Regranex (Becaplermin) 0.01% : effets secondaires, posologie et usages

QU'EST-CE QUE REGRANEX?

REGRANEX (bécaplermine) est une protéine fabriquée en laboratoire. Elle agit comme une substance que votre corps produit naturellement, nommée facteur de croissance des plaquettes sanguines (PDGF, de l'anglais platelet-derived growth factor). Le PDGF favorise la cicatrisation des plaies.

REGRANEX est un gel limpide, incolore à couleur paille, additionné d'agents de conservation et présenté en tubes de 2 g, 7,5 g et 15 g.

À QUOI SERT LE TRAITEMENT PAR REGRANEX?

Le traitement par REGRANEX stimule la cicatrisation des ulcères de la peau qui sont dus à des complications du diabète. Avec le traitement par REGRANEX, il y a plus de chances que vos ulcères se cicatrisent complètement et plus rapidement qu'autrement. REGRANEX n'est destiné qu'à l'usage externe.

POINTS IMPORTANTS À NOTER AVANT DE COMMENCER LE TRAITEMENT PAR REGRANEX

Quand ne faut-il PAS employer REGRANEX ?

Vous ne devez PAS utiliser ce produit si vous êtes allergique aux parabens (parahydroxybenzoates) ou à tout autre ingrédient qui entre dans sa composition. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien.

Vous ne devez PAS utiliser le traitement par REGRANEX si vous avez une tumeur de la peau au site d'application.

Précautions

Vous devez consulter votre médecin avant de commencer le traitement par REGRANEX :

• si vous souffrez ou avez déjà souffert de n'importe quelle forme de cancer;

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• si vous êtes enceinte ou croyez l'être;

• si vous allaitez.

Il n'existe pas de données cliniques pour étayer l'emploi de REGRANEX chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

REGRANEX ne doit pas être appliqué sur l'ulcère avec d'autres médicaments topiques.

COMMENT UTILISER REGRANEX?

Avant le traitement par REGRANEX, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit nettoyer l'ulcère. Il est très important que vous preniez bien soin de votre plaie pendant le traitement par REGRANEX afin de favoriser une cicatrisation aussi complète et aussi rapide que possible. Vous devez suivre les conseils de votre médecin ou du professionnel de la santé qui vous soigne pour éviter d’appuyer sur la zone ulcérée. À cet effet, vous devrez peut-être porter des chaussures spéciales ou mettre des supports plantaires dans vos chaussures. L'élimination de l'appui sur la plaie en favorise la cicatrisation. Si des signes d'infection de la plaie (tels que rougeur, enflure, douleur, odeur, fièvre) apparaissent, vous devez consulter votre médecin immédiatement pour obtenir un traitement spécifique.

Mode d'application du traitement par REGRANEX. Instructions à suivre une fois par jour :

1. 1. Bien se laver les mains avant l'application de REGRANEX.
2. 2. Enlever le pansement qui recouvre la plaie; laver délicatement la plaie pour enlever le gel qui reste de l'application précédente.
3. 3. À l'aide d'un applicateur tel qu'un bâtonnet ouaté ou un abaisse-langue, appliquer une couche mince et uniforme de gel sur toute la surface de la plaie. Le bout du tube ne doit jamais toucher la plaie ni aucune autre surface. Bien reboucher le tube après chaque application. L'application d'une couche épaisse de REGRANEX n'accélère pas davantage la cicatrisation.
4. 4. Après l'application de REGRANEX, poser un pansement qui maintiendra l’humidité de la région. Les pansements humides facilitent la cicatrisation. Laisser le pansement en place pendant 12 heures environ. Ensuite le retirer et laver l’ulcère avec une solution salée ou avec de l’eau claire afin d’enlever le gel restant et recouvrir la région d’un nouveau pansement humide (sans mettre du gel REGRANEX) pour le restant de la journée.
5. 5. Remettre le tube de REGRANEX au réfrigérateur après chaque emploi. Garder REGRANEX au réfrigérateur, mais ne pas le congeler.

Vous devez continuer l'application de REGRANEX une fois par jour jusqu'à ce que la plaie soit complètement cicatrisée ou que le médecin ou le professionnel de la santé qui vous soigne vous dise d'arrêter.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Pendant le traitement par REGRANEX, une rougeur ou une éruption peut apparaître au site d'application chez certains patients. Si vous ne vous sentez pas bien, si vous remarquez des effets indésirables, y compris des effets qui ne figurent pas dans la présente notice, ou si vous avez des doutes sur l'effet du produit, veuillez vous mettre sans délai en rapport avec le médecin ou la personne qui vous soigne.

COMMENT CONSERVER REGRANEX?

REGRANEX doit être gardé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). NE PAS CONGELER.

Après chaque application, bien revisser le bouchon et mettre le tube au réfrigérateur.

Ne pas utiliser REGRANEX après sa date de péremption (marquée sur le repli au bout du tube) même s’il a été gardé convenablement.

RAPPEL

Le médecin vous a prescrit ce médicament pour votre propre usage. Vous devez l'utiliser en suivant ses instructions. Ne donnez REGRANEX à aucune autre personne, même si elle présente des symptômes semblables aux vôtres.

Comme tout autre médicament, ce produit doit être tenu hors de la portée des enfants.

Monographie du produit fournie aux professionnels de la santé sur demande.

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PHARMACOLOGIE

L'effet prépondérant de la bécaplermine consiste à augmenter le tissu de granulation (tissu conjonctif néoformé qui comble la plaie). Les deux paramètres qui contribuent directement à la fermeture de la plaie, la réépithélialisation et la contraction, ont été étudiés dans plusieurs modèles de cicatrisation. Les deux modèles expérimentaux les plus fiables pour juger de l'efficacité de la bécaplermine (sur la formation du tissu de granulation) ont été l'excision d’une épaisseur partielle de la peau chez le cobaye et l'implantation d'éponges chez le rat.

Expériences d'excision d’une épaisseur partielle de la peau

En vue d'évaluer l'efficacité de la bécaplermine pour favoriser la cicatrisation des plaies, on a excisé, à l'aide d'un dermatome, l'épiderme et la couche superficielle du derme chez des cobayes et des porcs. Dans le cas du cobaye, l’évaluation de l’efficacité de la bécaplermine s'est limitée à l’amélioration de la formation du tissu de granulation. Dans les plaies expérimentales du porc, l'épaisseur du tissu de granulation a constitué le principal critère de jugement de l'efficacité, bien que seule la réépithélialisation ait été évaluée dans l'un des modèles.

Dans les expériences d'excision d’une épaisseur partielle de la peau, la bécaplermine a fait preuve d'efficacité à des concentrations de 3 à 10 µg/ml, souvent avec des signes d'effet à la concentration de 1 µg/ml. Dans l'ensemble, les concentrations croissantes de bécaplermine ont eu tendance à s'accompagner d'une épaisseur croissante de tissu de granulation dans ce modèle expérimental. Il n'y a eu aucun signe d'effets inhibiteurs aux concentrations élevées de bécaplermine, bien que la plus haute concentration n'ait pas donné, dans quelques essais, la réponse la plus prononcée.

Dans une série d'essais sur des plaies expérimentales créées par excision partielle ou complète de l'épaisseur de la peau chez le cobaye et le porc, on a comparé directement l'action de la bécaplermine, en solution physiologique salée titrée à 100 µg/ml ou en gel de carboxyméthylcellulose sodique (NaCMC) titré à 100 µg/g. Il ressort de ces essais que chaque modèle expérimental et chaque préparation ont montré les effets de la bécaplermine sur la formation du tissu de granulation.

Expériences d'implantation d'éponges

Les expériences d'implantation d'éponges, comportant l'injection d'une solution de bécaplermine dans les éponges un jour sur deux, ont été particulièrement fiables pour mettre en évidence les effets stimulants de la bécaplermine sur la formation du tissu de granulation. Ce modèle expérimental se limitait à l'emploi de préparations en solution physiologique salée ou glucosée à 5 % et à l'examen du tissu de granulation. La réponse du tissu de granulation était caractérisée par une augmentation de la formation de tissu conjonctif dans les éponges et/ou par une augmentation de la densité cellulaire du tissu conjonctif,

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surtout dans la capsule de l'éponge. La réaction tissulaire à la bécaplermine a eu tendance à être plus cellulaire que collagène. Quelle que soit l'espèce, des concentrations de bécaplermine de 3 à 10 µg/ml et plus se sont avérées efficaces dans ces expériences d'implantation d'éponges.

Le tissu de granulation induit par la bécaplermine dans les plaies créées par excision de peau paraissait, en général, identique à celui du tissu de granulation qui s'était formé dans les plaies témoins, sauf en quantité. Cependant, dans les expériences d'implantation d'éponges (souris, rat et cobaye), la bécaplermine a eu tendance à induire la formation, dans la capsule de l'éponge, d’un tissu de granulation particulièrement riche en cellules avec comparativement peu de matrice extracellulaire. En fait, dans l'expérience d'implantation d'éponges chez la souris, l'évaluation de l'efficacité a été fondée strictement sur cette réponse cellulaire dans la capsule de l'éponge.

Pharmacocinétique

L'absorption générale de la bécaplermine, après une dose unique et de multiples doses appliquées localement à des rats Fischer mâles et administrées par voie sous-cutanée à des singes, a été très limitée ou négligeable. La distribution, le métabolisme et l'excrétion de la bécaplermine n'ont donc pas été étudiés chez des animaux de laboratoire.

TOXICOLOGIE

La toxicité potentielle de la bécaplermine a fait l'objet d'essais de toxicité aiguë et après des doses multiples, ainsi que d’essais de sensibilisation, d'irritation locale et de mutagenèse dans plusieurs espèces d’animaux.

Toxicité aiguë

On a étudié le pouvoir de toxicité aiguë de la bécaplermine administrée par voie intraveineuse et sous-cutanée à des souris et des rats et par voie sous-cutanée à des singes. Le tableau 3 résume les résultats de ces essais.

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Tableau 3 : Essais de toxicité aiguë — Résumés des protocoles et des résultats

a En mg/kg pour les souris et les rats. Chez les singes, les doses appliquées aux mâles et aux femelles de chaque groupe étaient d'environ 3,7, 11,0 et 35,5 mg/m² et 3,4, 11,5 et 34,0 mg/m², respectivement. Les doses exprimées en mg/m² sont les doses moyennes pour les singes mâles et femelles, respectivement, calculées d'après la surface corporelle mesurée en mètres carrés et le poids corporel mesuré en grammes.

b Doses croissantes; les singes des groupes traités aux doses de 0,3 mg/kg et de 1,0 mg/kg ont reçu une deuxième dose de 3 mg/kg de bécaplermine le huitième jour. Ainsi, trois mâles et trois femelles ont reçu la plus haute dose de 3 mg/kg.

s. c. = voie sous-cutanée; SNC = système nerveux central; SW = souche Suisse Webster; F = souche Fischer.

Tous les animaux ont fait l'objet d'une évaluation avant les essais/doses.

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Toxicité à long terme

La bécaplermine a fait l'objet d'essais de toxicité comportant l'administration de doses multiples, par voie intraveineuse, locale et sous-cutanée, chez la souris, le lapin et le singe. Ces essais ont duré jusqu'à 13 semaines.

Chez la souris, l'administration intraveineuse de bécaplermine, à des doses de 0,3, 1 et 3 mg/kg par jour pendant deux semaines, a eu pour résultats la mort d'une femelle traitée à la dose de 3 mg/kg, une vasodilatation et une dépression du SNC rapidement réversibles chez les animaux traités aux doses de 1 mg/kg et 3 mg/kg, ainsi qu'une augmentation légère mais significative du gain moyen de poids corporel à la dose de 3 mg/kg.

Chez le lapin, mâle et femelle, on n'a observé aucun signe de toxicité générale ni de modification dermique après l'application locale de bécaplermine (aux concentrations de 10, 30 ou 100 µg/ml) six heures par jour pendant 21 jours. Une irritation cutanée, observée à la fois chez des lapins traités par l'excipient et chez ceux traités par la bécaplermine, a été imputée à un excès d'hydratation épidermique ou dermique par l'excipient aqueux, à la technique de pansement occlusif et à la configuration pileuse de chaque lapin.

Dans un essai visant à déterminer des plages de toxicité chez le singe, l'administration sous-cutanée de bécaplermine, chaque jour pendant trois semaines, à des concentrations de 30, 100 et 300 µg/ml, a provoqué de l'œdème imputable au médicament au site d'injection. À la plus haute dose, on a observé une légère anémie temporaire et une splénomégalie pouvant être liées au médicament. Les concentrations plasmatiques de PDGF ont augmenté de façon linéaire avec la dose.

Dans une étude décisive chez le singe cynomolgus, on n'a observé aucune toxicité générale imputable au traitement par la bécaplermine après 13 semaines d'administration sous-cutanée de doses allant jusqu'à 150 µg/kg. Une fibroplasie sous-cutanée et une inflammation sont apparues au site d'injection et, comme on s'y attendait, des anticorps réagissant sur la protéine recombinante humaine ont été observés. Malgré l'apparition, en cours d'essai, d'anticorps dirigés contre la bécaplermine chez un témoin et chez tous les singes traités par le médicament, un seul des 20 échantillons de sérum de singe (évalués par dosage mitogénique) contenait des anticorps capables de neutraliser l'activité mitogénique de la préparation de bécaplermine titrée à 625 ng/ml. Il n'y a eu aucune observation clinique particulière ni aucun effet sur le poids corporel qui soient imputables au médicament. Des augmentations de concentrations plasmatiques de PDGF en fonction de la dose administrée ont été observées dans les deux essais réalisés chez le singe.

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Reproduction et cancérogenèse

Aucun essai de toxicité reproductive n’a été mené. Des essais de cancérogenèse n'ont pas, non plus, été réalisés pour ce composé. La formation potentielle d'anticorps et l'inactivation consécutive de la substance ou la formation de complexes immuns pourraient infirmer les résultats d'un essai de cancérogenèse chez des rongeurs ou en compliquer l'interprétation.

Essais de toxicité particuliers

La bécaplermine a fait l'objet de tests particuliers pour étudier sa toxicité osseuse, la production d'anticorps neutralisants, la sensibilisation et son pouvoir d'irritation cutanée ou oculaire.

Dans un essai de toxicité osseuse chez le rat, des injections de bécaplermine à des concentrations de 10, 30 et 100 µg/ml, un jour sur deux pendant 13 jours, à proximité du fémur droit et du métatarse droit, ont provoqué des modifications morphologiques du tissu osseux évoquant un remodelage accéléré; ces modifications ont été jugées temporaires et potentiellement réversibles. De telles observations n'étaient pas inattendues puisque l'action pharmacologique de la bécaplermine consiste à stimuler la croissance du tissu conjonctif.

L'administration sous-cutanée de bécaplermine à des rats, chaque jour pendant un mois, à des doses variant de 1,5 à 150 µg/kg, a entraîné, chez certains animaux, la production d'anticorps en fonction de la dose administrée. Aucun des 20 rats ayant réagi par la formation d’anticorps n’a révélé une réponse neutralisante lors d’un test d’activité mitogène en la présence d’une concentration de bécaplermine de 625 ng/ml. Cependant, à une concentration plus basse de bécaplermine (62,5 ng/ml), 4 des 20 rats ont présenté 30 à 60 % d'activité neutralisante de la bécaplermine. De plus, de très petites modifications sont survenues dans l'hypoderme de certains rats du groupe traité à la dose de 150 µg/kg; ces modifications allaient d'une infiltration minime à légère de cellules inflammatoires mixtes, accompagnée d'un degré variable d'activation de fibroblastes, à une fibroplasie minime. Les effets de la bécaplermine étaient si légers dans les tissus examinés qu'ils ne justifiaient pas une évaluation à des doses plus faibles ni l'évaluation du rétablissement des tissus locaux.

La bécaplermine a fait l'objet du test de maximalisation modifié et du test de Landsteiner-Draize chez le cobaye. Le test de maximalisation modifié a consisté en une injection intradermique initiale de bécaplermine avec adjuvant complet de Freund (ACF), suivie d'une application topique, puis d'une dose d'épreuve topique et d'une autre dose d'épreuve intradermique. Le test standard de Landsteiner-Draize a consisté en 10 injections intradermiques de bécaplermine sans ACF, administrées trois fois par semaine, suivies d'une seule dose d'épreuve intradermique 14 jours après la dernière injection. La bécaplermine s'est révélée sensibilisante dans ces deux systèmes-tests. De telles réactions de sensibilité de contact retardée ne sont pas inattendues avec une protéine recombinante humaine.

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Dans trois essais d'irritation cutanée, la bécaplermine à des concentrations de 10 à 110 µg/g n'a pas causé d'irritation cutanée significative ni de toxicité générale chez le lapin après application sur la peau intacte ou abrasée, en solution physiologique salée ou en gel de NaCMC (à 2,4, 2,5, 2,75 ou 4 %) additionné de parahydroxybenzoate de méthyle, de parahydroxybenzoate de propyle et de m-crésol à titre d'agents de conservation (dans un essai, on a ajouté 0,5 % de chlorhydrate de lysine au gel de NaCMC à 2,4 %). Le gel de bécaplermine titré à 110 µg/g, dans un véhicule de NaCMC à 2,75 % additionné d'agents de conservation, n'a pas provoqué d'irritation oculaire chez le lapin jusqu'à sept jours après l'instillation.

Essais de mutagenèse

La bécaplermine ne s'est pas révélée génotoxique dans divers tests in vitro, comprenant des tests de mutations ponctuelles chez des bactéries et dans des cellules de mammifères, des tests d'aberrations chromosomiques et des tests de lésions ou de réparation de l'ADN. La bécaplermine ne s'est pas non plus avérée mutagène dans le test du micronoyau in vivo.

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