Regranex (Becaplermin) 0.01% : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

REGRANEX (bécaplermine) est un facteur de croissance des plaquettes sanguines humaines obtenu par recombinaison génétique (rhPDGF). C'est un homodimère produit par incorporation du gène codant pour la chaîne B du facteur de croissance des plaquettes sanguines dans la levure Saccharomyces cerevisiae. La bécaplermine a un poids moléculaire d'environ 25 kD et elle se compose de deux chaînes polypeptidiques identiques (chacune composée de 109 acides aminés) réunies par des ponts disulfure. Son activité biologique est semblable à celle du facteur de croissance des plaquettes sanguines que l'organisme produit naturellement; elle comprend l'activation de la migration chimiotactique et de la prolifération des cellules qui participent à la réparation des plaies. Dans des plaies expérimentales d'animaux, l'effet prépondérant de la bécaplermine a consisté à augmenter la formation de tissus de granulation.

REGRANEX est un gel titré à 100 µg de bécaplermine par gramme de gel additionné d'agents de conservation. L'excipient du gel se compose des ingrédients inertes suivants : carboxyméthylcellulose sodique, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, m-crésol et chlorhydrate de L-lysine.

REGRANEX s'est avéré efficace pour augmenter la fréquence de cicatrisation complète des plaies et pour diminuer le délai de cicatrisation complète d'ulcères de pleine épaisseur des extrémités inférieures diabétiques.

Pharmacocinétique

Dix patients souffrant d'ulcères diabétiques de stade III ou IV [tels que définis dans la classification des plaies chroniques de l'International Association of Enterostomal Therapy, IAET] aux extrémités inférieures ont reçu des applications locales de bécaplermine à une dose de 0,32 à 2,95 µg/kg (7 µg/cm²) chaque jour pendant 14 jours. Six patients n'avaient pas de concentrations quantifiables de PDGF au départ et n'en ont pas eu non plus en cours d'essai; deux patients avaient des concentrations de PDGF au départ qui n'ont pas augmenté substantiellement au cours de l'essai; les deux patients restants

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avaient des concentrations de PDGF au départ qui ont fait des montées sporadiques au cours des 14 jours d'essai.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

REGRANEX (bécaplermine) est indiqué pour favoriser la cicatrisation des ulcères de pleine épaisseur des extrémités inférieures diabétiques. REGRANEX augmente la fréquence de cicatrisation complète des plaies et raccourcit le délai de cicatrisation complète. La fermeture complète des plaies est plus souvent observée chez les patients dont la taille de l’ulcère (longueur x largeur) est < 7 cm² (voir Expérience clinique).

Le traitement par REGRANEX doit être utilisé conjointement avec de bons soins des plaies. Un bon plan de soins comprend un parage initial de la plaie (pour enlever les callosités et les tissus nécrosés), le soulagement des points d'appui, des pansements humides changés assez fréquemment pour maintenir la plaie en milieu humide, un traitement général de l’infection liée à la plaie le cas échéant et de nouveaux parages au besoin.

Expérience clinique

Les effets du traitement par REGRANEX sur la fréquence et le temps de cicatrisation complète des ulcères des extrémités inférieures ont fait l'objet d'évaluations chez des diabétiques dans quatre essais contrôlés et randomisés. Au total, 922 sujets diabétiques, sans insuffisance artérielle périphérique grave, qui présentaient des ulcères pleine épaisseur aux extrémités inférieures, ont participé à ces essais. Les traitements comparatifs consistaient en l'application d'un gel placebo et en de bons soins des plaies sans autre action. Dans chaque essai, tous les sujets ont reçu de bons soins des plaies conformes aux mesures standard. REGRANEX a été appliqué une fois par jour. Les sujets ont été traités jusqu'à la cicatrisation complète de leur plaie ou pendant 20 semaines au maximum. Les données de l'analyse de l'essai à double insu et celles de l'analyse intégrant les quatre essais sont présentées ci-dessous.

L'essai pivot à double insu a porté sur 382 sujets diabétiques souffrant d'ulcères de stades III ou IV (selon la classification des plaies chroniques de l'IAET) des extrémités inférieures, les ulcères étant de stade III dans plus de 90 % des cas. Selon les résultats de cet essai, le traitement par REGRANEX a augmenté significativement la fréquence de cicatrisation complète, soit de 43 % par rapport au gel placebo (p = 0,007; 50 % du groupe traité par REGRANEX contre 35 % du groupe témoin sous placebo). Le traitement par REGRANEX a aussi raccourci significativement le délai nécessaire pour obtenir une cicatrisation complète, soit de 32 % (p = 0,013; 86 jours dans le groupe traité par REGRANEX contre 127 jours dans le groupe traité par le gel placebo, estimé au 35^e centile).

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Les meilleurs résultats ont été observés pour les ulcères dont la dimension était < 5 cm² mesurée par planimétrie, ce qui équivaut à une surface d'environ 7 cm² mesurée en multipliant la longueur par la largeur.

Une analyse intégrant les quatre essais contrôlés a porté sur les patients dont la surface planimétrique des ulcères (longueur x largeur) était d’environ 7 cm² au départ. Chez 774 sujets des quatre essais (84 % de l'effectif étudié), la surface de l'ulcère au départ entrait dans cet ordre de grandeur. Parmi ces sujets, la cicatrisation complète a été significativement plus fréquente avec le traitement par REGRANEX qu'avec le gel placebo (p = 0,009, par régression logistique) et le délai de cicatrisation complète a diminué de 30 % (p = 0,008; 92 jours dans le groupe traité par REGRANEX contre 131 jours dans le groupe traité par le gel placebo, estimé au 35^e centile).

CONTRE-INDICATIONS

REGRANEX (bécaplermine) est contre-indiqué chez les patients ayant :

• une hypersensibilité connue à tout constituant du produit (p. ex. aux parahydroxybenzoates);
• une néoplasie connue au(x) site(s) d'application.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Des cancers situés loin du site d’application sont apparus chez des utilisateurs de la bécaplermine à la fois dans le cadre d’une étude clinique et lors de l’utilisation du produit après sa commercialisation.

On a observé un taux accru de mortalité associée à des cancers chez des patients traités avec trois tubes du gel REGRANEX ou plus dans le cadre d’une étude rétrospective de cohortes menée après la commercialisation du produit. Le gel REGRANEX ne doit être utilisé que dans les cas où les avantages escomptés l’emportent sur les risques (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le gel REGRANEX renferme de la bécaplermine, un facteur de croissance des plaquettes sanguines humaines obtenu par recombinaison génétique qui favorise la prolifération cellulaire et l’angiogenèse (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Des cancers situés loin du site d’application sont apparus chez des utilisateurs de la bécaplermine à la fois dans le cadre d’une étude clinique et lors de l’utilisation du produit après sa commercialisation. De même on a observé un taux accru de mortalité liée à des cancers systémiques chez des patients ayant reçu trois tubes du gel REGRANEX ou plus. On doit donc évaluer

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soigneusement les avantages et les risques d’un traitement par la bécaplermine avant de prescrire le produit.

Réactions au site d'application

Si des réactions apparaissent au site d'application de REGRANEX, une sensibilisation ou une irritation induites par les parahydroxybenzoates ou le m-crésol sont à considérer.

Immunogénicité

Il est possible que la bécaplermine possède un très faible potentiel inducteur vis-à-vis de la formation d'anticorps quand elle est appliquée localement une fois par jour pendant des périodes allant jusqu'à 20 semaines. Cependant, des anticorps neutralisants dirigés contre la bécaplermine ne se sont développés chez aucun des patients traités par REGRANEX.

Interactions médicamenteuses

On ne sait pas si la bécaplermine interagit avec d'autres médicaments topiques appliqués sur l'ulcère. Il est par conséquent recommandé de ne pas appliquer REGRANEX sur l'ulcère en même temps que d'autres médicaments topiques.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

La bécaplermine ne s'est pas avérée génotoxique dans une série d'essais in vitro comprenant des tests de mutations ponctuelles chez des bactéries et dans des cellules de mammifères, des tests d'aberrations chromosomiques et des tests de lésions ou de réparation de l'ADN. L'essai du micronoyau in vivo, dans des cellules de moelle osseuse d'origine murine, n'a pas non plus montré que la bécaplermine était mutagène.

La bécaplermine n'a pas fait l'objet d'essais de cancérogenèse ni d'essais de toxicité reproductive.

Grossesse

La bécaplermine n'a pas fait l'objet d'essais de toxicité reproductive chez des animaux. On ne dispose pas non plus de données d'essais adéquats et rigoureusement contrôlés chez des femmes enceintes. Par conséquent, le traitement par REGRANEX ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si la bécaplermine passe dans le lait maternel humain. Il faut donc faire preuve de prudence en administrant le traitement par REGRANEX aux femmes qui allaitent.

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Enfants

L'innocuité et l'efficacité de REGRANEX ne sont pas établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Effets possibles sur les os et le tissu conjonctif

Les effets de la bécaplermine sur les articulations, les tendons, les ligaments et les os exposés ne sont pas établis chez les humains. Les données recueillies chez le rat laissent entrevoir que l'injection de bécaplermine à proximité des os pourrait causer un remodelage osseux accéléré, temporaire et potentiellement réversible (voir TOXICOLOGIE, Toxicité particulière).

EFFETS INDÉSIRABLES

Donnés issues des essais cliniques

L’innocuité de REGRANEX (bécaplermine) a été évaluée dans le cadre de 17 essais cliniques menés auprès de 1 883 patients qui ont reçu soit REGRANEX, soit un gel placebo, soit le traitement standard

(c.-à-d. un pansement imbibé d’une solution salée). Parmi ces patients, 1 292 ont pris part à des essais portant sur des ulcères diabétiques et 591 à des essais portant sur des ulcères non-diabétiques. Ces 1 883 patients ont reçu au moins une application topique de REGRANEX et ont fourni des données sur l’innocuité.

Le tableau 1 présente les effets indésirables médicamenteux rapportés par ≥ 1 % des patients traités par REGRANEX lors de ces essais.

^† Comparaison entre REGRANEX et le placebo.

Données issues de la postcommercialisation

Les effets indésirables médicamenteux identifiés pour la première fois après la commercialisation de REGRANEX sont présentés au tableau 2. Leur fréquence est indiquée selon le système suivant :

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquents ≥ 1/1 000 et < 1/100

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Rares ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rares < 1/10 000, y compris des rapports isolés.

Le tableau 2 présente les effets indésirables médicamenteux par catégorie de fréquence estimée d’après des taux de rapports spontanés.

¹ Le terme regroupé « sensation de brûlure » comprend les termes suivants : sensation de brûlure, sensation de brûlure de la peau et irritation au site d’application. Tous ces termes font référence à la sensation de brûlure au site d’application.

² Fait référence à l’érythème au site d’application

Dans le cadre d’un essai de suivi, 491 (75 %) des 651 sujets ayant participé à deux essais contrôlés et randomisés portant sur le gel de bécaplermine à 0,01 % ont été suivis pendant une durée médiane d’environ 20 mois afin de déceler des cancers diagnostiqués après la fin des essais. Huit (3 %) des 291 sujets du groupe recevant la bécaplermine et deux (1 %) des 200 sujets du groupe recevant le véhicule ou des normes de soins standard ont reçu un diagnostic de cancer pendant la période de suivi, soit un risque relatif de 2,7 (intervalle de confiance à 95 % : 0,6 à 12,8). Les types de cancers étaient divers et tous étaient situés à distance du site de traitement.

Lors d’une étude rétrospective portant sur une base de données de demandes de remboursement de frais médicaux, les patients qui ont reçu REGRANEX dans la période comprise entre le 1^er janvier 1998 et le 30 juin 2003, ont fait l’objet d’un suivi jusqu’au 31 décembre 2003. On a comparé le taux de cancer et la mortalité globale liée au cancer entre 1 622 patients qui ont utilisé le gel REGRANEX et 2 809 patients qui ont utilisé des agents comparateurs. Il se peut que la détermination de l’incidence rapportée ci-après soit sous-estimée étant donné le suivi limité de chaque individu.

• Le taux d’incidence pour tous les types de cancer a été de 10,2 par 1 000 années-personnes pour les patients traités par REGRANEX et de 9,1 par 1 000 années-personnes pour les patients ayant reçu les agent comparateurs. Ajusté pour plusieurs facteurs de confusion possibles, le ratio des taux a été de 1,2 (intervalle de confiance à 95 % : 0,7 à 1,9). Les types de cancers étaient divers et ceux-ci étaient situés à distance du site de traitement.
• Le taux d’incidence de mortalité liée à tous les types de cancer a été de 1,6 par 1 000 années-personnes pour les patients qui ont reçu le gel REGRANEX et de 0,9 par 1 000 années-personnes pour ceux ayant reçu les agents comparateurs. Le ratio de taux ajusté a été de 1,8 (intervalle de confiance à 95 % : 0,7 à 4,9). Lors d’un suivi supplémentaire (ne faisant pas partie du plan d’étude de départ) qui visait à inclure tous les décès survenus jusqu’en 2006, ces taux de mortalité se sont situés à 0,9 par 1 000 années-personnes pour les patients ayant reçu le gel REGRANEX et à 1,0 par

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• 1 000 années-personnes pour ceux ayant reçu les agents comparateurs, soit un ratio des taux ajusté de 1,0 (intervalle de confiance à 95 % : 0,5 à 2,3).
• Le taux d’incidence de mortalité liée à tous les types de cancer parmi les patients ayant reçu trois tubes du gel REGRANEX ou plus a été de 3,9 par 1 000 années-personnes et de 0,9 par 1 000 années-personnes dans les groupes comparateurs. Le ratio ajusté des taux de mortalité parmi les sujets qui ont reçu trois tubes du gel REGRANEX ou plus par rapport à ceux qui n’en ont pas reçu a été de 5,2 (intervalle de confiance à 95 % : 1,6 à 17,6). Lors d’un suivi supplémentaire (ne faisant pas partie du plan d’étude de départ) qui visait à inclure tous les décès survenus jusqu’en 2006, ces taux de mortalité se sont situés à 2,0 par 1 000 années-personnes pour ceux qui ont reçu trois tubes ou plus, et à 1,0 par 1 000 années-personnes pour ceux ayant reçu les agents comparateurs, soit un ratio des taux ajusté de 2,4 (intervalle de confiance à 95 % : 0,8 à 7,4)

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On ne dispose que de données limitées sur les effets d’un surdosage de bécaplermine.

POSOLOGIE ET MODE D'EMPLOI

À l'aide d'un applicateur propre (tel qu'un abaisse-langue ou un bâtonnet ouaté), appliquer une couche mince et uniforme de REGRANEX (bécaplermine) une fois par jour sur toute la région ou les régions ulcérées. Recouvrir ensuite chaque région traitée d'un pansement non adhésif imbibé d’une solution salée maintenant un milieu humide propice à la cicatrisation et le laisser en place pendant 12 heures environ. Ensuite retirer le pansement et laver l’ulcère avec une solution salée ou avec de l’eau claire afin d’enlever le gel qui reste et recouvrir la région d’un nouveau pansement humide (sans mettre du gel REGRANEX) pour le restant de la journée.

Appliquer REGRANEX une fois par jour sur la plaie jusqu'à ce qu'elle soit complètement cicatrisée.

Si la taille de l’ulcère n'a pas diminué d'environ 30 % après 10 semaines de traitement ou si la plaie n'est pas complètement cicatrisée après 20 semaines de traitement, il faut arrêter le traitement par REGRANEX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

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RENSEIGNEMENTS D'ORDRE PHARMACEUTIQUE

1. i)

   Substance médicamenteuse

   Dénomination commune : bécaplermine (rhPDGF-BB)

   Structure : Deux chaînes polypeptidiques identiques, chacune composée de 109 acides aminés, réunies par des ponts disulfure.

   Poids moléculaire : Environ 25 kD.

   Description : Gel limpide, incolore à couleur paille, additionné d'agents de conservation.

ii) Composition

REGRANEX est titré à 100 µg de bécaplermine (rhPDGF-BB) par gramme de gel. Les autres ingrédients du gel sont les suivants : carboxyméthylcellulose sodique; chlorure de sodium; trihydrate d'acétate de sodium; acide acétique cristallisable; parahydroxybenzoate de méthyle; parahydroxybenzoate de propyle; m-crésol, 99 %; chlorhydrate de L-lysine; eau pour injection.

iii) Stabilité et recommandations concernant l'entreposage

À conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. NE PAS CONGELER.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

REGRANEX (bécaplermine) se présente sous forme de gel limpide, incolore à couleur paille, titré à 100 µg de bécaplermine par gramme de gel, additionné d'agents de conservation, disponible en tubes de 2 g, 7,5 g et 15 g.

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