Ran-Olanzapine Ir : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes :

Schizophrénie et troubles associés

L'OLANZAPINE RANe (olanzapine) est indiquée pour le traitement aigu et d'entretien de la schizophrénie et des troubles psychotiques associés. Dans des essais cliniques contrôlés, l'olanzapine a montré une amélioration des symptômes à la fois positifs et négatifs.

Il a été démontré que l'olanzapine est efficace pour maintenir une amélioration clinique pendant un an de thérapie continue chez des patients ayant montré une réponse initiale au traitement.

Trouble bipolaire

L'OLANZAPINE (RAN-OLANZAPINE) est indiquée pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes dans le trouble bipolaire de type I. L'olanzapine peut être utilisée en monothérapie ou en cothérapie avec des agents couramment utilisés dans le traitement du trouble bipolaire aigu (par exemple, lithium ou divalproex sodium).

L'efficacité de l'olanzapine comme traitement de maintien en monothérapie chez les patients bipolaires présentant des épisodes maniaques ou mixtes ayant répondu à un traitement aigu à l'olanzapine a été démontrée dans deux essais d'un an sur le « temps de rechute » (voir Partie II : section essais cliniques).

Le médecin qui choisit d'utiliser RAN-OLANZAPINE pendant de longues périodes doit réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient (voir section DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Gériatrie (≥ 65 ans) : L'RAN-OLANZAPINE n'est pas indiquée chez les patients âgés atteints de démence. Voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS - Boîte Avertissements et Précautions Graves et Populations Spéciales. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients gériatriques avec RAN-OLANZAPINE. Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, AVERTISSEMENTS

ET PRÉCAUTIONS, Populations Spéciales, et DOSAGE ET ADMINISTRATION sections.

Pédiatrie (< 18 ans) : La sécurité et l'efficacité de la RAN-OLANZAPINE n'ont pas été établies chez les populations pédiatriques et son utilisation n'est pas recommandée. Voir aussi AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS, Pédiatrie (< 18 ans) et RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Autres essais expérimentaux, Événements indésirables chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans).

CONTRE-INDICATIONS

L'RAN-OLANZAPINE (OLANZAPINE) est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou aux excipients du produit. Pour une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION et EMBALLAGE.

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Syndrome neuroleptique malin :

Le syndrome neuroleptique malin (NMS) est un complexe symptomatique potentiellement mortel qui a été rapporté en association avec des antipsychotiques, dont l'olanzapine.

Les manifestations cliniques du NMS sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, un altération de l'état mental et des signes d'instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). D'autres signes peuvent inclure une augmentation de la phosphokinase créatine, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Pour établir un diagnostic, il est important d'identifier les cas où la présentation clinique inclut à la fois une maladie médicale grave (par exemple, pneumonie, infection systémique, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux (EPS) non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel incluent la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre des médicaments et la pathologie primaire du système

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS SÉRIEUX

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence:

Les patients âgés atteints de démence traités avec des antipsychotiques atypiques présentent un risque de décès plus élevé que par placebo. Les analyses de treize essais contrôlés par placebo avec divers antipsychotiques atypiques (durée modale de 10 semaines) chez ces patients ont montré une augmentation moyenne de 1,6 fois le taux de mortalité chez les patients traités sous médicament. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient être soit cardiovasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite), soit infectieux (par exemple, pneumonie). (Voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Populations spéciales, Utilisation chez les patients gériatriques atteints de démence).

nerveux central.

La prise en charge de la NMS doit inclure 1) l'arrêt immédiat de tous les antipsychotiques, y compris l'olanzapine et d'autres médicaments non essentiels au traitement ; 2) traitement intensif des symptômes et surveillance médicale ; et 3) traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'existe pas d'accord général sur un traitement pharmacologique spécifique pour le NMS non compliqué.

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après sa récupération du NMS, la réintroduction potentielle d'un traitement doit être très soigneusement envisagée. Le patient doit être soigneusement surveillé puisque des récidives de NMS ont été signalées.

Prise de poids :

L'olanzapine a été associée à la prise de poids lors des essais cliniques. Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'indice de masse corporelle (IMC) de base (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, autres événements indésirables observés lors des essais cliniques avec l'olanzapine à toutes les indications, variations de poids). En utilisant des données regroupées de patients traités à l'olanzapine dans la plage de dosage de 5 mg à 20 mg par jour, le gain moyen par jour était de 5,4 kg. La variation moyenne de poids était comparable pour les patients atteints de schizophrénie et de manie bipolaire. Une analyse rétrospective de 573 patients recevant de l'olanzapine pendant jusqu'à 3 ans a révélé que la dose n'était pas un prédicteur significatif de changements de poids à long terme plus importants.

Dans les études à long terme (au moins 48 semaines), l'ampleur de la prise de poids et la proportion de patients traités à l'olanzapine ayant eu une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles des études à court terme. Le pourcentage de patients ayant pris ≥ 25 % de leur poids corporel de base avec une exposition prolongée était très fréquent (≥ 10 %).

Régulation de la température corporelle :

La perturbation de la capacité du corps à réduire la température centrale a été attribuée à des agents antipsychotiques. Une attention appropriée est recommandée lors de la prescription de RAN-OLANZAPINE pour les patients présentant des affections pouvant contribuer à une élévation de la température centrale, par exemple, faire beaucoup d'exercice, être exposé à une chaleur extrême, recevoir des médicaments concomitants avec une activité anticholinergique, ou être exposés à la déshydratation.

Effet potentiel sur la performance cognitive et motrice :

Comme le RAN-OLANZAPINE peut provoquer de la somnolence, il convient de prévoir les patients quant à l'utilisation de machines dangereuses, y compris des véhicules motorisés, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie à base de RAN-OLANZAPINE ne les affecte pas négativement.

Chutes :

L'RAN-OLANZAPINE peut provoquer somnolence, hypotension posturale (orthostatique), instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, de pathologies ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, effectuez des évaluations des risques de chute lors de l'initiation du traitement antipsychotique et de façon récurrente pour les patients sous traitement antipsychotique à long terme.

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour les données animales, voir la partie II : Section TOXICOLOGIE.

Cardio

Hypotension et syncope :

Comme pour d'autres médicaments présentant une activité bloquante élevée des récepteurs alpha-1 adrénergiques, le RAN-OLANZAPINE peut induire une hypotension orthostatique, une tachycardie, des vertiges, et parfois une syncope, surtout au début du traitement. Dans une base de données d'essais cliniques portant sur 2500 patients traités à l'olanzapine orale, la syncope a été rapportée chez 0,6 % (15/2500). Le risque d'hypotension orthostatique et de syncope peut être réduit en initiant un traitement à 5 mg de diamètre par jour (voir section DOSAGE ET ADMINISTRATION). Une titration plus progressive vers la dose cible devrait être envisagée en cas d'hypotension.

L'RAN-OLANZAPINE doit être utilisée avec une prudence particulière chez les patients présentant des maladies cardiovasculaires connues (antécédents d'infarctus ou d'ischémie du myocarde, d'insuffisance cardiaque ou d'anomalies de conduction), de maladies cérébrovasculaires et de conditions susceptibles de prédisposer les patients à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par médicaments antihypertensifs).

Thromboembolie veineuse :

Un thromboembolisme veineux (TEV), incluant une embolie pulmonaire fatale, a été rapporté en association temporelle avec des antipsychotiques, dont l'olanzapine, dans des rapports de cas et/ou des études observationnelles. Lors de la prescription de RAN-OLANZAPINE, tous les facteurs de risque potentiels d'EVP doivent être identifiés et des mesures préventives doivent être prises, d'autant plus que les patients atteints de schizophrénie présentent souvent des facteurs de risque pour l'EVP. Des cas très rares d'ETV ont été rapportés chez des patients traités à l'olanzapine durant la période post-commercialisation.

Intervalle QT :

Dans les essais cliniques, les prolongations cliniquement significatives de la QTc (correction QT de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à tout moment après la référence initiale chez les patients présentant une QTcF de base < 500 msec) étaient rares (0,1 % à 1 %) chez les patients traités à l'olanzapine, sans différences significatives dans les événements cardiaques associés par rapport au placebo. Cependant, comme pour d'autres antipsychotiques, il convient de faire preuve de prudence lorsque l'olanzapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l'intervalle QTc, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients atteints du syndrome de QT long congénital, d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésie (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables post-commercialisation).

Décès cardiaque :

Dans une étude observationnelle rétrospective, les patients traités avec des antipsychotiques atypiques (y compris l'olanzapine) ou des antipsychotiques typiques présentaient une augmentation similaire de la mort subite cardiaque présumée (SCD) liée à la dose par rapport aux non-utilisateurs d'antipsychotiques (presque deux fois plus de risque que pour les non-consommateurs). Dans les rapports post-commercialisation avec l'olanzapine, l'apparition de SCD a été très rarement rapportée.

Endocrine et métabolisme

Hyperglycémie :

Comme pour certains autres antipsychotiques, l'exacerbation d'un diabète préexistant et de l'hyperglycémie a été rarement rapportée, et l'acidocétose diabétique ainsi que le coma diabétique, y compris certains cas mortels, ont été très rarement signalés lors de l'utilisation de l'olanzapine, parfois chez des patients sans antécédents rapportés d'hyperglycémie (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES ; Section sur les réactions indésirables post-commercialisation). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Les patients doivent bénéficier d'un suivi de base et périodique de la glycémie et du poids corporel.

Dans les essais cliniques (jusqu'à 52 semaines), l'olanzapine a été associée à une variation moyenne plus importante de la glycémie par rapport au placebo. Des changements cliniquement significatifs de la glycémie à jeun à l'émergence du traitement ont été observés chez des patients présentant ou sans preuve de dysrégulation du glucose au départ (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, autres événements indésirables observés lors des essais cliniques avec l'olanzapine à toutes les indications, modifications de la glycémie).

L'évaluation de la relation entre l'utilisation atypique d'antipsychotiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients schizophréniques et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation atypique d'antipsychotiques et les événements indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas entièrement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'événements indésirables liés à l'hyperglycémie émergente du traitement dans

Patients traités avec des antipsychotiques atypiques. Aucune estimation précise du risque pour les événements indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités avec des antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles.

Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour détecter des symptômes d'hyperglycémie, notamment la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie lors d'un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent passer un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté ; Cependant, certains patients ont dû poursuivre un traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré qui ont commencé un traitement atypique d'antipsychotiques doivent être surveillés régulièrement pour détecter une aggravation du contrôle du glucose.

Hyperprolactinémie :

Comme pour d'autres médicaments qui bloquent la dopamine D2 et/ou les récepteurs de la sérotonine 5-HT2, l'olanzapine peut augmenter les niveaux de prolactine. Les élévations associées au traitement à l'olanzapine sont généralement légères et peuvent diminuer au cours de l'administration continue.

Puisque les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont dépendants de la prolactine in vitro, le RAN-LANZAPINE ne doit être administré qu'aux patientes ayant déjà été détecté un cancer du sein si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l'envie d'un traitement par RAN-OLANZAPINE chez les patients atteints de tumeurs hypophysaires. Les manifestations possibles associées à des niveaux élevés de prolactine sont l'aménorrhée, la galactorrhée et la ménorraghie.

Comme c'est courant avec les composés stimulant la libération de prolactine, l'administration d'olanzapine a entraîné une augmentation de l'incidence des néoplasies mammaires chez les rats et les souris. Les différences physiologiques entre rats et humains concernant la prolactine rendent la signification clinique de ces résultats obscure. À ce jour, aucune étude clinique ni épidémiologique n'a démontré d'association entre l'administration chronique de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire.

L'hyperprolactinémie de longue date, associée à un hypogonadisme, peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse chez les sujets féminins et masculins.

Lipides :

Des augmentations des lipides ont été observées chez des patients traités à l'olanzapine dans des essais cliniques contrôlés par placebo. Des changements cliniquement significatifs en situation de traitement émergent des lipides à jeun ont été observés chez des patients présentant ou sans preuve de dyslipidémie au départ (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES ; Autres effets indésirables observés lors des essais cliniques avec l'olanzapine sur toutes les indications, section lipides). Un suivi clinique approprié est recommandé, incluant des évaluations lipidiques de base et de suivi.

Gastro-intestinal

Effet antiémétique :

Conformément à ses effets antagonistes de la dopamine, l'olanzapine peut avoir un effet antiémétique. Un tel effet peut masquer des signes de toxicité dus à un surdosage d'autres médicaments, ou bien masquer des symptômes de maladie tels qu'une tumeur cérébrale ou une obstruction intestinale.

Génitourinaire

Priapisme :

Des cas rares de priapisme ont été rapportés avec l'utilisation d'antipsychotiques, comme l'olanzapine. Cette réaction indésirable, comme pour d'autres médicaments psychotropes, ne semblait pas dépendante de la dose et ne correspondait pas à la durée du traitement. Le mécanisme d'action le plus probable du priapisme est une diminution relative du tonus sympathique.

Rétention urinaire :

L'olanzapine possède des propriétés anticholinergiques, qui peuvent entraîner des réactions indésirables telles que rétention urinaire. Plusieurs rapports graves post-commercialisation de rétention urinaire chez des patients traités à l'olanzapine ont été signalés et, dans certains cas, un cathétérisme a été nécessaire. L'olanzapine doit être prescrite avec prudence chez les patients ayant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire ainsi que chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de rétention urinaire (par exemple, hyperplasie bénigne de la prostate).

L'RAN-OLANZAPINE doit également être prescrite avec prudence aux patients recevant des médicaments présentant une activité anticholinergique, pouvant affecter l'urination.

Hématologique

Indices hématologiques :

Dans les essais cliniques oraux sur l'olanzapine, aucune donnée n'a suggéré que l'olanzapine ait un effet négatif sur la moelle osseuse, même chez des patients ayant des antécédents de neutropénie ou de leucopénie associée à la clozapine. L'olanzapine a été associée à une incidence de 5,7 % de traitements principalement transitoires – des élévations émergentes des numéros d'éosinophiles au-dessus de la norme. Les élévations n'étaient associées à aucun symptôme, phénomène allergique identifiable ou changement d'autres indices hématologiques.

Des cas rares de leucopénie ont été signalés avec l'olanzapine. En cas de symptômes d'infection, le nombre de globules blancs et le nombre différentiel doivent être pris en compte.

Des neutropénies, des granulocytopénies et des agranulocytoses ont été signalées lors d'une utilisation d'antipsychotiques. Il est donc recommandé que les patients fassent analyser leur globule sanguine complète (NFS) avant de commencer le traitement RAN-OLANZAPINE, puis périodiquement tout au long du traitement.

Hépatique

Élévations des aminotransférases :

Lors des essais cliniques pré-commercialisation, la thérapie à l'olanzapine orale a été associée à une élévation des aminotransférases hépatiques, principalement de l'ALT (SGPT). Dans une base de données d'essais cliniques portant sur 2280 patients traités à l'olanzapine, avec des niveaux basaux d'ALT (SGPT) ≤ 60 UI/L, 5,9 % (134/2280) présentaient des élévations d'ALT (SGPT) d'urgence au traitement à > 120 UI/L, 1,9 % (44/2280) avaient des élévations à > 200 UI/L, et 0,2 % (5/2280) avaient des élévations à > 400 UI/L. Aucun patient n'avait de valeurs supérieures à 700 UI/L. Aucun des patients traités à l'olanzapine présentant des valeurs élevées d'aminotransférase n'a présenté de symptômes cliniques associés à une insuffisance hépatique. La majorité des élévations d'aminotransférase ont été observées durant les six premières semaines de traitement. La plupart des élévations étaient transitoires (66 %) tandis que les patients poursuivaient la thérapie à l'olanzapine, ou diminuaient (11 %) lors de la dernière mesure disponible. Parmi les 134 patients traités à l'olanzapine dont les niveaux d'enzymes ont augmenté à

> 120 UI/L, 20 ont arrêté le traitement (6 pour hépatique, 14 pour d'autres raisons) alors que leurs valeurs d'ALT (SGPT) continuaient d'augmenter. Chez 38 patients traités à l'olanzapine avec une ALT de base (SGPT) > 90 UI/L, aucun n'a constaté une élévation à > 400 UI/L.

De rares rapports post-commercialisation d'hépatite ont été reçus. Des cas très rares de lésions hépatiques choléstatiques ou mixtes ont également été rapportés après la mise en marché. Insuffisance hépatique, L'inclusion des décès a également été très rarement rapportée après la mise en marché. Voir la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES POST-COMMERCIALISATION DES

MÉDICAMENTS.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de RAN-OLANZAPINE chez les patients présentant des troubles hépatiques préexistants, chez les patients traités avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, ou si des signes ou symptômes d'insuffisance hépatique apparaissent en urgence thérapeutique.

Pour les patients ayant connu ou suspecté une fonction hépatique anormale avant le début de l'olanzapine, une évaluation clinique standard, incluant la mesure des niveaux d'aminotransférase, est recommandée. Une réévaluation clinique périodique des niveaux d'aminotransférase est recommandée pour ces patients, ainsi que pour ceux qui développent des signes et symptômes suggérant une nouvelle apparition d'une maladie hépatique lors d'une thérapie à l'olanzapine.

Neurologique

Dyskinésie tardive :

La dyskinésie tardive (TD), un syndrome constitué de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles, est associée à l'utilisation de médicaments antipsychotiques. La dyskinésie tardive survient plus fréquemment chez les patients âgés ; cependant, des patients de tout âge peuvent être affectés. On ignore si les antipsychotiques peuvent différer dans leur potentiel de causer la TD. Cependant, lors des essais de maintien à long terme, en double aveugle et schizophrénie d'extension (894 patients traités à l'olanzapine ; traitement médian à l'olanzapine, 237 jours), l'olanzapine a été associée à une incidence statistiquement significativement plus faible de dyskinésie émergente du traitement comparée à l'halopéridol. Lors d'essais de maintien bipolaire prolongés en double aveugle en monothérapie (567 patients traités à l'olanzapine, pendant jusqu'à 1 an), aucun cas de TD n'a été observé dans les bras à olanzapine, déterminé soit par les événements indésirables rapportés, soit par l'Échelle du mouvement involontaire anormal (AIMS). La TD a été signalée très rarement (≤0,0025 %) lors de la surveillance post-commercialisation.

Le risque de développer une dyskinésie tardive et le risque qu'elle devienne irréversible sont considérés comme augmentent à mesure que la durée du traitement et la dose cumulative d'antipsychotiques augmentent. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que moins fréquemment, après des périodes relativement brèves de traitement à faible dose. Aucun traitement connu n'existe pour les cas établis de TD. Le syndrome peut disparaître, partiellement ou totalement, si le traitement antipsychotique est interrompu. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer les signes et symptômes de la dyskinésie tardive, masquant ainsi le processus sous-jacent.

Compte tenu de ces considérations, la RAN-OLANZAPINE doit être prescrite de manière à minimiser le risque de dyskinésie tardive. Comme pour tout antipsychotique, le RAN-

OLANZAPINE doit être réservé aux patients qui semblent en tirer un bénéfice substantiel. Dans ces cas, la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Si des signes ou symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous RAN-OLANZAPINE, il convient de considérer l'arrêt du médicament. Cependant, certains patients peuvent bénéficier d'un traitement continu avec RAN-OLANZAPINE malgré la présence du syndrome.

Crises :

Les neuroleptiques conventionnels sont connus pour abaisser le seuil de crise. Dans les essais cliniques, des crises ont été survenues chez un petit nombre (0,9 %, 22/2500) de patients traités à l'olanzapine. Il y avait des facteurs de confusion qui pouvaient contribuer à la survenue des crises dans beaucoup de ces cas. L'RAN-OLANZAPINE doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises, présentant des conditions associées à des crises ou un seuil de crise réduit.

Psychiatrie

Suicide :

La possibilité de suicide ou de tentative de suicide est inhérente à la psychose, et par conséquent, une supervision étroite et une prise en main clinique appropriée des patients à haut risque devraient accompagner la thérapie médicamenteuse.

Renal

Acide urique :

Dans la base de données des essais cliniques avant la commercialisation, l'olanzapine orale était associée à de légères élévations d'acide urique chez certains patients. Cependant, un seul patient traité à l'olanzapine a présenté une goutte d'urgence pour le traitement, et la concentration de base d'acide urique pour ce patient était au moins aussi élevée que toutes les concentrations observées pendant la prise d'olanzapine.

Peau

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) :

Une réaction médicamenteuse à éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapportée avec une exposition à l'olanzapine. Le DRESS se compose d'une combinaison de trois ou plusieurs des éléments suivants : réaction cutanée (comme une éruption cutanée ou dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie et une ou plusieurs complications systémiques telles que l'hépatite, la néphrite, la pneumonite, la myocardite et la péricardite. Les réactions indésirables cutanées sévères sont parfois fatales. Arrêtez l'olanzapine si un DRESS est suspecté.

Femmes enceintes dans les populations spéciales :

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Il convient conseiller aux patientes d'informer leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de le faire pendant le traitement avec RAN-OLANZAPINE. Comme l'expérience humaine chez les femmes enceintes est limitée, ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Effets non tératogènes :

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris l'olanzapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage après l'accouchement. Des rapports d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. Ces complications ont varié en gravité ; alors que dans certains cas, les symptômes ont été autolimités, dans d'autres cas les nouveau-nés ont nécessité un soutien en unité de soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

L'RAN-OLANZAPINE ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère l'emportent nettement sur les risques potentiels pour le fœtus.

Accouchement :

Le parturition chez les rats n'a pas été affecté par l'olanzapine. L'effet de l'olanzapine sur le travail et l'accouchement chez l'humain est inconnu.

Femmes allaitantes :

Lactation :

Dans une étude menée auprès de femmes allaitantes et en bonne santé, l'olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. L'exposition moyenne du nourrisson (mg/kg) à l'état stable a été estimée à 1,8 % de la dose maternelle d'olanzapine (mg/kg). Il convient conseillé aux patientes de ne pas allaiter un nourrisson s'il prend du RAN - OLANZAPINE.

Pédiatrie (< 18 ans) :

La sécurité et l'efficacité de l'olanzapine chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies et son utilisation n'est pas recommandée.

Une prise de poids a été observée lors d'une utilisation atypique d'antipsychotiques chez des patients pédiatriques et adolescents. Indépendamment de tout changement pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques, la prise de poids peut être associée à des modifications négatives d'autres paramètres métaboliques (par exemple, le métabolisme du glucose et des lipides). Des troubles du poids et du métabolisme de l'enfant ont été associés à des effets cardiovasculaires défavorables à l'âge adulte. La prise de poids et les modifications d'autres paramètres métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques peuvent être plus fréquentes ou plus graves chez les patients pédiatriques et adolescents que chez les adultes.

La sécurité à long terme des antipsychotiques atypiques, y compris les effets cardiométaboliques potentiels et les effets sur la croissance, la maturation et le développement comportemental chez les patients de moins de 18 ans, n'a pas été évaluée de manière systématique.

Une augmentation de la prise de poids et des altérations lipidiques a été rapportée chez les adolescents par rapport aux adultes. Les adolescents traités avec de l'olanzapine ont présenté une incidence significativement plus élevée de taux de prolactine et des augmentations moyennes significativement plus élevées de la prolactine par rapport aux adultes. Les élévations hépatiques d'aminotransférase sont plus fréquentes chez les adolescents que chez les adultes. Les événements liés à la sédation sont plus fréquents chez les adolescents que chez les adultes.

Voir aussi Réactions indésirables/Autres essais expérimentaux/Événements indésirables chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus atteints de schizophrénie ou de troubles apparentés exposés à l'olanzapine orale lors des essais cliniques était limité (N = 44). Il convient donc de faire preuve de prudence dans l'utilisation de l'olanzapine chez les patients âgés, en reconnaissant les dysfonctionnements hépatiques, rénaux, du système nerveux central et cardiovasculaires plus fréquents, ainsi que l'utilisation plus fréquente des médicaments concomitants chez cette population (voir la section DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Utilisation chez les patients gériatriques atteints de démence

Mortalité globale :

Les patients âgés atteints de démence traités avec des antipsychotiques atypiques ont montré une mortalité accrue par rapport au placebo dans une méta-analyse de 13 essais contrôlés portant sur divers antipsychotiques atypiques. Dans cinq essais contrôlés par placebo avec de l'olanzapine orale dans cette population, l'incidence de mortalité était de 3,5 % chez les patients traités à l'olanzapine contre 1,5 % pour les patients traités par placebo. L'RAN-OLANZAPINE n'est pas indiquée chez les patients âgés atteints de démence.

Dysphagie :

La dysmobilité œsophagienne et l'aspiration ont été associées à l'utilisation de médicaments antipsychotiques. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer avancée. L'olanzapine et d'autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie d'aspiration.

Événements indésirables cérébrovasculaires (ECV), y compris l'AVC, chez les patients âgés atteints de démence :

Des événements indésirables cérébrovasculaires (par exemple, AVC, crise ischémique transitoire), y compris les décès, ont été rapportés dans des essais d'olanzapine chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence. Dans les études contrôlées par placebo, l'incidence des ECV était plus élevée chez les patients traités à l'olanzapine par rapport aux patients traités par placebo (1,3 % contre 0,4 %, respectivement ; voir la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES). L'RAN-OLANZAPINE n'est pas approuvée pour le traitement des patients âgés atteints de démence. Il n'existe pas suffisamment de preuves pour déterminer si les ECV chez les patients âgés atteints de démence sont spécifiquement associés à l'olanzapine ou à tous les antipsychotiques. Les données des essais cliniques semblent suggérer que les patients ayant reçu un diagnostic de démence vasculaire ou de type mixte avaient une probabilité plus élevée de développer des ECV que d'autres types de démence.

Les risques et bénéfices de l'utilisation de l'olanzapine chez les patients âgés atteints de démence doivent être évalués en tenant compte des prédicteurs de risque pour les AVC chez chaque patient.

Les patients/aidants doivent être invités à signaler immédiatement les signes et symptômes d'éventuelles CVAE, tels qu'une faiblesse ou un engourdissement soudain du visage, des bras ou des jambes, ainsi que des troubles de la parole ou de la vision.

Utilisation chez les patients présentant d'autres maladies concomitantes :

L'expérience clinique avec l'olanzapine chez les patients atteints de maladie concomitante est limitée. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation de l'olanzapine chez des patients atteints de maladies ou de conditions pouvant affecter le métabolisme ou l'activité pharmacodynamique de l'olanzapine (voir la section DOSAGE AND ADMINISTRATION et la Partie II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Utilisation chez les patients atteints de troubles cardiaques :

L'olanzapine n'a pas été évaluée chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de maladies cardiaques instables. Les patients atteints de ces affections ont été exclus des essais cliniques pré-commercialisation. Utilisation chez les patients diabétiques et facteurs de risque pour le développement du diabète :

Comme pour certains autres antipsychotiques, une exacerbation d'un diabète préexistant et de l'hyperglycémie a été rarement rapportée, et l'acidocétose diabétique ainsi que le coma diabétique, y compris certains cas mortels, ont été rapportés très rarement lors de l'utilisation de l'olanzapine, parfois chez des patients sans antécédents rapportés d'hyperglycémie (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, section Réactions indésirables post-commercialisation). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui pourrait être un facteur prédisposant. Un suivi clinique approprié est recommandé chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque pour le développement du diabète.

Utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et hépatique :

De petites études cliniques en pharmacologie à dose unique (voir la section Partie II : pharmacologie détaillée) n'ont révélé aucune altération majeure de la pharmacocinétique de l'olanzapine chez des sujets souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Compte tenu de l'expérience clinique limitée avec l'olanzapine chez les patients atteints de ces affections, il convient de faire preuve de prudence (voir la section DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Autres maladies concomitantes :

Comme l'olanzapine a démontré une activité anticholinergique in vitro, la prudence est recommandée lors de la prescription aux patients présentant une hypertrophie prostatique symptomatique, un glaucome à angle étroit ou un iléus paralytique et des affections associées.

Dans les essais cliniques, un seul cas d'hypertension intracrânienne préexistante a été aggravé.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Les fréquences indiquées des événements indésirables représentent la proportion d'individus ayant subi au moins une fois un événement indésirable d'urgence thérapeutique du type mentionné. Un événement était considéré comme émergent au traitement s'il survenait pour la première fois ou s'aggravait pendant le traitement après une évaluation de base. Il est important de souligner que, bien que les événements aient été rapportés pendant la thérapie, ils n'ont pas nécessairement été causés par la thérapie.

Réactions indésirables aux médicaments lors d'un essai clinique

Le prescripteur doit être conscient que les chiffres des tableaux et des tabulations ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires dans le cadre de la pratique médicale habituelle lorsque les caractéristiques des patients et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui prévalaient dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus lors d'autres études cliniques impliquant différents traitements, usages et chercheurs. Les chiffres cités fournissent cependant au médecin prescripteur une certaine base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets secondaires dans les populations étudiées.

Incidence des événements indésirables associés à l'arrêt :

Schizophrénie et troubles associés :

Dans les essais à court terme contrôlés par placebo, il n'y a pas eu de différence statistiquement significative dans les taux d'arrêt de l'olanzapine ou du placebo attribués aux effets indésirables. Globalement, 5 % des patients traités à l'olanzapine ont arrêté le traitement pour des effets indésirables, contre 6 % des patients traités par placebo. Cependant, les arrêts dus à des élévations d'ALT (SGPT) étaient considérés comme liés au médicament (2 % pour l'olanzapine contre 0 % pour le placebo) (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, sous-section rénale).

Trouble bipolaire :

Bipolaire manie

Dans les essais cliniques à court terme contrôlés par placebo, il n'y a pas eu de différence globale dans l'incidence de l'arrêt dû aux effets indésirables (2 % pour l'olanzapine contre 2 % pour le placebo).

Entretien bipolaire

Dans l'essai clinique à long terme (1 an) contrôlé par placebo, sur les 225 patients traités à l'olanzapine, 16 % (n = 35) ont été arrêtés en raison d'un effet indésirable, contre 9 % (n = 12) des 136 patients traités par placebo.

Dans l'essai clinique à long terme (1 an) contrôlé actif, sur les 217 patients traités à l'olanzapine, 19 % (n = 41) ont été arrêtés en raison d'un effet indésirable, contre 26 % (n = 55) des 214 patients traités au lithium.

Tous les essais à court terme - Essais sur la schizophrénie et la manie bipolaire :

Dans des essais cliniques à court terme contrôlés activement, sur 1 796 patients traités par voie orale à l'olanzapine dans des essais cliniques comparatifs avec l'halopéridol, 98 (5 %) ont arrêté le traitement pour des effets indésirables contre 66 des 810 (8 %) patients traités par l'halopéridol.

Tous les essais à court terme - Base de données intégrée globale de sécurité :

Dans une base de données d'essais cliniques avant la mise sur le marché de 2500 patients traités à l'olanzapine, 14,9 % (372/2500) ont été arrêtés en raison d'un événement indésirable. Environ la moitié (183/372) de ces interruptions étaient associées à la psychopathologie sous-jacente. D'autres événements indésirables les plus couramment rapportés (incidence de 0,5 %

• 0,6 %) comme cause de l'arrêt chez les patientes traitées à l'olanzapine étaient : augmentation de l'ALT (SGPT), grossesse non désirée, augmentation de la créatine phosphokinase et convulsions.

Incidence des événements indésirables fréquemment observés :

Schizophrénie et troubles associés :

Dans les essais contrôlés par placebo sur la schizophrénie, les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de l'olanzapine (incidence de ≥ 5 % et au moins deux fois placebo) étaient : vertiges (11 % pour l'olanzapine contre 4 % pour le placebo), constipation (9 % contre 3 %), augmentation de l'ALT (SGPT) (8 % contre 3 %), trouble de la personnalité (8 % contre 4 %), prise de poids (6 % contre 1 %), akathisie (5 %

contre 1 %), et l'hypotension posturale (5 % contre 2 %).

Trouble bipolaire :

Bipolaire manie

Dans les essais contrôlés par placebo par monothérapie bipolaire maniaque, les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation d'olanzapine (incidence de ≥5 % et au moins deux fois placebo) étaient : somnolence (35 % contre 13 %), bouche sèche (22 % contre 7 %), vertiges (18 % contre 6 %). asthénie (15 % contre 6 %), constipation (11 % contre 5 %), dyspepsie (11 % contre 5 %), appétit accru (6 % contre 3 %) et tremblement (6 % contre 3 %).

Dans les essais combinés contrôlés par placebo pour la manie bipolaire, les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à la combinaison d'olanzapine et de lithium ou de valproate (incidence de ≥ 5 % et au moins deux fois placebo) étaient : la bouche sèche (32 % pour la combinaison olanzapine contre 9 % pour le placebo), la prise de poids (26 % contre 7 %), l'appétit accru (24 % contre 8 %), les vertiges (14 % contre 7 %), douleurs dorsales (8 % contre 4 %), constipation (8 % contre 4 %), troubles de la parole (7 % contre 1 %), augmentation la salivation (6 % contre 2 %), l'amnésie (5 % contre 2 %) et la paresthésie (5 % contre 2 %). En plus de ce dernier La liste des événements indésirables identifiés lors des essais cliniques combinés de manie bipolaire (tremblement de tremblement (≥ 10 %) a également été établie.

Entretien bipolaire

Dans l'essai clinique contrôlé par placebo d'un an sur le trouble bipolaire, les événements indésirables les plus fréquemment observés associés à l'olanzapine (incidence de ≥ 5 % et au moins deux fois placebo) étaient : augmentation du poids (8 % pour l'olanzapine contre 1,5 % pour le placebo), le syndrome de céphalée (6,7 % contre 2,9 %), la fatigue (6,2 % contre 1,5 %), la dépression (5,8 % contre 2,9 %).

Autres essais d'indication :

Des démarches anormales et des chutes ont été observées très fréquemment (≥10 %) dans des essais cliniques portant sur des patients âgés atteints de psychose liée à la démence. De plus, l'incontinence urinaire et la pneumonie étaient fréquemment rapportées (≥ 1 % et <10 %) chez ces patients.

Dans les essais cliniques chez des patients atteints de psychose induite par des médicaments (agoniste de la dopamine) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation des symptômes et hallucinations parkinsoniennes a été rapportée très fréquemment et plus fréquemment qu'avec le placebo.

Événements indésirables survenant avec une incidence de 1 % ou plus chez les patients traités oralement à l'olanzapine :

Certaines parties de la discussion ci-dessous relatives aux paramètres de sécurité objectives ou numériques proviennent d'études sur des patients atteints de schizophrénie et n'ont pas été reproduites pour des essais sur le trouble bipolaire. Cependant, ces informations s'appliquent généralement aussi au trouble bipolaire. Le tableau 1 énumère l'incidence des événements indésirables liés à l'émergence du traitement, arrondie au plus proche pourcentage, survenus lors d'un traitement aigu (jusqu'à 6 semaines) de schizophrénie chez 1 % ou plus des patients traités

par olanzapine orale (doses ≥ 2,5 mg/jour) où l'incidence chez les patients traités par olanzapine était supérieure à celle des patients traités par placebo.

Tableau 1 : Essais sur la schizophrénie : incidence des événements indésirables émergents au traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo avec olanzapine orale – phase aiguë 1

¹ Les événements suivants ont eu une incidence égale ou inférieure à celle du placebo : rêves anormaux, blessure accidentelle, anorexie, apathie, asthénie, rigidité des roues dentées, confusion, conjonctivite, dépression, diarrhée, dysménorrhée3, dyspepsie, ecchymose, instabilité émotionnelle, hallucinations, hyperkinésie, hypertension, hypokinésie, augmentation de la libido, myalgie, nausées, réaction paranoïde, paresthésie, pruritus, éruption cutanée, réaction schizophrène, transpiration, pensée anormale, caries dentaires, vaginite3, vomissements.

² Statistiquement significativement plus fréquents chez les patients traités avec de l'olanzapine orale que chez ceux traités par placebo.

³ Dénominateurs utilisés étaient uniquement pour les femmes (N = 41 olanzapine ; N = 23 placebo).

Autres événements indésirables issus des essais sur la schizophrénie :

Certaines parties de la discussion ci-dessous concernant les paramètres de sécurité objectifs ou numériques, à savoir les changements des signes vitaux, la prise de poids, les modifications de laboratoire et les modifications ECG, proviennent d'études sur des patients atteints de schizophrénie et n'ont pas été dupliquées pour la manie bipolaire. Cependant, ces informations s'appliquent généralement aussi à la manie bipolaire.

Changements de poids :

Lors d'un traitement aigu (jusqu'à 6 semaines) dans des essais cliniques contrôlés comparant l'olanzapine au placebo dans le traitement de la schizophrénie, les pourcentages de patients ayant pris du poids ≥ 7 % du poids corporel de base à tout moment étaient de 29 % pour l'olanzapine et de 3 % pour le placebo, ce qui constituait une différence statistiquement significative. La prise de poids moyenne lors d'une thérapie aiguë chez les patients traités à l'olanzapine était de 2,8 kg. Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'indice de masse corporelle (IMC) de base. Dans les essais de schizophrénie d'extension à long terme, la prise de poids moyenne était de 5,4 kg, et 56 % des patients traités à l'olanzapine ont pris du poids >7 % du poids corporel initial. Dans les essais de maintien du trouble bipolaire par extension à long terme, une prise de poids moyenne de 3,8 kg a été observée, et chez 31 % des patients traités à l'olanzapine, ils ont pris du poids >7 % du poids corporel de base (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrine et métabolisme).

Changements des signes vitaux :

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, l'hypotension orthostatique (diminution supérieure à 30 mm de la pression systolique) est apparue avec une incidence de 5 % chez les patients traités par voie orale à l'olanzapine, contre 2 % chez les patients traités par placebo (les mesures des signes vitaux n'ont été recueillies qu'après 3 à 7 jours de traitement à l'olanzapine). L'olanzapine orale a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 2,4 battements par minute par rapport à un changement total chez les patients traités par placebo (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, sous-section cardiovasculaire).

Changements de laboratoire :

L'olanzapine est associée à des augmentations asymptomatiques de SGPT, SGOT et GGT (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, sous-section hépatique). L'olanzapine est également associée à des augmentations généralement légères de la prolactine sérique, qui diminue généralement avec la poursuite du traitement médicamenteux. L'olanzapine est également associée à des élévations asymptomatiques des éosinophiles et de l'acide urique (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, sous-section rénale), ainsi qu'à une diminution du bicarbonate sérique.

Modifications de l'ECG :

Les comparaisons entre groupes pour les essais contrôlés par placebo regroupés n'ont révélé aucune différence statistiquement significative entre olanzapine et placebo dans les proportions de patients présentant des changements potentiellement importants dans les paramètres ECG, y compris le QT, le QTc et les intervalles PR.

Autres événements indésirables observés lors des essais cliniques avec l'olanzapine dans tous les cas

La discussion suivante concerne principalement la prise de poids, les lipides et les variations de glucose observées lors des essais cliniques sous toutes les indications.

Changements de poids :

La prise de poids a été très fréquemment observée chez les patients traités à l'olanzapine lors des essais cliniques. Dans 13 études de monothérapie à l'olanzapine contrôlées par placebo, 22,2 % des patients traités à l'olanzapine ont gagné ≥ 7 % de leur poids corporel initial contre 3 % des patients traités par placebo, avec une exposition médiane à l'événement de 8 semaines ; 4,2 % des patients traités à l'olanzapine ont gagné ≥ 15 % de leur poids de base contre 0,3 % des patients traités par placebo, avec une exposition médiane à l'événement de 12 semaines. Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'indice de masse corporelle (IMC) de base.

Dans les études à long terme (au moins 48 semaines), l'ampleur de la prise de poids et la proportion de patients traités à l'olanzapine ayant eu une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles des études à court terme. Le pourcentage de patients ayant pris ≥25 % de leur poids corporel de base lors d'une exposition prolongée était très fréquent (≥10 %).

Lipides :

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo d'une durée allant jusqu'à 12 semaines, les patients traités à l'olanzapine ont constaté une augmentation moyenne plus importante du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides à jeun par rapport aux patients traités par placebo.

Les augmentations moyennes des valeurs lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) étaient plus importantes chez les patients sans signe de dysrégulation lipidique au départ. Cependant, pour les variations moyennes des triglycérides à jeun, la différence entre l'olanzapine et le placebo était plus importante chez les patients présentant des signes de dysrégulation lipidique au départ. Élévations des niveaux de triglycérides à jeun

≥ 11,3 mmol/L ont été observés de façon rare avec l'utilisation d'olanzapine (durée médiane d'exposition de 8 semaines).

Tableau 2 : Évolutions des valeurs lipidiques à jeun issues d'études adultes contrôlées par placebo avec monothérapie à l'olanzapine et durée du traitement jusqu'à 12 semaines

* Durée médiane de l'exposition : 8 semaines.

Pour le cholestérol HDL à jeun, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les patients traités à l'olanzapine et ceux traités par placebo (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrine et métabolisme).

La proportion de patients ayant présenté des changements du cholestérol total, du LDL ou des triglycérides passant de normaux ou limites à élevés, ou des variations du HDL passant de normale ou limite à bas, était plus élevée dans les études à long terme (au moins 48 semaines) comparé aux études à court terme.

Des changements cliniquement significatifs des lipides à jeun en urgence de traitement ont été observés chez des patients présentant ou sans preuve de dyslipidémie au départ.

Changements de glucose :

Dans les essais cliniques (jusqu'à 52 semaines), l'olanzapine a été associée à une variation moyenne plus importante de la glycémie par rapport au placebo.

La différence dans les variations moyennes entre l'olanzapine et le placebo était plus importante chez les patients présentant des signes de dysrégulation du glucose au départ (y compris ceux diagnostiqués avec un diabète sucré ou répondant à des critères suggérant une hyperglycémie), et ces patients présentaient une augmentation plus importante de l'HbA1c par rapport au placebo.

Chez les patients avec des taux de glucose à jeun au départ normaux (<5,5 mmol/L), 2,2 % (N = 543) des personnes traitées à l'olanzapine (durée médiane d'exposition de 8 semaines) présentaient des taux de glucose élevés (≥ 6,99 mmol/L) lors du traitement à l'olanzapine contre 3,4 % (N = 293) de celles traitées par placebo. Chez les patients présentant des taux de glucose à jeun à la limite de base (≥ 5,5 mmol/L et < 6,99 mmol/L), 17,4 % (N = 178) de ceux traités à l'olanzapine (durée médiane d'exposition de 5 semaines) ont montré des taux de glucose élevés (≥ 6,99 mmol/L) lors du traitement à l'olanzapine contre 11,5 % (N = 96) des personnes traitées par placebo.

La proportion de patients ayant connu un changement du taux de glucose passant de normal ou limite au départ à élevé a augmenté au fil du temps. Des changements cliniquement significatifs de la glycémie à jeun d'urgence du traitement ont été observés chez des patients présentant ou sans preuve de dysrégulation du glucose au départ.

La glycosurie était fréquemment rapportée chez les patients traités à l'olanzapine lors des essais cliniques.

Prolactine :

Dans des essais cliniques contrôlés (jusqu'à 12 semaines), des élévations de la prolactine ont été observées chez 30 % des patients traités à l'olanzapine, contre 10,5 % des patients traités par placebo. Chez la majorité de ces patients, les élévations étaient légères. Chez les patientes atteintes de schizophrénie, les effets indésirables liés aux règles potentiellement associés à des élévations de prolactine1 étaient fréquents (< 10 % à ≥ 1 %), tandis que les effets indésirables liés à la fonction sexuelle et au sein étaient peu fréquents (< 1 % à ≥ 0,1 %). Chez les patientes traitées pour d'autres troubles mentaux2, les effets indésirables liés à la fonction sexuelle (dysfonction érectile, diminution de la libido, perte de libido, orgasme anormal) potentiellement associés à des élévations de la prolactine étaient fréquents (< 10 % à ≥ 1 %), tandis que les effets indésirables liés au sein et aux règles étaient rares (< 1 % à ≥ 0,1 %).

Changements des signes vitaux :

La bradycardie a été observée de façon rare dans les essais cliniques.

Réactions de photosensibilité :

Des réactions de photosensibilité ont été observées de façon rare dans les essais cliniques.

• 1 Analyse des TEAEs jusqu'à 52 semaines de traitement
• 2 Dépression bipolaire, dépression psychotique, trouble de la personnalité borderline et manie bipolaire

Le tableau 3 résume les principaux termes des réactions indésirables au médicament et leurs fréquences identifiées à partir d'une base de données intégrée de 42 études cliniques achevées sur l'olanzapine chez des adultes, comprenant 7 787 patients exposés à l'olanzapine dans des études cliniques contrôlées par placebo ou par comparateur.

Tableau 3 : Réactions indésirables principales issues des essais cliniques sur l'olanzapine

1Évalué par des valeurs mesurées dans la base de données des essais cliniques.

Effets indésirables dépendants de la dose :

La dosologie liée aux événements indésirables a été évaluée à partir des données d'un essai clinique avec une plage de dosage fixe. Le tableau 4 énumère les événements indésirables émergents du traitement dans lesquels la réponse à la dose a augmenté de manière statistiquement significative dans cet essai clinique.

Tableau 4 : Essais sur la schizophrénie : Effets indésirables dépendants de la dose dans une plage de dosage fixe, essai clinique contrôlé par placebo1 de l'olanzapine orale

¹ La dermatite fongique a également été rapportée avec une réponse à la dose statistiquement croissante, mais n'est pas incluse car la cause du médicament était lointaine.

Le tableau 5 énumère les événements indésirables émergents du traitement issus d'un essai randomisé, en double aveugle, à dose fixe de 8 semaines, comparant 10 (N = 199), 20 (N = 200) et 40 (N = 200) mg/jour d'olanzapine chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Des différences statistiquement significatives entre les 3 groupes de dose ont été observées pour les critères de sécurité suivants : fatigue, vertiges, élévation de la prolactine et prise de poids (variation moyenne).

Tableau 5 : Essai sur la schizophrénie : Effets indésirables dépendants de la dose à dose fixe, essai clinique contrôlé par placebo1 d'olanzapine orale

¹ étude HGLF : étude de 8 semaines, phase IV, parallèle, randomisée, double aveugle, dose fixe chez des patients atteints de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, évaluant l'efficacité dose-réponse et la sécurité de l'olanzapine 10, 20 et 40 mg/jour. Les patients ont été ajustés jusqu'à leur dose aléatoire sur 2 semaines.

² différence significative entre 10 et 40 mg/jour

³ Différence significative entre 20 et 40 mg/jour

⁴ >24,2 ng/mL (femme) ou >18,77 ng/mL (homme) à tout moment pendant l'essai

Incidence des symptômes extrapyramidaux dus au traitement :

Le tableau 6 énumère le pourcentage de patients présentant des symptômes extrapyramidaux émergents du traitement, tel qu'évalué par des analyses catégorielles d'échelles formelles lors d'un traitement aigu dans un essai clinique contrôlé comparant l'olanzapine orale à 3 plages de dosage fixes avec le placebo dans le traitement de la schizophrénie.

Tableau 6 : Essais sur la schizophrénie : symptômes extrapyramidaux émergents du traitement évalués par échelle d'évaluation Incidence dans une plage de dosage fixe, essai clinique contrôlé par placebo - ^{phase aiguë 1}

¹ Aucune différence statistiquement significative.

² Pourcentage de patients avec un score total de l'échelle de Simpson-Angus ≥ 3.

³ Pourcentage de patients avec un score mondial de l'échelle d'akathisie de Barnes ≥ 2.

Le tableau 7 énumère le pourcentage de patients présentant des symptômes extrapyramidaux émergents du traitement, évalués par des événements indésirables spontanés rapportés lors d'une thérapie aiguë dans le même essai clinique contrôlé comparant l'olanzapine orale à 3 plages de dosage fixes avec le placebo dans le traitement de la schizophrénie. Des résultats similaires ont été trouvés lors de l'essai de maintien bipolaire en monothérapie en double aveugle à long terme (jusqu'à 1 an), comparant l'olanzapine à placebo ; L'incidence statistique de l'akathisie était plus élevée pour les doses combinées d'olanzapine par rapport au placebo.

Tableau 7 : Essais sur la schizophrénie : symptômes extrapyramidaux émergents du traitement évalués par incidence d'événements indésirables dans une plage de dosage fixe orale, essai clinique contrôlé par placebo --phase aiguë 1

¹ Statistiquement différent du placebo.

² Les patients présentant les termes COSTART suivants ont été comptés dans cette catégorie : dystonie, spasme généralisé, rigidité du cou, crise oculogyrique, opisthotonos, torticolis.

³ Les patients présentant les termes COSTART suivants ont été comptés dans cette catégorie : akinésie, rigidité des roues dentées, syndrome extrapyramidal, hypertonie, hypokinésie, faciès masqué, tremblement.

⁴ Patients présentant les termes COSTART suivants ont été comptés dans cette catégorie : akathisie, hyperkinésie.

⁵ Patients présentant les termes COSTART suivants ont été comptés dans cette catégorie : syndrome buccoglosse, choréathétose, dyskinésie, dyskinésie tardive.

⁶ Patients présentant les termes COSTART suivants ont été comptés dans cette catégorie : trouble du mouvement, myoclonie, spasmements.

Autres procès d'investigation

Événements indésirables cérébrovasculaires (CVAE) chez les patients âgés atteints de démence

Les données issues de 5 essais contrôlés par placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence (Alzheimer, vasculaire et mixte ; olanzapine n = 1178 et placebo n = 478) suggèrent qu'il y avait une incidence plus élevée de l'ECVC chez les patients traités avec olanzapine par rapport aux patients traités par placebo (1,3 % contre 0,4 %, respectivement). Bien que l'incidence des ECVC n'ait pas été significativement différente lors de l'analyse avec le test exact de Fisher (p = 0,177), la différence s'est révélée significative lorsqu'on contrôlait simultanément l'âge, le sexe et le type de démence à l'aide de la régression de Poisson (p=0,0428). Quatre patients sont décédés dans le groupe olanzapine contre 1 patient dans le groupe placebo. Dans des essais de sécurité en ouverte étudiés jusqu'à 59 semaines chez des patients atteints de démence (N = 231), 7 cas d'EVC, dont 2 décès, ont été signalés (voir section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS).

Les données issues de ces essais suggèrent que les patients ayant reçu un diagnostic de démence vasculaire ou de type mixte avaient une probabilité cinq fois plus élevée de présenter des ECV que ceux diagnostiqués Alzheimer. Les informations sont insuffisantes pour déterminer si les AVC chez les patients âgés atteints de démence sont spécifiquement associés à l'olanzapine ou à tous les antipsychotiques. L'olanzapine n'est pas approuvée pour l'utilisation chez les patients âgés atteints de démence.

Mortalité globale

Les patients âgés atteints de démence traités avec des antipsychotiques atypiques ont montré une mortalité accrue par rapport au placebo dans une méta-analyse de 13 essais contrôlés portant sur divers antipsychotiques atypiques. Dans cinq essais contrôlés par placebo avec de l'olanzapine orale dans cette population, l'incidence de mortalité était de 3,5 % chez les patients traités à l'olanzapine contre 1,5 % pour les patients traités par placebo. L'RAN-OLANZAPINE n'est pas indiquée chez les patients âgés atteints de démence.

Changements de laboratoire

Dans 5 essais cliniques en double aveugle, contrôlés par placebo, portant sur des patients âgés atteints de psychose liée à la démence (n = 1184 au total dans les groupes à l'olanzapine et n = 478 au total dans les groupes placebo), les patients traités à l'olanzapine ont montré des taux d'incidence significativement plus élevés que ceux traités par placebo présentant une faible quantité d'albumine (10,4 % contre 5,5 %, respectivement), une faible hémoglobine (4,2 % contre 1,8 %) et un faible taux d'hématocrite (4,6 % contre 2,4 %). Parmi les patients ayant des valeurs basses d'albumine, 3,6 % du groupe traité par l'olanzapine contre 1,4 % dans le groupe traité par placebo ont également présenté une infection respiratoire d'urgence thérapeutique. Une relation causale entre les deux événements indésirables n'a pas été déterminée.

Événements indésirables chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans)

Les types d'événements indésirables observés chez les patients adolescents traités à l'olanzapine étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes. Bien qu'aucun essai clinique visant à comparer adolescents et adultes n'ait été mené, les données des essais chez les adolescents ont été comparées à celles des essais adultes.

L'augmentation moyenne du poids chez les adolescents (4,6 kg sur 3 semaines de durée médiane d'exposition) était plus importante que chez les adultes (2,6 kg sur 7 semaines pendant la durée médiane d'exposition).

Dans les études à long terme (au moins 24 semaines), tant l'ampleur de la prise de poids que la proportion de patients adolescents traités à l'olanzapine ayant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieurs à ceux des études à court terme et plus élevés que chez les patients adultes ayant des expositions comparables.

Avec une exposition prolongée, environ la moitié des adolescents ont pris ≥15 % et près d'un tiers ont gagné ≥25 % de leur poids corporel de base. Chez les adolescents, la prise de poids moyenne était la plus importante chez les patients en surpoids ou obèses au départ.

Les augmentations moyennes de la glycémie à jeun étaient similaires chez les adolescents et les adultes traités à l'olanzapine ; Cependant, la différence entre les groupes olanzapine et placebo était plus importante chez les adolescents que chez les adultes.

Dans des études à long terme (au moins 24 semaines), les changements de glucose de la normale au départ à élevé étaient rares (<1 % et ≥0,1 %).

Les augmentations moyennes du cholestérol total à jeun, du LDL et des triglycérides étaient généralement plus importantes chez les adolescents que chez les adultes traités à l'olanzapine. Cependant, dans les essais à court terme, les différences entre l'olanzapine et le placebo étaient similaires chez les adolescents et les adultes. La proportion de changements cliniquement significatifs en cas d'urgence de traitement dans le cholestérol total à jeun, le LDL et les triglycérides à jeun normaux à élevés était plus élevée chez les adolescents que chez les adultes, et les différences entre l'olanzapine et le placebo dans ces catégories de valeurs de laboratoire étaient également généralement plus importantes chez les adolescents. Dans des études à long terme, des changements cliniquement significatifs émergents du traitement ont été observés chez des adolescents présents ou sans signe de dyslipidémie au départ.

Comparés aux adultes, les adolescents traités à l'olanzapine ont présenté une incidence significativement plus élevée de taux élevés de prolactine (47 % chez les adolescents traités à l'olanzapine contre 30 % chez les adultes traités à l'olanzapine) et des augmentations moyennes significativement plus élevées des niveaux de prolactine.

Les élévations hépatiques d'aminotransférase (3 fois la limite supérieure de la normale) sont plus fréquentes chez les adolescents (12,1 %) que chez les adultes (5,4 %).

Les événements liés à la sédation sont plus fréquents chez les adolescents (44 %) comparativement aux adultes (29 %).

Le tableau 8 résume les principaux termes des réactions indésirables aux médicaments pour l'olanzapine comparés au placebo et leurs fréquences identifiées uniquement lors d'essais cliniques chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans). L'RAN-OLANZAPINE n'est pas indiquée chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans).

Tableau 8 : Réactions indésirables principales et fréquences des médicaments issues des essais cliniques chez des patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans)

¹ Représentait un groupe de termes MedDRA incluant : hypersomnie, léthargie, sédation, somnolence.

⁷ Durée médiane d'exposition à l'événement = 4 semaines ⁸ Durée médiane d'exposition à l'événement = 19 semaines ⁹ Durée médiane d'exposition : 3 semaines

¹⁰ La durée médiane de l'exposition était de 5 semaines

Réactions indésirables post-commercialisation des médicaments

Le tableau 9 résume les termes principaux des réactions indésirables aux médicaments et leurs fréquences identifiées à partir de la surveillance post-commercialisation mondiale, en plus de ce qui a été rapporté dans les essais cliniques (voir la section précédente RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables des médicaments lors des essais cliniques). Aucune relation causale entre l'olanzapine et l'apparition de ces événements n'a été établie.

Tableau 9 : Réactions indésirables principales observées avec les formulations d'olanzapine1

¹ Événement indésirable identifié à la suite d'une surveillance spontanée post-commercialisation.

² par exemple, éruption maculo-papulaire, réaction anaphylactoïde, angioœdème, prurite ou urticaire.

³ c'est-à-dire diaphorèse, nausées ou vomissements.

⁴ Y compris un cas de purpura thrombocytopénique.

^Le terme 5 COSTART est acidose diabétique.

⁶ terme COSTART est hyperlipémie.

⁷ Des taux de cholestérol aléatoires de ≥ 6,22 mmol/L et des taux aléatoires de triglycérides de ≥11,30 mmol/L ont été très rarement rapportés. ⁸ Événement indésirable identifié à partir de rapports post-commercialisation spontanés avec une fréquence déterminée à l'aide de la base de données d'essais cliniques sur l'olanzapine.

1. 9. Le bégaiement n'a été étudié que dans les formulations orales et la revue n'incluait pas de détails sur la formulation rapide IM.

Comme pour d'autres antipsychotiques atypiques, des rapports isolés post-commercialisation avec l'olanzapine ont été recensés sur des événements indésirables graves liés au cardiovascule, y compris des décès (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Des neutropénies, des granulocytopénies et des agranulocytoses ont été signalées lors d'une utilisation d'antipsychotiques. Il est donc recommandé que les patients fassent analyser leur globule sanguine complète (NFS) avant de commencer le traitement RAN-OLANZAPINE, puis périodiquement tout au long du traitement.

La thromboembolie veineuse (TEV), incluant une embolie pulmonaire mortelle, a été rapportée avec des antipsychotiques, dont l'olanzapine. Cependant, comme les patients nécessitant un traitement par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis pour l'ETV, tous les facteurs de risque possibles de l'ETV

par exemple, l'immobilisation doit être reconnue et des mesures préventives prises.

Les patients doivent être informés du risque de constipation sévère pendant le traitement à l'OLANZAPINE, et qu'ils doivent informer leur médecin si la constipation survient ou s'aggrave, car ils peuvent avoir besoin de laxatifs.

Des antipsychotiques atypiques, dont l'olanzapine, ont été associés à des cas d'apnée du sommeil, avec ou sans prise de poids concomitante. Chez les patients ayant des antécédents ou présentant un risque d'apnée du sommeil, la RAN-OLANZAPINE doit être prescrite avec prudence.

Les risques de somnambulisme (somnambulisme) et de troubles alimentaires liés au sommeil ont été associés à l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, dont l'olanzapine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuse

Alcool : Compte tenu des principaux effets sur le SNC de l'olanzapine, il convient de faire preuve de prudence lorsqu'elle est prise en combinaison avec d'autres drogues à action centrale et de l'alcool, car des effets pharmacologiques additifs tels qu'une sédation accrue peuvent survenir.

Lévodopa et agonistes de la dopamine : Comme elle présente un antagonisme dopaminergique in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes de la lévodopa et de la dopamine.

Agents antihypertenseurs : En raison de son potentiel d'induction d'hypotension, l'olanzapine peut renforcer les effets de certains agents antihypertenseurs. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients recevant des médicaments pouvant induire une hypotension, une bradycardie ou une dépression respiratoire.

Potentiel d'autres médicaments sur l' olanzapine :

Carbamazépine : Une thérapie concomitante à la carbamazepine peut induire le métabolisme de l'olanzapine.

Charbon activé : L'administration concomitante de charbon actif a réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 % à 60 %.

Antiacides : Les doses uniques d'antiacides (aluminium, magnésium) ou de cimétidine n'ont pas affecté la biodisponibilité orale de l'olanzapine.

Valproate : Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que l'olanzapine a peu de potentiel pour inhiber la glucuronidation du valproate, qui est la principale voie métabolique. De plus, il a été constaté que le valproate avait peu d'effet sur le métabolisme de l'olanzapine in vitro. L'administration concomitante quotidienne de 10 mg d'olanzapine pendant 2 semaines n'a pas affecté les concentrations plasmatiques à l'état stable de valproate. Par conséquent, l'administration concomitante d'olanzapine ne nécessite pas d'ajustement de la dose de valproate.

Fluoxétine : La fluoxétine (60 mg en dose unique ou 60 mg par jour pendant 8 jours) provoque une augmentation moyenne de 16 % de la concentration maximale d'olanzapine et une diminution moyenne de 16 % de l'élimination de l'olanzapine. L'ampleur de l'impact de ce facteur est faible par rapport à la variabilité globale entre les individus, et la modification de la dose n'est donc pas systématiquement recommandée.

Inducteurs du CYP1A2 : Les agents induisant le CYP1A2, tels que l'oméprazole, peuvent augmenter la clairance de l'olanzapine.

Inhibiteurs du CYP1A2 : La fluvoxamine, un inhibiteur spécifique du CYP1A2, a démontré qu' elle inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. L'augmentation moyenne de l'olanzapine Cmax après la fluvoxamine était de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'AUC à l'olanzapine était respectivement de 52 % et 108 %. Une dose initiale plus faible d'olanzapine doit être envisagée chez les patients utilisant de la fluvoxamine ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2, tels que la ciprofloxacine ou le kétoconazole. Une diminution de la dose d'olanzapine doit être envisagée si un traitement par inhibiteur de CYP1A2 est initié.

Potentiel de l'olanzapine pour influencer d'autres médicaments :

Théophylline : La pharmacocinétique de la théophylline, un médicament principalement métabolisé par le CYP1A2, n'a pas été modifiée par l'olanzapine lors d'un essai clinique avec des doses uniques de théophylline IV.

Imipramine/Désipramine : Dans les essais cliniques avec des doses uniques d'olanzapine orale, aucune inhibition du métabolisme de l'imipramine/désipramine (P450-CYP2D6) n'a été observée.

Warfarine : Dans les essais cliniques avec des doses uniques d'olanzapine par voie orale, aucune inhibition du métabolisme de la warfarine (P450 CYP2C9) n'a été observée.

Diazépam : Dans les essais cliniques avec des doses uniques d'olanzapine orale, aucune inhibition du métabolisme du diazépam (P450 CYP3A4) n'a été observée.

Lithium ou Bipériden : L'olanzapine orale n'a montré aucune interaction lorsqu'elle est co-administrée avec du lithium ou du bipéridène.

Médicaments métabolisés via P450-CYP1A2, -CYP2C9, -CYP2C19, -CYP2D6 et -CYP3A : Dans des études in vitro avec des microsomes humains, l'olanzapine a montré peu de potentiel pour inhiber les cytochromes P450-CYP1A2, -CYP2C9, -CYP2C19, -CYP2D6 et -CYP3A (voir PARTIE II : DÉTAILLÉE

PHARMACOLOGIE). L'olanzapine est donc peu susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses cliniquement importantes, médiées par les voies métaboliques décrites ci-dessus. Cependant, la possibilité que l'olanzapine modifie le métabolisme d'autres médicaments, ou que d'autres puissent modifier le métabolisme de l'olanzapine, doit être prise en compte lors de la prescription de RAN-OLANZAPINE.

Phénylcétonurique : Le RAN-OLANZAPINE ODT contient de l'aspartame qui est une source de phénylalanine (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg, 6,0 mg d'aspartame par comprimés de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg respectivement).

Interactions médicamente-aliments

L'absorption de l'olanzapine n'est pas affectée par les aliments.

Interactions médicament-herbe

Aucune interaction avec des produits à base de plantes n'a été identifiée.

Interactions médicament-laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n'a été identifiée.

Interactions drogues-mode de vie

Tabagisme : Le tabagisme concomitant peut induire le métabolisme de l'olanzapine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Schizophrénie et troubles associés

Adultes : L'RAN-OLANZAPINE (olanzapine) doit être administrée selon un planning quotidien sans prise en compte des repas, généralement en commençant par 5 à 10 mg, avec une dose cible de 10 mg/jour sur plusieurs jours. D'autres ajustements de dosage, si nécessaires, devraient généralement avoir lieu à des intervalles d'au moins une semaine, car l'état stable pour RAN-OLANZAPINE ne serait atteint qu'environ 1 semaine plus tard chez le patient typique. Lorsque des ajustements de dosage sont nécessaires, des augmentations ou des décréments de dose de 5 mg par jour sont recommandés. Une augmentation à une dose supérieure à la dose cible de 10 mg/jour (c'est-à-dire à une dose de 15 mg/jour ou plus) est normalement recommandée uniquement après évaluation clinique.

Dans les essais cliniques, une plage de dose de 5 à 20 mg/jour a été étudiée (voir Partie II : essais cliniques).

Les doses supérieures à 20 mg/jour ont été évaluées du point de vue de la sécurité (voir le tableau 5 dans la section Effets indésirables, Effets indésirables dépendants de la dose) ; Cependant, l'efficacité à des doses supérieures à 20 mg/jour n'a pas été évaluée de manière systématique.

Thérapie d'entretien dans la schizophrénie :

Il est recommandé que les patients ayant répondu atteints de schizophrénie poursuivent le traitement de RAN-OLANZAPINE à la dose la plus faible nécessaire pour maintenir la rémission. Les patients doivent être réévalués périodiquement afin de déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien. Bien qu'il n'existe aucune preuve disponible pour répondre à la question de la durée de traitement du patient avec RAN-LANZAPINE, l'efficacité du traitement d'entretien est bien établie pour de nombreux autres antipsychotiques.

Trouble bipolaire

Bipolaire manie

Adultes : La dose de départ recommandée pour l'olanzapine est de 15 mg administrée une fois par jour en monothérapie et de 10 mg par jour en thérapie combinée.

Il peut être administré sans tenir compte des repas car son absorption n'est pas affectée par les aliments. La plage de dosage d'olanzapine va de 5 mg à 20 mg par jour. La dose quotidienne doit être ajustée en réponse à l'évaluation clinique.

Thérapie d'entretien dans le trouble bipolaire :

Les patients ayant reçu et répondu à RAN-OLANZAPINE pour le traitement d'épisodes maniaques aigus ou mixtes de trouble bipolaire doivent initialement poursuivre la thérapie d'entretien à la même dose (voir Partie II : essais cliniques). La dose quotidienne ultérieure doit être ajustée en fonction de l'état clinique, dans une fourchette de 5 à 20 mg par jour.

Les patients doivent être réévalués périodiquement afin de déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien et la dose appropriée pour ce traitement.

Considérations générales pour la dosification orale dans les populations spéciales

Le patient âgé ou handicapé :

Dans les essais cliniques, 44 patients atteints de schizophrénie ou de troubles apparentés âgés de 65 ans ou plus ont été traités avec de l'olanzapine (5 à 20 mg par jour) (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Populations spéciales). Compte tenu de l'expérience limitée avec l'olanzapine chez les personnes âgées, et de l'incidence plus élevée des maladies concomitantes et des médicaments associés dans cette population, l'olanzapine doit être utilisée avec prudence.

La dose de départ recommandée est de 5 mg chez les patients âgés, handicapés, prédisposés aux réactions hypotensives, présentant par ailleurs une combinaison de facteurs pouvant ralentir le métabolisme de l'olanzapine (par exemple, les patientes non-fumeurs), ou pouvant être plus sensibles à l'olanzapine sur le plan pharmacodynamique. Lorsque cela est indiqué, l'augmentation de la dose doit être réalisée avec prudence chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale :

Comme l'expérience clinique fait défaut chez ces patients, une dose initiale plus faible et une titration plus lente vers la dose cible initiale doivent être envisagées. Une augmentation supplémentaire de la dose, lorsque nécessaire, doit être prudente (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Populations spéciales).

Dose oubliée

Si un patient manque une dose de quelques heures, conseillez-lui de la prendre dès qu'il s'en souvient. Si la majeure partie de la journée s'est écoulée, conseillez au patient d'attendre la prochaine dose prévue. Conseillez aux patients de ne pas prendre 2 doses de RAN-OLANZAPINE en même temps.

Administration de l'ODT RAN-Olanzapine

RAN-OLANZAPINE ODT (comprimés désintégrants orales d'olanzapine) est destiné uniquement à l'administration orale. Elle commence à se désintégrer dans la bouche en quelques secondes, permettant d'avaler son contenu avec ou sans liquide.

Le comprimé qui se désintègre par voie buccale se casse facilement et doit être manipulé avec précaution, les mains sèches. Le contact direct avec les mains doit être évité si possible. Le comprimé désintégrant par voie buccale doit être délicatement poussé hors de l'ampoule et placé directement dans la bouche. Le comprimé se désintégrant par voie orale peut également être mélangé dans 125 mL (4 onces) d'eau et son contenu étant rapidement consommé.

La dose maximale quotidienne recommandée d'olanzapine est de 20 mg.

OVERDOSE

Signes et symptômes

Les symptômes très courants rapportés lors d'une surdose d'olanzapine (incidence ≥10 %) incluent la tachycardie, l'agitation/agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et une diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

D'autres séquelles médicalement significatives d'une surdose d'olanzapine incluent le délire, les convulsions, un possible syndrome neuroleptique malin, la dépression respiratoire, l'aspiration, l'hypertension ou l'hypotension, les arythmies cardiaques (<2 % des cas de surdose) et l'arrêt cardio-pulmonaire. Des issues mortelles ont été rapportées pour des surdoses aiguës aussi faibles que 450 mg d'olanzapine orale, mais la survie a également été rapportée après une surdose aiguë d'environ 2 000 mg d'olanzapine orale.

Prise en charge de la surdose

Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'olanzapine. L'induction de l'émômi n'est pas recommandée. Des procédures standard pour la prise en charge d'une surdose peuvent être indiquées (c'est-à-dire lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon actif a montré qu'elle réduisait la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Le traitement symptomatique et la surveillance de la fonction des organes vitaux doivent être instaurés selon la présentation clinique, y compris le traitement de l'hypotension et de l'effondrement circulatoire ainsi que le soutien de la fonction respiratoire. N'utilisez pas d'épinéphrine, de dopamine ou d'autres agents sympathomimétiques présentant une activité bêta-agoniste car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Propriétés pharmacodynamiques :

L'olanzapine, une thiénobenzodiazépine, est un agent antipsychotique qui présente un profil pharmacologique large à travers plusieurs systèmes récepteurs. L'olanzapine présente une forte affinité aux récepteurs in vitro aux sous-types de récepteurs dopamine D2, D3, D4 (Ki = 11-31 nM), 5-HT2_A/C (Ki = 4 et 11 nM, respectivement), 5-HT₃, 5-HT6, muscarinique M1-M5 (Ki = 1,9-2,5 nM), adrénergique α₁ (Ki = 9 nM) et histamine H₁ (Ki = 7 nM), tout en présentant une affinité plus faible à la dopamine D₁ et sous-types de récepteurs D5 (Ki = 51 – 119 nM). Dans un paradigme comportemental prédictif de l'activité antipsychotique, l'olanzapine a réduit la réponse d'évitement conditionnée chez les rats à des doses inférieures à 4 fois celles requises pour produire la catalepsie. Dans une étude TEP à dose unique (10 mg) chez des sujets sains, l'olanzapine a produit une occupation plus élevée du 5-HT2A que celle des récepteurs dopamine D2. Le pourcentage d'occupation de D2 était inférieur à la valeur seuil prédictive des événements extrapyramidaux.

Chez les animaux, l'olanzapine a été observée pour produire une réduction significative de la libération des cellules dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 spontanément actifs est soit resté constant, soit a augmenté. Cela pourrait expliquer la faible incidence des effets secondaires extrapyramidaux liés à l'olanzapine, généralement associés aux antipsychotiques typiques.

L'olanzapine augmente également les niveaux extracellulaires de dopamine de manière régionale spécifique dans le cortex préfrontal, à l'instar des stabilisateurs de l'humeur, du lithium et du valproate.

Pharmacocinétique

Pour la prise en charge d’une surdose suspectée, contactez immédiatement votre centre régional de lutte contre les poisons

Absorption : L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas affectée par la nourriture.

Répartition : Les concentrations plasmatiques d'olanzapine administrées par voie orale étaient linéaires et proportionnelles dans les essais étudiant des doses de 1 à 20 mg. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'olanzapine après des doses orales uniques de 5, 10 et 15 mg étaient en moyenne respectivement de 7, 14 et 21 ng/ mL (20 ng/mL = 0,064 μM). Chez les jeunes volontaires en bonne santé, après une dose répétée une fois par jour, la Cmax en régime stable était environ deux fois supérieure à celle atteinte après une seule dose (par exemple 23 ng/mL contre 12 ng/mL pour une dose de 10 mg). Chez les personnes âgées, la concentration plasmatique en régime permanent était environ trois fois supérieure à celle obtenue après une seule dose (par exemple 16 ng/mL contre 5 ng/mL pour une dose de 5 mg). Chez les jeunes comme chez les personnes âgées, des concentrations d'olanzapine à l'état stable ont été obtenues après sept jours de dose quotidienne.

Au fil du temps et de la plage de dosage, les paramètres pharmacocinétiques chez un individu sont très cohérents. Cependant, les concentrations plasmatiques, la demi-vie et l'élimination de l'olanzapine peuvent varier d'un individu à l'autre en fonction du statut tabagique, du sexe et de l'âge (voir Populations spéciales). Les données issues d'études pharmacocinétiques à dose unique ont montré que la demi-vie de l'olanzapine varie de 21 à 54 heures (du^5e au 95e percentile), et que le dégagement plasmatique apparent varie de 12 à 47 L/h (du 5e au 95e percentile).

La liaison aux protéines plasmatiques de l'olanzapine était d'environ 93 % sur une plage de concentration d'environ 7 à 1000 ng/mL. L'olanzapine est principalement liée à l'albumine et à α glycoprotéine 1-acide.

Métabolisme : L'olanzapine est métabolisée dans le foie par les voies conjugatives et oxydatives. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui est pharmacologiquement inactif et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2 et CYP2D6 contribuent à la formation des métabolites N-désméthyle et 2-hydroxyméthyl. Les deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement moindre que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique prédominante provient de l'olanzapine parente.

Les études microsomales in vitro montrent que l'olanzapine est un inhibiteur faible de CYP1A2 (Ki = 36 μM), CYP2D6 (Ki = 89 μM) et CYP3A4 (Ki = 490 μM). Sur la base de ces valeurs de Ki, peu d'inhibition de ces enzymes cytochrome P-450 est attendue in vivo à des concentrations inférieures à 5 μM (environ 1500 ng/mL) car la concentration d'olanzapine sera inférieure à 10 % de sa valeur de Ki. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques d'olanzapine à l'état stationnaire observées sont rarement

>150 ng/mL (environ 0,5 μM). L'olanzapine n'est donc pas susceptible de provoquer des interactions pharmacocinétiques pharmacocinétiques cliniquement importantes, médiées par les voies métaboliques décrites ci-dessus. (Voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Élimination : Après administration orale à des sujets sains, la demi-vie moyenne d'élimination terminale était de 33 heures (21 à 54 heures pour ^{le 5e} au 95e percentile) et la clearance moyenne du plasma à l'olanzapine était de 26 L/h (12 à 47 L/h pour le^5e au 95e percentile). La pharmacocinétique de l'olanzapine variait selon le statut de tabagisme, le sexe et l'âge. Le tableau 10 résume ces effets :

Tableau 10 : Pharmacocinétique clé de l'olanzapine

Bien que le statut tabagique, le sexe et, dans une moindre mesure, l'âge puissent influencer la dégradation et la demi-vie de l'olanzapine, l'ampleur de l'impact de ces facteurs uniques est faible en comparaison de la variabilité globale entre individus.

Populations et conditions particulières

Gériatrie : Dans une étude portant sur 24 sujets en bonne santé, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine était environ 1,5 fois plus élevée chez les personnes âgées (>65 ans) que chez les sujets non âgés (≤ 65 ans).

Il convient de faire preuve de prudence lors de la dosisation des personnes âgées, surtout s'il existe d'autres facteurs pouvant influencer de manière additive le métabolisme des médicaments et/ou la sensibilité pharmacodynamique (voir la section DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Sexe : L'élimination de l'olanzapine est environ 30 % plus faible chez les femmes que chez les hommes. Cependant, il n'y avait pas de différences apparentes entre hommes et femmes en termes d'efficacité ou d'effets indésirables. Des modifications de dosage basées sur le sexe ne devraient pas être nécessaires.

Race : Dans une étude portant sur des sujets caucasiens, japonais et chinois, il n'y a eu aucune différence dans la pharmacocinétique de l'olanzapine entre les trois populations. Le statut isoforme CYP2D6 du cytochrome P450 n'affecte pas le métabolisme de l'olanzapine.

Insuffisance hépatique : Aucune différence dans la pharmacocinétique à dose unique de l'olanzapine orale n'a été observée chez les sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (principalement fumeurs) par rapport aux sujets en bonne santé (tous non-fumeurs). Cependant, aucune étude à doses multiples chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique n'a été réalisée.

Insuffisance rénale : Il n'y a pas eu de différence significative dans la demi-vie moyenne d'élimination ou le clairage plasmatique de l'olanzapine entre les sujets ayant une fonction rénale sévèrement altérée par rapport aux individus avec une fonction rénale normale. Environ 57 % de l'olanzapine radio-marquée est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

STOCKAGE ET STABILITÉ

RAN-OLANZAPINE IR :

Conservez les comprimés à 15° C - 30° C. Protégez-les de la lumière et de l'humidité. ODT RAN-OLANZAPINE :

Conservez les comprimés dans l'emballage d'origine dans un endroit sec à 15° C - 30° C. Protégez-les de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Chaque comprimé de RAN-olanzapine IR contient une activité équivalente à 2,5 mg (8 μmol), 5 mg (16 μmol), 7,5 mg (24 μmol), 10 mg (32 μmol), 15 mg (48 μmol) ou 20 mg (64 μmol) d'olanzapine.

Les ingrédients non médicinaux comprennent : FD&C Blue #2 Aluminium Lake (15.mg uniquement en comprimés), FD&C Red #40 Aluminum Lake (comprimés de 15 mg uniquement), hydrooxypropyle cellulose faible en substitution, oxyde de fer rouge (comprimés de 20 mg uniquement), lactose anhydre, lécithine (soja), stéarate de magnésium, micro-cristalline cellulose, polyvinyl alcool, talc, dioxyde de titane et gomme xanthane.

Chaque ODT de RAN-olanzapine contient de l'olanzapine, équivalente USP à 5 mg (16 μmol), 10 mg (32 μmol), 15 mg (48 μmol) ou 20 mg (64 μmol).

Les ingrédients non médicinaux comprennent : aspartame, crospovidone, stéarate de magnésium, mannitol et talc.

DISPONIBILITÉ DES FORMES POSOLOGIQUES :

RAN-OLANZAPINE IR :

Les comprimés de 2,5 mg sont des comprimés blancs, ronds, biconvexes et recouverts de film, avec le relief de 'RAN' d'un côté et '2,5' de l'autre. Les comprimés de 2,5 mg sont disponibles en flacons de HDPE blanc opaque de 100 et 500 et en blister de 18.

Les comprimés de 5 mg sont des comprimés blancs, ronds, biconvexes et enrobés de film, avec le reboss de 'RAN' d'un côté et '5' de l'autre. Les comprimés de 5 mg sont disponibles dans des flacons blancs opaques de HDPE de 100 et 500 et des blister de 18.

Les comprimés de 7,5 mg sont des comprimés blancs, ronds, biconvexes et enrobés de film, avec un relief avec « RAN » d'un côté et « 7,5 » de l'autre. Les comprimés de 7,5 mg sont disponibles en flacons blancs opaques de HDPE de 100 et 500 et en blister de 18 mg.

Les comprimés de 10 mg sont des comprimés blancs, ronds, biconvexes et recouverts de film, avec un embossement de 'RAN' d'un côté et '10' de l'autre. Les comprimés de 10 mg sont disponibles dans des flacons blancs opaques en HDPE de 100 et 500 et en blister de 18 mg.

Les comprimés de 15 mg sont des comprimés ovales de couleur bleue, recouverts de film, avec le relevé « RAN » d'un côté et le « 15 » de l'autre. Les comprimés de 15 mg sont disponibles dans des flacons blancs opaques de HDPE de 100 et 500 et des blister de 18 mg.

Les comprimés de 20 mg sont des comprimés ovales de couleur rose, enduits de film, avec le relevé « RAN » d'un côté et « 20 » de l'autre. Les comprimés de 20 mg sont disponibles dans des flacons de HDPE blanc opaque de 100 et 500 et des blister de 10 mg.

ODT RAN-OLANZAPINE :

Les comprimés sont fournis dans des bandelettes en aluminium, dans des cartons de 28 comprimés (4 x 7) par carton.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance droguante

Propriétés physicochimiques :

ESSAIS CLINIQUES

ÉTUDES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Une étude de bioéquivalence croisée en double traitement, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique, comparant les comprimés de RAN-OLANZAPINE IR 10 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.) avec ^{les comprimés de Pr}Zyprexa® 10 mg (Eli Lilly Canada Inc., Canada) chez 23 sujets adultes indiens asiatiques, en bonne santé, en état de jeûne.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

* Comprimés de RAN-OLANZAPINE IR 10 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)

† comprimés ^{de Pr}Zyprexa® (Olanzapine) 10 mg (Eli Lilly Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

^ Exprimé uniquement en médiane (étendue)

Les paramètres AUCI et T1/2 ne sont pas inclus dans le tableau ci-dessus car ils n'ont pas pu être estimés avec précision

Une étude à l'aveugle, équilibrée, randomisée, en deux traitements, deux périodes, deux séquences, en dose unique, croisée, bioéquivalence, comparant les comprimés de RAN-OLANZAPINE IR 15 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.) avec ^{les comprimés de Pr}Zyprexa® 15 mg (Eli Lilly Canada Inc., Canada) chez 30 hommes adultes, indo-asiatiques, en bonne santé, en état de jeûne, a été réalisée.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

* RAN-OLANZAPINE IR comprimés de 15 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)

† comprimés ^{de Pr}Zyprexa® (Olanzapine) 15 mg (Eli Lilly Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

^ Exprimé uniquement en médiane (étendue)

Les paramètres AUCI et T1/2 ne sont pas inclus dans le tableau ci-dessus car ils n'ont pas pu être estimés avec précision

Une étude de bioéquivalence croisée en double traitement, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, en une seule dose, comparant des comprimés de désintégration orale de 5 mg de RAN-OLANZAPINE ODT (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.) avec ^{des comprimés de 5 mg de désintégration orale de Pr}Zyprexa® Zydis^® (Eli Lilly Canada Inc., Canada) chez 23 hommes adultes, asiatiques, en bonne santé, en état de jeûne.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Note : En raison de la longue demi-vie terminale rapportée de l'olanzapine, la constante d'élimination terminale, K_el , n'a pas pu être estimée de manière fiable dans cette étude, et par conséquent, les paramètres dérivés de Kel tels que T1/2 et AUCI ne sont pas fournis dans le tableau résumé.

^* RAN-OLANZAPINE ODT 5 mg comprimés désintégrants par voie orale (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)

^{† comprimés Pr}Zyprexa® Zydis^® (olanzapine) 5 mg de désintégration orale (Eli Lilly Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

^ Exprimé uniquement en médiane (étendue)

Essais sur la schizophrénie et troubles associés

L'efficacité de l'olanzapine orale dans la réduction et le maintien de la réduction des manifestations de la schizophrénie et des troubles psychotiques associés a été établie dans 3 essais cliniques bien contrôlés sur des patients psychotiques qui, à l'entrée, répondaient aux critères du DSM-III-R pour la schizophrénie (la plupart présentant un traitement à l'entrée de « chronique avec exacerbation aiguë ») et 1 essai clinique bien contrôlé sur des patients psychotiques hospitalisés et ambulatoires qui, à l'entrée, répondait aux critères du DSM-III-R pour la schizophrénie, le trouble schizophréniforme ou le trouble schizo-affectif. Voici les résultats des essais :

• (1) Un essai de 6 semaines, contrôlé par placebo (N = 335), a comparé 3 plages de dosage fixes d'olanzapine (5 ± 2,5, 10 ± 2,5, et 15 ± 2,5 mg/jour en dia), 1 plage de dosage d'halopéridol (15 ± 5 mg/jour selon un calendrier BID), et un placebo. Les deux plages de dosage les plus élevées d'olanzapine étaient statistiquement supérieures au placebo sur l'échelle d'évaluation psychiatrique brève (BPRS), sur l'échelle Clinical Global Impressions - Gravité de la maladie (CGI - S), et sur le cluster psychose positive du BPRS. La plage de dosage la plus élevée d'olanzapine était statistiquement significative supérieur au placebo et à l'halopéridol sur l'échelle d'évaluation des symptômes négatifs (SANS). L'efficacité de l'olanzapine augmente généralement avec la dose. La plage de dosage de 5 ± 2,5 mg/jour d'olanzapine était numériquement, mais non statistiquement, significativement supérieure au placebo selon les évaluations totales du BPRS et d'autres évaluations de la psychopathologie globale.
• (2) Un essai de 6 semaines, contrôlé par placebo (N = 152), a comparé 2 doses fixes d'olanzapine (1 ou 10 mg/jour par jour) et un placebo. L'olanzapine, 10 mg/jour, était statistiquement supérieure au placebo sur le total du BPRS, le cluster psychosique positif du BPRS, l'échelle CGI-S, l'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) totale, la sous-échelle positive PANSS et la sous-échelle négative PANSS. L'olanzapine, 1 mg/jour, semblait être une dose sans effet sans différence, ni cliniquement ni statistiquement, avec le placebo selon toute évaluation psychologique.
• (3) Un essai de comparaison de dose de 6 semaines (N = 431) a comparé 3 plages de dosage fixes d'olanzapine (5 ± 2,5, 10 ± 2,5 et 15 ± 2,5 mg/jour par jour), olanzapine (1 mg/jour par jour) et halopéridol (15 ± 5 mg/jour selon un calendrier BIC). Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes sur les mesures d'efficacité, à l'exception de la plage de dosage la plus élevée d'olanzapine, qui était statistiquement supérieure à celle de 1 mg, sur le cluster psychosique positif BPRS, la sous-échelle positive PANSS et l'échelle CGI-S.
• (4) Un essai contrôlé par comparateur de 6 semaines (N = 1996, randomisation 2:1, olanzapine : halopéridol) a comparé une plage de dosage d'olanzapine (5 à 20 mg/jour par jour) et une plage de dosage d'halopéridol (5 à 20 mg/jour par jour). Les doses modales moyennes aiguës (pour les patients ayant au moins 3 semaines de traitement) étaient de 13,2 mg/jour pour l'olanzapine et 11,8 mg/jour pour l'halopéridol. L'olanzapine était statistiquement supérieure à l'halopéridol sur le total du BPRS, le cluster psychotique négatif du BPRS, la sous-échelle négative du PANSS et l'échelle CGI-S. L'olanzapine était également statistiquement supérieure à l'halopéridol selon l'échelle de dépression Montgomery-Asberg (MADRS). La validité de cette échelle chez les patients atteints de schizophrénie n'est cependant pas établie.
• (5) L'efficacité de l'olanzapine en traitement à long terme, c'est-à-dire >6 semaines, a été évaluée dans 3 essais en double aveugle, contrôlés, de maintien par extension (des essais aigus 1, 3 et 4 ci-dessus). Les patients ayant montré une amélioration clinique adéquate après un traitement aigu en double aveugle ont été autorisés à poursuivre une phase de maintien en double aveugle prolongée à long terme sur leur dosage aigu. Le maintien à long terme de la réponse au traitement (défini par une réduction continue des signes et symptômes suffisante pour ne pas nécessiter d'hospitalisation pour psychose) a été comparé sur le long terme (894 patients traités à l'olanzapine ; la durée médiane du traitement était de 237 jours). Le pourcentage de patients ayant maintenu la réponse au traitement pendant un an a été comparé. L'olanzapine était statistiquement supérieure au placebo dans l'unique essai contrôlé par placebo et comparable ou statistiquement supérieure au comparateur actif dans 3 des 3 essais contrôlés par comparateur actif.

Résumé des essais sur la schizophrénie et les troubles associés

Bien que l'efficacité de l'olanzapine à une dose de 5 mg/jour n'ait pas été statistiquement supérieure à celle du placebo (voir (1 ci-dessus)), certains patients individuels recevant cette dose ont eu une bonne réponse aiguë et ont été bien maintenus pendant une phase d'extension d'un an.

Les essais ci-dessus (y compris l'extension ouverte) et un essai supplémentaire chez des patients gériatriques atteints de démence dégénérative primaire de type Alzheimer constituent la base de données principale (N = 2500 patients traités à l'olanzapine, correspondant à 1122,2 ans-patients ; N = 810 patients traités par halopéridol, correspondant à 193,0 patients-années ; N = 236 patients traités par placebo, correspondant à 27,1 années-patient).

Essais sur le trouble bipolaire

Bipolarité :

L'efficacité de l'olanzapine orale dans le traitement de la manie bipolaire aiguë a été démontrée dans 5 études contrôlées, dont 2 études contrôlées par placebo, 2 études comparatives actives et 1 étude de cothérapie. Tous les patients inscrits à ces études avaient un diagnostic de trouble bipolaire de type I et présentaient un épisode maniaque aigu ou mixte (avec ou sans caractéristiques psychotiques) selon les critères du DSM-IV basés sur une évaluation clinique et confirmé par l'entretien clinique structuré pour le manuel diagnostique et statistique SCID-P.

• Essais contrôlés par placebo : Les deux essais contrôlés par placebo ont évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport au placebo dans le traitement des épisodes maniaques bipolaires ou mixtes bipolaires, mesurés par le score total Y-MRS (variation moyenne du score LOCF du départ au point final sur 3 semaines (n = 70 et n = 69, respectivement) et 4 semaines (n = 60 et n = 55, respectivement). Ces essais ont démontré une supériorité de l'efficacité de l'olanzapine par rapport au placebo. Les principales conclusions étaient les suivantes :

  • L'olanzapine, à une dose de 5 à 20 mg/jour, s'est révélée statistiquement supérieure au placebo pour améliorer les symptômes maniaques dans chaque étude (p = 0,019 et p<0,001, respectivement).
  • Dans chaque étude, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients traités à l'olanzapine (48,6 % et 64,8 % respectivement) comparé aux patients traités par placebo (24,2 % et 42,9 % respectivement) a répondu au traitement (≥ réduction de 50 % du score total Y-MRS) (p = 0,004 et p = 0,023, respectivement).
  • Dans chaque étude, le pourcentage de patients en rémission clinique (score total Y-MRS du critère de la phase finale ≤ 12) était significativement plus élevé chez les patients olanzapinés (45,7 % et 61,1 % respectivement) comparé aux patients placebo (25,8 % et 35,7 %, respectivement) (p = 0,020 et p = 0,013, respectivement).
  • L'efficacité de l'olanzapine n'a pas différé de manière significative entre les principaux sous-types de manie bipolaire, par exemple les patients ayant des antécédents de cycles rapides, avec ou sans caractéristiques psychotiques, et les troubles bipolaires mixtes ou maniaques bipolaires.

(1) Essais comparatifs actifs : Deux essais comparatifs actifs ont été menés.

• (a) La première étude comparative active a évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport au divalproex dans le traitement des épisodes maniaques bipolaires et mixtes bipolaires en utilisant le score total Y-MRS (variation moyenne du LOCF) du départ au point final. Cette étude était une étude en double aveugle de 3 semaines avec une phase de continuation en double aveugle de 11 mois. L'objectif principal de l'étude était de démontrer une non-infériorité de l'efficacité de l'olanzapine par rapport au divalproex à 3 semaines. Les patients ont été randomisés soit à l'olanzapine (5-20 mg/jour, n = 125), soit au divalproex (500-2500 mg/jour, n = 126). Les principales conclusions étaient les suivantes :

  • L'olanzapine était statistiquement supérieure au divalproex pour améliorer les symptômes maniaques, mesuré par le score de changement de la Y-MRS à 3 semaines (améliorations moyennes de 13,4 et 10,4 points respectivement, p = 0,028).
  • La proportion de patients répondant aux critères de réponse n'était pas statistiquement significative entre les groupes olanzapine et divalproex (54,4 % et 42,3 % respectivement) (p = 0,059).
  • La proportion de patients en rémission clinique était significativement plus élevée chez les patients sous olanzapine (47,2 %) par rapport aux patients divalproex (34,1 %) (p = 0,039).

• (b) La deuxième étude comparative active a évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport à l'halopéridol dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes bipolaires en évaluant la proportion de patients en rémission définie par protocole des symptômes maniaques et dépressifs à 6 semaines. La rémission était définie comme : 1) amélioration des symptômes cliniques dans les symptômes maniaques et dépressifs ; 2) avoir obtenu des réductions spécifiques des scores totaux Y-MRS et HAMD-21 ; et 3) continuer à prendre la médication de l'étude à la 6e semaine. Cet essai consistait en une phase double aveugle de 6 semaines suivie d'une phase de maintien de la réponse en double aveugle de 6 semaines en l'absence de groupe placebo. Les patients ont été assignés au hasard à un traitement avec de l'olanzapine 5-20 mg/jour (n = 234) ou de l'halopéridol 3-15 mg/jour (n = 219). Les principales conclusions étaient les suivantes :

  • L'olanzapine et l'halopéridol se sont révélés tout aussi efficaces pour améliorer les symptômes maniaques.
  • Une réponse clinique au traitement a été définie comme une amélioration ≥ de 50 % du score total de la Y-MRS entre le départ et le point final. Dans les deux groupes de traitement, une grande proportion des patients répondait au traitement. À la fin de la phase aiguë, 72,3 % et 74,2 % des patients olanzapine et halopéridole répondaient respectivement aux critères de réponse, et à la fin de la phase de continuation, presque tous les patients étaient classés comme répondants (96,3 % des 160 patients à olanzapine et 94,1 % des 136 patients à halopéridol).
  • La proportion de patients en rémission symptomatique à la fin de la phase aiguë (6 semaines) était similaire pour les patients olanzapine et halopéridol (52,1 % contre 46,1 %, respectivement (p = 0,152)). Parmi les patients entrés dans la phase de continuation et n'étaient pas en rémission symptomatique à 6 semaines, significativement plus de patients à l'olanzapine (68,3 %) que d'aux patients à l'halopéridol (41,0 %) étaient en rémission à la fin de la période de continuation (p = 0,014).
  • Les symptômes maniaques ont continué de s'améliorer chez les patients sous olanzapine à un degré statistiquement significatif.
  • L'olanzapine s'est révélée statistiquement plus efficace que l'halopéridol chez les patients sans caractéristiques psychotiques (les taux de rémission de phase aiguë étaient de 56,7 % chez 104 patients à l'olanzapine et de 41,6 % chez 89 patients à l'halopéridol, respectivement) (p = 0,043).

• (3) Essai de cothérapie : Cet essai a évalué l'efficacité de l'olanzapine plus valproate ou lithium (cothérapie, n = 229) par rapport au valproate ou lithium seul (monothérapie, n = 115) dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes bipolaires, mesurés par le score total Y-MRS (variation moyenne du score LOCF du point de départ au point final). Cette étude était une étude en double aveugle de 6 semaines, avec une phase de double aveugle rerandomisée de 18 mois. Les principales conclusions étaient les suivantes :

  • L'olanzapine, en combinaison avec valproate ou lithium, s'est révélée significativement plus efficace que la monothérapie (valproate ou lithium) pour améliorer les symptômes maniaques (améliorations moyennes de 13,1 et 9,1 points respectivement) (p = 0,003).
  • La proportion de patients ayant répondu cliniquement au traitement était statistiquement significativement plus élevée parmi les patients recevant une cothérapie à l'olanzapine (67,7 %) que chez les patients au lithium ou au valproate (44,7 %, p < 0,001).
  • Le pourcentage de patients en rémission clinique était significativement plus élevé dans le groupe de cothérapie à l'olanzapine (78,6 %) comparé au groupe monothérapie au lithium ou au valproate (65,8 %, p = 0,012).
  • La différence de temps avant la rémission était également statistiquement significative (p = 0,002). Le temps médian estimé de rémission était de 14 jours pour les patients traités en cothérapie à l'olanzapine et de 22 jours pour les patients traités par monothérapie.

Entretien du trouble bipolaire :

L'efficacité de l'olanzapine orale en monothérapie pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire chez les patients ayant répondu à un traitement aigu avec l'olanzapine lors d'un épisode maniaque ou mixte a été démontrée lors de deux essais contrôlés d'un an « temps jusqu'à l'événement » : un essai contrôlé par placebo et un essai comparateur actif contre la monothérapie au lithium.

Tous les patients inscrits à ces études avaient un diagnostic de trouble bipolaire de type I et présentaient un épisode maniaque aigu ou mixte (avec ou sans caractéristiques psychotiques) selon les critères du DSM-IV.

Pour les deux études : Les patients devaient répondre aux critères de réponse définis par l'étude (score total YMRS de ≤ 12 et score total HAMD-21 ≤ 8) lors d'un traitement en libre ouvert avec olanzapine (ou olanzapine plus lithium dans l'étude comparative active) afin d'être randomisés dans la période de maintien en double aveugle pour observer une rechute définie par l'étude. La dosage était flexible (5 à 20 mg/jour pour l'olanzapine ; taux sériques 0,6 à 1,2 mEq/L pour le lithium).

Le critère de sortie était une rechute symptomatique du trouble bipolaire, soit maniaque, soit dépression. La rechute symptomatique de la manie a été définie comme atteignant un score total YMRS ≥ 15, et la rechute symptomatique de la dépression comme atteignant un score total HAMD-21 ≥ 15 ; Pour l'étude contrôlée uniquement par placebo, les définitions incluaient également l'hospitalisation pour manie ou dépression. Ainsi, la principale variable d'efficacité était le temps et l'incidence de la rechute symptomatique de sortie du trouble bipolaire, selon l'analyse des courbes de temps de rechute de Kaplan-Meier.

1. 1) Essai contrôlé par placebo :

L'étude a évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport au placebo dans le traitement d'entretien des épisodes maniaques ou mixtes bipolaires en utilisant l'analyse de la courbe de survie pour évaluer le temps et l'incidence de la rechute du trouble bipolaire. Dans cet essai, 361 patients ayant démontré des critères de réponse pendant une moyenne de 16 jours ont été randomisés pour poursuivre l'olanzapine à la même dose (n

= 225) ou au placebo (n = 136), pour observer une rechute jusqu'à un an. Les principales conclusions étaient les suivantes :

• La Figure 1 montre les courbes du temps d'un an avant la rechute pour les arrêts totaux de l'étude dans chaque bras au fil du temps, qu'il s'agisse de sorties dues à une rechute ou d'un sevrage dû à des événements indésirables ou d'autres raisons. Le pourcentage de patients restant dans l'étude (c'est-à-dire sans rechute, et qui ne se sont pas arrêtés pour quelque raison que ce soit) peut être observé aux 3, 6, 9 et 12 mois ; À la fin de l'étude, cela correspond à 24 % (N = 53) pour l'olanzapine et 10 % (N = 13) pour le placebo. Le moment où 50 % des patients d'un groupe spécifique s'étaient retirés pour une raison quelconque était le jour 59 pour le groupe olanzapine, contre jour 23 pour le groupe placebo.
• La figure 2 montre les courbes du délai d'un an avant la rechute spécifiquement pour le critère de sortie de la rechute bipolaire (c'est-à-dire que les patients qui se sont arrêtés pour d'autres raisons ont été censurés et exclus des numérateurs et dénominateurs calculés). L'olanzapine était supérieure au placebo, tant pour l'incidence de la rechute bipolaire (46,7 % contre 80,1 %, respectivement) que pour le temps médian de rechute (174 jours contre 22 jours, respectivement). Notez qu'une forte incidence de rechute pour le groupe placebo n'est pas inattendue, compte tenu du temps limité pendant lequel les patients avaient démontré les critères de réponse avant la randomisation.
• Les figures 2a et 2b montrent respectivement les courbes de temps de rechute d'efficacité pour chaque rechute maniaque et dépressive. L'olanzapine a montré un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo, tant en manie qu'en dépression, bien qu'un avantage plus important ait été observé dans la manie.

Figure 1 : Temps avant l'événement (rechute ou arrêt) étude sur le HGHL ; Phase de traitement en double aveugle

Figure 2 : Temps avant la rechute symptomatique du trouble bipolaire, y compris l'étude d'hospitalisation sur le HLHH ; Phase de traitement en double aveugle

Figure 2a : Temps avant la rechute symptomatique de la manie, y compris l'étude d'hospitalisation (HGHL) ; Phase de traitement en double aveugle

Figure 2b : Temps avant la rechute symptomatique de la dépression, y compris l'étude d'hospitalisation (HGHL) ; Phase de traitement en double aveugle

1. 2) Essai comparateur actif :

L'étude a évalué l'efficacité de l'olanzapine par rapport au lithium dans le traitement d'entretien des épisodes maniaques ou bipolaires mixtes dans un plan non basé sur l'infériorité afin d'évaluer l'incidence de la rechute du trouble bipolaire et, par la suite, en utilisant une analyse de la courbe de survie pour évaluer le temps de rechute. Dans cet essai, 543 patients ayant démontré des critères de réponse pendant une moyenne de 20 jours ont été randomisés à l'olanzapine plus placebo (n = 217) ou au lithium plus placebo (n = 214) pour observer une rechute pendant jusqu'à un an. Le premier mois de la période en double aveugle était une période de diminution progressive permettant un arrêt non brutal du lithium. La marge de non-infériorité utilisée dans cette étude était de : ±20 % de l'efficacité observée pour la population de référence.

Les principales conclusions étaient les suivantes :

• La figure 3 montre les courbes du temps d'un an avant la rechute pour les arrêts totaux de l'étude dans chaque bras au fil du temps, qu'il s'agisse de sortie due à une rechute ou d'un sevrage dû à des événements indésirables ou d'autres raisons. Le pourcentage de patients restant dans l'étude (c'est-à-dire sans rechute, et qui ne se sont pas arrêtés pour quelque raison que ce soit) peut être observé aux 3, 6, 9 et 12 mois ; À la fin de l'étude, cela correspond à 42 % (n = 94) pour l'olanzapine et 28 % (n = 61) pour le lithium. Le moment où 50 % des patients d'un bras spécifique s'étaient arrêtés pour une raison quelconque était le jour 255 pour le groupe olanzapine, contre jour 192 pour le groupe lithium.
• La Figure 4 montre les courbes de temps d'un an pour la rechute spécifiquement pour le critère de sortie de la rechute bipolaire (c'est-à-dire que les patients qui se sont arrêtés pour d'autres raisons ont été censurés et exclus des calculs des numérateurs et dénominateurs). L'olanzapine n'était pas inférieure au lithium à la fois pour l'incidence de la rechute bipolaire (30,0 % contre 38,8 %, respectivement) et pour le temps pour 25 % des patients ayant rechuté (122 jours contre 143 jours, respectivement).
• On peut voir à partir de la Figure 4 que pendant environ les cinq premiers mois de l'essai d'un an, le taux de rechute était plus élevé chez les patients traités à l'olanzapine ; Par la suite, le taux de rechute du lithium augmente, tandis que celui de l'olanzapine s'aplatit.
• Les figures 4a et 4b sont les courbes de temps de rechute d'un an pour chacune des critères de sortie de rechute maniaque et dépressive respectivement. L'olanzapine a montré un avantage statistiquement significatif sur le lithium dans le taux de rechute maniaque, et n'était pas inférieure pour la rechute dépressive.

Figure 3 : Temps avant l'événement (rechute ou arrêt) étude sur le HGHT ; Phase de traitement en double aveugle

Figure 4 : Temps avant la rechute symptomatique du trouble bipolaire Étude sur le THHS ; Phase de traitement en double aveugle

Figure 4a : Temps avant la rechute symptomatique de l'étude maniaque HGHT ; Phase de traitement en double aveugle

Figure 4b : Temps avant la rechute symptomatique de la dépression Étude sur la THHG ; Phase de traitement en double aveugle

Résumé des essais sur le trouble bipolaire

Bipolar Mania : L'olanzapine s'est avérée plus efficace que le placebo et le divalproex et aussi efficace que l'halopéridol pour améliorer la symptomatologie maniaque globale chez les patients atteints de trouble bipolaire aigu de type 1, maniaque ou épisode mixte, avec ou sans symptômes psychotiques, et avec ou sans antécédents de cycles rapides. L'olanzapine est associée à un début d'action plus rapide (basé sur le temps médian de rémission estimé par l'analyse de Kaplan-Meier) par rapport au divalproex et similaire à celui de l'halopéridol. L'ajout d'olanzapine a également amélioré la réponse des patients qui ne répondent pas au lithium ou au valproate. L'olanzapine n'a pas été associée à l'induction ou à l'aggravation des symptômes de dépression.

Maintien du trouble bipolaire : Deux études contrôlées d'un an soutiennent l'utilisation de la monothérapie à l'olanzapine dans le traitement d'entretien des patients bipolaires ayant répondu à un traitement aigu à l'olanzapine lors d'un épisode maniaque ou mixte. D'après l'analyse des courbes de survie de Kaplan-Meier sur un an, l'olanzapine était supérieure au placebo, et non inférieure au lithium, tant en temps avant que dans l'incidence de la rechute bipolaire sur un an.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamique :

Affinités de liaison des récepteurs in vitro :

Les affinités de liaison de l'olanzapine versus la clozapine et l'halopéridol sont résumées dans le tableau

1. 11. Le profil de liaison de l'olanzapine présente des similitudes avec celui produit par la clozapine, bien que l' affinité de l'olanzapine soit légèrement plus élevée pour les récepteurs dopamine D1 et D2 et plus faible aux récepteurs 2. En ce qui concerne les sous-types de récepteurs 5-HT, les deux agents présentent une plus grande affinité pour les récepteurs 5-HT2A et 5-HT_2C . Le rapport d'activité entre les récepteurs 5-HT2A et D2 est légèrement inférieur pour l'olanzapine que pour la clozapine, bien que l'olanzapine reste environ deux fois plus active aux récepteurs 5-HT2A comparé aux récepteurs_D2 . Les deux composés présentent également une forte affinité pour les sous-types de récepteurs muscariens, en particulier le site m1. Les constantes d'affinité (Ki, nM) pour l'olanzapine, la clozapine et l'halopéridol sont indiquées ci-dessous :

Tableau 11 : Constantes d'affinité pour l'olanzapine, la clozapine et l'halopéridol

L'olanzapine n'a pas d'activité significative aux récepteurs GABAA, benzodiazépine ou β. L'olanzapine interagit également avec les récepteurs de la dopamine D4 (Ki 27 nM).

Des études biochimiques in vivo ont été menées pour confirmer les données de liaison et étudier les conséquences fonctionnelles de l'interaction avec ces sites récepteurs de neurotransmetteurs.

Études neuroendocriniennes in vivo :

Il a été démontré que les concentrations de corticostérone chez les rats peuvent être élevées par des mécanismes médiés par la 5-HT ou la dopamine. L'olanzapine provoque le 5-HT (induit par la quipazine) (ED50

0,57 mg/kg) et l'augmentation de la corticostérone médiée par les récepteurs de la dopamine D2 (induite par le pergolide) (ED50 : 3 mg/kg). Ces résultats montrent que l'olanzapine a une activité plus élevée à 5-HT que les récepteurs de dopamine D2 in vivo. Ces résultats complètent les études comportementales montrant que l'olanzapine provoque préférentiellement une réponse induite par le 5-HT.

Pharmacologie comportementale in vivo :

Dans les études comportementales, l'olanzapine présente un profil pharmacologique large, comme prédit par les données biochimiques.

L'olanzapine bloque le comportement de montée induit par l'apomorphine avec un ED50 d'environ 5 mg/kg. La réponse à l'escalade a déjà été démontrée nécessitant à la fois l'activation des récepteurs D1 et D2 . Ces résultats indiquent donc que l'olanzapine possède une activité antagoniste de la dopamine in vivo.

Une seconde étude chez la souris a examiné la capacité de l'olanzapine à bloquer les spasmes de tête induits par le 5-hydroxyptophane (5-HTP ), un test probablement médié par les récepteurs 5-HT2. L'olanzapine a produit des réductions de la réponse de tressaillement de la tête liées à la dose avec des ED50 d'environ 2 mg/kg.

L'olanzapine bloque préférentiellement le spasme de la tête, contrairement à la réponse de montée, démontrant que cet agent présente une activité plus importante au récepteur 5-HT que les récepteurs de dopamine in vivo. Ces résultats concordent avec ceux rapportés chez les rats, montrant que l'olanzapine provoque de préférence les élévations médiées par la 5-HT plutôt que par la dopamine en corticostérone (Moore et al. 1993).

Des doses d'olanzapine de 2,5 à 10 mg/kg ont entraîné une réduction significative du tremblement induit par l'oxotrémorine chez les souris, avec un taux de 3 mg/kg de 3 mg/kg. Ces résultats démontrent que l'olanzapine possède une activité anticholinergique in vivo à des doses qui antagonisent également les effets médiés par la dopamine.

L'inhibition d'une réponse d'évitement conditionnée a été largement utilisée comme test pour prédire le potentiel antipsychotique d'un composé, tandis que l'induction de la catalepsie chez le rat est associée à l'apparition de symptômes extrapyramidaux en clinique. Les ED50 pour les différents composés qui bloquent une réponse d'évitement conditionnée ou induisent la catalepsie chez les rats sont indiqués dans le tableau 12.

Tableau 12 : Effet de l'olanzapine et de l'halopéridole sur la réponse à l'évitement conditionné (CAR) et l'induction de la catalepsie (CAT) chez les rats à capuchon de Lister

Remarque : Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs ED50 (mg/kg par rapport à l'autre) avec des intervalles de confiance à 95 % indiqués entre parenthèses. Le rapport est la ED50 CAT / ED50 CAR.

Bien que l'olanzapine induise la catalepsie, elle ne survient qu'à des doses supérieures à celles requises pour bloquer la réponse d'évitement conditionnée.

Plusieurs rapports ont montré que l'agent « atypique », la clozapine, diffère des antipsychotiques « typiques » par ses effets sur le comportement contrôlé par le calendrier. Dans un test de conflit entre rats et pigeons, l'olanzapine, la clozapine et la chlordiazépoxyde ont produit les changements caractéristiques des taux de réponse associés aux anxiolytiques, bien que l'effet de l'olanzapine et de la clozapine ait été moindre que celui observé avec le chlordiazépinode. Les trois composés ont diminué ou n'ont eu aucun effet sur les taux élevés de réponse produits dans la composante récompense, tandis que les taux de temps mort et particulièrement pendant la période de conflit ont été augmentés. Ce type de profil n'a pas été observé avec l'antipsychotique « typique », l'halopéridol, qui ne faisait que réduire les taux de tous les composants. Ces données soulignent également le profil « atypique » de l'olanzapine.

Électrophysiologie in vivo :

Les agents antipsychotiques « typiques », tels que l'halopéridol, réduisent la libération spontanée des neurones dopaminergiques A9 et A10 dans le SNC après une dose chronique. L'A9 (système nigrostriatal) est considéré comme médiateur des perturbations motrices extrapyramidales, tandis que l'A10 (système mésolimbique) a été associé à l'activité antipsychotique de composés. L'olanzapine (10 et 20 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 21 jours) a entraîné une réduction significative de la libération des cellules dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 spontanément actifs est soit resté constant, soit a augmenté. Ces résultats sont très similaires à ceux rapportés précédemment pour la clozapine et soulignent encore davantage le profil pharmacologique « atypique » de l'olanzapine.

Métabolisme humain vs animal :

Chez les espèces animales (souris, rats et chiens) utilisées pour l'évaluation toxicologique, l'olanzapine a été métabolisée par hydroxylation aromatique (formant des métabolites phénoliques et/ou leurs conjugués glucuronides), l'oxydation allylique (alkyle), la N-dealkylation et les réactions d'oxydation N.

Bien que les similitudes dans le destin métabolique de l'olanzapine chez les animaux (souris, rats et chiens) et chez l'humain incluent les voies de l'hydroxylation 2-alkyle, de la N-dealkylation et de l'oxydation N, deux différences significatives peuvent être notées. Premièrement, la glucuronidation directe, produisant principalement du 10-N-glucuronide et, dans une moindre mesure, du 4'-N-glucuronide, constituait une voie métabolique importante chez l'humain. Ces N-glucuronides étaient absents chez les espèces animales, à l'exception d'une trace de 10-N-glucuronide dans l'urine de chien. Deuxièmement, les métabolites résultant de l'oxydation aromatique n'ont été trouvés dans aucun fluide biologique humain. Le singe ne semblait pas non plus former de 10-N-glucuronide, mais était similaire à l'humain en ne formant apparemment pas de métabolites résultant de l'attaque oxydative de l'anneau benzénique de l'olanzapine.

TOXICOLOGIE

Une série étendue d'études sur la toxicité aiguë, subchronique, chronique, sur la toxicité génétique et la toxicité génétique ont été menées pour soutenir les essais cliniques avec l'olanzapine. Dans la plupart de ces études, l'olanzapine était administrée par voie orale aux rongeurs, lapins et singes sous forme aqueuse avec 5 % à 10 % d'acacias et aux chiens sous forme de matière organique en capsules.

Les effets prédominants chez les animaux de laboratoire ayant reçu de l'olanzapine étaient la dépression du SNC et des effets anticholinergiques liés à la pharmacologie du médicament. La tolérance à la dépression du SNC s'est développée lors d'études à dose répétée. La prise de poids corporel déprimée était un constat constant chez les souris recevant 30 mg/kg/jour et chez les rats recevant 4 mg/kg/jour. Des effets sur les paramètres hématologiques ont été observés chez chaque espèce étudiée lors d'études à dose répétée. Les rats ayant reçu 16 mg/kg/jour présentaient une diminution du nombre de lymphocytes et de neutrophiles ainsi qu'une atrophie de la moelle osseuse, correspondant à une nette diminution de la prise de poids corporel. Les souris reçues 3 mg/kg/jour ont développé une leucopénie, principalement due à une lymphocytopénie, mais également associée à la neutropénie. Une nécrose lymphoïde du thymus et de la rate a été observée chez des souris ≥ 10 mg/kg/jour. Cas de neutropénie réversible, avec ou sans La thrombocytopénie, ou anémie, s'est développée chez un faible nombre de chiens traités avec 8 ou 10 mg/kg/jour. La moelle osseuse de certains chiens atteints de neutropénie induite par l'olanzapine a répondu à l'olanzapine avec un nombre de cellules granulocytaires en maturation inférieur à l'attente ; cependant, des cellules progénitrices et prolifératrices étaient présentes en nombre suffisant. Aucun effet hématologique lié à l'olanzapine n'a été observé chez les chiens recevant de l'olanzapine à 2 ou 5 mg/kg/jour.

Les effets observés chez les rats correspondant à une augmentation des concentrations plasmatiques de prolactine incluaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus. Les altérations histopathologiques des tissus dans la morphologie des glandes mammaires et de l'épithélium vaginal, ainsi qu'une proéminence accrue des follicules ovariens, étaient également compatibles avec des concentrations élevées de prolactine. Les altérations histopathologiques des tissuls induites par la prolactine observées chez les rats ont régressé après l'arrêt du traitement. Aucune découverte toxicologiquement importante inattendue sans rapport avec l'activité pharmacologique n'a été trouvée dans les études d'un an chez des rats recevant 4 mg/kg/jour ou chez des chiens recevant 5 mg/kg/jour.

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat, la seule néoplasie ayant augmenté l'incidence liée au traitement était celle des tumeurs malineuses des glandes mammaires chez les femelles des groupes 4 et 8 mg/kg/jour (les doses initiales étaient augmentées respectivement de 2,5 et 4 mg/kg/jour, au jour 211). L'incidence globale des tumeurs des glandes mammaires n'a pas augmenté. Le changement d'expression des tumeurs des glandes mammaires n'était pas inattendu et était cohérent avec des effets dus à des concentrations élevées de prolactine chez les rongeurs. Également cohérente avec une augmentation des concentrations de prolactine, une incidence totale accrue des tumeurs des glandes mammaires chez les souris femelles administrant 10 ou 20 mg/kg/jour (la dose élevée a été réduite de 30 mg/kg/jour en cas de mortalité excessive).

L'olanzapine n'a eu aucun effet mutagène ou tératogène. La performance de l'accouplement a été affectée chez les rats mâles recevant 5 mg/kg/jour, mais l'effet a rapidement été inversé lorsque le traitement a été arrêté. Les cycles œstraux ont été affectés et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats à des doses plus élevées de ≥ mg/kg/jour. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre de corpus luté, les implantations, la viabilité fœtale ou le poids fœtal, et aucun effet n'a été observé sur la taille de la portée ni sur la survie, la croissance ou le développement de la descendance à partir de parents ayant reçu jusqu'à 5 mg/kg/jour. Des diminutions temporaires et modestes des niveaux d'activité chez les femelles ayant reçu 0,25 mg/kg/jour et des modifications squelettiques indiquant un retard de croissance chez les fœtus chez les fœmines recevant 5 mg/kg/jour ont été observées. Bien que le processus reproductif chez les rats femelles, issu de l'accouplement à la fécondation, n'ait pas été affecté négativement par le traitement, ces preuves n'excluent pas une possible interférence avec le maintien de la grossesse à fortes doses d'olanzapine.

Les résultats des études toxicologiques confirment la sécurité de l'olanzapine pour une utilisation orale chez l'humain en tant qu'agent antipsychotique.

Études sur la toxicité aiguë :

La toxicité aiguë de l'olanzapine a été étudiée chez les souris, les rats, les chiens et les singes. La dose médian létale estimée pour chaque espèce est indiquée ci-dessous dans le tableau 13

Tableau 13 : Résumé de la toxicité aiguë

Les signes de toxicité chez les rongeurs comprenaient hypoactivité, léthargie, faiblesse des jambes, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation, mauvaise toilettation et prise de poids dépressive.

Études subchroniques/chroniques/cancérogéniques et toxicités associées :

Études sur la toxicité subchronique :

Des études d'administration subchronique pouvant durer jusqu'à 3 mois ont été menées par voie orale chez des souris, des rats et des chiens.

Études sur la toxicité chronique :

Des études d'administration chronique allant jusqu'à 1 an ont été menées par voie orale chez les rats et les chiens.

Études sur la cancérogénicité :

Le potentiel oncogénique de l'olanzapine a été évalué dans des études chez des rats et des souris. Des études de carcinogénicité ont été menées chez des souris CD-1 et des rats Fischer 344. L'olanzapine a été administrée par voie orale aux souris à des doses de 3, 10 ou 20 mg/kg pendant 19 mois (mâles) ou 21 mois (femelles) dans une étude initiale, puis dans une étude ultérieure à des doses de 0,5, 2 ou 8 mg/kg pendant 21 mois (mâles et femelles). Les rats ont reçu des doses orales de 0,25, 1, 2,5 ou 4 mg/kg (mâles) ou 0,25, 1, 2,5, 4 ou 8 mg/kg (femelles) pendant 24 mois. Ces doses sont équivalentes à 2 à 70 fois la dose quotidienne maximale humaine (études sur la souris) ou de 0,9 à 28 fois la dose quotidienne maximale humaine (rats). Une dose maximale tolérée a été atteinte dans les études sur la souris et sur le rat. Une mortalité accrue a été observée chez la souris à des doses de 10 et 20 mg/kg et des diminutions des lymphocytes circulants et des neutrophiles ont été observées à des doses de 0,5 mg/kg. Chez les souris traitées à l'olanzapine, l'incidence des tumeurs mammaires a augmenté à des doses ≥ 2 mg/kg. Les rats femelles traités avec 4 ou 8 mg/kg présentaient une augmentation des tumeurs mammaires malignes, mais l'incidence globale de la néoplasie des glandes mammaires restait inchangée. Il a été démontré que des antipsychotiques, dont l'olanzapine, augmentent chroniquement les concentrations de prolactine chez les rongeurs. Une augmentation des néoplasies mammaires a été observée chez les rongeurs après l'administration chronique d'autres antipsychotiques et est considérée comme médiée par la prolactine. Le rôle de la prolactine dans le cancer du sein humain n'a pas été défini De manière concluante, et il n'existe actuellement aucune donnée épidémiologique indiquant un risque accru de cancer du sein chez l'homme utilisant des antipsychotiques.

Études sur la reproduction :

Des études de fertilité chez les rats mâles et femelles ainsi que des études de tératologie chez les rats et les lapins ont été menées par voie orale. La performance de l'accouplement a été affectée par l'administration d'olanzapine due à la sédation chez les rats mâles ayant reçu des doses supérieures à 18 fois la dose quotidienne maximale humaine, mais l'effet a rapidement été inversé lorsque le traitement a été arrêté. Les cycles œstraux ont été affectés et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses supérieures à 4 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre de corpus lutéens, les implantations, la viabilité fœtale ou le poids fœtal, et aucun effet n'a été observé sur la taille de la portée ni sur la survie, la croissance ou le développement de la progéniture à partir de parents ayant reçu jusqu'à 18 fois la dose quotidienne maximale humaine. Bien que le processus reproductif chez les rats femelles, issu de l'accouplement à la fécondation, n'ait pas été affecté négativement par le traitement, ces preuves n'excluent pas une possible interférence avec le maintien de la grossesse à fortes doses d'olanzapine. Des études de reproduction, réalisées chez des rats et des lapins à des doses d'olanzapine respectivement 3,5 et 7 fois la dose quotidienne maximale humaine (20 mg), n'ont révélé aucune preuve de préjudice pour le fœtus. La toxicité maternelle, la toxicité développementale (indiquée par un retard de croissance fœtale et une ossification légèrement retardée à la naissance) et un nombre accru de descendants non viables sont survenus à des doses plus élevées (chez les rats à 14 et 63 fois la dose quotidienne maximale humaine et chez les lapins à 28 et 105 fois la dose quotidienne maximale humaine). Cependant, les malformations fœtales n'ont pas été augmentées. Des diminutions transitoires de l'activité de la descendance ont été observées à toutes les doses ; cependant, aucun effet n'a eu sur le poids corporel, la croissance, l'accouplement, la fertilité ou les naissances vivantes chez les animaux de deuxième génération. Le transfert placentaire d'olanzapine se produit chez les fœtus de rats.

L'olanzapine a également été détectée dans le lait de rats à des concentrations allant jusqu'à trois fois plus élevées que dans le plasma.

Études sur la mutagénicité :

L'olanzapine n'était ni mutagène ni clastogène dans une gamme complète de tests standards, incluant des tests de mutations bactériennes ainsi que des tests in vitro et in vivo chez les mammifères. Des témoins positifs appropriés ont été utilisés à chaque test pour vérifier la sensibilité des systèmes de test.

Indices hématologiques :

Dans des études animales avec de l'olanzapine, les principales observations hématologiques étaient des cytopénies périphériques réversibles chez des chiens individuels ayant reçu de fortes doses d'olanzapine (24 à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain), des diminutions liées à la dose des lymphocytes et des neutrophiles chez la souris, et une lymphopénie secondaire à une baisse de l'état nutritionnel chez les rats. Quelques chiens traités avec 24 à 30 fois la dose quotidienne maximale humaine ont développé une neutropénie réversible ou une hémolytique réversible entre 1 et 10 mois de traitement. Les effets sur les paramètres hématologiques de chaque espèce impliquaient des cellules sanguines circulantes, et aucune preuve de cytotoxicité de la moelle osseuse n'a été trouvée chez aucune des espèces examinées.

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