Sandoz Deferasirox : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE .................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1

.................................................................................................................... 4 1.2

...................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 6 4.3 Reconstitution ....................................................................................................... 11 4.5 Dose omise ............................................................................................................ 12

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 12

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .......... 13

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 13

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 20 7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................. 20

7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................. 21

7.1.3 Enfants (2 à 16 ans) ............................................................................................... 21

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) ................................................................................... 22 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 22

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 22 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques .......................................... 23 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........... 30 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives .......................................................................................... 30 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 32

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 33

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 33 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 34 9.6

......................................................... 35 9.7

............................................... 35

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 35

10.1 Mode d'action .................................................................................................... 35 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 35 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 36

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 38

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 38

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 39

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 39

14 ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 40

14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude ......................................... 40 Thalassémie β et hémosidérose transfusionnelle ............................................................... 40

Anémies chroniques et hémosidérose transfusionnelle...................................................... 40

Anémie falciforme et hémosidérose transfusionnelle ........................................................ 41

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 50

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 50

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 52

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ......................................................................... 53

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les comprimés à dissoudre Sandoz Deferasirox (déférasirox) sont indiqués pour :

•

•

de 2 à 5 ans atteints d’anémie qui ne peuvent recevoir de traitement approprié par la déféroxamine.

• le traitement de la surcharge en fer chronique chez les patients âgés d’au moins 10 ans atteints de thalassémie sans dépendance transfusionnelle.

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

Dans le cadre des essais cliniques, les patients âgés ont présenté une fréquence d’effets indésirables plus élevée que les patients plus jeunes. Par conséquent, les patients âgés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables pouvant nécessiter un ajustement de la dose.

2 CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de Sandoz Deferasirox est contre-indiqué :

• en présence d’une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 mL/min ou d’un taux sérique de créatinine > 2 fois la limite supérieure de la normale en fonction de l’âge.
• chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique (SMD) à risque élevé, chez tout autre patient atteint d’un SMD ayant une espérance de vie de moins de 1 an et chez les patients présentant d’autres maladies malignes hématologiques ou non hématologiques qui sont peu susceptibles de bénéficier d’un traitement avec un chélateur en raison de l’évolution rapide de leur maladie.
• chez les patients dont la numération plaquettaire est < 50 x 10⁹/L.

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité au principe actif, le déférasirox, ou

  à l’un des excipients. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Le traitement par Sandoz Deferasirox doit être entrepris et poursuivi par un médecin expérimenté dans le traitement de la surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines.

L’emploi de Sandoz Deferasirox est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou grave (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS). L’emploi du médicament n’a pas été étudié en présence d’une atteinte hépatique grave.

Les situations suivantes constituent des effets indésirables sérieux sur le plan clinique :

• insuffisance rénale aiguë (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Rénal) ;

• insuffisance hépatique (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique); et

• hémorragie digestive et perforation de l’intestin (voir la section 7

  MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

La préparation de déférasirox contenue dans les comprimés à dissoudre Sandoz Deferasirox a une biodisponibilité plus faible que les comprimés pelliculés de déférasirox (Type J) (voir la section 10.3 Pharmacocinétique). Le schéma posologique et le mode d’administration de Sandoz Deferasirox sont différents de ceux des comprimés pelliculés de déférasirox (Type J).

Ce médicament est également offert sous forme de comprimé pelliculé destiné à être avalé en entier. Les doses de ces deux préparations sont différentes. Assurez-vous de prendre le bon type de déférasirox. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les comprimés à dissoudre pour suspension orale et les comprimés pelliculés de déférasirox (Type J) sont des préparations différentes de déférasirox. Le schéma posologique et le mode d’administration de Sandoz Deferasirox sont différents de ceux des comprimés pelliculés de déférasirox (Type J). Avant de passer des comprimés pelliculés de déférasirox (Type J) aux comprimés à dissoudre, consulter la rubrique sur le passage à une autre préparation dans la section Considérations posologiques ci-après.
• Pour éviter les erreurs de posologie, il est important que l’ordonnance de déférasirox précise le type de préparation (comprimés à dissoudre pour suspension orale ou comprimés pelliculés) et la dose prescrite en mg/kg/jour.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

A. Surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines :

• Il est recommandé d'entreprendre le traitement par Sandoz Deferasirox (déférasirox) dès que le patient présente des signes de surcharge en fer chronique, comme la transfusion d'environ 100 mL/kg de concentrés d'érythrocytes (environ 20 unités pour un patient de 40 kg) et un taux sérique de ferritine systématiquement supérieur à 1000 µg/L. Les doses – en mg/kg – doivent être calculées et arrondies au comprimé entier le plus près. Sandoz Deferasirox est offert en 3 teneurs (125 mg, 250 mg et 500 mg).
• L'administration d'un chélateur du fer a pour objectif d'éliminer le fer administré lors des transfusions et, le cas échéant, de réduire la surcharge en fer existante.

• Sandoz Deferasirox s'administre 1 fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée, de préférence à la même heure chaque jour.

  a. Dose initiale

La dose quotidienne initiale recommandée de Sandoz Deferasirox est de 10, 20 ou 30 mg/kg/jour, selon le nombre de transfusions et l’objectif du traitement.

Patients ayant besoin de maintenir un taux de fer corporel acceptable :

• On recommande une dose quotidienne initiale de 10 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent moins de 7 mL/kg/mois de globules rouges (environ < 2 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise le maintien d'un taux de fer corporel acceptable.
• On recommande une dose quotidienne initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent plus de 7 mL/kg/mois de globules rouges (environ > 2 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise le maintien d'un taux de fer corporel acceptable.

Patients ayant besoin d'une diminution de la surcharge en fer :

• On recommande une dose quotidienne initiale de 20 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent moins de 14 mL/kg/mois de globules rouges (environ < 4 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise une diminution graduelle de la surcharge en fer.
• On recommande une dose quotidienne initiale de 30 mg/kg/jour chez les patients qui reçoivent plus de 14 mL/kg/mois de globules rouges (environ > 4 unités/mois chez un adulte) et dont le traitement vise une diminution graduelle de la surcharge en fer.

L'excrétion de fer proportionnelle à la dose (mg/kg/jour) a été calculée d'après la variation de la CHF sur une période de 1 an, la quantité de sang transfusée et le poids du patient. Prenons pour exemple 2 patients de 20 kg et de 50 kg, respectivement. La quantité de fer excrétée durant une période de 1 an peut être calculée en mg/année et en équivalents d'unités de transfusion/année (en tenant pour acquis que 1 unité de concentrés d'érythrocytes renferme 200 mg de fer). Chez un adulte de 50 kg, des doses de 10, 20 et 30 mg/kg administrées pendant 1 an peuvent retirer la quantité de fer présente dans environ 20, 36 et 55 unités de sang, respectivement (soit environ 1,5, 3 et 4,5 unités de sang par mois, respectivement). Chez un enfant de 20 kg, des doses de 10, 20 et 30 mg/kg administrées pendant 1 an peuvent retirer la quantité de fer présente dans environ 8, 14 et 22 unités de sang, respectivement (soit environ 0,6, 1,2 et 1,8 unité de sang par mois ou 6, 12 et 18 mL/kg/mois, respectivement).

Tableau 1 Essai 0107 : Excrétion de fer durant une période de 1 an (population traitée selon le protocole 2, biopsie)

Dose

initiale

(mg/kg)

n Excrétion de

fer

(mg/kg/jour)

Excrétion de fer (mg/année)

Excrétion de fer (équivalents d'unités de transfusion/année) Patient de

20 kg

Patient de

50 kg

Patient de

20 kg

Patient de

50 kg

5 8 0,13 ± 0,10 939 ± 726 2349 ± 1816 4,7 ± 3,6 11,7 ± 9,1 10 44 0,22 ± 0,14 1572 ± 1055 3930 ± 2638 7,9 ± 5,3 19,6 ± 13,2 20 64 0,39 ± 0,15 2841 ± 1102 7102 ± 2756 14,2 ± 5,5 35,5 ± 13,8 30 108 0,60 ± 0,23 4378 ± 1712 10945 ± 4280 21,9 ± 8,6 54,7 ± 21,4

b. Ajustement posologique

Utiliser la dose minimale efficace afin d’obtenir et de préserver un faible taux de fer corporel.

Il est recommandé de mesurer le taux sérique de ferritine 1 fois par mois et d’ajuster la dose de Sandoz Deferasirox, s’il y a lieu tous les 3 à 6 mois, d'après les tendances qui se dégagent lors de la mesure mensuelle du taux sérique de ferritine afin de réduire le risque de chélation excessive (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les ajustements posologiques doivent se faire par paliers de 5 ou de 10 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse de chaque patient, conformément à l’objectif du traitement (maintien ou réduction du taux de fer corporel). Il faut mesurer la concentration hépatique en fer (CHF) périodiquement au moyen d’une méthode appropriée, comme une biopsie ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM), afin de vérifier la réponse au traitement. La dose de Sandoz Deferasirox ne doit pas dépasser 30 mg/kg/jour, sauf chez les patients atteints de thalassémie ß, étant donné le peu d’expérience dont on dispose sur l’administration de doses plus élevées (voir la section 14 ÉTUDES CLINIQUES). Des doses quotidiennes pouvant atteindre 40 mg/kg peuvent être envisagées chez les patients atteints de thalassémie ß et qui ne sont pas adéquatement contrôlés avec les doses quotidiennes de 30 mg/kg.

Si le taux sérique de ferritine tombe en-dessous de 1000 mcg/L lors de 2 visites consécutives, envisager une réduction de la dose, en particulier si la dose est supérieure à 25 mg/kg/jour (l’emploi d’une dose élevée est déconseillé si le taux de fer corporel se trouve dans la plage des valeurs cibles ou constamment sous cette plage).

Employer la dose minimale efficace pour maintenir le taux de fer dans la plage des valeurs cibles. L’administration continue de Sandoz Deferasirox en doses allant de 20 à 40 mg/kg/jour lorsque le taux de fer corporel se trouve dans la plage normale ou s’en approche a entraîné des événements indésirables potentiellement mortels (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Évaluer les besoins de chélation continue chez les patients dont l’état ne nécessite pas de transfusions sanguines régulières. Si le taux sérique de ferritine demeure inférieur à 500 mcg/L, il faut envisager de suspendre le traitement par Sandoz Deferasirox.

B. Thalassémie sans dépendance transfusionnelle

On ne doit entreprendre un traitement chélateur que chez les patients qui présentent des signes de surcharge en fer (CHF ≥ 5 mg Fe/g [poids sec ou ps] ou taux sérique de ferritine systématiquement > 800 µg/L). De plus, au cours d’un tel traitement, il faut user de prudence chez ceux qui n’ont pas fait l’objet d’une évaluation de la CHF afin de réduire au minimum le risque de chélation excessive. Les doses – en mg/kg – doivent être calculées et arrondies au comprimé entier le plus près. Sandoz Deferasirox est offert en 3 teneurs (125 mg, 250 mg et 500 mg).

Sandoz Deferasirox s'administre 1 fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant de manger le premier repas de la journée, de préférence à la même heure chaque jour.

a. Dose initiale

La dose quotidienne initiale recommandée de Sandoz Deferasirox est de 10 mg/kg de poids corporel.

b. Ajustement posologique

Utiliser la dose minimale efficace afin d’obtenir et de préserver un faible taux de fer corporel.

Il est recommandé de mesurer le taux sérique de ferritine une fois par mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de réduire au minimum le risque de chélation excessive (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Tous les 3 à 6 mois, on pourra envisager une augmentation de la dose de Sandoz Deferasirox par palier de 5 à 10 mg/kg si la CHF est ≥ 7 mg Fe/g ps ou si le taux sérique de ferritine demeure > 2000 µg/L sans qu’une tendance à la baisse ne se profile, et que le patient tolère bien ce médicament. Il est à noter que la fréquence des effets indésirables de Sandoz Deferasirox augmente avec la dose administrée. On possède une expérience limitée avec la dose de 15 mg/kg. Il est déconseillé d’administrer des doses supérieures à 20 mg/kg aux patients atteints d’une thalassémie sans dépendance transfusionnelle, puisque l’on n’a pas acquis d’expérience sur l’emploi de doses aussi élevées dans cette population de patients.

Chez les patients dont la CHF n’a pas été mesurée et dont le taux sérique de ferritine est ≤ 2000 µg/L, la dose de Sandoz Deferasirox ne doit pas dépasser 10 mg/kg.

Dans les cas où la dose a été portée à > 10 mg/kg, il est conseillé de la ramener à 10 mg/kg ou moins une fois que la CHF est < 7 mg Fe/g ps ou que le taux sérique de ferritine est ≤ 2000 µg/L.

On doit mettre fin au traitement chélateur dès lors que le taux de fer corporel a atteint un seuil satisfaisant (CHF < 3 mg Fe/g ps ou taux sérique de ferritine < 300 µg/L). Toutefois, il convient de le réinstaurer si l’on décèle encore des signes de surcharge en fer au cours du suivi clinique.

A. Surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines et thalassémie sans dépendance transfusionnelle

Passage des comprimés pelliculés de déférasirox (Type J) aux comprimés à dissoudre Sandoz Deferasirox: Chez les patients qui reçoivent un traitement chélateur par les comprimés pelliculés de déférasirox (Type J) et qui passent aux comprimés à dissoudre de déférasirox pour suspension orale, la dose de comprimés à dissoudre de déférasirox pour suspension orale doit être supérieure d’environ 30 % et arrondie au comprimé entier le plus près. Le tableau ci-dessous comprend des informations supplémentaires sur les correspondances avec les comprimés à dissoudre de déférasirox pour suspension orale.

Tableau 2 Conversion posologique des comprimés pelliculés de déférasirox (Type J) vers les comprimés de Sandoz Deferasirox pour suspension orale

Dans le cadre des essais cliniques, les patients âgés ont présenté une fréquence d’effets indésirables plus élevée que les patients plus jeunes. Par conséquent, les patients âgés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables pouvant nécessiter un ajustement de la dose.

Il est recommandé de mesurer le taux sérique de ferritine une fois par mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de réduire le risque de chélation excessive (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les enfants de moins de 6 ans,

Après sa commercialisation, déférasirox a été associé à des réactions indésirables graves et mortelles chez des enfants (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Ces événements ont été fréquemment associés à une déplétion volémique ou à la poursuite du traitement par déférasirox en comprimés à dissoudre pour suspension orale à des doses allant de 20 à 40 mg/kg/jour alors que le taux de fer corporel était dans la plage normale ou s’en approchait (ces patients recevaient des doses élevées alors que leur taux de fer corporel se trouvait dans la plage cible ou constamment en dessous de cette plage, situation qui est déconseillée). Le risque d’effet toxique attribuable à Sandoz Deferasirox peut augmenter quand cet agent est administré en doses trop élevées à des patients dont la surcharge en fer est peu importante ou dont le taux sérique de ferritine n’est que légèrement élevé. Employer la dose minimale efficace pour maintenir le taux de fer dans la plage des valeurs cibles.

Il faut surveiller plus fréquemment les fonctions rénale et hépatique chez les enfants en présence de facteurs de risque de toxicité rénale, y compris les épisodes de déshydratation, de fièvre et de maladie aiguë pouvant entraîner une déplétion volémique ou une baisse de la perfusion rénale. On doit utiliser la dose minimale efficace. En présence de maladie aiguë pouvant causer une déplétion volémique (p. ex., vomissements, diarrhée, réduction prolongée de l’apport alimentaire par voie orale) chez un enfant atteint de surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines, il faut suspendre le traitement par Sandoz Deferasirox; chez un enfant atteint de surcharge en fer non secondaire à des transfusions sanguines, il faut envisager de suspendre le traitement et dans les deux cas, il faut évaluer la fonction rénale plus souvent. S’il y a lieu, la reprise du traitement sera fondée sur l’évaluation de la fonction rénale, après la normalisation de l’apport alimentaire par voie orale et de la volémie. En présence d’une baisse de la fonction rénale, on doit évaluer le rapport bienfaits/risques lié à la poursuite du traitement par Sandoz Deferasirox. L’emploi d’autres médicaments néphrotoxiques est à éviter.

Insuffisance rénale : Déférasirox n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance

Chez les adultes, la dose quotidienne de déférasirox doit être réduite de 10 mg/kg en présence

Durant la phase de base des essais d’homologation, la créatininémie a dépassé la LSN chez 6 patients de moins de 16 ans et est revenue aux valeurs de départ chez 4 des 5 patients chez qui la dose avait été réduite. Chez le cinquième patient, la créatininémie est revenue sous la LSN tout en demeurant plus élevée que sa valeur de départ.

Sandoz Deferasirox en cas de hausse progressive du taux

section 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives).

Insuffisance hépatique : Déférasirox a fait l’objet d’un essai clinique mené chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans le cas des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (catégorie B de Child-Pugh), on doit réduire la dose de départ d’environ 50 %. On ne doit pas employer Sandoz Deferasirox chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (catégorie C de Child-Pugh) (voir la section 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS et 10

déférasirox.

. La surveillance étroite des paramètres d'efficacité et d'innocuité est recommandée. Il est recommandé de

Sandoz Deferasirox.

Éruptions cutanées : Il peut se produire des éruptions cutanées pendant le traitement par déférasirox. L’apparition d’éruptions cutanées graves pourrait nécessiter l’interruption du traitement par Sandoz Deferasirox.

e

4.3 Reconstitution

Solutions orales

• Reconstitution : Les comprimés Sandoz Deferasirox doivent être complètement dissous

Les doses inférieures à 1 g doivent être dissoutes dans 100 mL de liquide, tandis que les doses supérieures à 1 g doivent être dissoutes dans 200 mL de liquide. Après avoir bu la suspension, on doit ajouter un peu de liquide à tout résidu et le boire. On ne doit pas croquer, couper, ni écraser les comprimés. On ne doit pas non plus les avaler entiers.

• Incompatibilités : Il n'est pas recommandé de dissoudre Sandoz Deferasirox dans des

4.5 Dose omise

En cas d'oubli d'une dose, prendre la dose dès qu'on constate l'oubli ce jour-là et prendre la dose suivante selon l’horaire prévu. Ne pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Des volontaires sains ont été en mesure de tolérer des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg.

Les premiers signes de surdosage aigu sont de nature digestive : douleur abdominale, diarrhée, nausées et vomissements. Des troubles des fonctions hépatique et rénale ont aussi été signalés, y compris des cas d’élévation des enzymes hépatiques et de la créatinine, qui se sont résolus après l’arrêt du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a provoqué l’apparition d’un syndrome de Fanconi, qui s’est résolu après le traitement.

Il n’existe pas d’antidote particulier contre le déférasirox. Les interventions standard pour la prise en charge d’un surdosage (p. ex., induction de vomissements ou lavage gastrique) et le traitement des symptômes peuvent être indiqués, selon le tableau clinique.

Chez un enfant, la prise d’une dose 2 à 3 fois plus élevée que la dose prescrite pendant six jours a entraîné une insuffisance rénale aiguë nécessitant une hémofiltration et une atteinte ou une insuffisance hépatique aiguë, qui se sont révélées réversibles grâce aux soins de soutien intensifs.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les comprimés à dissoudre pour suspension orale de Sandoz Deferasirox (déférasirox) sont offerts en 3 teneurs : 125 mg, 250 mg et 500 mg.

• 125 mg : Comprimé rond, plat, de couleur blanc cassé à bord biseauté marqué « J 125 »

  d'un côté et « NVR » de l'autre.

• 250 mg : Comprimé rond, plat, de couleur blanc cassé à bord biseauté marqué « J 250 »

  d'un côté et « NVR » de l'autre.

• 500 mg : Comprimé rond, plat, de couleur blanc cassé à bord biseauté marqué « J 500 »

  d'un côté et « NVR » de l'autre.

Sandoz Deferasirox (déférasirox) est offert en plaquettes alvéolées contenant 28 comprimés à dissoudre.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

La décision d’extraire le fer accumulé doit être individualisée en fonction des risques et des bienfaits cliniques anticipés associés au traitement chélateur (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

de déférasirox sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à

n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë secondaire à une surcharge en fer. L’utilisation de Sandoz Deferasirox n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Sandoz Deferasirox et périodiquement par la suite.

La fréquence des événements indésirables auditifs indépendamment de la cause a augmenté parmi les enfants ayant reçu des doses de Sandoz Deferasirox supérieures à 25 mg/kg/jour alors que le taux sérique de ferritine était inférieur à 1000 mcg/L (ces patients recevaient des doses élevées alors que leur taux de fer corporel se trouvait dans la plage cible ou constamment en dessous de cette plage, situation qui est déconseillée; voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Gastro-intestinal

Une irritation des voies digestives peut survenir durant le traitement par déférasirox. Une

On a signalé de rares cas d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale fatale. Les hémorragies fatales ont été plus fréquentes chez des patients âgés atteints d’un cancer de type hématologique à un stade

section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les médecins et les patients doivent être à l’affût de signes et de

Hématologique

Des cas de cytopénie (rapportés spontanément ou durant les essais cliniques) sont survenus

l’emploi de Sandoz Deferasirox n’a pas été établi. Conformément aux normes en matière de

t

régulièrement durant le traitement. En présence de cytopénie inexpliquée, on doit envisager l’interruption du traitement par Sandoz Deferasirox. Le traitement peut être repris une fois la cause de la cytopénie élucidée.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’emploi de Sandoz Deferasirox n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (catégorie C de Child-Pugh; voir

et

ns

s

Des taux de transaminases s’élevant à plus de 10 fois la LSN et évocateurs d’une hépatite ont été relevés, quoique peu fréquemment (0,3 %), chez les participants aux essais cliniques.

Au cours d’une étude d’observation de 5 ans menée chez des enfants, des épisodes isolés de

%

s

x

s

s

re

s

s

Durant les essais cliniques et la pharmacovigilance, on a observé de graves cas de pancréatite aiguë chez des personnes ayant ou non une affection biliaire sous-jacente objectivée. On n’a pas pu écarter la possibilité d’un lien de causalité avec déférasirox.

Immunitaire

De rares réactions d’hypersensibilité graves (comme l’anaphylaxie et l’œdème de Quincke) sont survenues durant l’emploi de déférasirox ; ces réactions se sont manifestées au cours du premier mois de traitement dans la majorité des cas (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Advenant une réaction d’hypersensibilité, il faut cesser l’emploi de Sandoz Deferasirox et administrer le traitement qui s’impose. Sandoz Deferasirox ne doit pas être administré de nouveau aux patients qui ont déjà eu une réaction d’hypersensibilité au déférasirox, étant donné le risque de choc anaphylactique.

Surveillance et tests de laboratoire

Il faut surveiller la fonction rénale plus fréquemment chez les patients atteints d’une maladie rénale ou d’une baisse de la fonction rénale préexistantes. Les fonctions hépatique et rénale doivent être évaluées plus fréquemment en présence de déplétion volémique chez les patients recevant une dose de Sandoz Deferasirox allant de 20 à 40 mg/kg/jour quand le taux de fer approche la plage normale (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ferritine sérique : On doit mesurer le taux sérique de ferritine 1 fois par mois pour vérifier la réponse au traitement et l’éventualité d’une chélation excessive du fer, bien que le coefficient de corrélation entre le taux sérique de ferritine et la CHF soit de 0,63, sans compter que les variations du taux sérique de ferritine ne reflètent pas toujours nécessairement les variations de la CHF. Si le taux sérique de ferritine demeure sous le seuil de 500 mcg/L, on doit envisager l’interruption temporaire de l’administration de Sandoz Deferasirox. Il est recommandé de surveiller de plus près le taux sérique de ferritine ainsi que les fonctions rénale et hépatique durant les périodes où de fortes doses sont administrées, ainsi que lorsque le taux sérique de ferritine est proche de la plage des valeurs cibles. Une réduction de la dose peut être envisagée pour prévenir une chélation excessive.

Comme avec d’autres traitements par un chélateur du fer, le risque d’effet toxique attribuable à déférasirox peut être augmenté lorsque cet agent est administré de manière indue à des patients dont la surcharge en fer est peu importante ou dont le taux sérique de ferritine n’est que légèrement élevé (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction rénale : Il faut évaluer les fonctions rénales glomérulaires et tubulaires avant de démarrer le traitement ou d’augmenter la dose et pendant le traitement. Il est recommandé d’évaluer deux fois la créatinine sérique et la clairance de la créatinine avant de démarrer le traitement. La surveillance hebdomadaire de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine est recommandée au cours du premier mois suivant le début ou la modification du traitement, et une surveillance mensuelle est recommandée par la suite. Le dépistage de la protéinurie doit être effectué tous les mois (voir la section Rénal ci-dessous).

Fonction hépatique : Il est recommandé de mesurer les taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis une fois par mois (voir ci-dessus la section

Hépatique/biliaire/pancréatique).

Système sanguin : Conformément aux normes cliniques en matière de traitement de tels troubles hématologiques, une formule sanguine complète (FSC) doit être obtenue avant le début du traitement et la numération globulaire doit être réalisée à intervalles réguliers durant le traitement. En présence d’une cytopénie inexpliquée, on doit envisager l’interruption du traitement par Sandoz Deferasirox. Le traitement peut être repris une fois la cause de la cytopénie élucidée (voir ci-dessus la section Hématologique).

Oreilles : Des troubles de l’audition (perte auditive en hautes fréquences, baisse de l’acuité auditive) ont été signalés pendant le traitement par déférasirox (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Il est recommandé de procéder à un examen de l’audition avant le début du traitement par Sandoz Deferasirox et périodiquement par la suite.

Ophtalmologique

D

Rénal

Des patients qui recevaient déférasirox ont subi des hausses du taux sérique de créatinine

vs 14 %, respectivement) dans le cadre de l’essai 0107. Au sein de cette population de patients atteints de thalassémie β, 94 % des cas d’élévations du taux de créatinine sont demeurés dans

é

e

0

e;

s

st

z

e

e

Des cas d’insuffisance rénale aiguë (dont certains se sont révélés mortels) sont survenus après la commercialisation de déférasirox. On a signalé de rares cas d’insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse. Chez les patients qui sont décédés, il est impossible d’exclure

e l’état des patients observée dans la plupart des cas non mortels après l’arrêt du traitement incite à croire que déférasirox a pu contribuer aux cas mortels (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

clairance de la créatinine avant le début du traitement, puis toutes les semaines durant le

durant l’emploi de produits médicinaux qui réduisent la fonction rénale. Il faut également

e

section 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives).

Des cas de tubulopathie rénale ont été signalés chez des patients traités par déférasirox. La majorité de ces patients étaient des enfants et des adolescents atteints de thalassémie β qui affichaient un taux sérique de ferritine < 1500 μg/L.

x

.

•

•

s

les enfants. À l’analyse des données regroupées issues d’essais cliniques réunissant 158

n

•

•

Peau

Réactions cutanées graves : Pendant le traitement par déférasirox, on a rapporté des réactions indésirables cutanées graves, dont des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique et de vascularite d’hypersensibilité, de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (syndrome DRESS), qui peut menacer le pronostic vital ou être mortel, de même que de rares cas d’érythème polymorphe. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées graves et doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Au moindre soupçon d’une réaction cutanée grave, le traitement par Sandoz Deferasirox doit être interrompu sur-le-champ et ne pas être repris.

Éruptions cutanées : Des éruptions cutanées peuvent également survenir pendant la prise de Sandoz Deferasirox. En présence d’éruption légère ou modérée, qui se résorbe souvent spontanément, on peut poursuivre le traitement sans modifier la dose. Dans les cas plus graves commandant l’interruption du traitement, celui-ci peut être repris une fois l’éruption résolue, à une dose plus faible qu’il faudra augmenter graduellement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

7.1.2 Femmes qui allaitent

e

it environ 20 fois plus élevée dans le lait de la mère que dans son plasma, de 4 à 8 heures après

7.1.3 Enfants (2 à 16 ans)

Les données sur l'innocuité et l'efficacité de déférasirox chez les enfants de 2 à 5 ans sont limitées (voir la section 14 ÉTUDES CLINIQUES). Dans le cadre d’études cliniques, le traitement

u

Dans le cadre d’une étude d’observation d’une durée de 5 ans au cours de laquelle 267 enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (au début de l’étude) atteints d’hémosidérose transfusionnelle ont

des épisodes isolés de hausse du taux de transaminases soupçonnée d’être liée à déférasirox :

,

T

)

interrompue, et 15 (13 %) de ces 116 patients ont bénéficié d’une baisse de leur dose dans les

s

supérieures à 25 mg/kg/jour, alors que leurs

élevées alors que leur taux de fer corporel se trouvait dans la plage cible ou constamment en

s

t dans la plage normale ou s’en approchait (ces patients recevaient des doses élevées alors que

En présence d’une baisse de la fonction rénale, on doit évaluer le rapport bienfaits/risques lié à la poursuite du traitement par Sandoz Deferasirox. L’emploi d’autres médicaments néphrotoxiques est à éviter.

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Dans le cadre des essais cliniques, les patients âgés ont présenté une fréquence d’effets indésirables plus élevée que les patients plus jeunes. Par conséquent, les patients âgés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables pouvant nécessiter un ajustement de la dose (voir la section 1.2 Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au 31 octobre 2011, plus de 7000 patients avaient été traités par déférasirox lors d’essais cliniques. Dans le cadre du programme de développement clinique initial mené en vue de l’homologation, 652 patients ont reçu déférasirox lors d’essais thérapeutiques d'une durée

e

population de 652 patients, 302 étaient de sexe masculin et 456, de race blanche. Enfin, 89 % des patients souffrant d’anémie falciforme étaient de race noire.

,

e

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Au cours des essais cliniques sur la surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines, les effets indésirables le plus fréquemment signalés pendant un traitement chronique par

chez des adultes et des enfants comprennent les troubles digestifs chez environ

Au cours des essais cliniques sur la surcharge en fer secondaire à des transfusions sanguines, des élévations du taux sérique de transaminases hépatiques, perçues comme un effet

s

Au cours d’un essai comparatif avec placebo d’un an mené à double insu avec répartition aléatoire auprès de patients atteints de thalassémie sans dépendance transfusionnelle, les effets indésirables le plus souvent signalés (chez au moins 10 % des patients) dans le groupe déférasirox à 10 mg/kg/jour ont été les suivants : céphalées (16,4 %), infection des voies respiratoires supérieures (14,5 %), douleur oropharyngée (10,9 %), fièvre (10,9 %) et éruption cutanée (10,9 %). Le Tableau 4 présente les effets indésirables qui sont survenus chez > 5 % des patients traités par déférasirox.

Tableau 4 Effets indésirables survenus chez > 5 % des patients traités par déférasirox durant l’essai A2209

Durant l’essai 2209, un patient du groupe placebo à 10 mg/kg/jour a subi une élévation du taux d’ALAT > 5 fois la LSN et > 2 fois le taux initial (Tableau 5). Trois patients traités par déférasirox (qui étaient tous dans le groupe ayant reçu 10 mg/kg/jour) ont présenté lors de deux mesures consécutives une hausse du taux sérique de créatinine > 33 % par rapport au taux initial et supérieur à la LSN. Cela dit, ce paramètre s’est normalisé spontanément chez l’un d’entre eux et après l’arrêt du traitement chez les deux autres.

Tableau 5 Nombre (%) de patients ayant subi des élévations du taux sérique de créatinine ou du taux de SGPT/d’ALAT durant l’essai 2209

Au total, 652 patients ont reçu déférasirox (déférasirox) lors des essais thérapeutiques chez des

thalassémie β (n = 421), d'anémies rares (n = 99) et

(n = 132). On compte, au sein de cette population, 46 % d'hommes, 70 % de sujets de race blanche et 292 patients âgés de ≤ 16 ans, tandis que 89 % des patients atteints d’anémie falciforme étaient de race noire. Au total, 94 % des patients souffrant de thalassémie β, 70 % des patients souffrant d'anémies rares et 86 % des patients atteints d’anémie falciforme ont reçu le traitement pendant ≥ 48 semaines.

Le Tableau 6 présente les effets indésirables – toutes causes confondues – qui sont survenus chez > 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement lors de l'essai principal 0107 sur l'efficacité du produit au cours duquel 296 patients atteints de thalassémie β ont reçu déférasirox et 290 patients, la déféroxamine à titre de traitement comparatif actif. Les effets

la section 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives). Sept patients ont abandonné le traitement en raison d'effets indésirables ayant un lien soupçonné avec déférasirox.

Tableau 6 Effets indésirables survenus chez > 5 % des patients atteints de thalassémie β lors de l'essai comparatif

¹ Hausse supérieure à 33 % par rapport aux valeurs initiales moyennes

Le Tableau 7 présente les effets indésirables – toutes causes confondues – qui sont survenus chez plus de 1 % de l'ensemble des patients atteints de thalassémie β réunis, en fonction de la dose administrée. Les effets indésirables les plus souvent signalés ont été la douleur abdominale, la fièvre et les céphalées. Dans le groupe qui recevait la dose de 30 mg/kg, les effets indésirables rapportés les plus souvent ont été la douleur abdominale, la diarrhée et l'élévation du taux sérique de créatinine. Les éruptions cutanées et l'élévation du taux d'ALAT ont été les seuls effets indésirables ayant mené à l'abandon du traitement.

Tableau 7 Effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 1 % de l'ensemble des patients) chez les patients atteints de thalassémie β, par dose administrée

Tableau 7 Effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 1 % de l'ensemble des patients) chez les patients atteints de thalassémie β, par dose administrée

Tableau 7 Effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 1 % de l'ensemble des patients) chez les patients atteints de thalassémie β, par dose administrée

Tableau 7 Effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 1 % de l'ensemble des patients) chez les patients atteints de thalassémie β, par dose administrée

Analyse groupée des données issues des essais cliniques chez l’enfant

On a fait porter 28ne analyse de cas-témoins emboîtés sur un jeu de données groupées issues d’essais cliniques portant sur le déférasirox chez l’enfant afin d’évaluer les effets de la dose et du taux sérique de ferritine, séparément et conjointement, sur la fonction rénale. Chez 1213 enfants (âgés de 2 à 15 ans) atteints de thalassémie secondaire à des transfusions sanguines, 162 cas de lésions rénales aiguës (DFGe <90 mL/min/1,73 m²) et 621 témoins appariés ayant une fonction rénale normale (DFGe > 120 mL/min/1,73 m²) ont été identifiés. Les principaux résultats étaient les suivants :

• Un risque accru de 26 % de lésion rénale aiguë a été observé avec chaque augmentation de 5 mg/kg de la dose quotidienne de déférasirox en comprimés à dissoudre pour suspension orale à partir de la dose de 20 mg/kg/jour (IC à 95 % : 1,08-1,48).

• Un risque accru de 25 % de lésion rénale aiguë a été observé avec chaque baisse de

  250 mcg/L du taux de ferritine sérique à partir de la dose de 1250 mcg/L (IC à 95 % : 1,01-1,56).

• Parmi les enfants ayant un taux sérique de ferritine < 1000 mcg/L, ceux ayant reçu une dose de déférasirox en comprimés à dissoudre pour suspension orale > 30 mg/kg/jour étaient exposés à un plus grand risque de lésion rénale aiguë (rapport de cotes = 4,47, IC à 95 % : 1,25-15,95), compatible avec une chélation excessive, que ceux ayant reçu des doses moins élevées.

En outre, une analyse des événements indésirables par cohorte a porté sur les données groupées issues des essais cliniques menés chez l’enfant et portant sur le déférasirox. Chez les enfants ayant reçu une dose de déférasirox en comprimés à dissoudre pour suspension orale > 25 mg/kg/jour alors que leur taux sérique de ferritine était < 1000 mcg/L (n = 158; ces patients recevaient des doses élevées alors que leur taux de fer corporel se trouvait dans la plage cible ou constamment en dessous de cette plage, situation qui est déconseillée; voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), la fréquence des événements indésirables rénaux était 6 fois plus élevée (rapport des taux d’incidence = 6,00, IC à 95 % : 1,75-21,36) et la fréquence des interruptions du traitement, 2 fois plus élevée (rapport des taux d’incidence = 2,06, IC à 95 % : 1,33-3,17), que pendant la période précédant la survenue simultanée de ces critères. Les événements indésirables d’intérêt particulier (cytopénie, troubles rénaux, de l’audition et gastro-intestinaux) sont survenus 1,9 fois plus fréquemment lorsque ces critères sont survenus simultanément, que pendant les périodes précédentes (rapport des taux d’incidence = 1,91, IC à 95 % : 1,05-3,48).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Voici la liste des effets indésirables peu courants (<1 %) observés au cours des essais cliniques et qu’on considère comme liés à déférasirox:

Cardiovasculaire : Allongement de l’intervalle QT¹

Troubles généraux : Fièvre, œdème, fatigue

Oreilles/nez/gorge : Surdité

Ophtalmologique : Cataractes, maculopathie, névrite optique

Gastro-intestinal : Ulcère duodénal, ulcère gastrique (y compris de multiples ulcères), gastrite, hémorragie digestive, œsophagite

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : Hépatite, calculs biliaires, pancréatite aiguë²

Système nerveux : Étourdissements

Troubles mentaux : Anxiété, troubles du sommeil

Troubles rénaux et urinaires : Trouble rénal tubulaire (syndrome de Fanconi)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Douleurs pharyngolaryngées

Troubles de la peau et du tissu cutané : Anomalies de la pigmentation, érythème polymorphe

¹Trois cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés dans le cadre des essais cliniques; cependant, le lien de causalité n’a pas été établi entre la survenue de ces événements et le traitement. ²On a observé de graves cas de pancréatite aiguë chez des personnes ayant ou non une affection biliaire sous-jacente objectivée.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Lors de l'essai comparatif 0107, 113 patients ayant reçu déférasirox ont présenté des élévations non progressives du taux sérique de créatinine supérieures à 33 % par rapport aux valeurs de départ (Tableau 8). On a dû réduire la dose chez 25 de ces patients. Les hausses du taux sérique de créatinine semblaient proportionnelles à la dose. Chez les 17 patients dont le taux de SGPT/ALAT était > 5 fois plus élevé que la LSN lors de visites consécutives, un seul a abandonné le traitement par déférasirox. Un patient a subi une hausse du taux de transaminases > 10 fois la LSN; son taux de transaminases est revenu à la normale lors de l'interruption du traitement, mais a significativement augmenté de nouveau lors de la reprise du traitement. Les hausses du taux de transaminases n'ont pas semblé proportionnelles à la dose, et la plupart de ces patients présentaient un taux de transaminases élevé avant le début du traitement par déférasirox.

Tableau 8 Nombre (%) de patients ayant subi des élévations du taux de SGPT/ALAT ou du taux sérique de créatinine lors de l'essai 0107

Paramètre de laboratoire

déférasirox

N = 296

n (%)

Déféroxamine

N = 290 n (%)

Taux sérique de créatinine Nombre de patients dont le taux de

créatinine a augmenté de > 33 %, mais

< LSN, lors d’au moins 2 visites

consécutives après la visite initiale

106 (35,8) 40 (13,8)

Nombre de patients dont le taux de

créatinine a augmenté de > 33 % et > LSN

lors d’au moins 2 visites consécutives

après la visite initiale

7 (2,4) 1 (0,3)

Taux de SGPT/d’ALAT Nombre de patients dont le taux de

SGPT/d’ALAT était > 5 x la LSN lors d’au

moins 2 visites après la visite initiale

8 (2,7) 2 (0,7)

Nombre de patients dont le taux de

SGPT/d’ALAT était > 5 x la LSN lors d’au

moins 2 visites consécutives après la visite

initiale

17 (5,7) 5 (1,7)

patients de moins de 16 ans était comparable à celui des adultes, sans égard à l'affection sous-jacente.

Chez 49 adultes atteints de thalassémie β qui ont reçu le médicament pendant plus de 1 an jusqu'à concurrence de 3 ans, le type et la fréquence des effets indésirables observés étaient

.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été déclarés spontanément, et il n’est pas toujours possible d’établir leur fréquence avec certitude ou le lien de causalité entre ces effets et l’exposition au médicament.

Depuis le lancement de déférasirox à l’échelle mondiale (2 novembre 2005), l’exposition cumulative au médicament après sa commercialisation était de 123 619 années-patients au 31 octobre 2011.

Troubles rénaux et urinaires

Des cas d’insuffisance rénale aiguë (dont certains se sont révélés mortels) sont survenus après la commercialisation de déférasirox. Rarement, une néphrite interstitielle confirmée par biopsie

s

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite d’hypersensibilité, urticaire, érythème polymorphe, alopécie, nécrolyse épidermique toxique et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (syndrome DRESS)

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité (incluant l’anaphylaxie et l’œdème de Quincke)

Troubles gastro-intestinaux

Ulcère duodénal, ulcère gastrique, hémorragie digestive, perforation gastro-intestinale

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Agranulocytose, neutropénie, thrombocytopénie et anémie aggravée

Une hypocalcémie a été signalée pendant le traitement par déférasirox.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Emploi avec d’autres chélateurs du fer : L’innocuité de déférasirox administré en association avec d’autres chélateurs du fer n’a pas été établie.

Emploi avec des antiacides à base d’aluminium : L'administration concomitante de déférasirox et d'antiacides à base d'aluminium n'a pas fait l'objet d’étude formelle. Bien que l'affinité du déférasirox envers l'aluminium soit plus faible qu'envers le fer, Sandoz Deferasirox ne doit pas être pris avec des antiacides à base d'aluminium (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Emploi avec des substances métabolisées par l’intermédiaire de la CYP3A4 : Lors d’une étude portant sur des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox et de midazolam (un substrat de la CYP3A4) a entraîné une diminution de 17 % de l’exposition au midazolam. En contexte clinique, cet effet pourrait être plus prononcé. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre du déférasirox en association avec des substances métabolisées par l’intermédiaire de la CYP3A4 (p. ex., la cyclosporine, la simvastatine et les contraceptifs hormonaux), en raison d’une diminution possible de l’efficacité de ces dernières.

Emploi avec des inducteurs du métabolisme de l’UDP-glucuronosyltransférase (UGT) : Dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox (dose unique de 30 mg/kg) et de la rifampicine, un puissant inducteur de l’UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (doses répétées de 600 mg/jour), s’est traduite par une réduction de l’exposition au déférasirox de 44 % (IC à 90 % : de 37 à 51 %). Par conséquent, l’emploi concomitant de déférasirox et de puissants inducteurs de l’UGT (p. ex., la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peut engendrer une réduction de l’efficacité de déférasirox. Si déférasirox est employé en concomitance avec un puissant inducteur de l’UGT, on doit envisager d’augmenter la dose de déférasirox, en fonction de la réponse clinique au traitement.

Emploi avec des chélateurs d’acides biliaires : Dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires sains, l’administration de cholestyramine à la suite d’une dose unique de déférasirox a entraîné une réduction de 45 % de l’exposition au déférasirox (ASC).

Emploi avec des substrats de la CYP2C8 : Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox (doses répétées de 30 mg/kg/jour), avec le repaglinide, un substrat du CYP2C8, (administré à une dose unique de 0,5 mg) a augmenté l’ASC du repaglinide de 131 % et sa C_max de 62 %. Lorsque déférasirox et le repaglinide sont employés en concomitance, une surveillance étroite de la glycémie doit être réalisée. Une interaction entre déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tels que le paclitaxel ne peut être exclue.

Emploi avec des substrats de la CYP1A2 : Au cours d’une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat de l’isoenzyme CYP1A2 (dose unique de 120 mg), s’est traduite par une augmentation de 84 % de l’ASC de la théophylline (IC à 90 % : de 73 à 95 %). La C_max d’une dose unique n’a pas été affectée, mais on s’attend que la C_max de la théophylline augmente dans le cadre d’une administration à long terme. Lorsque déférasirox et la théophylline sont employés en concomitance, on doit envisager une surveillance de la concentration de théophylline et une réduction éventuelle de la dose de cet agent. Une interaction entre déférasirox et d’autres substrats de l’isoenzyme CYP1A2 tels que clozapine et tizanidine est possible.

Emploi avec le busulfan : Selon des rapports tirés de la littérature médicale, l’administration concomitante de déférasirox et de busulfan s’est traduite par une augmentation de l’exposition au busulfan (ASC). L’augmentation de l’ASC variait de 40 à 150 % environ. Le mécanisme de cette interaction demeure incertain. On doit faire preuve de prudence lorsque le déférasirox est administré en concomitance avec le busulfan et on doit surveiller les concentrations plasmatiques du busulfan chez le patient.

déférasirox n'a eu aucun effet sur le

Emploi avec la vitamine C : L'administration concomitante de déférasirox et de vitamine C n'a pas fait l'objet d'étude formelle. Pendant les essais cliniques, les patients ont été autorisés à

Emploi avec des médicaments ayant un potentiel ulcérigène : L’administration concomitante

s

(voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Emploi avec l’hydroxyurée : On n'a pas examiné de façon formelle l'interaction entre déférasirox et l'hydroxyurée. Compte tenu des résultats d'une étude in vitro, on ne s'attend pas à ce que l'hydroxyurée entraîne d'inhibition de la biotransformation du déférasirox.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’exposition (ASC) au déférasirox augmente quand cet agent est pris avec des aliments (voir la

Sandoz Deferasirox pour suspension orale peuvent être dissous dans de l'eau, du

Sandoz Deferasirox

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n'a pas déterminé d'interaction avec des herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

déférasirox et le gallium (agent de contraste) n'ont pas été étudiées. On

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d'action

Déférasirox est un chélateur actif par voie orale doté d'une grande sélectivité envers le fer (sous forme de Fe³⁺). Il s'agit d'un ligand tridenté qui possède une grande affinité de liaison envers le fer (dans une proportion 2:1). Bien que son affinité la plus grande soit envers le fer, le déférasirox a une affinité notable envers l'aluminium. Le déférasirox a une très faible affinité envers le zinc et le cuivre, et on note des baisses variables du taux sérique de ces métaux en

10.2 Pharmacodynamie

Selon les effets pharmacodynamiques examinés dans le cadre d'une étude métabolique sur le bilan de fer, le déférasirox (10, 20 et 40 mg/kg/jour) pouvait entraîner une excrétion nette de fer (0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/kg/jour, respectivement) dans les limites de la distribution clinique pertinente (0,1 à 0,5 mg Fe/kg/jour). L'excrétion de fer était surtout par voie fécale.

L'administration quotidienne de déférasirox en doses de 20 et de 30 mg/kg pendant 1 an chez des adultes et des enfants atteints de thalassémie β faisant souvent l'objet de transfusions a entraîné des réductions des indicateurs du fer corporel total. La CHF a diminué d'environ 0,4 et

(soit un bilan de fer neutre) et de 1,67 (soit une excrétion nette de fer), respectivement. Déférasirox a produit des réponses semblables chez des patients souffrant d'autres formes d'anémies et présentant une surcharge en fer. Des doses quotidiennes de 10 mg/kg pendant 1 an pouvaient maintenir la CHF et le taux

Chez les patients atteints d’une thalassémie sans dépendance transfusionnelle et présentant une surcharge en fer, un traitement d’un an par déférasirox à 10 mg/kg/jour a entraîné une diminution de 3,80 mg Fe/g ps de la CHF moyenne initiale, alors que l’on a observé une hausse de 0,38 mg Fe/g ps de ce paramètre chez les témoins sous placebo. En outre, le traitement d’un an par déférasirox à 10 mg/kg/jour a entraîné une diminution de 222,0 µg/L du taux sérique moyen de ferritine par rapport au taux initial, alors que la prise du placebo a été associée à une hausse de 114,5 µg/L de ce taux par rapport au taux initial.

Électrophysiologie cardiaque : L’effet de doses de 20 et de 40 mg/kg de déférasirox sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'un essai à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, portant sur une dose unique et comprenant un placebo et un agent de comparaison actif (moxifloxacine à 400 mg) chez 182 volontaires sains des 2 sexes âgés de 18 à 65 ans. Aucun signe d’allongement de l'intervalle QTc n'a été observé; cependant, on ne connaît pas la pertinence de cette étude en ce qui a trait à l’emploi de déférasirox à long terme.

Chez les patients qui avaient un dépôt de fer cardiaque (IRM : T2* < 20 ms), le traitement par déférasirox a éliminé le fer cardiaque, comme l'a démontré l’amélioration graduelle des valeurs du T2* au cours des 3 années d'observation. Par ailleurs, chez les patients sans dépôt de fer cardiaque, déférasirox a permis d’éviter un dépôt cliniquement notable de fer cardiaque (maintien d'un T2* > 20 ms) durant jusqu'à 1 an d'observation, malgré d’importants antécédents de transfusion.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale de déférasirox, le délai médian avant l'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (t_max) est d'environ 1,5 à 4 heures. La C_max et l’ASC du déférasirox augmentent de façon à peu près linéaire en fonction de la dose, tant après une administration unique qu'à l'état d'équilibre. L'exposition au déférasirox a augmenté selon un facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 après l'administration de doses multiples. La biodisponibilité absolue (ASC) des comprimés de déférasirox pour suspension orale est de 70 % par comparaison à la forme intraveineuse.

L'exposition totale (ASC) était environ doublée lorsque le médicament était pris avec un petit-déjeuner riche en matières grasses (contenu en matières grasses > 50 % des calories) et augmentait d'environ 50 % lorsqu'il était pris avec un petit-déjeuner standard. La biodisponibilité (ASC) du déférasirox était modérément augmentée lorsqu'il était pris 30 minutes avant un repas à teneur normale en matières grasses

Sandoz Deferasirox

, au moins 30 minutes avant de manger le premier repas de la journée, de préférence à la même heure chaque jour (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L'exposition totale (ASC) au déférasirox lorsque le médicament est pris après la dissolution des comprimés dans du jus d'orange ou du jus de pomme était équivalente à l'exposition après la dissolution du médicament dans l'eau (ASC relatives de 103 % et de 90 %, respectivement).

Distribution

Le déférasirox subit une importante liaison aux protéines (~ 99 %), presque exclusivement à l'albumine sérique. Le pourcentage de déférasirox qui demeure dans les globules sanguins était de 5 % chez l'être humain. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) du déférasirox est de 14,37 ± 2,69 L chez l'adulte.

Métabolisme

La glucuronidation, qui est suivie de l'excrétion biliaire, est la principale voie métabolique du déférasirox. Une déconjugaison des glucuronides dans le tube digestif et une réabsorption subséquente (cycle entérohépatique) sont appelées à se produire. La glucuronidation du déférasirox dépend surtout de l'UGT1A1 et, dans une moindre mesure, de l'UGT1A3. La biotransformation oxydative du déférasirox catalysée par le cytochrome P450 semble peu prononcée chez l'être humain (environ 8 %). On ne note aucun signe d'induction ni d'inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2 et CYP2D6) à toutes les doses thérapeutiques. Une étude in vitro n'a montré aucune inhibition de la biotransformation du déférasirox par l'hydroxyurée. Le déférasirox subit un recyclage entérohépatique.

Élimination

Le déférasirox et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (84 % de la dose). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La demi-vie d'élimination moyenne (t_1/2) est de 8 à 16 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Chez les jeunes enfants (2 à 5 ans), l’exposition globale à déférasirox était moins élevée d’environ 50 % que chez les adultes. Les patients de ce groupe d’âge peuvent avoir besoin d’une dose d’entretien plus élevée que les adultes (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 7.1.3 Enfants).
• Personnes âgées : Le comportement pharmacocinétique de déférasirox n’a pas été étudié chez les personnes âgées. Il convient d’employer déférasirox avec prudence chez le patient âgé, en raison de la fréquence plus élevée d’altérations de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de traitements pharmacologiques concomitants. Il est essentiel de modifier la posologie de façon appropriée et d’assurer le suivi du traitement, car les résultats d’essais cliniques incitent à penser que la fréquence des effets indésirables est plus élevée chez les patients âgés que les patients plus jeunes (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 7.1.4 Personnes âgées).
• Sexe : La clairance apparente du déférasirox est modérément moins élevée chez les femmes (de 17,5 %) que chez les hommes (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Insuffisance hépatique : L’ASC moyenne de déférasirox chez 6 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (catégorie A de Child-Pugh) a augmenté de 16 % par rapport à celle qui a été observée chez 6 sujets dont la fonction hépatique était normale, alors que l’ASC moyenne de déférasirox chez 6 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (catégorie B de Child-Pugh) s’est accrue de 76 % comparativement à celle qui a été observée chez 6 sujets dont la fonction hépatique était normale. La C_max moyenne du déférasirox chez les sujets souffrant d’insuffisance hépatique légère ou modérée a augmenté de 22 % par rapport aux résultats obtenus chez les sujets dont la fonction hépatique était normale (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4.1 Considérations posologiques). L’efficacité de déférasirox n’a pas été étudiée au cours de l’évaluation pharmacocinétique menée chez des sujets présentant une atteinte hépatique.
• Insuffisance rénale : L’emploi de déférasirox n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale avant d’amorcer le traitement ou d’augmenter la dose et pendant le traitement (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Rénal).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (de 15 à 30 °C). Protéger de l'humidité. Conserver dans l’emballage d'origine. Garder en lieu sûr, hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : déférasirox Nom chimique :

acide 4-[3,5-bis(2-hydroxyphényl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]benzoïque

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

C₂₁H₁₅N₃O₄; 373,37

Formule de structure :

OH

OH

N

N N

OH

O

Propriétés physicochimiques :

Présentation physique : poudre blanche à jaune pâle

Solubilité : 0,4 mg/mL à un pH de 7,40, à 25 ºC pH : Le pH d'une suspension de 0,5 % (p/v) de déférasirox dans l'eau à 22 à 25 ºC est de 4,10.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

Thalassémie β et hémosidérose transfusionnelle

L'essai 0107 était un essai ouvert de phase III, multicentrique, avec répartition aléatoire, d'une durée de 1 an, comportant un traitement de comparaison actif. Il opposait les comprimés de déférasirox pour suspension orale à la déféroxamine chez des patients souffrant de thalassémie β et d’hémosidérose transfusionnelle. Des patients âgés d’au moins 2 ans ont été répartis au hasard selon un schéma 1: 1 pour recevoir soit le déférasirox en comprimés pour suspension orale par voie orale à des doses de départ de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg, 1 fois par jour, ou DESFERAL^MD1 (déféroxamine) par voie sous-cutanée à des doses de départ de 20 à 60 mg/kg, au moins 5 jours sur 7, en fonction de la CHF initiale (2 à 3, > 3 à 7, > 7 à 14 et > 14 mg Fe/g poids sec [ps]). Les patients du groupe déféroxamine dont la CHF était inférieure à 7 mg Fe/g ps étaient autorisés à continuer à prendre leur dose de déféroxamine habituelle, même si celle-ci était parfois plus élevée que la dose stipulée dans le protocole. Par conséquent, le rapport entre les doses de comprimés de déférasirox pour suspension orale et de déféroxamine pour les 2 strates de CHF les plus basses était disproportionnellement faible (1:4), comparativement aux 2 strates de CHF les plus élevées (1:2). Au total, 586 patients ont été répartis au hasard et traités (dont 154 patients de moins de 16 ans) et ont reçu les comprimés de déférasirox pour suspension orale (296 patients) ou la déféroxamine (290 patients). On n'a noté aucune différence majeure quant aux caractéristiques démographiques initiales entre les groupes. Dans les 2 groupes, plus de 97 % des patients avaient déjà reçu un chélateur. Environ les deux tiers des patients de chaque groupe présentaient une surcharge en fer massive (CHF > 7 mg Fe/g ps au départ).

Anémies chroniques et hémosidérose transfusionnelle

L'essai 0108 était un essai ouvert de phase II, non comparatif, sur l’efficacité et l’innocuité des comprimés de déférasirox pour suspension orale administrés pendant 1 an à des patients souffrant d'anémies chroniques et d'une hémosidérose transfusionnelle qui ne pouvaient pas recevoir de déféroxamine. Comme ce fut le cas lors de l'essai 0107, les patients ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de comprimés de déférasirox pour suspension orale en fonction de la CHF initiale. Au total, 184 patients (adultes et enfants) ont été traités dans le cadre de cet essai : 85 patients souffrant de thalassémie β et 99 patients souffrant d'autres formes d'anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques, n = 47; syndrome de Diamond-

^{1 Pr}DESFERAL^MD est une marque déposée. Anémie falciforme et hémosidérose transfusionnelle

L'essai 0109 était un essai ouvert de phase II, avec répartition aléatoire, d'une durée de 1 an comportant un agent de comparaison actif. Il opposait les comprimés de déférasirox pour suspension orale à la déféroxamine chez des patients atteints d’anémie falciforme et d'hémosidérose transfusionnelle. Comme ce fut le cas lors de l'essai 0107, les patients ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de comprimés de déférasirox pour suspension orale ou de la déféroxamine par voie sous-cutanée à raison de 20 à 60 mg/kg, au moins 5 jours sur 7, en fonction de la CHF initiale. Cet essai avait pour principal objectif de vérifier l'innocuité et la tolérabilité du déférasirox au sein de cette population. Les patients de l'essai 0109 comptaient des adultes et des enfants atteints d’anémie falciforme et présentant une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines répétées. Cette population comprenait des sujets qui recevaient des transfusions de façon régulière ou intermittente. Au total, 195 patients ont reçu, après répartition aléatoire, les comprimés de déférasirox pour suspension orale (132 patients) ou la déféroxamine (63 patients). Voici la distribution en fonction de l'âge : 7 patients de 2 à < 6 ans; 45 patients de 6 à < 12 ans; 46 patients de 12 à < 16 ans; et 96 patients âgés de 16 ans ou plus. On n’a noté aucune différence majeure quant aux caractéristiques démographiques et cliniques des patients des groupes déférasirox et déféroxamine. Dans les 2 groupes, environ 60 % des patients avaient déjà reçu un chélateur. Un pourcentage quelque peu plus élevé de patients du groupe déférasirox présentaient une surcharge en fer massive (CHF > 7 mg Fe/g ps) au départ, comparativement aux patients du groupe déféroxamine (déférasirox : 64 %; déféroxamine : 49 %).

Les caractéristiques démographiques intéressantes pour ces essais sont présentées dans le Tableau 9 et le Tableau 10.

Tableau 9 Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais cliniques sur la surcharge en fer chronique

N° de

l'essai

Sexe H/F

0107

282 (48,1 %) / 304 (51,9 %)

Tableau 9 Résumé des caractéristiques démographiques des patients des essais cliniques sur la surcharge en fer chronique

N° de

l'essai

Sexe H/F

0108

93 (50,5 %) / 91 (49,5 %)

0109

s)

80 (41,0 %) / 115 (59,0 %)

^‡ CHF : concentration hépatique en fer Déférasirox : déférasirox

DFO : déféroxamine

ET : écart-type

)

Essai 0106 n = 40

Essai 0107 n = 296

Essai 0108 n = 184

Essai 0109 n = 132

E

patients n = 652

36 (90 %) 154 (52 %) 35 (19 %) 67 (51 %) 292 (45 %)

s 7 (17,5 %) 30 (10,1 %) 11 (6,0 %) 4 (3,0 %) 52 (8,0 %)

13 (32,5 %) 67 (22,6 %) 11 (6,0 %) 30 (22,7 %) 121 (18,6 %)

16 (40,0 %) 57 (19,3 %) 13 (7,1 %) 33 (25,0 %) 119 (18,3 %)

4 (10,0 %) 142 (48,0 %) 99 (53,8 %) 63 (47,7 %) 308 (47,2 %)

0 0 20 (10,9 %) 2 (1,5 %) 22 (3,4 %)

0 0 30 (16,3 %) 0 30 (4,6 %)

Résultats de l'étude

La durée du traitement lors de l'essai principal 0107 sur l'efficacité du produit était de 12 mois. La CHF, indicateur reconnu du taux de fer corporel total, a été mesurée au départ et après 12 mois de traitement par biopsie hépatique ou par une méthode non invasive, la susceptométrie biomagnétique. Le taux de réussite, soit le paramètre d’évaluation principal de l'efficacité, se définissait comme la réduction de la CHF de ≥ 3 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs initiales de ≥ 10 mg Fe/g ps, la réduction à < 7 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs initiales comprises entre 7 et < 10 ou le maintien ou la réduction de la CHF dans le cas des valeurs initiales de < 7 mg Fe/g ps. Le déférasirox pouvait être jugé non inférieur à la déféroxamine si la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95 % (bilatéral) de la différence quant au taux de réussite se situait au-dessus de -15 %.

Tableau 11 Taux de réussite enregistré lors de l'essai 0107 (réduction ou maintien de la CHF en fonction des valeurs de départ et non-infériorité par rapport à la déféroxamine)

DFO : déféroxamine

La population retenue en vue de l’analyse principale de l’efficacité du médicament était formée de 553 patients (déférasirox: n = 276; déféroxamine : n = 277) dont on a mesuré la CHF au départ et après 12 mois ou qui ont abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable. De ce nombre, 56 patients étaient âgés de moins de 6 ans; 130 patients étaient âgés de 6 à

Le taux de réussite global se chiffrait à 52,9 % pour le déférasirox et à 66,4 % pour la déféroxamine, soit une différence de -13,5 quant au taux de réussite et un IC à 95 % de [-21,6; -5,4]. On n'a pas pu conclure à la non-infériorité de déférasirox par rapport à la déféroxamine, puisque la limite inférieure de l'IC se situait sous le seuil de -15 %. Par contre, on a pu conclure à la non-infériorité chez un groupe de patients dont la CHF initiale était de ≥ 7 mg Fe/g ps qui ont été admis dans le groupe recevant la dose élevée (doses de comprimés de déférasirox pour suspension orale de 20 à 30 mg/kg et doses de déféroxamine de ≥ 35 mg/kg). Les taux de réussite sous l'effet du déférasirox et de la déféroxamine se chiffraient à 58,6 % et à 58,9 %, respectivement. La limite inférieure de l'IC à 95 % (-10,2 %) se situait au-dessus du seuil de non-infériorité de -15 % (voir le Tableau 11).

On a constaté, chez les patients dont la CHF était ≥ 7 mg Fe/g ps qui recevaient de 20 à 30 mg/kg/jour de comprimés de déférasirox pour suspension orale, une réduction statistiquement significative de la CHF par rapport aux valeurs de départ (-5,3 ± 8,0 mg Fe/g ps; p < 0,001, test t), résultat qui n'était pas statistiquement significativement différent de celui qu’on a obtenu dans le cas de la déféroxamine (-4,3 ± 5,8 mg Fe/g ps; p = 0,367).

Tableau 12 Ratio fer excrété/apport en fer et variation du taux sérique de ferritine par rapport aux valeurs de départ après 1 an de traitement lors de l'essai principal 0107 sur l'efficacité

DFO : déféroxamine; ET : écart-type

Figure 1. Variations de la CHF et du taux sérique de ferritine à la suite de l'administration de déférasirox (5 à 30 mg/kg/jour) dans le cadre de l'essai 0107

Les données issues de l'essai 0108 corroborent les résultats du premier essai important sur l'efficacité, soit l'essai principal 0107. Le paramètre principal consistait en l'obtention d'un taux de réussite significativement supérieur à 50 % avec le déférasirox. Dans la population totale, le taux de réussite de 50,5 % au sein de l'ensemble de la population n'était pas significativement supérieur à 50 %. Par contre, chez des patients dont la CHF était ≥ 7 mg Fe/g ps pour lesquels on connaissait la CHF de départ et celle de fin d'essai et qui ont reçu les comprimés de déférasirox pour suspension orale à raison de 20 à 30 mg/kg/jour, le taux de réussite se chiffrait à 58,5 % (p = 0,022 [50,3; 66,6]). À la fin de l'essai, on a enregistré une réduction statistiquement significative de la CHF absolue par rapport aux valeurs de départ (-5,5 ± 7,4 mg Fe/g ps; p < 0,001, test t). On a en outre noté un effet proportionnel à la dose quant au taux sérique de ferritine et au ratio fer excrété/apport en fer sous l'effet de doses de 5 à 30 mg/kg/jour.

L'essai 0109 avait pour objectif principal l'examen de l'innocuité et de la tolérabilité du médicament (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Au total, 132 patients ont reçu le déférasirox et 63 patients, la déféroxamine. Lors de l'analyse intérimaire réalisée après 6 mois, on a observé des hausses proportionnelles à la dose du ratio fer excrété/apport en fer sous l'effet de doses de 5 à 30 mg/kg/jour de comprimés de déférasirox pour suspension orale. À la fin de l’essai, la variation moyenne du taux de fer hépatique dans la population de patients traités conformément au protocole-1 (PP-1), soit les patients qui avaient subi au moins une évaluation du taux de fer hépatique après le début de l’étude, était de - 1,3 mg Fe/g (poids sec) chez les patients traités par déférasirox (n = 113) et de - 0,7 mg Fe/g (poids sec) chez ceux qui recevaient la déféroxamine (n = 54).

Dans une analyse portant sur 192 patients atteints de thalassémie β et qui ont reçu des doses de déférasirox en comprimé pour suspension orale pouvant atteindre un maximum de 40 mg/kg/jour pour une durée allant jusqu'à 32 semaines, on a observé une réduction des taux sériques de ferritine de 11,9 % du début du traitement avec des doses supérieures à 30 mg/kg/jour de déférasirox en comprimé pour suspension orale. Ce résultat est basé sur une analyse groupée des patients qui ont reçu des doses supérieures à 30 mg/kg/jour dans les essais d’homologation et leurs phases d’extension de longue durée continues (essais 0107/E, 0108/E et 0109/E) et dans un autre large essai clinique et sa phase d’extension de longue durée en cours (2402/E).

Une sous-étude portant sur la fonction cardiaque a été menée dans le cadre d’une étude de phase IV. Cette sous-étude prospective, d’une durée de 1 an, comportant un seul groupe de traitement, a été menée en mode ouvert auprès de 2 cohortes de patients atteints de thalassémie β, présentant une grave surcharge en fer et dont la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) était ≥ 56 % : 114 patients dont les valeurs du T2* au départ étaient de > 5 à < 20 ms, indiquant une sidérose myocardique (cohorte de traitement) et 78 patients affichant un T2* myocardique ≥ 20 ms, évoquant l’absence de dépôt de fer cardiaque significatif sur le plan clinique (cohorte de prévention). Dans le groupe de traitement, la dose initiale de comprimés de déférasirox pour suspension orale a été de 30 mg/kg/jour, suivie d’une augmentation graduelle de la dose jusqu’à un maximum de 40 mg/kg/jour. Dans la cohorte de prévention, la dose initiale de comprimés de déférasirox pour suspension orale a été de 20 à 30 mg/kg/jour, suivie d’une augmentation graduelle de la dose jusqu’à un maximum de 40 mg/kg/jour. Le paramètre d’évaluation principal de la sous-étude portant sur la fonction cardiaque était la variation de la valeur du T2* après 1 an de traitement. Dans la cohorte de traitement, la valeur du T2* (moyenne géométrique ± coefficient de variation) a augmenté de manière significative par rapport aux valeurs de départ, soit de 11,2 ms ± 40,5 % à 12,9 ms ± 49,5 %, ce qui représente une amélioration significative de 16 % (p < 0,0001). Dans la cohorte de traitement, une amélioration du T2* a été observée chez 69,5 % des patients, et une stabilisation du T2*, chez 14,3 % des patients. La FEVG est demeurée stable et dans les limites de la normale : de 67,4 ± 5,7 % à 67,1 ± 6,0 %. Dans la cohorte de prévention, le T2* est demeuré dans les limites de la normale et n’a pas varié par rapport à la valeur de départ, qui était de 32,0 ms ± 25,6 % à 32,5 ms ± 25,1 % (+ 2 %; p = 0,565), ce qui indique que le traitement quotidien par le déférasirox peut prévenir le dépôt cardiaque de fer chez les patients atteints de thalassémie β qui ont de lourds antécédents de transfusion et qui continuent de recevoir des transfusions régulièrement.

Les patients dans la cohorte de traitement de l'étude de base de 1 an avaient l'option de participer à 2 études de prolongation d'une durée de 1 an. Au cours des 3 années de traitement, on a constaté une amélioration progressive et statistiquement significative (p < 0,0001) globale de la moyenne géométrique du T2* cardiaque par rapport aux valeurs initiales, tant dans le sous-groupe ayant une grave surcharge cardiaque en fer – qui est associée à un risque élevé d'insuffisance cardiaque (T2* > 5 et < 10 ms) – que dans le sous-groupe ayant une surcharge cardiaque en fer allant de légère à modérée (T2* de 10 à < 20 ms) (Tableau 13). Selon le rapport des moyennes géométriques, l'augmentation du T2* par rapport aux valeurs initiales a été de 43 % chez tous les patients, de 37 % dans le sous-groupe ayant un T2* > 5 et < 10 ms et de 46 % dans le sous-groupe ayant un T2* de 10 à < 20 ms. Le traitement continu par comprimés de déférasirox pour suspension orale à des doses > 30 mg/kg/jour durant jusqu'à 3 ans a réussi à réduire la concentration de fer cardiaque chez les patients atteints de thalassémie majeure et de sidérose myocardique, comme l'illustre le nombre de patients dont la valeur du T2* s'est normalisée ou s'est améliorée pour passer à une catégorie associée à un risque moindre d'insuffisance cardiaque (Tableau 14).

Tableau 13 Moyenne géométrique du T2* (ms) au départ et après 1, 2 et 3 ans

P1 : fin de la 1^re année de prolongation

P2 : fin de la 2^e année de prolongation

Tableau 14 Transition des valeurs du T2* cardiaque à partir des valeurs de départ de l'étude de base jusqu'à la fin de la 2e année de prolongation (année 3)

Un essai visant à comparer les comprimés de déférasirox pour suspension orale à un placebo a été mené à double insu et avec répartition aléatoire auprès de patients atteints d’une thalassémie sans dépendance transfusionnelle et présentant une surcharge en fer. Les patients, qui étaient âgés d’au moins 10 ans, ont été répartis au hasard dans une proportion de 2/1/2/1 entre les groupes comprimés de déférasirox pour suspension orale à 5 mg/kg/jour, placebo correspondant aux comprimés de déférasirox pour suspension orale à 5 mg/kg, déférasirox à 10 mg/kg/jour et placebo correspondant au déférasirox à 10 mg/kg.

L’indépendance transfusionnelle des patients était garantie par le fait qu’on leur avait interdit de recevoir des transfusions sanguines au cours des 6 mois qui précédaient le début de l’essai et que ceux dont l’état commandait des transfusions sanguines régulières durant l’essai ont été exclus. Le diagnostic de surcharge en fer était posé lorsqu’au moment de la sélection, le taux sérique de ferritine était > 300 mcg/L (2 mesures consécutives prises à au moins 14 jours d’intervalle) et la CHF mesurée par IRM (grâce au R2) était ≥ 5 mg Fe/g ps. Tous les patients atteints d’une thalassémie sans dépendance transfusionnelle ont été admis à l’essai, exception faite de ceux qui étaient porteurs de l’allèle HbS (variante HbS-thalassémie β) ou qui étaient en état de subir une phlébotomie.

En tout, ce sont 166 patients qui ont fait l’objet de la répartition aléatoire. Les caractéristiques démographiques des quatre groupes étaient comparables. Les deux affections sous-jacentes les plus fréquentes étaient la thalassémie β intermédiaire, qui touchait 95 patients (57,2 %), et l’HbE-thalassémie β, qui touchait 49 patients (29,5 %). On a noté une différence statistiquement significative en faveur du déférasirox entre les groupes déférasirox et les groupes placebo quant au paramètre d’évaluation principal de l’efficacité, soit la variation de la CHF entre le début de l’essai et la semaine 52 (Tableau 15). En plus, on a observé une différence d’effet statistiquement significative entre les groupes déférasirox pour suspension orale en faveur de la dose de 10 mg/kg/jour.

Tableau 15 Analyse d’efficacité principale – analyse de la covariance de la variation absolue de la CHF (en mg Fe/g ps) entre le début de l’essai et la semaine 52 (ensemble d’analyse intégral)

Les résultats obtenus pour le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité ont été confirmés par des analyses additionnelles ayant clairement mis en évidence une relation dose-effet. Ainsi, la proportion de patients chez lesquels la CHF a diminué de ≥ 3 mg Fe/g ps était plus importante dans le groupe comprimés de déférasirox pour suspension orale à 10 mg/kg/jour (56,4 %) que dans le groupe déférasirox à 5 mg/kg/jour (32,7 %). En outre, on a observé une réduction ≥ 30 % de la CHF entre le début de l’essai et la semaine 52 chez environ deux fois plus de patients du groupe comprimés de déférasirox pour suspension orale à 10 mg/kg/jour (49,15 %) que de patients du groupe comprimés de déférasirox pour suspension orale à 5 mg/kg/jour (25,5 %). Enfin, après un an de traitement, 27,3 % des patients du groupe comprimés de déférasirox pour suspension orale à 10 mg/kg/jour avaient une CHF < 5 mg Fe/g ps, alors que c’était le cas de 14,5 % des patients du groupe comprimés de déférasirox pour suspension orale à 5 mg/kg/jour.

On a enregistré trois grossesses chez les 45 femmes aptes à procréer traitées par le déférasirox, dont une grossesse qui est survenue malgré la prise concomitante d’un contraceptif oral. Le déférasirox peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Études de toxicité aiguë

g

e

Études de toxicité subaiguë

e

l'hématopoïèse dans la rate ainsi qu'une déplétion lymphoïde splénique sont apparues après

animaux ont reçu une surcharge en fer ou une alimentation riche en fer, les observations se limitaient aux effets pharmacologiques sur les concentrations tissulaires et sériques en fer.

Lors d'études de 2 et de 4 semaines chez le marmouset, il s'est produit une diminution de la

s

s

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Études de toxicité à long terme

ouistitis pendant 39 semaines à raison de 0, 20, 40

histopathologiques dans le groupe 80 mg/kg ont fait état d'une vacuolisation des cellules des

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selon l’ASC_{0-24 h} plasmatique.

doses maximales de 200 mg/kg/jour (mâles) et de 300 mg/kg/jour (femelles) pendant 26 semaines, d'où une exposition plasmatique correspondant à 122 et à 210 % de l'exposition humaine sous l'effet de 20 mg/kg, respectivement, selon l’ASC_{0-24 h} plasmatique.

Étude de carcinogenèse de 104 semaines chez le rat :

Aucune lésion néoplasique ou non néoplasique liée au déférasirox n'a été mise au jour.

Étude de carcinogenèse de 26 semaines chez la souris transgénique :

Aucune lésion néoplasique liée au déférasirox n'a été observée. Les lésions non néoplasiques survenues chez la souris étaient généralement semblables à celles qui avaient été observées lors de l'étude de toxicité de 26 semaines chez le rat et comprenaient l'hyperplasie biliaire et l'inflammation périportale.

l’épreuve d’Ames et du test

.

cellulaire V79) et lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat (moelle osseuse), ce qui peut

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Toxicologie pour la reproduction et le développement

Fertilité : Le déférasirox administré à des doses orales pouvant atteindre 75 mg/kg/jour (soit

par l'augmentation du nombre de ratons mort-nés et une diminution du poids des ratons à la naissance.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrEXJADE^MD (déférasirox) Comprimés à dissoudre pour suspension orale, 125 mg, 250 mg et 500 mg, Numéro de contrôle de la soumission: 260689, Monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Date de révision: 16 août 2022