Salofalk (Abbvie, 500 mg) : monographie de produit

1 INDICATIONS

SALOFALK^® (comprimé de mésalamine à libération retardée) est indiqué chez les adultes :

• dans le traitement de la colite ulcéreuse en phase aiguë;
• comme traitement préventif des récidives de la maladie de Crohn à la suite d’une résection intestinale.

1.1 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

2 CONTRE-INDICATIONS

SALOFALK est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non-médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73m²) et/ou une insuffisance hépatique sévère. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• Patients atteints d’un ulcère gastrique ou duodénal connu.
• Patients présentant une obstruction des voies urinaires.
• Patients incapables d’avaler les comprimés entiers.
• Patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité aux salicylates, notamment à l’acide acétylsalicylique (p. ex., Aspirin^®), peuvent aussi présenter une hypersensibilité à ce médicament.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Dans le cadre du traitement de la phase inflammatoire aiguë de la colite ulcéreuse et du traitement préventif des récidives de la maladie de Crohn chez les adultes, le succès thérapeutique de SALOFALK dépend de la prise adéquate et constante du médicament par le patient. Les comprimés doivent être avalés entiers avec une grande quantité de liquide avant les repas. Ne pas écraser les comprimés.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La posologie recommandée dans le traitement de la colite ulcéreuse aiguë est de 2 comprimés

  SALOFALK à 500 mg 3 ou 4 fois par jour (dose quotidienne totale chez l’adulte : 3 ou 4 g). Un traitement prolongé peut se révéler nécessaire.

• La posologie recommandée chez l’adulte dans le traitement préventif des récidives de la maladie de Crohn à la suite d’une résection intestinale est de 3 g par jour fractionnés en plusieurs doses. Un traitement prolongé est nécessaire.

Santé Canada n'a pas autorisé d'indication chez les enfants. Voir 1.1 Enfants.

4.4 Administration

Le succès thérapeutique dépend de la prise constante des comprimés par le patient. Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide avant les repas. Ne pas écraser les comprimés. L’arrêt soudain du médicament n’est pas recommandé. Un traitement prolongé peut se révéler nécessaire.

4.5 Dose omise

Si le patient omet une dose de SALOFALK, il doit la prendre dès qu’il réalise son omission, à moins qu’il ne soit presque temps de la dose suivante. Le patient ne doit pas prendre 2 doses de SALOFALK en même temps pour compenser la dose omise.

5 SURDOSAGE

Il n’y pas d’expérience clinique liée au surdosage par la mésalamine. Cependant, comme la mésalamine est un aminosalicylate, les symptômes du surdosage par la mésalamine sont probablement similaires à ceux d’un surdosage par les salicylates. Les mêmes mesures peuvent donc être adoptées en cas de surdosage par la mésalamine. En général, l’absorption locale de mésalamine dans le côlon est limitée. Il n’existe pas d’antidote propre à la mésalamine, il faut donc instaurer un traitement symptomatique et un traitement de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

SALOFALK ne contient pas de gluten ni de phtalates.

Chaque comprimé de SALOFALK biconvexe de forme oblongue et de couleur ocre est fourni en flacons de 150 et de 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Chez les patients présentant des saignements ou des troubles de la coagulation, ainsi que chez les femmes enceintes et celles qui allaitent, SALOFALK ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu surpasse nettement les risques.

Les patients présentant un dysfonctionnement rénal, un taux sanguin élevé d’azote uréique, une créatininémie élevée ou une protéinurie doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par SALOFALK.

L’administration concomitante de mésalamine peut accroître le risque de myélosuppression chez les patients traités par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine.

Syndrome d’intolérance aiguë

L’emploi de la mésalamine a été associé à l’apparition d’un syndrome d’intolérance aiguë caractérisé par des crampes, une douleur abdominale aiguë et une diarrhée sanglante, et parfois par de la fièvre, des céphalées et une éruption cutanée. Dans un tel cas, le traitement doit être arrêté immédiatement. Il faut, s’il y a lieu, réévaluer les antécédents d’intolérance à la sulfasalazine du patient. Si la reprise ultérieure du traitement s’avère vraiment nécessaire pour confirmer l’hypersensibilité à la mésalamine, elle doit être effectuée sous étroite surveillance en envisageant la possibilité de réduire la dose. Comme il a été rapporté au cours des études précliniques, le risque d’une absorption accrue de mésalamine et de lésion concomitante des tubules rénaux doit être pris en considération. Les patients qui reçoivent concurremment des produits contenant ou libérant de la mésalamine et ceux atteints d’une néphropathie préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’analyses d’urine et de dosages de l’azote uréique sanguin et de la créatinine sérique.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les résultats des études de cancérogénicité chez les animaux et les tests de mutagénicité ont été négatifs. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

Des effets secondaires cardiaques, notamment la péricardite et la myocardite, ont été rapportés en de rares occasions lors de l’utilisation de la mésalamine.

Des cas de péricardite ont aussi été signalés en tant que manifestations des maladies inflammatoires de l’intestin. L’arrêt de la mésalamine peut être justifié dans certains cas. Une reprise du traitement peut toutefois être effectuée sous une surveillance clinique rigoureuse lorsque le traitement par la mésalamine se révèle nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ne dispose d’aucune donnée relative aux effets de la mésalamine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Appareil digestif

La survenue d’une douleur épigastrique (qui est aussi fréquemment associée aux maladies inflammatoires de l’intestin et aux traitements par la prednisone ou la sulfasalazine [18 %]) doit faire l’objet d’une évaluation afin d’exclure la présence d’une péricardite ou d’une pancréatite, que ce soit comme effet indésirable de la mésalamine ou comme manifestation secondaire de la maladie inflammatoire de l’intestin.

En cas de sténose du pylore, la rétention des comprimés SALOFALK dans l’estomac peut être prolongée, retardant ainsi la libération de la mésalamine dans le côlon.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Des cas d’insuffisance hépatique et d’augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant des atteintes hépatiques préexistantes et traités par la mésalazine/l’acide 5-aminosalicylique (5-AAS). Par conséquent, SALOFALK est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS. Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée de la fonction hépatique, il faut être prudent et SALOFALK ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu surpasse clairement les risques pour les patients.

Fonction rénale

Des rapports d’atteintes rénales, incluant des néphropathies à lésions minimes ainsi que des néphrites interstitielles aigues ou chroniques, ont été associés à la mésalamine et à ses précurseurs. SALOFALK est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS. Chez les patients qui présentent un dysfonctionnement rénal léger à modéré, qui ont des antécédents de néphropathie ou qui prennent des médicaments néphrotoxiques concomitants, la prudence est de mise et SALOFALK ne doit être utilisé que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques.

On a signalé des cas de néphrolithiase associée à l’utilisation de la mésalamine, y compris des calculs formés à 100 % de mésalamine. Une consommation de liquide adéquate est recommandée durant le traitement.

Les patients traités par la mésalamine, en particulier ceux qui sont atteints d’une néphropathie préexistante, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’analyses d’urine et de dosages de l’azote uréique sanguin et de la créatinine sérique. L’évaluation initiale et le suivi périodique de la fonction rénale sont recommandés puisque la mésalamine est essentiellement excrétée par les reins et qu’un traitement prolongé par la mésalamine peut endommager les reins. Cesser l’administration de SALOFALK si la fonction rénale du patient se détériore pendant le traitement.

Comme les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un dysfonctionnement rénal, il peut être nécessaire de surveiller plus rigoureusement la fonction rénale de ces patients.

Sensibilité et résistance

Il faut user de prudence lorsqu’un traitement par la mésalamine (5-AAS) est instauré chez des patients qui sont allergiques à la sulfasalazine. On doit aviser ces patients de cesser leur traitement dès l’apparition de signes indiquant une éruption cutanée ou une pyrexie. Dans les cas de réactions allergiques, les mesures appropriées doivent être mises en œuvre (norme thérapeutique). Appareil cutané

Réactions cutanées graves :

Des réactions cutanées indésirables graves, comme le syndrome de Stevens-Johnsons (SSJ), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (« DRESS » ou Drug Reaction with Eosinophilia Symptoms) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées en association avec le traitement par la mésalamine. Il convient d’arrêter la mésalamine dès l’apparition de signes et de symptômes de réactions cutanées graves, comme une éruption cutanée, des lésions des muqueuses ou tout autre signe d’hypersensibilité.

Photosensibilité :

Les patients traités par la mésalamine ou la sulfasalazine qui ont des antécédents d’affections cutanées comme une dermatite atopique ou un eczéma atopique ont signalé des réactions de photosensibilité plus graves. Il faut conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil, de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser un écran solaire à large spectre lorsqu’ils sont à l’extérieur.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

SALOFALK ne doit être administré aux femmes enceintes que si le bénéfice attendu pour la patiente surpasse nettement les risques pour le fœtus. Il a été établi que le 5-AAS traverse la barrière placentaire. Par ailleurs, aucune étude clinique n’a été menée auprès de femmes enceintes.

Des études chez les animaux n’ont montré aucun effet néfaste sur la fertilité ni lésion chez le fœtus attribuable à la mésalamine. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE. Cependant, comme les études sur la reproduction chez les animaux ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez les humains, SALOFALK ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le traitement est vraiment nécessaire.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Aucune étude clinique n’a été effectuée chez les femmes qui allaitent. SALOFALK doit être administré aux femmes qui allaitent seulement si le bénéfice attendu pour la mère surpasse nettement les risques pour le nourrisson. La mésalamine et son principal métabolite, l’acide N acétyl-5-aminosalicylique, sont excrétés dans le lait maternel. La concentration de mésalamine est beaucoup plus faible dans le lait maternel que dans le sang de la mère, mais les concentrations du métabolite d’acide N acétyl-5-aminosalicylique sont similaires.

Lorsque la mésalamine est administrée à une femme qui allaite, on doit surveiller l’apparition de changements dans la consistance des selles du nourrisson. Si le nourrisson est atteint d’une diarrhée, l’allaitement doit être interrompu. Des cas de diarrhée chez les nourrissons allaités exposés à la mésalamine ont été signalés.

Un cas isolé de diminution de poids chez un nourrisson allaité a été rapporté au cours de la surveillance après la commercialisation de la mésalamine.

7.1.3 Enfants

Enfants : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur la mésalamine n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour permettre de déterminer si la réponse au traitement chez les personnes âgées diffère de celle observée chez les sujets plus jeunes. Cependant, d’autres données cliniques n’ont pas rapporté de différences entre les réponses des personnes âgées et celles des sujets plus jeunes. En règle générale, la dose administrée aux personnes âgées doit être choisie avec soin et doit tenir compte de la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal et cardiaque, ainsi que des maladies et des traitements concomitants.

La mésalamine étant excrétée essentiellement par les reins, le risque de réactions toxiques liées à ce médicament peut être accru chez les patients ayant une insuffisance rénale. Comme les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un dysfonctionnement rénal, il peut être approprié de surveiller la fonction rénale de ces patients.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité, dont une éruption cutanée, une pyrexie et des étourdissements, ont été rapportées dans un sous-groupe de patients ayant des antécédents connus de réactions allergiques à la sulfasalazine. Ces réactions surviennent au début du traitement et disparaissent rapidement après l’arrêt du traitement.

Les autres réactions d’hypersensibilité rapportées lors de l’administration de la mésalamine comprennent la pancréatite aiguë, l’hépatite, la péricardite, la néphrite interstitielle, la pneumonie interstitielle et l’épanchement pleural. Des cas de pneumonie interstitielle, de pancréatite et de péricardite ont aussi été rapportés en tant que manifestations de la maladie inflammatoire de l’intestin.

Comme pour tous les produits à base de 5-AAS, des cas d’exacerbation de la colite ulcéreuse caractérisés par des crampes, une douleur abdominale aiguë et de la diarrhée ont été rapportés avec la mésalamine.

D’autres effets indésirables ont été rapportés moins fréquemment, entre autres les céphalées, les flatulences, les nausées et l’alopécie. La reprise du traitement n’est cependant pas toujours associée à une récidive de l’alopécie. Des publications font état de cas d’anémie aplasique avec la mésalamine, sans toutefois préciser la préparation utilisée.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Tableau 2 – Effets indésirables signalés chez > 0,1 % des patients lors d’études cliniques

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés après la commercialisation de SALOFALK. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population d’un nombre incertain, il n’est pas toujours possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : agranulocytose

Troubles cardiaques : myocardite

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, douleur abdominale (haute, basse), diarrhée, selles décolorées, flatulences, glossodynie, nausées, décoloration de la langue, œdème de la langue

Troubles généraux et atteintes au site d’administration : fatigue, résidus médicamenteux, pyrexie, syndrome d’intolérance aiguë induite par la mésalamine

Troubles hépatobiliaires : atteinte hépatique, y compris insuffisance hépatique ou hépatite

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique

Anomalies des résultats des examens : diminution du nombre de spermatozoïdes

Troubles musculosquelettiques et atteintes du tissu conjonctif : dorsalgie, cervicalgie

Troubles du système nerveux : étourdissements, céphalées, hypertension intracrânienne

Troubles rénaux et urinaires : chromaturie, néphrite interstitielle, néphrolithiase

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : réactions pulmonaires allergiques et fibreuses, pneumonie à éosinophiles, alvéolite interstitielle, pneumonie interstitielle, épanchement pulmonaire, pleurésie

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique), alopécie, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (« DRESS » ou Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), érythème, photosensibilité, prurit, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), urticaire

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Une interaction entre l’azathioprine, la 6-mercaptopurine et les aminosalicylates (y compris la mésalamine) peut accroître le risque de leucopénie. Des interactions potentielles avec d’autres médicaments peuvent survenir. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.4 Interactions médicament-médicament

Une interaction entre l’azathioprine, la 6-mercaptopurine et les aminosalicylates, y compris la mésalamine, a été rapportée avec la mésalamine administrée par voie orale. Un traitement concomitant par la mésalamine peut accroître le risque de myélosuppression chez les patients traités par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine. Une augmentation de la concentration du 6-thioguanine nucléotide (6-TGN) dans le sang total a été signalée, bien que le mécanisme de cette interaction n’ait pas encore été élucidé.

La mésalamine peut accroître la toxicité rénale et hématologique du méthotrexate en raison d’un effet additif et d’une diminution de l’absorption de l’acide folique.

La mésalamine peut aussi amplifier l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées. Il existe également un risque d’interactions avec les dérivés coumariniques, le furosémide, le méthotrexate, le probénécide, la rifampicine, la spironolactone et la sulfinpyrazone. Une potentialisation des effets indésirables gastriques des glucocorticoïdes est également possible.

Une interaction théorique entre les salicylates et le vaccin contenant le virus varicelle-zona (vaccin contre la varicelle) peut accroître le risque de syndrome de Reye. Par conséquent, l’utilisation de salicylates (y compris la mésalamine) est déconseillée pendant une période de 6 semaines après la vaccination contre la varicelle.

L'utilisation concomitante de mésalamine et d'agents néphrotoxiques connus, y compris les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), peut augmenter le risque de néphrotoxicité. Il faut surveiller les patients qui prennent des médicaments néphrotoxiques pour déceler toute modification de la fonction rénale et tout effet indésirable lié à la mésalamine.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions médicament-aliment n'ont pas été étudiées.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions médicament-plante médicinale n'ont pas été étudiées.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Plusieurs rapports de possibles interférences avec les mesures, par chromatographie en phase liquide, de normétanéphrine urinaire ont été observées, entraînant des résultats faux-positif chez des patients exposés à la sulfasalazine ou à son métabolite, la mésalamine / mésalazine.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d’action de la mésalamine (acide 5-aminosalicylique, 5-AAS) n’est pas totalement élucidé, mais il semble que l’action de celle-ci soit topique plutôt que générale. Les maladies inflammatoires de l’intestin s’accompagnent souvent de réactions tissulaires diffuses, comme l’ulcération et l’infiltration de lymphocytes, de plasmocytes, d’éosinophiles, de polynucléaires et de phagocytes activés.

L’interférence de la mésalamine sur le métabolisme des leucotriènes ou des prostaglandines peut jouer un rôle important dans la suppression du mécanisme de la réponse inflammatoire. Le 5-AAS prévient l’accumulation du thromboxane B₂ et de la 6-céto-prostaglandine F1. Dans le cadre des études sur la colite induite de façon expérimentale chez les cobayes, le 5-AAS et la sulfasalazine ont inversé la sécrétion d’eau et de Cl et augmenté celle de Na+. Il a aussi été établi que la sulfasalazine et le 5-AAS entravent la migration des polynucléaires, probablement en inhibant la lipoxygénase, et ce, à des concentrations inférieures à celles requises pour inhiber la synthèse des prostaglandines. Il est donc possible que la sulfasalazine et le 5-AAS puissent entraver ces deux voies de l’inflammation en inhibant la lipoxygénase.

La sécrétion intestinale est stimulée non seulement par les prostaglandines, mais aussi par les métabolites de l’acide arachidonique produits par la voie de la lipoxygénase. Des métabolites réactifs de l’oxygène sont produits lors de l’activation des phagocytes et du métabolisme de l’acide arachidonique. Le 5-AAS exerce un effet antioxydant proportionnel à la dose, lequel permet de piéger les radicaux libres dérivés de l’oxygène produits par les phagocytes activés. De plus, le 5-AAS se lie à la surface membranaire, ce qui permet une activité antioxydante qui entraîne la rupture de la réaction en chaîne des radicaux libres lorsque la peroxydation est amorcée à l’intérieur de la membrane. Le 5-AAS a la capacité d’inhiber l’oxydation et sa propagation intramembranaire. Enfin, le 5-AAS inhibe aussi la formation des éicosanoïdes et des cytokines.

10.2 Pharmacodynamie

SALOFALK contient de la mésalamine (acide 5-aminosalicylique, 5-AAS), le principe actif du promédicament sulfasalazine. Bien que le mode d’action du 5-AAS ne soit pas élucidé, il semble qu’il soit multifactoriel. On présume que le 5-AAS entrave le processus inflammatoire en inhibant la synthèse des prostaglandines, en empêchant la synthèse des leucotriènes et la migration consécutive des leucocytes,et en agissant comme un puissant capteur de radicaux libres. Quel que soit son mode d’action, le 5-AAS semble exercer une action plutôt topique que générale.

Études chez les animaux

Le 5-AAS (mésalamine) est la fraction active de la prodrogue sulfasalazine qui agit contre les maladies inflammatoires de l’intestin. Dans le cadre des études pharmacologiques chez les animaux, la plupart des analyses ont été effectuées après l’administration de 5-AAS par voie orale à raison de 500 mg/kg afin de simuler les conditions en pratique courante. Aucun effet indésirable lié au 5-AAS n’a été confirmé en ce qui a trait aux paramètres suivants et lors des analyses pharmacologiques animales suivantes : antagonisme à la trémorine, durée du sommeil induit par l’hexobarbital, activité motrice, propriété anticonvulsivante (métrazol et électrochoc), pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire (jusqu’à 10 mg/kg, par voie intraveineuse), tocolyse (propriété antispasmodique), anesthésie locale, propriétés antihyperthermique et antipyrétique. Dans le cadre du test de l’œdème provoqué par l’injection de carragénine, la dose de 200 mg/kg administrée par voie orale s’est révélée inefficace, mais la dose de 500 mg/kg de 5-AAS administrée par voie orale a démontré un léger effet antiinflammatoire.

Aucun effet biologique pertinent n’a été observé avec une dose de 200 mg/kg administrée par voie orale dans le cadre des épreuves de la fonction rénale (natriurèse et diurèse) chez les animaux. Après une dose de 600 mg/kg, on a observé des changements marqués de la fonction rénale : augmentations de l’excrétion urinaire totale, de la natriurèse et de la protéinurie. Par ailleurs, on a observé un nombre accru d’érythrocytes et de cellules épithéliales dans les sédiments urinaires, une réduction de l’excrétion de potassium et une diminution du poids spécifique urinaire. On peut donc conclure de ces données que le 5-AAS, même à des doses élevées, n’a pas d’effet sur les paramètres vitaux. Des altérations de la fonction rénale ne sont envisageables que si le 5-AAS est administré à des posologies équivalentes à une dose unique d’au moins 8 à 10 fois la dose quotidienne chez l’humain.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’enrobage entérosoluble des comprimés oraux de mésalamine permet aux comprimés de demeurer intacts lorsqu’ils traversent l’estomac, malgré un temps de rétention gastrique moyen de près de 3 heures chez les patients non à jeun. La libération du médicament se fait à un pH de 6,0 aux sites de l’action topique dans le tractus gastro-intestinal inférieur. La désintégration des comprimés entérosolubles survient généralement dans l’iléon terminal et le côlon proximal, ce qui permet aux patients présentant une atteinte iléale de bénéficier du traitement et aussi d’éviter la plupart des effets secondaires attribués à la fraction sulfapyridine de la sulfasalazine.

Dans le cadre d’une étude croisée visant à déterminer les caractéristiques du transit gastro intestinal et de la désintégration des comprimés chez des sujets en santé lorsqu’ils étaient à jeun et non à jeun (n = 8), on a noté que les comprimés entérosolubles de mésalamine sortaient de l’estomac plus tardivement en présence d’aliments. La désintégration des comprimés survient généralement environ 5 heures après leur sortie de l’estomac. Bien que l’intervalle de temps entre l’administration et la désintégration des comprimés ait été plus long chez les sujets non à jeun que chez ceux à jeun, aucune différence significative n’a été observée entre les sujets à jeun et non à jeun pour ce qui est du temps de désintégration une fois le comprimé sorti de l’estomac. Le temps de rétention gastrique des comprimés ne semble pas avoir eu d’effet sur l’enrobage entérosoluble. Le site où a lieu la désintégration des comprimés dépend cependant de la vitesse du transit intestinal. Ainsi, dans 3 des 4 cas de transit intestinal lent, la désintégration est survenue dans l’iléon; dans 8 cas (50 % des cas; 5 non à jeun et 3 à jeun), la désintégration a eu lieu dans le côlon ascendant; dans 3 cas, elle est survenue au-delà du côlon ascendant (1 non à jeun et 2 à jeun); et dans les 2 autres cas, le site de la désintégration n’a pu être déterminé avec précision.

Dans le cadre d’une étude regroupant 13 patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (colite ulcéreuse : 6 sujets dont 1 cas de colectomie totale; maladie de Crohn : 7 sujets dont 2 cas d’hémicolectomie droite), la désintégration des comprimés a eu lieu dans un délai moyen de 3,2 heures après leur sortie de l’estomac. Chez 9 des 11 sujets pour lesquels on a pu déterminer le moment précis de la désintégration, celle-ci avait eu lieu moins de 1 heure avant ou après le temps moyen. Dans l’ensemble, la désintégration des comprimés est survenue dans l’intestin grêle chez plus de 60 % des patients. Par la suite, le contenu du comprimé s’est finalement dispersé dans le côlon où il est demeuré plusieurs heures.

La biodisponibilité a aussi été confirmée par le dosage de l’acide 5-aminosalicylique dans les effluents de l’iléostomie chez des patients ayant ou non subi une résection de l’intestin grêle et recevant des comprimés entérosolubles de mésalamine. Environ 53 % de la dose de mésalamine étaient décelés dans les effluents.

Les données pharmacocinétiques suggèrent que le 5-AAS (mésalamine) administré par voie orale est partiellement absorbé, excrété rapidement (t_1/2 = 0,4-2,4 heures) et se retrouve en partie sous forme inchangée dans les fèces.

Distribution

Chez les patients atteints d’une colite ulcéreuse évolutive associée à la maladie de Crohn et traités par le 5-AAS à raison de 500 mg administrés par voie orale 3 fois par jour, les concentrations plasmatiques moyennes de 5-AAS et d’acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-acétyl-5-AAS) à l’état d’équilibre étaient de 0,7 et de 1,2 mcg/ml, respectivement. Ces concentrations ont été atteintes de 4 à 6 heures après l’administration. Le traitement au moyen d’une dose plus faible (250 mg 3 fois par jour) a donné des concentrations de 0,4 et de 1,0 mcg/ml, respectivement.

Métabolisme

Le 5-AAS est métabolisé par acétylation. Le seul métabolite important du 5-AAS identifié chez l’humain est le N-acétyl-5-AAS. Le site du métabolisme du 5-AAS n’a pas encore été établi. Le 5-AAS et son principal métabolite, le N-acétyl-5-AAS, ont une courte demi-vie sérique et sont excrétés rapidement. La demi-vie rapportée du N-acétyl-5-AAS est de 5 à 10 heures. La demi-vie d’élimination du 5-AAS semble proportionnelle à la dose (1,4 ± 0,6 heure à la posologie de 500 mg 3 fois par jour et de 0,6 ± 0,2 heure à celle de 250 mg 3 fois par jour).

Les répercussions de l’insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique de la mésalamine n’ont pas été évaluées.

Élimination

Le 5-AAS est excrété par les reins dans l’urine sous forme libre (5-AAS) et sous forme acétylée (N-acétyl-5-AAS). L’excrétion urinaire du médicament absorbé est rapide, surtout sous la forme du métabolite acétylé. Le taux moyen de récupération urinaire à la suite d’une administration orale de 5-AAS a été estimé à environ 44 %. Le taux de récupération fécale du médicament non absorbé et du métabolite acétylé était de 35 %.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

SALOFALK doit être conservé à température ambiante contrôlée (15-30 °C). Garder à l’abri de la lumière et de l’humidité.

La mise au rebut des comprimés de SALOFALK doit se faire conformément aux recommandations sur l’élimination des déchets pharmaceutiques.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a aucune particularité de manipulation du produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : acide 5 aminosalicylique, mésalamine

Nom chimique : acide 5 aminosalicylique (5-AAS)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₇NO₃ et 153,14

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : L’acide 5-aminosalicylique est une poudre cristalline aciculaire de couleur brun roux pâle à rose.

Solubilité : Le 5-AAS est légèrement soluble dans l’eau, très légèrement soluble dans le méthanol et presque insoluble dans le chloroforme. Il est soluble dans une solution d’acide chlorhydrique et dans une solution d’hydroxydes alcalins.

Point de fusion : 272-280 °C

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Colite ulcéreuse

Tableau 3 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais cliniques sur la colite ulcéreuse

Une étude multicentrique contrôlée par placebo avec groupes parallèles a été menée auprès de 136 patients ambulatoires atteints de colite ulcéreuse. Les patients ont reçu les comprimés SALOFALK à raison de 4 g/jour (n = 47) et de 2 g/jour (n = 45), ou un placebo (n = 44), pendant 6 semaines.

Dans le cadre d’une étude de 8 semaines menée à répartition aléatoire et à double insu avec groupes parallèles, on a comparé les comprimés de mésalamine (1,5 g/jour) à la sulfasalazine (3,0 g/jour) chez des patients atteints de colite ulcéreuse d’intensité légère ou modérée.

Résultats des études pour la colite ulcéreuse

Étude 1 : À la 3^e semaine, l’atteinte des patients du groupe mésalamine à 4 g a été jugée moins grave que celle des patients sous placebo au chapitre des saignements rectaux, de l’aspect de la muqueuse et de l’évaluation globale du médecin relativement à la gravité de la maladie (p < 0,05). Bien que l’on ait signalé une amélioration supérieure chez les patients du groupe mésalamine à 2 g comparativement à ceux sous placebo, les différences entre ces 2 groupes n’étaient pas statistiquement significatives. Des différences similaires ont été observées entre les 2 groupes à la 6^e semaine.

Étude 2 : Parmi les 164 patients admissibles à l’analyse de l’efficacité, 87 avaient reçu la mésalamine et 77, la sulfasalazine. Après 4 semaines de traitement, une rémission a été obtenue chez 71 % et 66 % (p = 0,338) des patients traités respectivement par la mésalamine et la sulfasalazine, et chez 74 % et 81 % (p = 0,835), respectivement, après 8 semaines. Une rémission endoscopique a été signalée après 8 semaines chez 49 % des patients sous mésalamine et 47 % de ceux sous sulfasalazine (p = 0,272).

Maladie de Crohn

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais cliniques sur la maladie de Crohn

La récidive de la maladie de Crohn après une résection chirurgicale a été évaluée dans le cadre d’une étude contrôlée et à répartition aléatoire au cours de laquelle des patients ont reçu un comprimé de mésalamine à 1,5 g 2 fois par jour ou un placebo. Le traitement a été instauré dans les 8 semaines suivant l’intervention chirurgicale et poursuivi pendant une période pouvant atteindre 72 mois.

Résultats de l’étude pour la maladie de Crohn

Étude 3 : Les patients ont été évalués annuellement. Une récidive symptomatique était définie par la présence de symptômes considérés comme étant attribuables à la maladie de Crohn et nécessitant un traitement, et par une confirmation radiologique et endoscopique de la présence de la maladie. Le taux de récidives symptomatiques dans le groupe de traitement était de 31 % (27 sur 87) contre 41 % (31 sur 76) dans le groupe témoin (p = 0,031). Le risque relatif de présenter une récidive était de 0,628 (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 0,40-0,97) dans le groupe de traitement (p = 0,039; test unilatéral) lors de l’analyse des patients retenus en début d’étude, et de 0,532 (IC à 90 % : 0,32-0,87) lors de l’analyse de l’efficacité. Les taux de récidive selon les évaluations endoscopiques et radiologiques étaient aussi significativement plus faibles, soit un risque de 0,635 (IC à 90 % : 0,44-0,91) selon l’analyse de l’efficacité.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement sur la microbiologie n’est exigé pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Les études chez les animaux menées à ce jour ont montré que le rein est le seul organe cible important de la toxicité du 5-AAS chez le rat et le chien. Les lésions causées par des doses élevées de 5-AAS étaient une nécrose papillaire et des lésions multifocales du tubule proximal. Les doses sans effet du 5-AAS administré par voie orale chez le rat pendant 13 semaines ont été de 160 mg/kg/jour chez les femelles et de 40 mg/kg/jour chez les mâles (lésions tubulaires minimes et réversibles). Chez le chien, la dose sans effet a été de 40 mg/kg/jour chez les femelles et les mâles ayant reçu le 5-AAS par voie orale pendant 6 mois. Au cours de cette étude de 6 mois sur la toxicité du 5-AAS administré par voie orale chez le chien, les posologies égales ou supérieures à 80 mg/kg/jour ont entraîné des lésions rénales semblables à celles décrites chez le rat. Dans le cadre d’une étude sur la toxicité rénale des suppositoires de mésalamine chez le chien, une dose de 166,6 mg/kg (environ 3,0 fois la dose pour administration rectale recommandée chez l’humain, selon la surface corporelle) a entraîné une néphrite et une pyélonéphrite chroniques. Mis à part les lésions gastriques et cardiaques et la myélosuppression observées chez certains rats ayant reçu le 5-AAS à raison de 640 mg/kg, considérées comme des effets secondaires de la lésion rénale, aucun autre signe de toxicité générale n’a été signalé à des doses quotidiennes pouvant atteindre 160 mg/kg chez le rat et 120 mg/kg chez le chien sur des périodes de 13 semaines et de 6 mois, respectivement.

Dans le cadre d’une étude de 12 mois sur la toxicité du 5-AAS administré par voie orale chez le chien, des cas de kératoconjonctivite sèche sont survenus à des posologies égales ou supérieures à 40 mg/kg/jour.

Cancérogénicité : L’administration de 5-AAS chez le rat, à des posologies de 0, 50, 100 et 320 mg/kg/jour pendant 127 semaines, n’a été liée à aucune différence significative entre les groupes quant aux décès non planifiés, aux signes cliniques et à la présence de nodules et de masses. Par ailleurs, les évaluations ophtalmoscopiques n’ont révélé aucune modification liée au traitement. Le traitement par SALOFALK^® n’a pas été associé à des effets oncogènes ni à un risque accru de tumeurs. Les évaluations hématologiques et biochimiques ainsi que les analyses d’urine n’ont révélé aucun signe de toxicité importante après 13, 26 et 52 semaines de traitement.

L’examen des lésions effectué après 127 semaines de traitement a indiqué de légères réactions toxiques liées au médicament et proportionnelles à la dose, telles une atteinte rénale dégénérative et une hyalinisation de la membrane basale tubulaire et de la capsule de Bowman, aux posologies de 100 et de 320 mg/kg/jour. L’ulcération de la muqueuse gastrique et l’atrophie des vésicules séminales étaient aussi plus fréquentes à la posologie de 320 mg/kg/jour.

Génotoxicité : Aucun effet mutagène lié au 5-AAS n’a été observé au cours des épreuves suivantes : test d’Ames, mutation inverse dans une culture d’E. coli, test du micronoyau chez la souris, échange de chromatides sœurs et recherche d’aberrations chromosomiques. Par contre, la sulfapyridine, l’autre métabolite important de la salicylazosulfapyridine, a donné des résultats positifs lors de certains tests de mutagénicité.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études de tératologie ont été effectuées avec le 5-AAS administré par voie orale à des doses pouvant atteindre 320 mg/kg/jour chez le rat et 495 mg/kg/jour chez le lapin. Les diverses épreuves effectuées à ce jour ont montré que le 5-AAS n’a pas d’effets embryotoxiques et tératogènes chez le rat et le lapin, qu’il ne diminue pas la fertilité chez les rats mâles après l’administration par voie orale de 296 mg/kg/jour pendant 5 semaines, et qu’il n’a pas d’effet indésirable potentiel sur la dernière phase de la gestation, la mise bas, la lactation et le développement des ratons.

Autres études

Études sur le potentiel néphrotoxique de l’acide 5-aminosalicylique : En raison de sa structure apparentée à celles de la phénacétine, des aminophénols et des salicylates, le 5-AAS a été inclus dans une série de produits évalués à la suite de l’identification d’une néphropathie chez les humains provoquée par des antipyrétiques/analgésiques. Calder et ses collaborateurs ont rapporté qu’en plus d’une nécrose du tubule proximal observée chez des rats ayant reçu de l’acide acétylsalicylique (p. ex., Aspirin^®) et des dérivés de la phénacétine, le 5-AAS avait entraîné une nécrose papillaire à la suite de l’administration par voie intraveineuse de doses uniques variant de 150 mg/kg à 872 mg/kg.

Diener et ses collaborateurs ont montré que le 5-AAS administré par voie orale à des rats, à raison de 30 et de 200 mg/kg/jour pendant 4 semaines, n’avait pas eu d’effets indésirables sur la fonction rénale ni produit d’altérations histologiques.

Au cours d’une étude de 13 semaines menée chez le rat, on n’a observé aucune lésion rénale avec le 5-AAS administré par voie orale à des posologies pouvant atteindre 160 mg/kg/jour, mais on a noté une nécrose papillaire grave et des lésions du tubule proximal chez la plupart des rats ayant reçu le 5-AAS par voie orale à raison de 640 mg/kg/jour. À la 13^e semaine, les rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 160 mg/kg ne présentaient aucune lésion, alors que quelques rats mâles ayant reçu le 5-AAS à raison de 40 mg/kg/jour ont présenté des lésions minimes et réversibles (sans altération de la fonction rénale). L’administration par voie orale de 5-AAS à raison de 40 mg/kg/jour pendant 6 mois n’a pas entraîné de réactions toxiques chez les chiens. Par contre, 2 des 8 chiens ayant reçu le 5-AAS à la posologie de 80 mg/kg/jour ont présenté une nécrose papillaire légère ou modérée. Des lésions tubulaires minimes ou modérées chez ces 2 animaux ainsi que chez 2 autres chiens ont aussi été observées. Une nécrose papillaire légère a été constatée chez 2 chiennes ayant reçu le 5-AAS à raison de 120 mg/kg/jour. Ces 2 animaux ainsi que 2 autres ont présenté des lésions tubulaires minimes ou modérées.