Pylera : monographie de produit

1 INDICATIONS

Pylera^MD (capsules de sous-citrate de bismuth potassique, métronidazole et chlorhydrate de tétracycline), administré en association avec l’oméprazole, est indiqué pour :

• l’éradication de H. pylori chez les patients présentant une infection à H. pylori et un ulcère duodénal évolutif.

Il a été montré que l’éradication de H. pylori réduit le risque de récidive de l’ulcère duodénal. Des doses appropriées d’oméprazole pour le traitement des ulcères duodénaux évolutifs devraient être prescrites à tous les patients (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

De manière à réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l’efficacité de Pylera^MD et d’autres médicaments antibactériens, Pylera^MD devrait servir uniquement à traiter les infections confirmées ou qui sont fortement soupçonnées d’être causées par une bactérie sensible. Si l’on dispose de renseignements de culture et de sensibilité, ils doivent être pris en compte pour la sélection ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les tendances locales sur le plan épidémiologique et de la sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de l’antibiothérapie.

Chez les patients qui ont des antécédents récents d’ulcère duodénal et qui sont infectés par H. pylori, le traitement d’éradication peut réduire le taux de récidive de l’ulcère duodénal. On ignore encore quel est le meilleur moment pour administrer un traitement d’éradication à ces patients (voir les sections 14 ESSAIS CLINIQUES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Pylera^MD administré en association avec l’oméprazole chez les enfants infectés par H. pylori n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées (> 75 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Pylera^MD administré chez les patients âgés de plus de 75 ans infectés par H. pylori n’ont pas été établies (voir la section 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité au bismuth, au métronidazole ou à d’autres dérivés nitro-imidazolés, aux tétracyclines ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux ou les composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Grossesse et allaitement;
• Enfants;
• Insuffisance rénale ou hépatique;
• Syndrome de Cockayne (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Le métronidazole ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles neurologiques évolutifs ou des antécédents de dyscrasie sanguine, d’hypothyroïdie ou d’hyposurrénalisme.

L’oméprazole ne doit pas être administré aux patients qui sont hypersensibles à l’oméprazole ou à tout composant de ce médicament. Il faut consulter la monographie de l’oméprazole.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Administrer trois capsules de Pylera^MD quatre fois par jour (après les repas et au coucher), soit une dose quotidienne totale de 12 capsules, pendant 10 jours. Pylera^MD doit être administré en association avec de l’oméprazole à 20 mg pris deux fois par jour (après le déjeuner et le souper).

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir la section 1.1 Enfants).

4.4 Administration

Les capsules ne doivent pas être ouvertes, mais avalées entières avec un grand verre d’eau (250 mL). Pylera^MD et l’oméprazole doivent être pris après un repas. Il est recommandé d’ingérer une quantité suffisante de liquide en position debout ou en position assise (bien droit), surtout pour la dose prise au coucher, afin de réduire le risque d’irritation et d’ulcération œsophagiennes associé au chlorhydrate de tétracycline. Les patients ne doivent pas s’allonger immédiatement après avoir pris Pylera^MD et l’oméprazole.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, continuer de prendre le médicament selon l’horaire régulier jusqu’à ce que toutes les capsules aient été prises.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage, les patients doivent communiquer avec un médecin ou un centre antipoison, ou se rendre à l’urgence d’un hôpital. Les caractéristiques pharmacologiques et les données existantes ne permettent pas de croire que l’association médicamenteuse serait plus toxique que ses composants pris individuellement.

Sous-citrate de bismuth potassique : On ne connaît pas le traitement optimal d’un surdosage de bismuth. Il faut envisager un lavage gastrique, l’administration d’un purgatif et une hydratation, même si le patient se présente tardivement, car le bismuth peut être absorbé par le côlon. Les chélateurs peuvent être efficaces lorsqu’ils sont administrés dès les premières étapes qui suivent l’ingestion. Une hémodialyse peut être nécessaire, mais il n’est pas certain que cette intervention accélère la clairance tissulaire.

Métronidazole : Une ingestion massive peut causer des vomissements, de l’ataxie et une légère désorientation. Des réactions neurotoxiques, notamment convulsions et neuropathie périphérique, ont été signalées après 5 à 7 jours d’administration de doses de 6 à 10,4 g tous les 2 jours.

Il n’existe pas d’antidote précis pour une surdose de métronidazole. La prise en charge du patient doit comporter un traitement symptomatique et un traitement de soutien. Le métronidazole est dialysable. Administrer du sirop d’ipéca ou pratiquer un lavage gastrique. On peut également administrer du charbon activé et un cathartique.

Tétracycline : La toxicité aiguë d’une surdose de tétracycline n’est pas bien établie dans la documentation. La tétracycline à doses thérapeutiques ou surdosée peut causer des symptômes gastro-intestinaux comme les nausées, les vomissements, la diarrhée, l’œsophagite et une ulcération œsophagienne.

Des réactions d’hypersensibilité parmi lesquelles l’anaphylaxie peuvent également survenir.

Il n’existe pas d’antidote précis pour une surdose de tétracycline. La prise en charge du patient doit comporter un traitement symptomatique et un traitement de soutien. La tétracycline n’est pas dialysable. Bien diluer dans de l’eau ou du lait en raison du risque d’ulcération œsophagienne. Les antiacides peuvent soulager les nausées et la douleur abdominale (p. ex., le carbonate ou le lactate de calcium, le lait de magnésie, l’hydroxyde d’aluminium). Des mesures visant à diminuer l’absorption comme l’induction de vomissements ou l’administration d’un cathartique peuvent s’avérer bénéfiques chez certains patients.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pylera^MD se présente sous la forme d’une capsule de gélatine dure, de taille 0 (corps et coiffe rouges), portant la mention « BMT » imprimée sur la coiffe. Chaque capsule contient les ingrédients suivants :

• une capsule plus petite (de taille 3) contenant 125 mg de chlorhydrate de tétracycline;

• 125 mg de métronidazole;
• 140 mg de sous-citrate de bismuth potassique (correspondant à 40 mg d’oxyde de bismuth).

Chaque capsule contient 61 mg de lactose monohydraté et 32 mg de potassium.

Pylera^MD se présente en flacons de 120 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’emploi de Pylera^MD doit être évité chez les utilisateurs de longue durée de bismuth (plus de 20 jours par mois), surtout en présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Sous-citrate de bismuth potassique

Le sous-citrate de bismuth potassique peut causer un noircissement temporaire et inoffensif de la langue ou des selles noires. On ne doit pas confondre le noircissement des selles avec le mélæna.

Métronidazole

Une candidose connue ou non reconnue antérieurement peut présenter des symptômes plus apparents pendant le traitement par le métronidazole et nécessite un traitement par un médicament contre la candidose.

Chlorhydrate de tétracycline

L’EMPLOI DE MÉDICAMENTS DE LA CLASSE DES TÉTRACYCLINES AU COURS DE LA FORMATION DES DENTS (DERNIÈRE MOITIÉ DE LA GROSSESSE, PETITE ENFANCE ET ENFANCE JUSQU’À L’ÂGE DE 8 ANS) RISQUE D’ALTÉRER LA TEINTE DES DENTS DE FAÇON PERMANENTE (JAUNE-GRIS-BRUN). Cet effet indésirable est plus fréquent durant l’utilisation prolongée de ces médicaments mais a été observé à la suite de traitements répétés de courte durée. Des cas d’hypoplasie de l’émail ont également été signalés. IL EST DONC DÉCONSEILLÉ D’ADMINISTRER DU CHLORHYDRATE DE TÉTRACYCLINE (L’UN DES COMPOSANTS DE PYLERA^MD) À CES PATIENTS (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Comme c’est le cas avec les autres antibiotiques, l’utilisation du chlorhydrate de tétracycline peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris des champignons. En cas de surinfection, l’administration de la tétracycline doit être interrompue et un traitement adéquat doit être instauré.

Cancérogenèse et mutagenèse

Métronidazole

Le métronidazole s’est révélé carcinogène chez la souris et le rat (voir la section 16 TOXYCOLOGIE NON CLINIQUE). Il faut éviter d’employer ce médicament inutilement. Son utilisation doit être strictement réservée aux affections décrites à la section INDICATIONS.

Appareil cardiovasculaire

Métronidazole

Des cas d’allongement du segment QT ont été signalés lors de l’administration de métronidazole avec d’autres produits qui peuvent allonger l’intervalle QT et dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison d’une interaction médicamenteuse (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

Appareil gastro-intestinal

Pylera^MD contient du lactose. Les patients atteints d’un trouble héréditaire rare d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Chlorhydrate de tétracycline

Dans de rares cas, la tétracycline administrée par voie orale a provoqué une œsophagite et une ulcération œsophagienne. Il faut aviser les patients de prendre la tétracycline avec un grand verre d’eau, en position debout ou en position assise (bien droit).

Hématologie

Métronidazole

Le métronidazole est un nitro-imidazole et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes ou des antécédents de dyscrasie sanguine. Une légère leucopénie a été observée. Cependant, aucune anomalie hématologique persistante attribuable au métronidazole n’a été observée (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Une éosinophilie et une leucopénie transitoires ont été observées pendant le traitement par le métronidazole.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Métronidazole

Les patients atteints d’une maladie hépatique grave métabolisent le métronidazole lentement et il en résulte une accumulation du médicament et de ses métabolites dans le plasma (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Des cas d’effets toxiques graves et irréversibles sur le foie ou d’insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné la mort apparus très rapidement après le début du traitement à action générale par des produits contenant du métronidazole, ont été signalés chez les patients atteints du syndrome de Cockayne (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Système nerveux

Des cas d’encéphalopathie associée à l’utilisation de Pylera^MD ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance.

Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés lors de l’utilisation de Pylera^MD. En cas d’apparition de signes d’anomalies neurologiques, le traitement par Pylera^MD doit être arrêté immédiatement. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration de Pylera^MD à des patients atteints de maladies du système nerveux central (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Métronidazole

De très rares cas d’encéphalopathie ont été signalés lors de l’utilisation de métronidazole (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Des cas de convulsions et de neuropathie périphérique, cette dernière étant principalement caractérisée par un engourdissement ou une paresthésie d’un membre, ont été signalés chez des patients traités par le métronidazole. La fréquence et la gravité de la neuropathie sont directement liées à l’accumulation de la dose et à la durée du traitement, la fréquence étant la plus élevée chez les patients prenant de fortes doses pendant des périodes de traitement prolongées.

On a signalé un cas isolé de détérioration neurologique profonde, mais réversible, accompagnée d’une ataxie et d’une confusion, après une dose orale unique de métronidazole; il est donc recommandé qu’un patient prenant ce médicament pour la première fois ne soit pas laissé sans surveillance pendant les deux premières heures suivant la prise du médicament.

En cas d’apparition de signes d’anomalies neurologiques, il faut arrêter immédiatement le traitement par le métronidazole et, dans les cas graves, consulter un médecin sans délai. On peut envisager un lavage gastrique s’il ne s’est pas écoulé plus de deux à trois heures depuis l’administration par voie orale du médicament.

Le métronidazole doit être administré avec prudence aux patients atteints d’affections du système nerveux central.

Il faut interrompre le traitement par le métronidazole en cas d’apparition d’une ataxie ou d’autres symptômes d’atteinte du système nerveux central.

Chlorhydrate de tétracycline

Une méningite séreuse (hypertension intracrânienne bénigne) survenue chez des adultes a été associée à l’utilisation de tétracyclines. Les manifestations cliniques habituelles sont des céphalées et une vision trouble. Bien que cette affection et les symptômes qui y sont associés disparaissent habituellement peu après l’arrêt du traitement par la tétracycline, il est possible d’en garder des séquelles permanentes.

Fonction rénale

Pylera^MD contient environ 96 mg de potassium par dose (3 capsules contenant chacune 32 mg de potassium). Cet élément doit être pris en compte chez les patients dont la fonction rénale est diminuée ou dont les apports en potassium sont contrôlés.

Chlorhydrate de tétracycline

L’effet anti-anabolique des tétracyclines peut causer une augmentation du taux d’azote uréique sanguin. Bien que ce ne soit pas un problème chez les personnes dont la fonction rénale est normale, chez les patients présentant une détérioration importante de la fonction rénale, des taux sériques plus élevés de tétracycline peuvent provoquer une azotémie, une hyperphosphatémie et une acidose.

Il est important de respecter scrupuleusement les dates de péremption; l’ingestion de tétracycline périmée ou altérée peut provoquer une atteinte rénale correspondant cliniquement au syndrome de Fanconi aigu (nausées, vomissements, polyurie, polydipsie, albuminurie, glycosurie, aminoacidurie, hypophosphatémie, hypokaliémie et acidose). Cette atteinte est habituellement inversée lentement après l’arrêt de la prise de tétracycline altérée, bien que des réactions fatales aient été signalées.

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries pharmacorésistantes

La prescription de Pylera^MD sans qu’une infection bactérienne soit confirmée ou qu’elle soit fortement soupçonnée n’apportera probablement aucun avantage au patient et peut entraîner l’apparition de bactéries résistantes aux antibiotiques.

Chlorhydrate de tétracycline

Étant donné que des réactions de sensibilité sont plus susceptibles de se manifester chez les patients ayant des antécédents d’allergie, d’asthme, de rhume des foins ou d’urticaire, la tétracycline doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Peau

Des cas graves de manifestations cutanées indésirables, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell, potentiellement fatal) et les éruptions cutanées d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux ont été signalés lors de l’utilisation de Pylera^MD et des éléments qui le composent, soit le métronidazole et la tétracycline. En cas d’apparition de manifestations cutanées indésirables graves, le traitement par Pylera^MD doit être arrêté immédiatement (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Chlorhydrate de tétracycline

Une photosensibilité se manifestant comme un fort coup de soleil a été observée chez certaines personnes prenant des tétracyclines. Il faut aviser les patients susceptibles d’être exposés au soleil ou aux rayons ultraviolets de la possibilité de cette réaction avec les tétracyclines.

Le traitement doit être interrompu dès l’apparition d’un érythème cutané.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’emploi de Pylera^MD est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe rapidement dans la circulation du fœtus. Bien qu’il ait été administré à des femmes enceintes sans complications apparentes, ce médicament est déconseillé chez les femmes enceintes et contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse. La tétracycline peut causer une toxicité fœtale et ne doit être administrée à une femme enceinte que si le clinicien juge que les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Sous-citrate de bismuth potassique

Il existe peu de données sur l’utilisation du sous-citrate de bismuth potassique chez les femmes enceintes (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Chlorhydrate de tétracycline

La tétracycline entrant dans la composition de Pylera^MD ne doit pas être administrée pendant la grossesse. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les tétracyclines traversent la barrière placentaire pour pénétrer dans les tissus fœtaux et peuvent avoir des effets toxiques sur le fœtus en développement (correspondant souvent à un retard dans la formation du squelette). Des signes d’embryotoxicité ont également été observés chez des animaux traités au début de la gestation. Si ce médicament est administré pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant la prise du médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels auxquels le fœtus est exposé.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le métronidazole et la tétracycline sont tous deux sécrétés dans le lait maternel humain. Compte tenu du risque de tumorigénicité observé avec le métronidazole lors d’études chez la souris et le rat, et en raison du risque d’effets indésirables graves causés par les tétracyclines chez le nourrisson allaité, il faut décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère. Le métronidazole est sécrété dans le lait maternel humain à des concentrations voisines de celles retrouvées dans le plasma (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Sous-citrate de bismuth potassique

Il existe peu de données sur l’utilisation du sous-citrate de bismuth potassique chez les femmes qui allaitent (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Pylera^MD administré en association avec l’oméprazole chez les enfants infectés par H. pylori n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Sous-citrate de bismuth potassique

Il existe peu de données sur l’utilisation du sous-citrate de bismuth potassique chez les enfants de 2 à 12 ans (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées (> 75 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Pylera^MD chez les patients de plus de 75 ans infectés par H. pylori n’ont pas été établies.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Sous-citrate de bismuth potassique

Les effets indésirables ci-dessous figurant dans la monographie du sous-citrate de bismuth potassique sont fournis à titre d’information.

Troubles gastro-intestinaux : selles noires; noircissement temporaire et inoffensif de la langue.

Métronidazole

Les effets indésirables ci-dessous figurant dans la monographie du métronidazole sont fournis à titre d’information.

Troubles du système sanguin et lymphatique : Neutropénie réversible (leucopénie); rarement, une thrombocytopénie réversible.

Troubles cardiaques : Un aplatissement de l’onde T peut être observé sur le tracé de l’électrocardiogramme.

Troubles gastro-intestinaux : Les effets indésirables les plus fréquemment signalés se rapportaient au tractus gastro-intestinal; il s’agissait surtout de nausées signalées par environ 12 % des patients, parfois accompagnées de céphalées, d’anorexie et, à l’occasion, de vomissements, de diarrhée, d’épigastralgie et de crampes abdominales. Des cas de constipation ont également été signalés.

De rares cas de pancréatite ont été signalés; cet effet s’est résorbé dès que la prise du médicament a cessé. Il n’est pas rare de ressentir un goût vif et métallique désagréable. Des cas de langue villeuse, de glossite et de stomatite sont survenus; ces effets indésirables peuvent être associés à une brusque prolifération de Candida pouvant survenir en cours de traitement.

Troubles hépatobiliaires : Des cas d’effets toxiques graves et irréversible sur le foie ou d’insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné la mort apparus très rapidement après le début du traitement à action générale par des produits contenant du métronidazole, ont été signalés chez les patients atteints du syndrome de Cockayne (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Troubles du système immunitaire : Urticaire, éruption érythémateuse, bouffées vasomotrices, congestion nasale, sécheresse de la bouche (ou du vagin ou de la vulve) et fièvre.

Troubles du système nerveux : Crises convulsives, neuropathie périphérique, étourdissements, vertiges, manque de coordination, ataxie, confusion, irritabilité, dépression, faiblesse et insomnie. Deux effets indésirables graves signalés chez les patients traités par le métronidazole étaient les crises convulsives et la neuropathie périphérique, cette dernière étant principalement caractérisée par un engourdissement ou une paresthésie d’un membre. Étant donné qu’une neuropathie périphérique persistante a été signalée par certains patients recevant une administration prolongée de métronidazole, les patients doivent être expressément mis en garde contre cet effet indésirable et doivent être avisés d’arrêter de prendre le médicament et de prévenir immédiatement leur médecin traitant si des symptômes neurologiques se manifestent.

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie, cystite, polyurie, incontinence et sensation de pression pelvienne. Des émissions d’urines foncées ont été signalées par environ un patient sur 100 000. Bien que le pigment probablement responsable de ce phénomène n’ait pas été identifié, un métabolite du métronidazole est fort probablement en cause et semble n’avoir aucune importance sur le plan clinique.

Autres : Prolifération de Candida dans le vagin, dyspareunie, baisse de la libido, proctite et douleurs articulaires passagères qui ressemblent parfois à la « maladie sérique ». Si un patient traité par le métronidazole consomme des boissons alcoolisées, il peut éprouver une douleur abdominale, des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices ou une céphalée. Une altération du goût des boissons alcoolisées a également été signalée. Il est établi que l’incidence des cancers gastro-intestinaux et de certains cancers extra-intestinaux est plus élevée chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Des publications médicales ont fait état de cas de cancer du sein et de cancer du côlon chez des patients atteints de la maladie de Crohn qui avaient été traités par le métronidazole à fortes doses pendant de longues périodes. Une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Chlorhydrate de tétracycline

Les effets indésirables ci-dessous figurant dans la monographie du chlorhydrate de tétracycline sont fournis à titre d’information.

Troubles du système sanguin et lymphatique : Anémie hémolytique, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique, neutropénie et éosinophilie.

Troubles gastro-intestinaux : Anorexie, nausées, épigastralgie, vomissements, diarrhée, glossite, langue noire pileuse, dysphagie, entérocolite et lésions inflammatoires (avec prolifération de Monilia) dans la région anogénitale. De rares cas d’œsophagite et d’ulcération œsophagienne ont été signalés chez des patients prenant des antibiotiques de la classe des tétracyclines sous forme de capsule et de comprimé. La plupart des patients qui ont présenté une irritation œsophagienne avaient pris le médicament immédiatement avant d’aller se coucher (voir la section 4.4 Administration).

Troubles hépatobiliaires : Une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique ont été observées chez des patients recevant de fortes doses de tétracycline et chez des patients traités par la tétracycline qui présentaient une insuffisance rénale. Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques et une hépatotoxicité ont rarement été signalées.

Troubles du système immunitaire : Urticaire, œdème de Quincke, anaphylaxie, purpura anaphylactoïde, péricardite, exacerbation du lupus érythémateux disséminé et réactions évoquant une maladie sérique, comme la fièvre, une éruption cutanée et une arthralgie.

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : Une décoloration permanente des dents peut se produire pendant la formation des dents. Des cas d’hypoplasie de l’émail ont également été signalés (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Troubles du système nerveux : Méningite séreuse (hypertension intracrânienne bénigne) chez les adultes et fontanelles protubérantes chez les nourrissons (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux). Des étourdissements, un acouphène et des perturbations visuelles ont été signalés. Un syndrome myasthénique a rarement été signalé.

Troubles rénaux et urinaires : Une augmentation du taux d’azote uréique sanguin a été signalée et est apparemment liée à la dose (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Des éruptions maculopapulaires et érythémateuses ont été signalées. Une dermatite exfoliatrice a rarement été signalée. Une photosensibilité (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau), une onycholyse et une décoloration des ongles ont été rarement signalées.

Autres : On a signalé une coloration brune ou noire de la thyroïde visible au microscope à la suite de l’administration de tétracyclines pendant de longues périodes. Aucun cas connu d’anomalie de la fonction thyroïdienne n’a été rapporté.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables survenus au cours de l’essai clinique contrôlé sur Pylera^MD sont résumés ci-après, par groupe de traitement et par ordre de fréquence décroissante.

Tableau 2 : Effets indésirables survenus à une fréquence supérieure à 1 % au cours de l’essai clinique contrôlé, par groupe de traitement, par ordre de fréquence décroissante (n [%])*

Terme préférentiel OBMT (n = 147) OAC

(n = 152) Selles anormales 23 (15,6) 7 (4,6) Diarrhée 13 (8,8) 23 (15,1) Dyspepsie 13 (8,8) 17 (11,2) Douleur abdominale 13 (8,8) 15 (9,9)

Nausées 12 (8,2) 16 (10,5) Céphalées 12 (8,2) 11 (7,2) Syndrome grippal 8 (5,4) 5 (3,3) Dysgueusie 7 (4,8) 18 (11,8) Asthénie 6 (4,1) 4 (2,6) Vaginite 6 (4,1) 4 (2,6) Étourdissements 5 (3,4) 4 (2,6) Anomalies des résultats de laboratoire 4 (2,7) 4 (2,6) Douleur 3 (2,0) 7 (4,6) Infection 3 (2,0) 5 (3,3) Pharyngite 3 (2,0) 4 (2,6) Dorsalgie 3 (2,0) 2 (1,3) Augmentation du taux de SGPT 3 (2,0) 0

Anomalies urinaires 3 (2,0) 0 Infection 2 (1,4) 6 (3,9) Rhinite 2 (1,4) 4 (2,6) Sécheresse de la bouche 2 (1,4) 1 (0,7) Vomissements 2 (1,4) 1 (0,7) Anxiété 2 (1,4) 0 Gastrite 2 (1,4) 0 Gastroentérite 2 (1,4) 0 Douleur thoracique 2 (1,4) 0 Palpitations 2 (1,4) 0 Éruption maculopapulaire 2 (1,4) 0 Augmentation du taux de SGOT 2 (1,4) 0 Flatulences 1 (0,7) 6 (3,9) Toux 1 (0,7) 3 (2,0) Éruption cutanée 1 (0,7) 3 (2,0) Sinusite 1 (0,7) 2 (1,3) Prurit 0 4 (2,6) Glossite 0 2 (1,3) * OAC : oméprazole + amoxicilline + clarithromycine; OBMT : oméprazole + Pylera^MD (sous-citrate de bismuth potassique, métronidazole et chlorhydrate de tétracycline)

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les autres effets indésirables (< 1 %) signalés au cours des essais cliniques sur l’administration en concomitance des trois composants de ce traitement sont énumérés ci-dessous et classés par système ou appareil.

Troubles cardiaques : Ischémie cérébrale, douleur thoracique, hypertension, infarctus du myocarde.

Troubles gastro-intestinaux : Sécheresse buccale, dysphagie, éructation, moniliose gastro-intestinale, glossite, occlusion intestinale, hémorragie rectale, stomatite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation du taux de SGOT, augmentation du taux de SGPT.

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : Arthrite, polyarthrite rhumatoïde, tendinite.

Troubles du système nerveux : nervosité, somnolence.

Troubles rénaux et urinaires : Infection des voies urinaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Acné, ecchymoses, réactions de photosensibilité (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau), prurit, éruption cutanée.

Autres : Conjonctivite, syndrome grippal, infection, malaise, néoplasme, rhinite, syncope, trouble dentaire.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l’utilisation de Pylera^MD (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

Infections et infestations : Colite pseudomembraneuse (colite à Clostridium difficile).

Troubles du système nerveux : Neuropathie périphérique, méningite aseptique, encéphalopathie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Cloques, exfoliation de la peau. Des cas graves de manifestations cutanées indésirables, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell, potentiellement fatal) et les éruptions cutanées d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux ont été signalés lors de l’utilisation de Pylera^MD et des éléments qui le composent, soit le métronidazole et la tétracycline.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Boissons contenant de l’alcool et produits pharmaceutiques : Il ne faut pas consommer de boissons alcoolisées pendant un traitement par le métronidazole et pendant au moins un jour après la fin du traitement, car des crampes abdominales, des nausées, des vomissements, des céphalées et des bouffées vasomotrices peuvent survenir.

9.4 Interactions médicament-médicament

Antibiotiques : Étant donné que les antibiotiques bactériostatiques, comme la classe d’antibiotiques des tétracyclines, peuvent entraver l’action des bactéricides, il n’est pas recommandé d’administrer ces médicaments en concomitance.

Anticoagulants : Les composants de Pylera^MD peuvent interagir avec les anticoagulants. La tétracycline réduit l’activité de la prothrombine plasmatique. Le métronidazole potentialise l’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques administrés par voie orale, ce qui entraîne un allongement du temps de Quick. Par conséquent, il peut être justifié d’assurer une surveillance du traitement anticoagulant comportant l’ajustement approprié de la dose d’anticoagulant lorsqu’un traitement concomitant est instauré.

Anesthésiques : L’administration concomitante de tétracyclines et de méthoxyflurane a été associée à des cas de néphrotoxicité mortelle.

Digoxine : La biodisponibilité de la digoxine peut être augmentée par la tétracycline dans un petit sous-groupe de patients (< 10 %) qui métabolisent de grandes quantités de digoxine dans l’intestin, apparemment en modifiant la flore gastro-intestinale. Une augmentation du taux sérique de digoxine peut survenir et persister plusieurs mois après l’arrêt du traitement par la tétracycline. Si les deux médicaments sont administrés ensemble, il est recommandé de surveiller afin de déceler une augmentation possible de la réponse à la digoxine; une diminution de la dose peut être nécessaire chez certains patients.

Disulfirame : Des réactions psychotiques ont été signalées chez des patients alcooliques qui prennent du métronidazole et du disulfirame en concomitance. Le métronidazole ne doit pas être administré à des patients qui ont reçu du disulfirame dans les deux dernières semaines.

Médicaments altérant l’absorption des tétracyclines : L’absorption des tétracyclines est altérée par les antiacides contenant de l’aluminium, du calcium ou du magnésium; les préparations contenant du fer, du zinc ou du bicarbonate de sodium; ou le lait ou les produits laitiers.

Insuline : La tétracycline peut faire diminuer les besoins en insuline. Des études contrôlées sont nécessaires. Il faut surveiller la glycémie.

Fer : Les sels de fer peuvent altérer l’absorption gastro-intestinale de la tétracycline. Il est également possible que la tétracycline diminue l’absorption du fer. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, administrer le fer trois heures avant ou deux heures après l’administration de la tétracycline.

Lithium : Chez les patients dont l’état est stabilisé à l’aide de doses de lithium relativement fortes, un traitement de courte durée par le métronidazole a été associé à une augmentation du taux sérique de lithium et, dans quelques cas, à des signes de toxicité du lithium. Les taux sériques de lithium et de créatinine doivent être mesurés plusieurs jours après l’instauration du traitement par le métronidazole afin de déceler toute augmentation qui précéderait les symptômes cliniques d’une intoxication au lithium.

Ions métalliques : La tétracycline forme des chélates relativement insolubles avec des ions métalliques bivalents et trivalents comme le calcium, le magnésium, l’aluminium, le fer, le bismuth et le zinc. Ces chélates se forment au niveau du tractus gastro-intestinal pour devenir des complexes qui sont mal absorbés.

Inducteurs et inhibiteurs des enzymes microsomales hépatiques : L’administration simultanée de médicaments qui diminuent l’activité des enzymes microsomales hépatiques, comme la cimétidine, peut prolonger la demi-vie du métronidazole et en diminuer la clairance plasmatique.

L’administration simultanée de médicaments qui déclenchent l’activité des enzymes microsomales hépatiques, comme la phénytoïne ou le phénobarbital, peut accélérer l’élimination du métronidazole, ce qui en diminue le taux plasmatique; une altération de la clairance de la phénytoïne a également été signalée.

Contraceptifs oraux : L’administration concomitante de tétracyclines et de contraceptifs oraux peut nuire à l’efficacité de ces derniers. Les patientes doivent être avisées d’utiliser une autre méthode contraceptive.

Des cas de métrorragie ont été signalés. Les femmes qui deviennent enceintes pendant un traitement par Pylera^MD doivent être avisées d’en informer immédiatement le médecin prescripteur.

Utilisation concomitante de produits qui allongent l’intervalle QT et dont le métabolisme peut être inhibé par le métronidazole :

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés lors de l’administration de métronidazole avec d’autres produits pouvant allonger cet intervalle. Il faut éviter de prendre du métronidazole en concomitance avec des composés métabolisés par le CYP3A4 ou le CYP2C9 et qui allongent l’intervalle QT (p. ex. ondansétron, amiodarone, méthadone, dompéridone).

9.5 Interactions médicament-aliment

La présence d’aliments a diminué de façon importante la vitesse et le degré d’absorption des trois composants de Pylera^MD (voir les sections 10.3 Pharmacocinétique et 4.4 Administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Métronidazole

Le métronidazole peut interférer avec certaines méthodes de dosages sériques biochimiques, comme ceux de l’aspartate aminotransférase (ASAT), l’alanine aminotransférase (ALAT), la lactate-déshydrogénase (LDH), les triglycérides et la glucose hexokinase. Des résultats nuls peuvent être observés. Tous les dosages lors desquels des interférences ont été signalées impliquent un couplage enzymatique du dosage avec l’oxydoréduction du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+/NADH). L’interférence est due à la similarité entre le pic d’absorbance du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à un pH de 7.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’éradication de H. pylori a été associée à une diminution du risque de récidive de l’ulcère duodénal. L’éradication de H. pylori nécessite l’administration concomitante de divers agents thérapeutiques sur une période de plusieurs jours. Des études antérieures ont montré que les trois ingrédients actifs (le sous-salicylate de bismuth ou le sous-citrate de bismuth, le métronidazole et la tétracycline) étaient efficaces contre H. pylori. Tous les composants ont été administrés séparément. Le mécanisme de l’interaction entre les trois fractions actives est pour le moment inconnu.

Pylera^MD simplifie le mode d’administration de ces antibactériens afin de favoriser l’observance du traitement. Chaque composant administré seul peut supprimer, mais non éradiquer, la bactérie. L’administration concomitante d’un antiacide, comme l’oméprazole, augmente le taux d’éradication des souches ayant des caractéristiques de résistance au métronidazole. Dans le

cadre de onze études sur la résistance de H. pylori au métronidazole au Canada, la prévalence de la résistance primaire de H. pylori au métronidazole a été estimée à 20 %. Pour la majorité de ces études, la valeur seuil utilisée était de 8 μg/mL.

10.2 Pharmacodynamie

La concentration minimale inhibitrice in vitro du sous-citrate de bismuth potassique contre H. pylori varie de 4 à 50 mg/L. Le sous-citrate de bismuth potassique peut supprimer H. pylori, mais non l’éradiquer. Le composé de bismuth inhibe l’activité de la pepsine, augmente la sécrétion de mucus et interagit avec les protéines présentes dans le cratère ulcéreux, en formant vraisemblablement une barrière à la diffusion de l’acide. Le bismuth pénètre dans la muqueuse et est intégré dans H. pylori, ce qui réduit la capacité des cellules bactériennes d’adhérer à l’épithélium gastrique.

La tétracycline est un antibiotique bactériostatique qui inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité ribosomale 30S et, à un degré moindre, à la sous-unité ribosomale 50S. Elle peut également altérer la membrane cytoplasmique, entraînant une fuite des composants intracellulaires tels que les nucléotides. Le chlorhydrate de tétracycline a été utilisé dans de nombreux traitements d’éradication de H. pylori.

Le métronidazole est un amoebicide, un trichomonacide et un bactéricide. Le mode d’action exact du médicament n’est pas connu. Le métronidazole s’est avéré efficace dans de nombreux traitements d’éradication de H. pylori.

10.3 Pharmacocinétique

Pharmacocinétique de Pylera^MD

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, avec permutation des groupes, à trois périodes et à trois séquences a porté sur le métronidazole (375 mg), la tétracycline (375 mg) et le bismuth (120 mg) administrés simultanément (en une préparation [Pylera^MD]) ou séparément (en trois préparations) à des volontaires masculins en bonne santé. Le profil pharmacocinétique des préparations étudiées a été déterminé après l’administration d’une dose unique administrée chez des sujets à jeun et chez des sujets nourris.

Le temps pour atteindre la concentration maximale (T_max) et la demi-vie d’élimination (T_½) étaient semblables que les composants soient pris en une seule capsule (Pylera^MD) ou en capsules séparées. La concentration maximale (C_max) et l’aire sous la courbe (ASC) du métronidazole après l’administration de la capsule de Pylera^MD répondaient aux critères de bioéquivalence par comparaison à chaque composant administré sous forme de capsule séparée. Pour ce qui est de la tétracycline ou du bismuth, les quantités présentes dans la circulation (C_max et ASC) étaient moindres après l’administration de Pylera^MD en capsule, par opposition à celles observées pour chaque composant administré sous forme de capsule séparée. Il se peut que l’absence de bioéquivalence soit due à une importante variabilité interindividuelle (> 107 %).

La présence d’aliments a diminué de façon importante la vitesse et le degré d’absorption des trois composants de Pylera^MD, la réduction des valeurs de l’ASC pour le métronidazole, la tétracycline et le bismuth étant de 6, 34 et 60 %, respectivement (tableau 3). Cet effet des aliments sur la tétracycline est bien connu; les renseignements d’ordonnance recommandent de ne pas prendre ce médicament avec des aliments ou des produits laitiers. C’est un point important pour que la tétracycline libérée dans la circulation générale atteigne les micro-organismes dont le foyer d’infection est éloigné et les éradique. Dans le cas des infections à

H. pylori, bien que la rétention des substances actives au foyer de l’infection puisse avoir un effet bénéfique, les composés absorbés et sécrétés dans le liquide gastrique peuvent également contribuer aux effets thérapeutiques.

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques de Pylera^MD dans des conditions à jeun et nourri*

* Trois capsules de Pylera^MD ont été administrées, soit une dose thérapeutique totale de 375 mg de métronidazole, de 375 mg de chlorhydrate de tétracycline et de sous-citrate de bismuth potassique équivalent à 120 mg d’oxyde de bismuth.

L’effet de l’oméprazole sur l’absorption du bismuth a été évalué dans le cadre d’une étude menée en groupes parallèles auprès de volontaires en bonne santé qui ont reçu Pylera^MD (4 fois par jour) avec ou sans oméprazole (20 mg 2 fois par jour) pendant six jours. En présence d’oméprazole, l’absorption du bismuth contenu dans Pylera^MD a nettement augmenté, par rapport à l’absorption du bismuth pris sans oméprazole (Tableau 4). Bien que des concentrations sériques élevées de bismuth aient été associées à une toxicité, ces concentrations étaient supérieures aux concentrations sanguines de bismuth observées avec Pylera^MD et sont généralement associées à une utilisation prolongée de composés de bismuth.

Tableau 4 : Absorption du bismuth après l’administration de Pylera^MD (3 capsules) avec ou sans oméprazole (20 mg)*

* D’après une étude à doses multiples (HLD-PO-180).

L’effet de l’oméprazole sur la pharmacocinétique du métronidazole et de la tétracycline contenus dans Pylera^MD n’a pas été étudié. Il n’existe pas de données sur les concentrations de l’oméprazole, du métronidazole et de la tétracycline dans la muqueuse gastrique lorsque ces médicaments sont administrés sous la forme de Pylera^MD en association avec l’oméprazole.

Sous-citrate de bismuth potassique

Absorption : Après l’administration par voie orale de sous-citrate de bismuth potassique, la concentration plasmatique atteint l’état d’équilibre après environ 4 à 5 semaines d’administration prolongée.

Distribution : Le bismuth absorbé est distribué dans tout l’organisme.

Élimination : Le bismuth absorbé continue d’être excrété pendant environ 12 semaines après l’arrêt du traitement. La demi-vie d’élimination du bismuth dans le sang et l’urine est d’environ 5 jours. Chez les patients, l’excrétion à partir du liquide céphalorachidien était plus faible, la demi-vie étant de 13,9 jours. Le bismuth est principalement éliminé par les voies urinaires et biliaires. La vitesse d’élimination rénale semble atteindre l’état d’équilibre 2 semaines après l’arrêt du traitement et il n’existe aucune différence statistiquement significative de vitesse d’élimination 6 semaines après l’arrêt du traitement. L’élimination urinaire du bismuth est lente; elle diminue de 2,6 % par jour les 2 premières semaines après l’arrêt du traitement et demeure élevée (de 24 à 250 µg/mL) 2 semaines après l’arrêt du traitement, ce qui semble indiquer une accumulation tissulaire et une lente élimination.

Métronidazole

Absorption : Après l’administration par voie orale, le métronidazole est bien absorbé, et sa concentration plasmatique maximale est atteinte de 1 à 2 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques de métronidazole sont proportionnelles à la dose administrée; une dose de 500 mg administrée par voie orale produit une concentration plasmatique maximale de 13 µg/mL.

Distribution : Le métronidazole est la principale substance qui apparaît dans le plasma, mais des quantités moins importantes du métabolite 2-hydroxyméthylé sont également présentes. Moins de 20 % du métronidazole en circulation se fixe aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également présent dans le liquide céphalorachidien, la salive et le lait maternel en concentrations semblables à celles présentes dans le plasma. Élimination : Chez les volontaires en bonne santé, la demi-vie d’élimination moyenne est de 8 heures. Le métronidazole et ses métabolites sont éliminés principalement dans l’urine (de 60 à 80 % de la dose), l’excrétion fécale représentant de 6 à 15 % de la dose. Les métabolites qui apparaissent dans l’urine sont produits surtout par l’oxydation de la chaîne latérale [1-(β-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-5-nitro-5-imidazole et acide 2-méthyl-5-nitro-imidazole-1-yl-acétique] et par la glucuroconjugaison; le métronidazole sous forme inchangée représente environ 20 % de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d’environ 10 mL/min/1,73 m².

Chlorhydrate de tétracycline

Absorption : Les tétracyclines sont absorbées (de 60 à 90 %) et se lient aux protéines plasmatiques à divers degrés. L’absorption a principalement lieu dans l’estomac et la partie supérieure de l’intestin grêle. La présence d’aliments, de lait ou de cations peut considérablement diminuer l’ampleur de l’absorption.

Distribution : La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquides de l’organisme. Elle est distribuée dans la bile et subit divers degrés de recirculation entérohépatique. La tétracycline a tendance à se localiser dans les tumeurs, les tissus nécrosés ou ischémiques, le foie et la rate, et forme des complexes orthophosphates de tétracycline-calcium au niveau des sites de néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline traverse facilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dans le lait maternel.

Métabolisme : La tétracycline n’est pas métabolisée dans l’organisme.

Élimination : Les tétracyclines sont concentrées par le foie dans la bile et ensuite excrétées dans l’urine et les selles à des concentrations élevées sous une forme biologiquement active.

Populations et états pathologiques particuliers

• Insuffisance hépatique : Chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée, la clairance plasmatique du métronidazole est réduite. Les patients atteints d’une maladie hépatique grave métabolisent lentement le métronidazole, il en résulte une accumulation du médicament et de ses métabolites.
• Insuffisance rénale : Une diminution de la fonction rénale ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de métronidazole. Cependant, une accumulation des métabolites du métronidazole peut se produire. Le risque de toxicité de ces métabolites est inconnu.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Le produit doit être entreposé à une température ambiante contrôlée comprise entre 15 et 30 ºC et à l’abri de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique : Sous-citrate de bismuth potassique

Formule de structure :

La formule théorique de structure du sous-citrate de bismuth potassique est BiK₅ (OH)₂ (C₆H₅O₇)₂ . H₂O

La portion organique du sous-citrate de bismuth potassique (acide citrique) n’a pas de centre stéréogène.

Formule moléculaire : BiK₅C₁₂H₁₄O BiK₅C₁₂H₁₄O₁₇

Masse moléculaire : 834,7 g.mol^-1

Nom chimique :

2-oxydo-1,2,3-propanetricarboxylate de bismuth(3+) et de potassium (2:1:5)

dihydroxy bis(2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate) de bismuth pentapotassique, hydrate

Description : Poudre amorphe, de couleur blanche à blanchâtre, soluble dans l’eau et les solutions alcalines et insoluble dans les acides et les solvants organiques.

Substance pharmaceutique : Métronidazole

Formule de structure :

Formule moléculaire : C₆H₉N₃O₃

Poids moléculaire : 171,2

Nom chimique : 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-éthanol, 2-(5-nitro-2-méthylimidazole-1-yl) éthanol

Description : Poudre cristalline de couleur blanche à jaune pâle. Solubilité à 20 °C (g/100 mL) : eau < 1,0; éthanol 0,5; éther < 0,05. L’intervalle de fusion est compris entre 159 et 163 °C.

Substance pharmaceutique : Chlorhydrate de tétracycline

Formule de structure :

Formule moléculaire : C₂₂H₂₄N₂O₈ · HCl

Poids moléculaire : 480,9

Nom chimique : (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-diméthylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy- 6-méthyl-1,11- dioxo-2-naphtacène carboxamide chlorhydrate

Description : Poudre de couleur jaune clair soluble dans l’eau, légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol, pratiquement insoluble dans l’acétone, l’éther et les hydrocarbures

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Éradication de la bactérie H. pylori chez des patients atteints d’ulcère duodénal évolutif ou ayant des antécédents d’ulcère duodénal

Une étude ouverte (à l’insu de l’évaluateur), multicentrique, contrôlée par un médicament actif et à groupes parallèles a été menée auprès de patients infectés par H. pylori qui présentaient un ulcère duodénal au moment de l’étude ou qui avaient des antécédents d’ulcère duodénal. Les patients ont reçu l’un des traitements suivants pendant dix jours : le traitement oméprazole +sous-citrate de bismuth potassique + métronidazole + tétracycline (OBMT), à savoir Pylera^MD (trois [3] capsules à raison de quatre fois par jour après les repas et au coucher [contenant des doses quotidiennes de sous-citrate de bismuth potassique de 1680 mg correspondant à 480 mg d’oxyde de bismuth, 1500 mg et de chlorhydrate de tétracycline et 1500 mg de métronidazole]) ainsi qu’une capsule de 20 mg d’oméprazole à raison de deux fois par jour, à prendre après le déjeuner et le souper, ou le traitement oméprazole + amoxicilline + clarithromycine (OAC), à savoir 500 mg de clarithromycine deux fois par jour, 500 mg d’amoxicilline à raison de 2 capsules deux fois par jour et 20 mg d’oméprazole à prendre deux fois par jour avant le déjeuner et le souper. Dans le cadre de cette étude, 275 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l’un des deux traitements et 244 d’entre eux pouvaient être évalués selon le respect du protocole (120 pour le traitement OBMT et 124 pour le traitement OAC).

On a effectué des biopsies de la muqueuse gastrique avant le traitement pour déterminer la présence de H. pylori et établir sa sensibilité au métronidazole et à la clarithromycine. Un test respiratoire à l’urée marquée au ¹³C et des tests rapides à l’uréase ont également été réalisés avant l’instauration du traitement pour confirmer la présence de H. pylori.

Aucune différence statistique n’a été relevée dans les taux de réponse de la population en intention de traiter ou de la population selon le protocole entre les deux groupes ayant reçu le traitement. On a cultivé avec succès 238 souches dont on a testé la sensibilité aux antibiotiques. La prévalence de la résistance observée était de 40,7 % et de 11,5 % pour le métronidazole et la clarithromycine, respectivement, sur le plan de la résistance aux antibiotiques, le taux d’éradication obtenu par le traitement par OAC pour les souches résistantes à la clarithromycine était statistiquement moins élevé que pour les souches sensibles alors qu’on n’a relevé aucune différence significative sur le plan statistique avec le traitement par OBMT entre les souches sensibles et résistantes au métronidazole. Les mêmes résultats ont été observés pour la population en intention de traiter modifiée et la population selon le protocole (Tableau 5).

Tableau 5 : Taux d’éradication de H. pylori

15 MICROBIOLOGIE

Sous-citrate de bismuth potassique

La concentration minimale inhibitrice (CMI) du sous-citrate de bismuth potassique pour H. pylori est comprise entre 4 et 50 mg/L in vitro. Le sous-citrate de bismuth potassique, en particulier quand il est utilisé en association avec un antibactérien, peut éradiquer H. pylori chez les patients atteints d’une gastrite causée par cette même bactérie de façon à permettre un retour à la normale de l’épithélium. Dans de nombreux cas, la bactérie se développe de nouveau dans les mois suivants, mais la restauration de la muqueuse permet de retarder l’apparition de la gastrite et la formation d’ulcères.

Le prélèvement de spécimens de biopsie par microscopie électronique chez des patients infectés dans les deux heures suivant l’administration de sous-citrate de bismuth potassique a permis de mettre en évidence un changement de site d’implantation de la bactérie, qui est passé de la région située sous la couche de la muqueuse gastrique à l’intérieur de celle-ci, ce qui semble indiquer une perte d’adhérence à l’épithélium. Une vacuolisation s’est produite à divers degrés dans la bactérie, ce qui a entraîné une fragmentation des parois de la cellule et, dans certains cas, une condensation complète du contenu de la cellule. On a observé la présence d’agrégats de bismuth à la surface de la bactérie et à l’intérieur de celle-ci. Les protrusions épithéliales antrales de forme irrégulière et la perte de surface des microvillosités observées chez un patient infecté avant le traitement se sont normalisées dans les quatre semaines suivant l’administration de sous-citrate de bismuth potassique.

Le mode d’action du sous-citrate de bismuth potassique pourrait comprendre un effet bactéricide direct, ou le sous-citrate de bismuth potassique pourrait inactiver des enzymes bactériennes qui perturberaient le métabolisme cellulaire, rendant ainsi la bactérie plus sensible aux défenses normales de l’organisme.

Métronidazole

McNulty et coll. (1985) ont réalisé une étude sur la sensibilité d’isolats cliniques de H. pylori à 11 agents antimicrobiens, dont le métronidazole. La majorité des souches étaient sensibles au métronidazole, c’est-à-dire que 80 % d’entre elles avaient une CMI de 1 µg/mL ou moins, que 88,7 % d’entre elles présentaient une CMI de 2 µg/mL ou moins, mais que quelques souches avaient une CMI plus élevée de 8 µg/mL avec cet agent. Cette étude a mis en évidence une distribution bimodale de la CMI pour le métronidazole. Kasper et Dickglesser (1985) ont mené une étude similaire dont les résultats indiquaient une activité moins importante pour le métronidazole. La CMI 50 établie dans l’étude de McNulty était de 1,0, la CMI 90, de 8,0 et la CMI avait une amplitude allant de 0,5 à 8,0 µg/mL.

La résistance au métronidazole a été la plus étudiée dans des espèces de Trichomonas, à la fois sur des souches cultivées en laboratoire et des isolats cliniques. On a établi l’existence de mécanismes de résistance à la fois aérobie et anaérobie. La résistance anaérobie au métronidazole n’a été, jusqu’ici, établie que dans le cadre d’études en laboratoire de souches de Trichomonas vaginalis et de T. fœtus exposées à des concentrations croissantes du médicament dans les cultures et semble résulter de la diminution ou de l’absence d’activité enzymatique au sein de l’hydrogénosome, un organite unique où se produit la glycolyse de ces organismes. En revanche, des souches de T. vaginalis isolées sur des patientes présentant des cas de trichomonase réfractaire montraient une résistance aérobie au métronidazole pouvant être uniquement détectée lorsque les organismes se développent en présence d’oxygène. Il a été démontré que ces souches résistantes au métronidazole contenaient des taux réduits de ferrédoxine, la protéine qui catalyse la réaction du métronidazole dans ces organismes.

Il est difficile de faire réaliser des tests sur la résistance au métronidazole par des experts. Il n’est pas rare que quelques colonies de H. pylori soient visibles dans la zone de croissance inhibée au cours du Test E. La signification clinique de ce phénomène est incertaine. Dans l’étude d’Amsterdam, 33 % des 156 patients recrutés se sont révélés infectés par des populations de H. pylori qui présentaient une sensibilité hétérogène au métronidazole. La réévaluation des CMI chez ces patients a permis de révéler une véritable résistance au métronidazole chez 18 % d’entre eux. Dix pour cent des isolats qui présentaient une sensibilité hétérogène au métronidazole étaient hétérogènes au niveau du génome. Cette étude indique clairement les limites et les risques des interprétations erronées possibles lorsqu’on analyse une seule colonie pour étudier sa sensibilité au métronidazole. En outre, il est possible de

surmonter in vivo la résistance in vitro au métronidazole étant donné qu’il est possible d’éradiquer les organismes résistants grâce à un traitement à base de métronidazole.

Par le passé, de nombreuses études ont révélé que le pouvoir d’éradication du bismuth, du métronidazole et de la tétracycline diminue de manière importante dans les cas de résistance primaire au métronidazole. L’ajout d’inhibiteurs de la pompe à protons à un traitement comportant du métronidazole semble permettre de surmonter, en partie, l’influence délétère de la résistance au métronidazole sur le résultat final. La littérature disponible tend à indiquer qu’une quadrithérapie permet de surmonter plus efficacement les effets délétères de la résistance au métronidazole qu’une trithérapie avec inhibiteur de la pompe à protons.

Les mécanismes à l’œuvre dans ce phénomène ne sont pas clairement établis et seules des spéculations sont possibles pour le moment. Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent exercer une influence sur le métabolisme de H. pylori par le biais d’une interaction avec les ponts disulphures présents dans de nombreux systèmes enzymatiques de l’organisme. Il est possible que cela puisse altérer le métabolisme de la chaîne oxydative et affaiblir les défenses de l’organisme contre les attaques oxydatives.

Chlorhydrate de tétracycline

Les micro-organismes qui sont devenus résistants à une tétracycline sont souvent résistants aux autres. La résistance aux tétracyclines de Escherichia coli et probablement d’autres espèces de bactéries est principalement à médiation plasmidique et inductible. Les trois principaux mécanismes de résistance se traduisent par (1) une diminution de l’accumulation de la tétracycline résultant d’une diminution de l’influx d’antibiotiques ou de l’acquisition d’un efflux énergie-dépendant, (2) une diminution de l’accès de la tétracycline au ribosome en raison de la présence de protéines de protection du ribosome et (3) une inactivation enzymatique des tétracyclines.

Trithérapie

Le bismuth, le métronidazole et la tétracycline ont démontré individuellement une activité in vitro contre la plupart des souches sensibles de H. pylori.

Au Canada, la résistance au métronidazole est demeurée stable autour de 30 % au cours des cinq dernières années et on l’observe principalement chez les patients précédemment traités au métronidazole. Certaines souches de H. pylori isolées sur des patients traités au bismuth, au métronidazole et à la tétracycline ont démontré une augmentation des CMI pour le métronidazole, ce qui indique une diminution de la sensibilité et une augmentation de la résistance.

Deux études cliniques se sont intéressées à Pylera^MD, une menée en Amérique du Nord et une réalisée en Europe, en Australie et en Amérique du Nord. Dans l’étude nord-américaine, les taux de résistance observés étaient de 40,8 % pour le métronidazole, de 11,5 % pour la clarithromycine et de 2,8 % pour la tétracycline. L’étude internationale a, quant à elle, mis en évidence des taux de résistance de 33,3 % pour le métronidazole.

Les tests de sensibilité aux antimicrobiens in vitro (méthode de diffusion en milieu gélosé approuvée par le NCCLS) ont servi à évaluer la sensibilité des isolats de H. pylori à la clarithromycine et au métronidazole. Les concentrations testées pour la clarithromycine étaient comprises entre 0,015 μg/mL et 16 μg/mL. Les concentrations testées pour le métronidazole étaient comprises entre 0,125 μg/mL et 256 μg/mL. Une inhibition complète de la croissance sur une plaque était interprétée comme étant la CMI pour l’isolat concerné. Une CMI de 8 μg/mL ou plus pour le métronidazole était définie comme une résistance positive. Une CMI équivalente à 1 μg/mL ou plus pour la clarithromycine correspondait à une résistance positive, 0,5 μg/mL à une résistance intermédiaire et 0,25 μg/mL à une sensibilité.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Sous-citrate de bismuth potassique

Des souris (24-32 g) ont reçu de l’eau et de la nourriture à volonté contenant du sous-citrate de bismuth potassique à 4,28 mg/10 g à raison d’une, de deux ou de trois fois par jour. La dose la plus élevée était de 6,42 mg/10 g trois fois par jour, ce qui correspond à une dose de 134,8 g/jour pour un humain pesant 70 kg. Aucun effet toxique n’a été constaté chez les mâles ni les femelles. Aucune altération de la membrane muqueuse de l’estomac n’a été observée à l’examen macroscopique ou microscopique. On n’a pas non plus relevé de lésion des tissus avoisinants (œsophage et duodénum), à l’exception d’une coloration rose causée par la solution de sous-citrate de bismuth potassique. Le gain de poids était, dans tous les cas, similaire à celui des souris témoins. On en a conclu qu’aucune dose létale médiane (DL₅₀) ne pouvait être déterminée pour les souris.

Des rats (190-215 g) ont reçu des doses aiguës de sous-citrate de bismuth potassique dans les mêmes conditions que les souris, la dose étant légèrement plus élevée : 21,4 mg/100 g à raison de deux, trois, quatre et cinq administrations par jour. La dose maximale correspondait à une dose quotidienne de 74,9 g pour un humain pesant 70 kg.

Les résultats obtenus étaient similaires à ceux observés avec les souris. Aucun signe de toxicité n’a été mis en évidence chez les mâles ni les femelles et dans tous les cas, le gain de poids était comparable à celui des rats témoins. On n’en a conclu qu’aucune DL₅₀ ne pouvait être déterminée pour les rats.

Des rats (190-215 g) ont reçu du sous-citrate de bismuth potassique à raison de 10,7 mg/100 g et de 21,4 mg/100 g deux fois par jour pendant 30 jours. Ces doses correspondent à des doses quotidiennes de 7,5 g et de 15 g pour un humain pesant 70 kg. La dose de 15 g/jour correspond à 35 fois la dose thérapeutique quotidienne pour un homme en fonction du poids corporel. Aucune accumulation de toxicité n’a été observée. Aucune lésion de la muqueuse de l’œsophage, de l’estomac ou du duodénum n’a été relevée. Toutes les membranes de la muqueuse étaient normales et exemptes de parties nécrosées ou congestionnées. Le foie, le cœur, les reins, les glandes surrénales ou les gonades ne présentaient aucune lésion et leur taille et leur couleur étaient normales. Le gain de poids était comparable à celui des rats témoins. Aucune diarrhée ni constipation n’ont été observées et la consommation de nourriture et d’eau était normale.

Tétracycline

Des études portant sur la toxicité aiguë du chlorhydrate de tétracycline ont établi la DL₅₀ pour les hamsters dorés au-dessus de 400 mg/kg (par voie orale et voie sous-cutanée). Les rats ayant reçu cette dose par voie intrapéritonéale ont développé une acidose métabolique potentiellement mortelle. L’hyperkaliémie associée à l’acidose a entraîné des arythmies cardiaques dangereuses.

On a observé que la tétracycline et ses analogues provoquaient une décoloration des dents et qu’elle se répercutait sur le développement de celle-ci lors d’injections à des rats par voie intrapéritonéale.

Métronidazole

Les DL₅₀ du métronidazole figurent dans le tableau ci-dessous.

Tableau 6 : DL₅₀ du métronidazole

Les signes de toxicité consécutifs à l’administration orale et intraveineuse de métronidazole comprenaient une sédation, une ataxie et la mort pour les souris et une sédation et la mort pour les rats.

La toxicité aiguë du métronidazole a également été testée chez le chien. Des chiens de race Beagle (mâle ou femelle, un chien par dose) ont reçu par voie orale des doses uniques de 500, 750, 1 000, 1 500, 3 000 ou 5 000 mg/kg de métronidazole par intubation gastrique. La dose la plus élevée administrée par voie orale n’ayant pas entraîné de troubles neurologiques et de vomissements sévères était de 500 mg/kg. À des doses plus élevées, on a observé une ataxie, une perte d’orientation spatiale, de la somnolence, de la désorientation, un état d’inconscience général, des convulsions, des haut-le-cœur et (ou) des vomissements. On n’a noté aucune mort, mais les chiens qui avaient reçu les doses de 1 500 et de 5 000 mg/kg ont été euthanasiés pour des raisons humanitaires respectivement 48 h et 2,5 h après l’administration du produit.

Des couples formés d’un mâle et d’une femelle Beagle ont reçu en tout des doses de 125, 200 ou 250 mg/kg de métronidazole. Ces doses leur ont été administrées toutes les heures à raison de quatre ou cinq injections distinctes, à l’exception de la dose de 125 mg/kg qui leur a été injectée toutes les demi-heures. Le mâle a été pris de tremblements au cours de la troisième injection à la dose de 200 mg/kg, la femelle est apparue légèrement léthargique après celle-ci et son rythme cardiaque a augmenté au cours de l’injection finale. Aucun signe ni preuve d’intolérance aux points d’injection n’ont été relevés à la suite de l’injection des doses de 125 mg/kg et de 250 mg/kg.

Les effets oculaires irritants de la crème topique à base de métronidazole à 0,5 %, 1 % et 2 % et d’une crème placebo ont été testés chez le lapin. Un aliquot (0,1 mL) de l’une des crèmes a été appliqué à l’intérieur de la paupière inférieure de l’œil de chacun des 3 animaux. On les a ensuite examinés pour y déceler l’apparition de lésions oculaires et évaluer leur gravité après 1 heure puis 1, 2, 3, 4 et 7 jours après l’instillation. Une légère conjonctivite a été observée chez plusieurs animaux ayant reçu la crème active et la crème placebo. Les yeux des animaux de tous les groupes traités se sont normalisés dans les 1 à 3 jours suivant l’instillation. Aucun lapin ne présentait d’inflammation cornéenne ni iridienne.

Des rats ont reçu du métronidazole par voie orale à des doses de 0, 25 et 50 mg/kg pendant 1 mois, de 100 mg/kg pendant 15 jours et de 1 000 mg/kg pendant 30 jours. Aucune anomalie n’a été relevée, à l’exception de changements des testicules s’étant traduits par une légère desquamation épithéliale et une diminution du nombre de spermatocytes dans l’épididyme dans les groupes ayant reçu les doses de 100 et 1 000 mg/kg. Aucun effet sur la fertilité ni l’embryogénèse n’a été relevé.

Des rats et des rates, 20 dans chaque groupe, ont reçu du métronidazole par voie intraveineuse à une dose de 30 mg/kg/jour pendant 4 semaines. On n’a relevé aucun signe d’intolérance locale au point d’injection. On a noté une diminution significative du point de vue statistique de la prise de poids chez les mâles uniquement, leur prise de poids globale représentant environ 90 % de celle des rats témoins. Le poids moyen absolu et relatif (en fonction du poids corporel) des thyroïdes était largement inférieur (d’environ 25 %) à celui des rats témoins, mâles et femelles, dans le groupe traité. Cependant, l’examen au microscope a révélé que l’architecture des glandes thyroïdes des animaux traités se situait dans les limites normales. Une autre étude réalisée dans les mêmes conditions expérimentales et portant sur l’évaluation de la fonction thyroïdienne avant et après la période de traitement n’a révélé aucun effet du métronidazole chez les rats.

Des chiens ont reçu du métronidazole par voie orale à des doses de 0,25 et 50 mg/kg pendant 1 mois. Ceux-ci n’ont présenté aucun changement sur le plan physique, biologique ni tissulaire. D’autres chiens ayant reçu des doses de 75, 110 et 225 mg/kg pendant six mois ont présenté une ataxie, une raideur musculaire et des tremblements. Aucune altération apparente de la conscience n’a été notée.

Deux mâles et 2 femelles ont reçu du métronidazole par voie intraveineuse à des doses de 37,5 mg/kg à raison de 5 jours par semaine pendant 4 semaines. Chez les deux mâles et chez l’une des deux femelles, le poids relatif des thyroïdes se situait en dessous des poids relevés dans le groupe témoin (31 % de diminution pour les mâles et 26 % de diminution pour les femelles).

Cancérogénicité

Tétracycline

L’administration de chlorhydrate de tétracycline à des rats F344/N et des souris B6C3F par ajout dans leur nourriture à des concentrations de 1,25 et 2,5 % n’a pas permis de mettre en évidence d’activité cancérigène.

Métronidazole

Deux études distinctes sur la tumorigenèse ont été réalisées sur 2 lignées différentes de souris traitées au métronidazole. Dans les deux expériences, le métronidazole a été ajouté à la nourriture des souris à des doses quotidiennes de 75, 150 et 600 mg/kg. L’étude portant sur la lignée de souris suisses a pris fin après 78 semaines alors que l’expérience portant sur les souris CF s’est terminée après 92 semaines.

Ces études n’ont pas permis de démontrer que l’administration de métronidazole à toute dose que ce soit se répercutait de manière négative sur l’apparence physique, le comportement, le poids ou la consommation de nourriture. Toutefois, le taux de survie des souris des groupes

ayant reçu le traitement était meilleur que celui des souris du groupe témoin.

L’analyse statistique des données recueillies lors de l’autopsie, brutes et microscopiques, obtenues au moyen de tables de survie et d’autres techniques, ont révélé une augmentation importante des taux de tumeurs bénignes du poumon dans les groupes de souris traitées à des doses de 600 mg/kg. On a également mis en évidence une tendance à l’augmentation de ces taux avec les doses inférieures à celles-ci. Cependant, ces changements n’étaient pas significatifs. Il faut toutefois noter que jusqu’à 30 % des souris du groupe non traité présentaient ce type de tumeur.

Chez le rat, des doses de 75, 150 et 300 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale par ajout dans la nourriture pendant 80 semaines consécutives; une dose de 600 mg/kg a été administrée pendant 13 semaines seulement. Aucun effet délétère récurrent n’a été observé à des doses de 75 et de 150 mg/kg pendant 28 à 80 semaines dans le cadre des examens cliniques de laboratoire, physiques, comportementaux ou post-mortem. À la dose de 300 mg/kg, une dystrophie testiculaire, n’ayant pas disparu au cours d’une période de rétablissement (sans administration de médicaments) de 28 semaines, a été observée régulièrement à 13 semaines ou plus. Une atrophie prostatique a également été observée à 26 semaines. Dans le groupe ayant reçu la dose de 600 mg/kg, on a relevé une incidence importante de dystrophie testiculaire et d’atrophie prostatique accompagnées d’une réduction importante du taux de gain de poids. On a noté une augmentation importante du nombre de tumeurs mammaires bénignes uniquement chez les femelles du groupe ayant reçu la dose de 300 mg/kg.

Deux études indépendantes portant sur la tumorigenèse chez le hamster ont donné des résultats négatifs.

Génotoxicité

Tétracycline

Le chlorhydrate de tétracycline ne s’est pas révélé mutagène pour quatre souches de Salmonella typhimurium et dans le test de lymphome de souris L5178Y/TI+/- comprenant ou non un extrait de foie de rat induit S9. On a obtenu une réponse légèrement positive pour ce dernier test en présence d’un extrait de foie de rat non-induit S9. Les tests cytogénétiques réalisés avec des cellules ovariennes de hamster chinois et du chlorhydrate de tétracycline avec ou sans extrait de foie S9 n’ont pas induit d’aberrations chromosomiques ou d’échange de chromatides sœurs. En outre, la tétracycline n’a pas entraîné de mutations létales récessives liées au sexe lors de l’administration à des drosophiles mâles.

Métronidazole

Le potentiel mutagène du métronidazole a été évalué dans le cadre de deux systèmes de tests. Une étude faisant appel à une souche bactérienne indicatrice permettant de détecter les effets mutagènes a obtenu des résultats positifs. Les propriétés antimicrobiennes inhérentes du métronidazole complexifient encore l’interprétation des risques génétiques et cancérigènes pour l’homme. L’autre système de test, le test de létalité dominante, visait à évaluer l’effet du métronidazole sur les cellules germinales de mammifère. Les rats mâles ayant reçu du métronidazole jusqu’à 600 mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs ont été accouplés à des femelles non traitées. Les morts fœtales, qui constituaient la mesure principale de la létalité dominante, n’augmentaient pas chez les femelles qui avaient été accouplées à des mâles traités.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Tétracycline

Des avortements spontanés et des cas de naissances de morts-nés ont été observés chez des rates ayant reçu des injections de chlorhydrate de tétracycline (85 mg/kg par jour) par voie intrapéritonéale aux jours 14 à 19 de la gestation. Aucune malformation fœtale n’a été notée. L’administration de chlorhydrate de tétracycline par voie intramusculaire à des rates gravides (40-80 mg/kg) a entraîné des réductions importantes de la taille et du poids des fœtus. L’administration de doses de tétracycline (5 mg/jour) par voie orale à des rates gravides a entraîné l’apparition de fentes palatines, d’hypoplasie mandibulaire, de membres de petite taille et de syndactylie chez les ratons.

Métronidazole

Le métronidazole a été évalué sur le plan de son potentiel embryotoxique et tératogène chez le rat, le lapin et la souris. Dans 4 études réalisées sur le lapin, le médicament a été administré par voie orale, sous forme de capsule, par intubation buccale ou gastrique à des doses allant de 30 à 200 mg/kg/jour sur des périodes allant de 3 à 13 jours au cours de la gestation. Aucun effet embryotoxique ni tératogène découlant de l’administration du produit n’a été observé.

Dans une étude, le métronidazole a été administré à des lapins (18 par groupe) par voie intraveineuse à des doses de 15 ou 30 mg/kg/jour du jour 6 à 18 inclusivement de la gestation. On n’a relevé aucune différence significative sur le plan statistique des paramètres fœtaux entre le groupe traité et le groupe témoin, mais des écarts portant sur le nombre de corps jaunes et de sites de nidation laissent supposer que le médicament a pu causer une augmentation de 10 à 15 % des pertes pré-implantation. Aucun effet embryotoxique ni tératogène n’a été observé.

Dans le cadre de 5 études portant sur des rats, le métronidazole a été administré soit à raison d’une concentration de 0,13 % dans la nourriture pendant 18 jours de la gestation soit par intubation gastrique à des doses allant de 50 à 200 mg/kg/jour sur des périodes allant de 10 jours (mi-gestation) à 40 jours (avant et pendant la gestation). Aucun effet embryotoxique ni tératogène lié à l’administration du médicament n’a été observé dans le cadre de ces 5 études.

Le métronidazole a été administré à des rates par voie intraveineuse à des doses de 15 ou 30 mg/kg/jour du jour 5 à 17 inclusivement de la gestation. On a noté une augmentation significative sur le plan statistique des nombres moyens d’implantations et de fœtus vivants par portée dans les groupes ayant reçu le métronidazole, mais aucune différence sur le plan des autres paramètres fœtaux.

Dans une étude portant sur la souris, deux groupes de souris ont reçu le médicament du sixième au quinzième jour de la gestation. Le métronidazole a été administré par intubation gastrique à des doses de 10 et de 20 mg/kg/jour. Il s’est révélé dénué de toute activité tératogène aux doses concernées.

Chez l’humain, on a accumulé des données auprès de 2 500 femmes qui ont reçu du métronidazole à divers stades de leur grossesse. L’incidence globale des anomalies congénitales est demeurée dans les limites normales pour les mères non traitées et un examen des rapports a révélé qu’il n’existait aucune tendance ni constante dans les anomalies rapportées et qu’il n’y avait aucune preuve indiquant l’existence d’un lien de causalité.