suivant la naissance – à cause d’une diminution postnatale graduelle de la sensibilité du canal artériel – on doit s’efforcer, dans toute la mesure du possible, d’amorcer le traitement au cours de cette période.

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE doit être perfusé durant la période la plus brève possible, à la dose la plus faible produisant l’effet désiré.

Il importe de soupeser les risques et les avantages éventuels d’une perfusion prolongée de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE chez les nourrissons qui se trouvent dans un état critique.

Appareil cardiovasculaire

Les études pathologiques effectuées sur le canal artériel et sur les artères pulmonaires de nourrissons traités par la prostaglandine E₁ ont révélé des altérations histologiques évoquant un affaiblissement de ces structures. On ignore toutefois dans quelle mesure ces observations sont spécifiques et pertinentes du point de vue clinique.

Appareil digestif

L’administration de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE aux nouveau-nés peut entraîner une sténose pyloroduodénale secondaire à une hyperplasie de l’antre. Cet effet semble lié à la durée du traitement et à la dose cumulative reçue. Chez les nouveau-nés traités pendant plus de 120 heures par PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE aux doses recommandées, on doit surveiller attentivement les signes d’hyperplasie de l’antre et de sténose pyloroduodénale.

Système sanguin et lymphatique

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE doit être utilisé avec prudence lorsqu’on soupçonne une tendance hémorragique chez le nourrisson.

Surveillance et examens de laboratoire

Chez les nouveau-nés, on doit surveiller la tension artérielle à l’aide de mesures appropriées, telles qu’un cathéter artériel ombilical ou un transducteur Doppler. En cas de chute marquée de la tension artérielle, on doit réduire immédiatement la vitesse de perfusion.

Appareil musculosquelettique

Une prolifération corticale des os longs est survenue chez des nourrissons traités au long cours par PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE. Cet effet semble avoir régressé après la fin du traitement (voir 16 Toxicologie non clinique).

Système nerveux

Ce médicament contient de l’éthanol à titre d’excipient. Or, l’éthanol peut exercer des effets dépresseurs du système nerveux central tels que la somnolence et peut modifier les effets d’autres médicaments. L’administration concomitante de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE avec des médicaments renfermant par exemple du propylèneglycol ou de l’éthanol pourrait mener à une accumulation accrue d’éthanol et entraîner des effets indésirables, particulièrement chez les jeunes enfants ayant des capacités métaboliques moindres ou immatures.

Santé reproductive

• Fertilité

On ne s’est pas livré à des études à long terme sur la cancérogénicité ni sur la fertilité. Le test d’Ames et l’analyse par élution alcaline n’ont pas révélé de pouvoir mutagène.

Appareil respiratoire

On doit éviter l’emploi de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE dans les cas de syndrome de détresse respiratoire (maladie des membranes hyalines), problème pouvant parfois être confondu avec une cardiopathie cyanotique. Si les moyens diagnostiques nécessaires ne sont pas immédiatement disponibles, la cyanose (pO₂ inférieure à 40 mmHg) et un débit pulmonaire restreint visible à la radiographie sont de bons signes d’une anomalie cardiaque congénitale.

Chez les nourrissons dont le débit pulmonaire est limité, l’augmentation de l’oxygénation du sang est inversement proportionnelle aux valeurs de la pO₂ avant le traitement; autrement dit, les patients dont la pO₂ est basse (moins de 40 torrs) sont ceux qui répondent le mieux au traitement, alors qu’en règle générale, ceux dont la pO₂ est élevée (plus de 40 torrs) n’y répondent pratiquement pas.

Chez les nourrissons dont le débit pulmonaire est limité, il faut évaluer l’efficacité de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE en mesurant l’amélioration de l’oxygénation du sang. Chez les nourrissons dont le débit de la grande circulation est limité, il faut évaluer l’efficacité du médicament en mesurant l’amélioration de la tension artérielle générale et du pH sanguin.

8. Effets indésirables

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Chez les nourrissons dont l’ouverture provisoire du canal artériel a été maintenue au moyen de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE, les manifestations indésirables le plus fréquemment observées étaient liées aux effets médicamenteux connus du composé. Les fréquences ci-après se fondent sur l’emploi du médicament chez 436 patients.

Affections hématologiques et du système lymphatique – La manifestation indésirable signalée le plus souvent a été la coagulation intravasculaire disséminée, chez 1,1 % des patients. Les effets ci-après ont été signalés chez moins de 1 % des patients : anémie, hémorragie, thrombocytopénie et anémie hypochrome.

Affections cardiaques – Les manifestations indésirables signalées le plus souvent chez ces patients ont été la bradycardie (6,7 %), la tachycardie (2,8 %) et l’arrêt cardiaque (1,1 %). Les manifestations ci-après

ont été signalées chez moins de 1 % des patients : insuffisance cardiaque congestive, pneumopéricarde, bloc cardiaque du 2^e degré, spasme de l’infundibulum droit (cône artériel), tachycardie supraventriculaire, fibrillation ventriculaire et hypertrophie ventriculaire.

Altérations histologiques du canal artériel – Un groupe d’investigateurs a signalé un œdème de la tunique moyenne, une séparation des composants de la tunique moyenne par des espaces visibles, une interruption pathologique de la lame élastique interne et des lacérations de l’endartère, dont certaines atteignaient la média du canal artériel chez 4 patients.

Affections gastro-intestinales – L’effet indésirable signalé le plus souvent, soit chez 2,6 % des patients, a été la diarrhée. Les manifestations ci-après ont été signalées chez moins de 1 % des patients : régurgitation gastrique et péritonite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration – Les manifestations indésirables signalées le plus souvent chez ces patients ont été la fièvre (13,8 %), les bouffées de chaleur (10,1 %) et l’œdème (1,1 %). Les manifestations ci-après ont été signalées chez moins de 1 % des patients : hypothermie, énervement, léthargie et tachyphylaxie.

Affections hépatobiliaires – La manifestation ci-après a été signalée chez moins de 1 % des patients : hyperbilirubinémie.

Infections et infestations – Un sepsis a été signalé chez 1,6 % des patients et une périamygdalite, chez moins de 1 % des patients.

Troubles du métabolisme et de la nutrition – L’effet indésirable signalé le plus souvent a été l’hypokaliémie, chez 1,1 % des patients. Les manifestations ci-après ont été signalées chez moins de 1 % des patients : hypoglycémie et hyperkaliémie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif – Des perfusions prolongées de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE ont occasionné une prolifération corticale des os longs. La cessation du traitement a semblé faire régresser cette ostéoarthropathie hypertrophiante. En outre, les manifestations ci-après ont été signalées chez moins de 1 % des patients : hyperextension du cou et raideur.

Affections du système nerveux – Les effets indésirables signalés le plus souvent, soit chez 4,1 % des patients, ont été les convulsions. La manifestation ci-après a été signalée chez moins de 1 % des patients : hémorragie intracrânienne.

Affections du rein et des voies urinaires – Les effets ci-après ont été signalés chez moins de 1 % des patients : anurie, hématurie et insuffisance rénale.

Affections respiratoires – La manifestation indésirable signalée le plus souvent a été l’apnée, chez 11,5 % des patients. Les effets ci-après ont été signalés chez moins de 1 % des patients : bradypnée, sifflement bronchique, hypercapnie, pneumothorax, dépression respiratoire, détresse respiratoire et tachypnée.

Affections vasculaires – L’effet indésirable signalé le plus souvent, soit chez 3,9 % de patients, a été l’hypotension. Les effets ci-après ont été signalés chez moins de 1 % des patients : hyperémie et état de choc.

9. Interactions médicamenteuses

9.4. Interactions médicament-médicament

Aucune interaction médicamenteuse entre PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE et le traitement classique utilisé chez les nouveau-nés ayant des malformations cardiaques congénitales n’a été signalée. Le traitement classique comprend des antibiotiques comme la pénicilline et la gentamicine, des vasopresseurs comme la dopamine et l’isoprotérénol, des glucosides cardiotoniques et des diurétiques comme le furosémide.

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

L’alprostadil (aussi nommé prostaglandine E₁) relaxe le canal artériel au début de la vie postnatale. Une perfusion intraveineuse ou intra-artérielle continue d’alprostadil empêche l’obturation du canal artériel chez les nouveau-nés atteints de malformations cardiaques congénitales dont la survie exige la persistance de ce canal. On obtient l’effet médicamenteux souhaité au moyen d’une dose initiale de 0,1 microgramme par kilogramme par minute. Une dose plus forte n’offre pas d’avantages additionnels. Après la naissance, le canal artériel perd rapidement sa sensibilité à l’alprostadil; il semble donc que l’efficacité de ce composé soit maximale au cours des 96 heures suivant la naissance, particulièrement si la pO₂ artérielle, avant la perfusion, est inférieure à 40 mmHg.

10.2. Pharmacodynamie

Chez les animaux de laboratoire et chez l’humain, l’alprostadil peut faire baisser la pression artérielle, probablement en relaxant la musculature lisse du système cardiovasculaire. Il peut causer une élévation de la température corporelle, effet observé chez certains nouveau-nés ayant reçu le médicament.

Chez l’animal

Des doses de 1 à 10 mcg/kg d’alprostadil administrées par voie intraveineuse à des mammifères ont produit une baisse uniforme de la tension artérielle. Cette action dépressive résulte d’une diminution de la résistance périphérique. L’hypotension provoquée par l’alprostadil a été associée à une

augmentation du débit et de la fréquence cardiaques. On a observé une diminution de la résistance vasculaire dans les circulations musculocutanée, rénale, mésentérique, coronarienne et pulmonaire; la dilatation s’est révélée particulièrement manifeste après l’administration intra-artérielle du produit au voisinage des lits vasculaires environnants.

Dans les expériences in vitro réalisées au moyen de lambeaux de canal artériel d’agneau ou de veau, l’alprostadil a produit une relaxation marquée dans un milieu à faible teneur en oxygène. Toutefois, son effet a été pratiquement nul sur les lambeaux exposés à l’oxygène. Il a aussi été démontré, chez des ratons et des lapereaux nouveau-nés, que l’administration sous-cutanée d’alprostadil rouvrait le canal artériel en voie d’obturation.

L’administration à des rates et à des lapines gravides presque à terme d’indométhacine et de salicylate de sodium – inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase – a occasionné la fermeture in utero du canal artériel chez le fœtus. En outre, l’administration gastrique in utero d’acide acétylsalicylique au fœtus presque à terme a donné lieu à une constriction du canal artériel et à une redistribution du débit cardiaque. Cet effet a pu être neutralisé grâce à une perfusion intraveineuse d’alprostadil pratiquée sur le fœtus.

Chez le rat et le singe, de fortes doses d’alprostadil, administrées par injection intraventriculaire, ont diminué la locomotion spontanée et réprimé la faculté de réponse aux stimulus, manifestations suivies de stupeur, puis de catatonie. Par contre, de très fortes doses administrées par voie parentérale n’ont causé qu’une brève sédation.

Administré dans le ventricule ou l’hypothalamus, l’alprostadil a produit une prompte élévation de la température corporelle chez le rat, le lapin, le chat, le singe, le mouton et le poulet.

L’alprostadil a semblé inhiber la libération de noradrénaline à partir des terminaisons nerveuses adrénergiques et l’activité effectrice résultant de la stimulation des fibres adrénergiques. Dans la plupart des cas, l’alprostadil semble avoir stimulé les réactions cholinergiques, sauf en ce qui concerne le cœur et l’activité sécrétoire de la muqueuse gastrique. On ne connaît pas la signification clinique de ces observations.

L’alprostadil a relâché le tonus du muscle bronchique chez le chat, le chien et le singe en plus de diminuer brièvement la pression artérielle pulmonaire après la perfusion chez le chien anesthésié.

L’alprostadil a fortement inhibé l’agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans du plasma riche en plaquettes provenant du rat, du porc et de l’humain. L’inhibition a été brève (5 à 30 minutes). Chez l’humain, des doses tolérables de 0,1 à 0,2 mcg/kg/minute n’ont pas provoqué d’inhibition.

10.3. Pharmacocinétique

La distribution et la biotransformation de l’alprostadil administré par voie intraveineuse sont rapides, et un seul passage par le lit vasculaire pulmonaire élimine environ 68 % du médicament. Les reins sont la principale voie d’élimination du composé et de ses métabolites.

Distribution

Chez plusieurs espèces animales comme chez l’humain, l’alprostadil administré par les voies intraveineuse et intra-artérielle a été distribué très rapidement dans tout l’organisme, à l’exception du SNC, où les concentrations, bien que décelables, étaient très faibles. La liaison de l’alprostadil à l’albumine sérique est faible.

Métabolisme

Chez plusieurs espèces animales comme chez l’humain, l’alprostadil administré par les voies intraveineuse et intra-artérielle a été très rapidement métabolisé. On estime que la demi-vie de l’alprostadil est de 5 à 10 minutes. Les principaux organes ayant participé à la biotransformation et à l’inactivation du produit sont les poumons, le foie et les reins, qui ont métabolisé et éliminé de 40 à 95 % de l’alprostadil en un seul passage.

Quelques autres tissus se sont montrés capables de métaboliser l’alprostadil dans une mesure appréciable, quoique moindre. Les principaux métabolites trouvés dans le plasma (15-oxo-PgE₁ et 13,14-dihydro-15-oxo-PgE₁) ont été transformés par oxydation bêta et oméga avant d’être éliminés, essentiellement par les reins.

Élimination

L’élimination des produits apparentés au médicament était quasi complète 24 heures après l’administration; l’urine ne renfermait pas d’alprostadil intact, et il n’y avait aucune trace de rétention de l’alprostadil ou de ses métabolites dans les tissus. Chez l’humain, le principal métabolite présent dans l’urine était l’acide 11α-hydroxy-9,15-dioxo-2,3,4,5-tétranorprosta-1, 20-dioïque, substance différente de celle qu’on a retrouvée dans l’urine du cobaye et du rat. Chez 3 espèces animales (rat, lapin et agneau), la biotransformation de la prostaglandine dans le poumon fœtal – siège principal de la transformation métabolique initiale de l’alprostadil administré par voie parentérale – a été au moins aussi importante que chez l’adulte.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE doit être conservé au réfrigérateur, à une température de 2 à 8 °C. On doit préparer une nouvelle solution toutes les 24 heures et jeter toute solution diluée depuis plus de 24 heures.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : alprostadil (PGE₁)

Nom chimique : acide (13E, 15S)-11α, 15-dihydroxy-9-oxoprost-13-én-1-oïque

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₃₄O₅, 354,49

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’alprostadil est une poudre cristalline inodore, blanche à blanc cassé. Son point de fusion se situe entre 110 et 116 °C.

Caractéristiques du produit :

Chaque mL de PROSTIN VR, SOLUTION STÉRILE renferme 500 microgrammes d’alprostadil dans de l’éthanol anhydre.

14. Études cliniques

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Espèce Voie d’administration DL₅₀ (mg/kg) Souris Intraveineuse 96 Sous-cutanée 12 (nouveau-nés) 76 rat Intraveineuse 29 Sous-cutanée 33 (nouveau-nés) 25 Les signes de toxicité dans ces études ont été la diarrhée, la dépression et les convulsions.

Toxicité subaiguë et toxicité à long terme

Étude de 5 jours chez le lapin

On a administré de l’alprostadil dans la muqueuse nasale de lapins à raison de 0,06 mg/kg 1 fois par jour pendant 5 jours. La muqueuse nasale n’a montré aucun signe de lésion.

Études de 7 jours chez le rat et le chien

Chez des rats ayant reçu de l’alprostadil par voie intra-artérielle à raison de 50 ng/kg/minute pendant 10 minutes toutes les heures, le seul effet indésirable observé a été une légère répression du poids corporel.

Chez le chien, on a administré l’alprostadil à raison de 10 ng/kg/minute pendant 10 minutes toutes les heures dans l’artère fémorale gauche ou à raison de 1 mc/kg/minute dans la veine cave antérieure pendant 7 jours.

L’effet du médicament administré par voie intra-artérielle a été minime, exception faite d’un œdème à l’extrémité perfusée.

L’administration intraveineuse a donné lieu aux effets cliniques suivants : anorexie, diarrhée, vomissements et crampes abdominales apparentes. Les animaux traités étaient léthargiques, semblaient faibles, et 3 sujets sur 4 ont développé une toux humide. Après 6 jours de traitement, on a observé un œdème sous-cutané des membres antérieurs chez les animaux ayant reçu le médicament. Les animaux traités présentaient un ptosis et une accumulation de mucus dans la conjonctive et les paupières.

La tension artérielle moyenne a baissé, mais elle est revenue à la normale après le premier jour de traitement. La fréquence cardiaque a augmenté après le premier jour de traitement.

À l’autopsie, on a observé un œdème sous-cutané des membres antérieurs chez les animaux ayant reçu le médicament. L’autopsie ou l’examen microscopique ont mis en lumière, chez les témoins ayant reçu l’excipient ainsi que chez les animaux traités, des thromboses et des infarctus étendus. Ces altérations pourraient être liées aux modalités de perfusion ou à l’excipient, qui renfermait de l’éthanol à 20 %. Quoi qu’il en soit, on n’a noté aucune différence entre les animaux traités et les témoins en ce qui concerne la répartition et l’intensité des thromboses; cela dit, seuls les animaux ayant reçu le médicament (2 sur 4) présentaient des infarctus pulmonaires patents.

Étude de 8 jours chez le singe

Des singes ont reçu de l’alprostadil par voie intramusculaire à des doses de 0,5 à 1,0 mg/kg/jour pendant 8 jours. Les effets du médicament ont été les suivants : dépression, vomissements et sialorrhée.

Études de 1 mois chez le rat et le chien

L’administration intraveineuse au rat de 0,18 mg/kg d’alprostadil 10 fois par jour pendant 30 jours a amené une légère répression de la prise de poids chez le mâle, un plus faible indice de consommation de nourriture tant chez les mâles que chez les femelles ainsi qu’une légère hausse de l’hématocrite et de l’hémoglobine.

Des beagles ont reçu des doses d’alprostadil de 25, de 80 et de 250 ng/kg/minute par voie intraveineuse pendant 30 jours. Un quatrième groupe a reçu le diluant. On dénombrait 2 chiens de chaque sexe par groupe.

Les chiens ayant reçu la dose de 250 ng/kg/minute présentaient une enflure de la partie distale des membres, effet observé la première fois le 4^e jour de perfusion. Parmi les autres signes cliniques relevés dans ce groupe posologique, notons les vaisseaux scléraux injectés, le ptosis des paupières inférieures, le larmoiement, l’anorexie, les frémissements musculaires, un malaise apparent et un manque d’entrain lorsqu’on les incitait à se tenir sur leurs pattes.

Les chiens du groupe 80 ng/kg/minute ont présenté une enflure de la partie distale des membres, des vaisseaux scléraux injectés, un ptosis et des larmoiements, mais la fréquence de ces manifestations était variable et moindre. Le seul effet noté dans le groupe traité par la dose la plus faible (25 ng/kg/minute) a été les vaisseaux scléraux injectés.

Les altérations hématologiques ont été limitées à une augmentation de la vitesse de sédimentation chez les animaux soumis aux doses élevée et moyenne, effet qui concordait avec la hausse du taux de fibrinogène.

Outre cette hausse du taux de fibrinogène, les modifications biologiques observées ont été une augmentation du taux des phosphatases alcalines de même qu’une baisse du taux d’albumine sérique et de l’azote uréique du sang (groupe traité par la forte dose seulement).

Des lésions osseuses ont été mises au jour lors de l’autopsie macroscopique. On a découvert une prolifération dans les os longs des pattes des chiens traités par des doses de 250 et de 80 ng/kg/minute, dont l’importance semblait être directement liée à la dose.

La prolifération osseuse a été constatée à la fin des 30 jours de perfusion et n’était pas attendue. Étant donné que le protocole de ces études ne prévoyait pas le sacrifice par étapes ni une période d’observation ultérieure au traitement, on ne dispose d’aucun autre renseignement à l’heure actuelle.