Sandoz Rivastigmine Patch 5 : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................. 6

4.4 Administration ................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 11

7.1 Populations particulières ................................................................................. 19

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 19

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 19

7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 19

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 20

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 20

8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 20

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...................................... 21

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ......... 26

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..................................... 28 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 29

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ..................................................... 29

9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................... 30

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 30

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 32

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................ 32

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 32

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 32

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 32

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 32

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 37

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 37

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES .............................................................................. 38

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 38

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 38

14.1 Études sur l’efficacité et l’innocuité ................................................................. 38

14.2 Résultats de l’étude ......................................................................................... 40

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 42

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 42

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 52

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH (timbre transdermique de rivastigmine) est indiqué pour :

• Le traitement symptomatique des patients atteints de démence de type Alzheimer d'intensité légère à modérément sévère.

Les timbres de rivastigmine n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques contrôlés de plus de 6 mois.

SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH ne doit être prescrit que par un praticien expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer, ou après consultation d'un tel spécialiste.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans d’âge)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans d’âge)

L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les timbres de rivastigmine.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d'autres carbamates ou à un des excipients de la préparation. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Patients atteints d’insuffisance hépatique grave, étant donné que l’emploi de la rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études chez cette population.
• Patients ayant des antécédents de réactions au point d’application du timbre transdermique de rivastigmine évoquant une dermatite de contact allergique ou d’autres réactions cutanées graves (p. ex., dermatite allergique disséminée, syndrome de Stevens-Johnson) associées à l’emploi de la rivastigmine par voie orale ou transdermique (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).
• Patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT et/ou de torsades de pointes, y compris des syndromes congénitaux du QT long, des antécédents d'arythmie cardiaque (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Lorsqu’ils sont soumis à l’action de la chaleur, certains médicaments administrés à l’aide de timbres transdermiques peuvent pénétrer davantage dans la peau, ce qui peut amplifier l’exposition des patients aux médicaments en question. L’endroit où un timbre transdermique est appliqué ne devrait donc pas être exposé à une source externe de chaleur, ni entrer en contact direct avec une source externe de chaleur, comme une exposition solaire intensive, les lampes à rayons infrarouges, les coussins chauffants, les saunas, les bains à remous, etc. Cette amplification pourrait aussi survenir chez les patients fiévreux. Il faut donc recommander aux patients et aux aidants d’éviter d’exposer la région du corps où est apposé le timbre de rivastigmine à une source externe de chaleur.
• Insuffisance hépatique : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas été étudiée chez des insuffisants hépatiques. Or, comme l’exposition à la forme orale du médicament est accrue, chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée, il est recommandé de procéder à l’augmentation de la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle. Les patients atteints d’insuffisance hépatique d’importance clinique pourraient ressentir plus d’effets indésirables. L’adaptation de la dose doit se faire avec précaution chez de tels patients (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
• Insuffisance rénale : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas été étudiée chez des insuffisants rénaux. L’adaptation de la dose doit se faire avec précaution chez de tels patients (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
• Faible poids corporel : On doit exercer une prudence particulière lorsqu’on adapte la dose chez des patients dont le poids corporel est faible (par exemple, inférieur à 50 kg), parce qu’ils pourraient ressentir plus de réactions indésirables que les autres. Chez ces patients, il convient d’adapter la dose avec soin, de surveiller attentivement la survenue de réactions indésirables (p. ex., nausées ou vomissements excessifs) et d’envisager une réduction de la dose si de telles réactions indésirables se manifestent.
• Il faut faire preuve de prudence lors de l’augmentation de la dose chez les patients présentant de graves affections concomitantes.
• Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, l'administration appropriée et

Mises en garde et précautions importantes

Ne portez pas plus d’un timbre transdermique à la fois. C’est potentiellement dangereux et peut entraîner des conséquences nécessitant des soins d’urgence. Si vous appliquez par erreur plus d’un timbre SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH, retirez tous les timbres et consultez un médecin sans tarder.

sûre du présent médicament comme de tout autre agent peut nécessiter une certaine forme de surveillance (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants).

• Des effets indésirables (p. ex., hypertension et hallucinations dans la démence de type

  Alzheimer, et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier des tremblements, dans la démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés peu après l’augmentation de la dose. Ces effets peuvent s’estomper par suite d’une réduction de cette dernière.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH ne doit être prescrit que par un praticien expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer, ou après consultation d'un tel spécialiste.

^§ Contenu médicamenteux du timbre

^‡ Quantité de médicament libérée au cours des 24 h suivant l’application du timbre

Dose initiale : Le traitement s’amorce par l’application d’un timbre SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5, 1 fois par jour. Le timbre doit être remplacé toutes les 24 heures.

Adaptation posologique : Augmenter la dose quotidienne en passant à un timbre plus fortement dosé. N’augmenter la dose recommandée qu’après avoir utilisé la dose précédente pendant au moins 4 semaines, et seulement si la dose précédente était bien tolérée. Poursuivre l’utilisation de la dose recommandée (SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 10) tant et aussi longtemps qu’elle se révèle bénéfique pour le patient sur le plan thérapeutique.

Il faut réévaluer les bienfaits cliniques que procure la rivastigmine de façon régulière, et envisager de cesser le traitement lorsque la dose optimale ne procure plus d’effet thérapeutique manifeste.

Interruption du traitement : Si le patient ressent des effets indésirables de nature gastro-intestinale, interrompre temporairement le traitement jusqu’à la disparition de ces derniers. Le traitement peut ensuite être repris à la même dose, sauf s’il a été interrompu pendant plus de 3 jours. Dans un tel cas, le traitement doit être réinstauré au moyen de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5.

Si les effets indésirables persistent à la reprise du traitement, réduire momentanément la dose en administrant SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5.

Insuffisance hépatique : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Lors de l’administration aux patients qui présentent une insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence en tenant compte de la tolérance individuelle et surveiller étroitement ces patients (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les insuffisants rénaux.

Passage des gélules ou de la solution orale au timbre transdermique :

Les patients traités à l’aide des gélules ou de la solution orale de rivastigmine peuvent passer aux timbres de rivastigmine en vertu des modalités suivantes :

• les patients qui prennent la rivastigmine à raison de moins de 3 mg 2 f.p.j. (moins de

  6 mg/jour) par voie orale peuvent passer à SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5;

• les patients qui prennent la rivastigmine à raison de 3 à 6 mg 2 f.p.j. (de 6 à 12 mg/jour)

  par voie orale peuvent passer directement à SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 10. On recommande d’appliquer un premier timbre le jour suivant l’administration de la dernière dose par voie orale.

4.4 Administration

Le timbre de rivastigmine doit être appliqué chaque jour sur une peau propre, sèche, dénuée de poils, intacte et saine, dans la partie supérieure ou inférieure du dos, sur la partie supérieure du bras ou encore sur la poitrine, là où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Il a été démontré que l’application du timbre à d’autres endroits, comme l’abdomen et les cuisses, entraîne une diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine et irrite davantage la peau (voir les sections 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions au point d’application (irritation de la peau)). Le même point d’application ne devrait toutefois pas être réutilisé dans un délai de 14 jours.

Directives d’administration importantes (Les patients et les aidants doivent être informés des consignes (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants; RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT).

• On ne peut porter qu’un timbre à la fois (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS et 5 SURDOSAGE, Symptômes).

• Remplacer le timbre par un nouveau après 24 heures en prenant soin d’enlever le premier avant d’appliquer le second.
• La peau où l’on applique le timbre ne doit pas présenter de rougeur, d’irritation ni de coupure. Il est recommandé de changer de point d’application chaque jour pour éviter tout risque d’irritation, bien que le timbre puisse être appliqué successivement dans une même région anatomique (p. ex. à un autre emplacement sur le même bras).
• Appuyer fermement avec le plat de la main sur toute la surface du timbre pendant une trentaine de secondes, jusqu’à ce qu’on soit sûr que le pourtour adhère bien.
• Si le timbre tombe, on doit en appliquer un nouveau pour le reste de la journée et le remplacer à la même heure que d’habitude le lendemain.
• Le timbre convient à la vie de tous les jours. Il résiste aux températures chaudes ainsi qu’à la douche et au bain sans perdre de son adhérence, mais il est plus prudent de s’assurer qu’il reste bien collé. Veiller également à l’appliquer sur une peau qui n’est pas mouillée ni même humide afin de garantir une adhérence adéquate.
• Le timbre ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p. ex., rayons du soleil intenses, sauna, solarium) durant de longues périodes.
• Ne pas découper le timbre en morceaux.
• Se laver les mains à l’eau savonneuse après avoir retiré le timbre. En cas de contact avec les yeux ou de rougeur des yeux après la manipulation du timbre, rincer immédiatement à grande eau et consulter un médecin si les symptômes ne se résorbent pas.

Incompatibilités : Pour ne pas compromettre les propriétés adhésives du timbre, éviter de l’appliquer sur une peau récemment enduite de crème, de lotion ou de poudre.

4.5 Dose oubliée

Il faut prendre la dose oubliée sur-le-champ ou attendre l’heure de la prochaine; ne jamais doubler la dose. Si des effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, douleurs abdominales ou perte d'appétit) surviennent pendant le traitement, on doit demander au patient d'interrompre celui-ci pendant plusieurs doses, puis de le reprendre à la même dose ou, si on le juge nécessaire, à une dose inférieure. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, le réinstaurer au moyen de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5. Si les effets indésirables se poursuivent, il faut alors cesser l’administration du médicament (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

5 SURDOSAGE

Symptômes : ceux-ci comprennent nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, étourdissements, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, confusion, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Une surdose d'un inhibiteur de la cholinestérase peut déclencher une crise cholinergique qui se caractérise par des nausées intenses, des vomissements, du ptyalisme, de la sudation, une bradycardie, de l'hypotension, une dépression ventilatoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire progressive peut également survenir et entraîner la mort si les muscles respiratoires sont atteints. On a fait état de réponses atypiques de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque lors de l'administration d'autres cholinomimétiques en concomitance avec des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate.

Comme on sait que les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir.

Dans un cas attesté de surdosage, les symptômes ci-après se sont manifestés chez une femme de 69 ans qui avait pris une dose de gélules de rivastigmine de 46 mg : vomissements, incontinence, hypertension, ralentissement psychomoteur et évanouissement. La patiente s'est complètement rétablie dans un délai de 24 heures, et seules les mesures thérapeutiques habituelles se sont révélées nécessaires.

D’après un cas documenté d’erreur de pharmacothérapie ayant entraîné un surdosage de timbre de rivastigmine, un homme de 87 ans recevant une dose d’entretien de 1 timbre de rivastigmine 10 (9,5 mg/24 h) par jour s’est vu administrer par erreur 6 timbres par jour pendant 2 jours consécutifs. Le patient a présenté des vomissements, une chute et une hyperhidrose et a été hospitalisé au 2^e jour. Au moment de son hospitalisation, son taux de créatinine était élevé (149 µmol/L; normale : 70-115 µmol/L) et il présentait des signes d’infection urinaire. On a procédé au retrait de tous les timbres et entrepris un traitement par la ciprofloxacine. Par la suite, le patient a présenté une insuffisance rénale aiguë accompagnée d’anurie; il est décédé environ 14 jours après son entrée à l’hôpital. Le déclarant a présumé que le surdosage a contribué à la déshydratation et à l’insuffisance rénale dont a souffert le patient. Le déclarant n’a pas fourni de résultats d’autopsie.

Chez les animaux, on a observé divers signes de toxicité liés à la dose : larmoiement, ptyalisme, vomissements, diminution de l'activité locomotrice, ataxie, contractions musculaires, tremblements et convulsions cloniques.

Un surdosage de timbre de rivastigmine causé par une mauvaise utilisation ou des erreurs de pharmacothérapie (application de plusieurs timbres en même temps) a été rapporté après la commercialisation du produit (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Les symptômes classiques ayant été signalés dans de tels cas étaient similaires à ceux observés dans les cas de surdosage des préparations de rivastigmine administrées par voie orale.

Traitement : Comme la demi-vie plasmatique de la rivastigmine est d’environ 3,4 heures après l’application du timbre et que l’inhibition de l'acétylcholinestérase dure environ 9 heures, on recommande de retirer immédiatement le timbre en cas de surdosage asymptomatique et d’attendre 24 heures avant d’en appliquer un nouveau.

Si le surdosage provoque des nausées et des vomissements intenses, on devrait envisager le recours à un antiémétique.

En présence d’autres effets indésirables, un traitement symptomatique doit être instauré au besoin.

On peut administrer un anticholinergique tertiaire, comme l'atropine, à titre d'antidote en cas de surdose de rivastigmine. On recommande de l'administrer par la voie intraveineuse, sous forme de sulfate, en réglant la dose en fonction de l'effet recherché : injection i.v. initiale de 1,0 à 2,0 mg, puis injections subséquentes réglées en fonction de la réponse du patient.

En raison de la courte demi-vie d'élimination plasmatique de la rivastigmine après l’application du timbre, la dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) ne serait pas indiquée en cas de surdosage.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH (rivastigmine) est un timbre pour administration transdermique.

Chaque timbre se compose d’un mince dispositif transdermique de type matriciel constitué de 3 couches. Une 4^e couche, qui forme la pellicule protectrice, recouvre la couche adhésive et est retirée au moment de l’application du timbre.

Couche 1 = Couche externe

Couche 2 = Matrice médicamenteuse (acrylique) Couche 3 = Matrice adhésive (silicone)

Couche 4 = Pellicule protectrice (retirée lors de l’application)

SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5 : chaque timbre transdermique de 5 cm² contient 9 mg de rivastigmine base, assurant une vitesse de libération in vivo de 4,6 mg/24 h. La couche externe

Couche 1 Couche 2 Couche 3 Couche 4

Encoche

porte les mentions ^PrSandoz Rivastigmine Patch 5 4.6 mg/24 h. Offert en emballages de 30.

SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 10 : chaque timbre transdermique de 10 cm² contient 18 mg de rivastigmine base, assurant une vitesse de libération in vivo de 9,5 mg/24 h. La couche externe porte les mentions ^PrSandoz Rivastigmine Patch 10 9,5 mg/24 h. Offert en emballages de 30.

Chaque timbre est emballé individuellement dans une pochette.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie et une utilisation inappropriée des timbres transdermiques de rivastigmine (p. ex., oubli de retirer le timbre du jour précédent avant d’appliquer un nouveau timbre et application de plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas d’erreurs de pharmacothérapie et de mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le plan médical, y compris le décès, ont été rapportés lors de l’emploi des timbres transdermiques de rivastigmine (voir la section 5 SURDOSAGE). Les professionnels de la santé peuvent demander des copies de la carte de rappel du patient au détenteur d’autorisation de mise en marché (DAMM) afin de les remettre à leurs patients.

Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées, les vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une syncope, qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir (voir les sections 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché et 5 SURDOSAGE).

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, il peut être nécessaire de superviser l'administration de ce médicament. Il faut montrer la façon appropriée d’utiliser SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH aux patients et aux aidants (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants).

De façon générale, la fréquence et la gravité des réactions indésirables augmentent parallèlement à la dose, surtout dans les jours qui suivent une modification de cette dernière. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il doit être réinstauré au moyen de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5 (rivastigmine).

Comme avec toute autre substance cholinergique, la prudence s’impose au moment de prescrire SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH chez des patients :

• prédisposés à une obstruction des voies urinaires;
• dont le poids corporel est faible (par exemple, inférieur à 50 kg), car ils pourraient présenter plus de réactions indésirables et être plus susceptibles de mettre fin à leur traitement (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques). Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles du métabolisme et de la nutrition et la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans les essais cliniques, pour des renseignements supplémentaires sur la perte de poids.

L’utilisation des timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas été étudiée chez les patients atteints de démence d’un autre type ou de démence associée à la maladie de Parkinson. Par conséquent, l'efficacité et l'innocuité des timbres transdermiques de rivastigmine au sein de ces populations de patients sont inconnues (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

On doit éviter tout contact des yeux avec les doigts après avoir manipulé les timbres transdermiques SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH.

Conseils destinés aux patients et aux aidants : Les renseignements sur le médicament pour le patient sont inclus dans l’emballage de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH remis au patient. Il faut demander aux aidants de lire ce document avant d’administrer SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH.

Le médecin et/ou le pharmacien doit communiquer les renseignements suivants aux patients qui reçoivent SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH et à leurs aidants :

1. 1.

   Importance de l’utilisation appropriée

   Les patients ou les aidants doivent être informés de l’importance d’appliquer la bonne dose sur la bonne région du corps. Ils doivent recevoir la directive de retirer le timbre SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH utilisé avant d’en appliquer un nouveau et de n’appliquer qu’un seul timbre par jour sur une seule région du corps. Pour éviter tout risque de surdosage, le patient ne doit porter qu’un seul timbre par jour (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 5 SURDOSAGE).

   Afin de réduire au minimum l’irritation de la peau, le point d’application doit faire l’objet d’une rotation. Le même point ne doit pas être réutilisé avant 14 jours. Les timbres doivent être remplacés toutes les 24 heures, et le moment de la journée où on procède au remplacement doit être fixe. L’intégration du changement du timbre dans les habitudes quotidiennes, comme au moment du bain ou de la douche, peut faciliter l’observance thérapeutique.

   Il faut dire aux patients et aux aidants d’éviter d’exposer longtemps le timbre à une source externe de chaleur (exposition excessive à la lumière du soleil, sauna, solarium).

2. 2.

   Emploi concomitant de médicaments ayant un effet cholinergique

   Les patients ou les aidants doivent savoir qu’il faut éviter de prendre des gélules de rivastigmine ou d’autres médicaments ayant des effets cholinergiques lors de l’utilisation de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH.

3. 3.

   Réactions indésirables gastro-intestinaux

   Il faut dire aux patients ou aux aidants que des réactions indésirables gastro-intestinales, telles que des nausées, des vomissements et une diarrhée, peuvent survenir. Il importe de leur demander de surveiller l’apparition de ces réactions indésirables en tout temps, mais tout particulièrement lors de l’amorce du traitement et de l’augmentation de la dose. Si ces réactions indésirables persistent, les patients et les aidants doivent le dire au médecin, car une modification ou une réduction de la dose pourrait être nécessaire.

4. 4.

   Surveillance du poids des patients

   Les patients ou les aidants doivent savoir que l’emploi de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH peut modifier l’appétit ou le poids du patient. Toute perte d’appétit ou diminution du poids doit faire l’objet d’un suivi.

5. 5.

   Réactions cutanées

   On doit informer les patients ou les aidants que des réactions cutanées peuvent survenir n’importe quand durant le traitement par SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH. Ces manifestations peuvent aller d’une réaction au point d’application du timbre, habituellement d’intensité légère ou modérée, à une réaction potentiellement plus grave s’étendant au-delà du point d’application (dermatite de contact allergique), voire à tout le corps. On doit aviser les patients ou les aidants de communiquer sans délai avec un médecin en présence d’une réaction cutanée qui s’étend au-delà de la taille du timbre et/ou de signes de réaction locale plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules et vésicules), et si les symptômes ne s’atténuent pas dans les 48 heures suivant le retrait du timbre.

6. 6.

   Doses oubliées

   Si le patient a oublié de prendre une dose du médicament, il faut lui dire d’appliquer immédiatement un nouveau timbre. Le prochain timbre peut être appliqué au moment habituel le jour suivant, après avoir retiré le timbre du jour précédent. Les patients ne doivent pas mettre 2 timbres de rivastigmine pour compenser la dose oubliée. Si l’application du traitement a été oubliée pendant plus de 3 jours de suite, il faut dire au patient ou à l’aidant de recommencer le traitement au moyen d’un timbre renfermant la dose de départ de 4,6 mg/24 heures (SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5). Le passage à la dose supérieure doit être effectué après 4 semaines de traitement (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

7. 7.

   Mise aux rebuts des timbres usagés

   Il faut expliquer aux patients ou aux aidants de plier le timbre en deux après son retrait et de le jeter hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux de compagnie. On doit aussi leur dire qu’il reste encore du médicament dans le timbre après son utilisation durant 24 heures. Il faut éviter que le timbre entre en contact avec les yeux, et il est important de se laver les mains après avoir manipulé le timbre.

Cardiovasculaire

Compte tenu de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent exercer des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (comme la bradycardie). Cette éventualité peut revêtir une importance particulière chez les personnes qui sont atteintes d'une maladie du sinus ou qui présentent d'autres perturbations de la conduction cardiaque supraventriculaire. Lors des essais cliniques, on a exclu les patients aux prises avec des maladies cardiovasculaires graves. Il faut donc faire preuve de prudence lors du traitement de patients atteints d'une coronaropathie évolutive ou d'une insuffisance cardiaque congestive. Des cas de syncope ont été associés à l'utilisation des gélules de rivastigmine et des timbres transdermiques de rivastigmine. On recommande donc de ne pas utiliser SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH chez les patients ayant des anomalies de la conduction cardiaque (mis à part le bloc de branche droite), y compris la maladie du sinus, ni chez ceux qui ont présenté des épisodes de syncope inexpliqués.

Depuis la commercialisation du produit, des cas d’allongement de l’intervalle QTc et/ou de torsades de pointes ont été signalés chez des patients utilisant la rivastigmine. La rivastigmine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents préexistants ou familiaux d’allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traités par des médicaments agissant sur l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant une cardiopathie préexistante pertinente (par exemple, insuffisance cardiaque non compensée, infarctus du myocarde récent, bradycardie) ou des troubles électrolytiques (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Au fil du temps, la maladie d’Alzheimer risque de compromettre la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. La rivastigmine peut provoquer des étourdissements et de la somnolence, surtout au moment de l’instauration du traitement ou de l’augmentation de la dose. Le médecin traitant doit donc évaluer périodiquement les aptitudes à conduire et à faire fonctionner des machines complexes chez les patients atteints de démence traités par la rivastigmine.

Considérations péri-opératoires

Comme la rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase, elle risque d’amplifier la relaxation musculaire qu’entraînent des agents tels que la succinylcholine au cours d’une anesthésie.

Endocrinien/métabolisme

Polymorphisme génétique : L'effet du polymorphisme génétique de la butyrylcholinestérase sur le métabolisme de la rivastigmine est inconnu.

Gastro-intestinal

L’utilisation de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH à des doses supérieures à celles qui sont recommandées est associée à des effets indésirables de nature gastro-intestinale, tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée, et une perte pondérale (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On peut prendre en charge les patients qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou d’une réduction de la dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et traitée promptement. La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Compte tenu de la possibilité de ces effets indésirables, il convient de toujours amorcer le traitement avec SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5. Le passage à SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 10, qui fournit la dose d’entretien recommandée, ne doit se faire qu’au bout d’au moins 4 semaines de traitement avec SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5 et seulement si ce dernier a été bien toléré. S’il est jugé pertinent sur le plan clinique, le passage à SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 15 peut être envisagé lorsque la démence de type Alzheimer est d’intensité modérément sévère. N’augmenter la dose qu’après avoir utilisé la dose précédente pendant au moins 4 semaines, et seulement si la dose précédente était bien tolérée. Si le traitement est interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être réinstauré au moyen de SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH 5 afin de diminuer le risque de vomissements intenses et de leurs éventuelles séquelles graves (p. ex., après la commercialisation du médicament, on a signalé de très rares cas de vomissements intenses avec rupture de l’œsophage à la suite de l’administration de rivastigmine par voie orale) (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il convient d’informer les aidants que les nausées et les vomissements, de même que l’anorexie et les pertes de poids, sont très fréquents lorsque les timbres transdermiques de rivastigmine sont utilisés à des doses supérieures à celles qui sont recommandées (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On doit donc inciter les aidants à surveiller la manifestation de ces réactions indésirables et de les signaler au médecin, le cas échéant. On doit absolument insister auprès des aidants pour qu’ils communiquent avec le médecin avant de reprendre le traitement s’il a été interrompu pendant plus de trois jours.

Nausées et vomissements : Des troubles gastro-intestinaux, y compris des nausées, des vomissements et diarrhée, peuvent survenir au moment de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation de la dose. Si une réduction de la dose peut suffire à atténuer ces troubles, il a fallu, dans d’autres cas, cesser l’utilisation des timbres SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH. On peut prendre en charge les patients qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou d’une réduction de la dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et traitée promptement. La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans l’essai clinique contrôlé, 7 % des patients traités par les timbres de rivastigmine 10 ont souffert de nausées, comparativement à 23 % des patients qui recevaient les gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 6 mg, 2 f.p.j., et à 5 % des sujets sous placebo. Dans le même essai clinique, 6 % des patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 10 ont connu des vomissements, comparativement à 17 % des patients qui recevaient les gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j., et à 3 % des sujets sous placebo.

La proportion des patients ayant abandonné le traitement pour cause de vomissements s’est établie à 0 % dans le groupe recevant les timbres de rivastigmine 10, comparativement à 2 % dans le groupe recevant la rivastigmine en gélules (maximum de 6 mg, 2 f.p.j.) et à 0 % dans le groupe placebo. Ces vomissements ont été intenses chez 0 % des patients traités à l’aide de timbres de rivastigmine 10, 1 % des patients qui recevaient les gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j. et 0 % des sujets sous placebo. Au cours de cet essai, les nausées et les vomissements ont été plus fréquents chez les patients traités à l’aide des timbres transdermiques libérant la dose la plus forte (timbres de rivastigmine 20) que chez ceux qui utilisaient les timbres de rivastigmine 10 (voir les sections 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Diarrhée : Dans l’essai clinique contrôlé, 6 % des patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 10 ont souffert de diarrhée, comparativement à 5 % des patients qui prenaient des gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j., et à 3 % des sujets sous placebo.

Ulcères gastro-duodénaux et hémorragies digestives : Compte tenu de la principale action des inhibiteurs de la cholinestérase, on peut s'attendre à ce que ces agents fassent augmenter la sécrétion d'acide gastrique par suite de la stimulation cholinergique. Par conséquent, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement gastro-intestinal évident ou occulte, particulièrement les sujets présentant une prédisposition aux ulcères, par exemple, ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou qui reçoivent en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Lors des études cliniques menées sur les timbres de rivastigmine, on n'a observé aucune augmentation significative de l'incidence des ulcères gastro-duodénaux et des hémorragies digestives par rapport au placebo.

Génito-urinaire

Bien qu'aucun cas n'ait été signalé lors des essais cliniques menés sur la rivastigmine, les cholinomimétiques peuvent provoquer des spasmes de la vessie.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisants hépatiques : Les timbres de rivastigmine n’ont pas fait l’objet d’études chez des insuffisants hépatiques (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). Or, comme l’exposition à la forme orale du médicament est accrue, chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée, il est recommandé de procéder à l’augmentation de la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous une surveillance étroite des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces patients (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques). SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave, puisqu’il n’a pas fait l’objet d’études chez cette population (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Pancréas : Dans le cadre de l’essai clinique de base auquel ont participé des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités à l’aide des timbres de rivastigmine, on a signalé une pancréatite aiguë que l’on a considérée comme un effet indésirable du médicament chez 1 patient (0,3 %) qui avait pris des gélules de rivastigmine lors de la phase de l’essai réalisée en double insu et chez 1 patient (0,2 %) ayant été traité à l’aide des timbres de rivastigmine pendant la phase de l’essai réalisée au su. Depuis que les gélules de rivastigmine et les timbres de rivastigmine ont été commercialisés, on a signalé des cas de pancréatite survenus peu de temps après le début du traitement ou après plusieurs mois, voire des années, d’utilisation.

Les patients qui ressentent une douleur persistante et inexpliquée dans la partie supérieure de l’abdomen, qu’elle soit accompagnée ou non de vomissements et de confusion, doivent consulter un médecin dans les plus brefs délais.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids : Les inhibiteurs de la cholinestérase et la maladie d'Alzheimer peuvent être associés à une importante perte de poids. Dans le cas où une perte pondérale peut être préoccupante sur le plan clinique, il est important de surveiller le poids corporel du patient.

Dans l’essai clinique contrôlé, 3 % des patients traités par les timbres de rivastigmine 10 ont perdu du poids, comparativement à 5 % des patients traités à l’aide de gélules de rivastigmine à des doses maximales de 6 mg, 2 f.p.j., et à 1 % des sujets sous placebo. Le pourcentage de patients ayant perdu au moins 7 % de leur poids depuis le début de l’essai était de 8 % (hommes : 5,4 %; femmes : 9,6 %) chez les patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 10 comparativement à 11 % (hommes : 9,9 %; femmes : 11,4 %) chez les patients ayant pris les gélules de rivastigmine à des doses pouvant aller jusqu’à 6 mg, 2 f.p.j., et à 6 % (hommes : 5,0 %; femmes : 6,5 %) chez les patients ayant reçu un placebo.

Faible poids corporel : Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg pourraient ressentir plus de réactions indésirables et être plus susceptibles d’abandonner le traitement en raison de ces derniers. Chez ces patients, il convient d’adapter la dose avec soin, de surveiller attentivement la survenue de réactions indésirables (p. ex., nausées ou vomissements excessifs) et d’envisager une réduction de la dose si de telles réactions indésirables se manifestent (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Anorexie et perte d’appétit : Dans l’essai clinique contrôlé, on a noté une perte d’appétit ou une anorexie chez 3 % des patients traités à l’aide des timbres de RIVASTIGMINE 10, 9 % des patients qui prenaient des gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 6 mg, 2 f.p.j., et 2 % des sujets sous placebo.

Surveillance et tests de laboratoire

Une fois que les sujets de l’essai clinique contrôlé mené sur les timbres de rivastigmine ont été sélectionnés, les constantes biologiques n’ont pas été vérifiées de façon systématique.

Pendant un essai clinique ayant porté sur l’utilisation des gélules de rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson, on a plus fréquemment observé de légères hausses des concentrations sériques d’amylase (>2× les taux normaux) et de lipase (>7× les taux normaux) chez les sujets traités à l’aide des gélules de rivastigmine que chez ceux qui avaient reçu le placebo. Ces hausses n’ont eu aucune conséquence sur le plan clinique.

Neurologique

Convulsions : Les cholinomimétiques pourraient exacerber ou entraîner des convulsions généralisées. Cependant, les crises convulsives peuvent aussi constituer une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Il est donc nécessaire de soupeser soigneusement les risques et les bienfaits d'un traitement par les timbres de rivastigmine chez les patients ayant des antécédents de convulsions (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Symptômes extrapyramidaux : La rivastigmine, à l’instar d’autres cholinomimétiques, peut exacerber les symptômes extrapyramidaux. Une intensification des symptômes parkinsoniens, notamment les tremblements, a été observée chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et qui ont été traités à l’aide des gélules de rivastigmine. Les timbres de rivastigmine pourraient également entraîner de tels effets indésirables. Les timbres de rivastigmine ne sont pas indiqués pour le traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Au cours de l’essai clinique contrôlé mené sur les timbres de rivastigmine, 1,4 % des patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 10 et 0,3 % des patients ayant utilisé le placebo ont manifesté des symptômes extrapyramidaux comme des tremblements, de la bradykinésie, de la dyskinésie et de la rigidité. La plupart de ces patients étaient également traités à l’aide d’agents antipsychotiques.

Considérations péri-opératoires :

Les timbres de rivastigmine, en tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, sont susceptibles d’amplifier la relaxation musculaire qu’entraînent des agents tels que la succinylcholine pendant l’anesthésie.

Rénal

Insuffisants rénaux : Les timbres de rivastigmine n’ont pas fait l’objet d’études chez des insuffisants rénaux (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). Par conséquent, chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, il est recommandé de procéder à l’augmentation de la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous une surveillance étroite des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces patients (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes : on ne dispose pas de renseignements sur la fertilité chez l’être humain. Toutefois, chez les rats, la génération F1 a accusé un léger retard de développement jusqu’à l’accouplement (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Respiratoire

Comme avec tous les agents cholinomimétiques, il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation des timbres de rivastigmine chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de syndrome respiratoire obstructif. On ne dispose d'aucune donnée provenant d’essais cliniques sur le traitement des personnes présentant ces affections.

Peau

Une hypersensibilité au point d’application, de l’urticaire, des cloques (y compris la formation de cloques au point d’application et sur tout le corps) et une dermatite de contact allergique ont été observées chez des patients traités par les timbres de rivastigmine. Les réactions au point d’application du timbre de rivastigmine sont habituellement d’intensité légère ou modérée (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Réactions au point d’application (irritation de la peau)).

Des réactions cutanées d’hypersensibilité, notamment la formation étendue de cloques, une dermatite allergique disséminée et un syndrome de Stevens-Johnson, ont également été signalées chez des patients traités par la rivastigmine par voie orale ou transdermique. Dans ces cas, on doit mettre fin au traitement (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Des cas de réactions cutanées d’hypersensibilité aux timbres de rivastigmine qui se sont aggravées lors du passage à la rivastigmine administrée par voie orale ont été observés après la commercialisation du produit (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Des réactions cutanées (au point d’application et/ou sur tout le corps) peuvent survenir n’importe quand durant le traitement.

Des cas de dermatite de contact allergique ont été rapportés lors de l’emploi des timbres de rivastigmine (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). On soupçonnera une dermatite de contact allergique si les réactions au point d’application s’étendent au-delà de la taille du timbre, si l’on observe des signes de réaction locale plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules et vésicules) et si les symptômes ne s’atténuent pas dans les 48 heures suivant le retrait du timbre. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients qui présentent des réactions au point d’application évoquant une dermatite de contact allergique aux timbres de rivastigmine et dont l’état requiert un traitement par la rivastigmine pourront passer à la forme orale du médicament uniquement après obtention d’un résultat négatif au test d’allergies et sous étroite supervision médicale. Cela dit, il est possible que certains patients sensibilisés à la rivastigmine à la suite d’une exposition au timbre transdermique ne tolèrent aucune forme de rivastigmine.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L'innocuité de la rivastigmine chez la femme enceinte n'a pas été établie. SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH ne devrait pas être prescrit à la femme en âge de procréer, sauf si le médecin est d’avis que les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Comme on ne sait pas si la rivastigmine passe dans le lait maternel humain, on ne doit pas prescrire SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH à la femme qui allaite. On a décelé la présence de rivastigmine marquée au C¹⁴ dans le lait maternel de rates gestantes ayant reçu une seule dose de cette substance par voie orale. Chez les rates qui avaient reçu de la rivastigmine par voie orale, les concentrations de cette substance et de ses métabolites dans le lait maternel étaient environ 2 fois plus élevées que dans le plasma. (Voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, et la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans d’âge) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. 7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans d’âge) : L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les timbres de rivastigmine.

Maladies concomitantes : L’emploi chez des personnes âgées souffrant d'une ou de plusieurs maladies concomitantes graves n’a pas fait l’objet de vastes études cliniques de phase III ou IV. L'utilisation de la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies chroniques courantes chez les personnes âgées ne devrait être envisagée qu'après un examen attentif des risques et des bienfaits sous une surveillance étroite des effets indésirables. L’augmentation de la dose devrait se faire avec prudence chez cette catégorie de patients (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques).

Patients atteints de démence vasculaire : Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé mené à double insu pendant 6 mois, des patients chez lesquels on a diagnostiqué une démence vasculaire probable, selon les critères NINDS-AIREN, ont reçu au hasard soit des gélules de rivastigmine (à raison de 3 à 12 mg/jour, n = 363), soit un placebo (n = 344). Les critères NINDS-AIREN ont été établis pour dépister les cas de démence qui semblent être principalement d’origine vasculaire, et exclure les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Globalement, le traitement par la rivastigmine ne s’est pas révélé efficace chez les patients atteints de démence vasculaire ayant participé à cette étude.

L’étude a démontré par ailleurs que la fréquence globale des effets indésirables survenus pendant le traitement était plus faible chez les patients atteints de démence vasculaire que ce qui avait été observé précédemment chez ceux qui souffraient de la maladie d’Alzheimer. Cela dit, en général, la fréquence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients atteints de démence vasculaire que chez ceux dont la maladie d’Alzheimer était d’intensité légère à modérée, qu’ils aient reçu la rivastigmine ou le placebo. Une telle différence pourrait s’expliquer par le fait que l’on recense un plus grand nombre de maladies concomitantes dans la première population de patients que dans la seconde.

Le taux de mortalité toutes causes confondues (2,2 % pour la rivastigmine vs 1,2 % pour le placebo) et la fréquence de certains effets indésirables cardiovasculaires et vasculaires cérébraux, tels que l’angor, l’infarctus du myocarde, les maladies coronariennes, l’hypertension, la dysarthrie et l’accident vasculaire cérébral étaient plus élevés chez les patients souffrant de démence vasculaire traités par la rivastigmine que chez les témoins ayant reçu le placebo. En outre, la majorité des décès enregistrés au cours de l’étude, que ce soit dans le groupe rivastigmine ou le groupe placebo, avaient été provoqués par une maladie cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale, ou encore par une insuffisance respiratoire.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, c’est-à-dire les effets indésirables survenus chez au moins 5 % des sujets avec démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée traités par les timbres de rivastigmine et 2 fois plus fréquents qu’avec le placebo, étaient en grande partie prévisibles compte tenu des effets cholinomimétiques de la rivastigmine. Ces effets indésirables sont les nausées, les vomissements et la diarrhée. Ils ont tous été plus fréquents pendant la phase d’adaptation posologique que pendant la phase d’entretien.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée

Dans le cadre de l’essai clinique de 24 semaines contrôlé par placebo mené sur les timbres de rivastigmine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée (score de 10 à 20 au mini-examen de l’état mental [MMSE]), les 1190 patients recrutés ont été traités à l’aide de timbres de rivastigmine 20 ou de timbres de rivastigmine 10, ou de gélules de rivastigmine, ou ont reçu un placebo. La fréquence globale des effets indésirables observés chez les patients traités par les timbres de rivastigmine 10 a été plus faible que celle qu’on a observée chez les patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 20 et chez ceux qui avaient reçu les gélules de rivastigmine. Les nausées et les vomissements, soit les effets indésirables les plus courants chez les patients ayant reçu le traitement actif, sont survenus avec une fréquence semblable dans le groupe traité par les timbres de rivastigmine 20 et dans le groupe ayant pris la rivastigmine en gélules. La fréquence de ces deux réactions indésirables était considérablement plus faible dans le groupe traité par les timbres de rivastigmine 10 que dans le groupe ayant utilisé les timbres de rivastigmine 20 ou les gélules de rivastigmine.

Effets indésirables ayant conduit à l'abandon de l'essai : Dans l’ensemble, les effets indésirables ont poussé 11 % des patients traités par les timbres de rivastigmine 10, 10 % des patients ayant utilisé les timbres de rivastigmine 20, 9 % des patients ayant pris les gélules de rivastigmine (12 mg/jour), et 6 % des patients ayant reçu un placebo à mettre un terme à leur participation à l’essai contrôlé mené sur les timbres de rivastigmine. Pendant la phase d’adaptation posologique, 3,6 % des sujets ayant reçu un placebo, 6,8 % des sujets ayant pris les gélules de rivastigmine (12 mg/jour), 9,6 % des sujets ayant utilisé les timbres de rivastigmine 10 et 7,3 % des sujets traités par les timbres de rivastigmine 20 ont cessé de participer à l’essai pour cause d’effets indésirables. Durant la phase d’entretien, le taux d’abandons motivés par des effets indésirables s’est chiffré à 2,5 % chez les patients ayant reçu un placebo, à 2,0 % chez ceux qui avaient pris les gélules de rivastigmine, à 1,2 % chez ceux qui avaient utilisé les timbres de rivastigmine 10 et à 3,8 % chez ceux qui avaient été traités par les timbres de rivastigmine

20.

Au cours de cet essai, les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement, c’est-à-dire les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des sujets traités à l’aide des timbres de rivastigmine 20 ou des timbres de rivastigmine 10 et plus fréquents qu’avec le placebo, ont été les suivants : nausées, vomissements, anorexie, perte pondérale, asthénie, prurit à l’endroit où le timbre était appliqué, accident vasculaire cérébral, étourdissements, syncope, agitation, anxiété, délire, érythème et prurit. Seuls les nausées et les vomissements se sont soldés par l’abandon du traitement chez plus de 1 % des sujets traités à l’aide des timbres de rivastigmine (nausées : 2 % pour les timbres de rivastigmine 20 vs 1 % pour le placebo; vomissements : 2 % pour les timbres de rivastigmine 20 vs moins de 1 % pour le placebo). Tous les autres effets indésirables ayant motivé le retrait du patient de l’essai sont survenus chez 1 % des sujets traités par les timbres transdermiques de rivastigmine et chez moins de 1 % des sujets ayant reçu le placebo.

Effets indésirables les plus fréquents : Le Tableau 2 met en parallèle les effets indésirables courants (fréquence > 5 % et 2 fois plus élevée dans les groupes traités par les timbres transdermiques de rivastigmine que dans le groupe placebo) par groupe de traitement au cours de la phase d’adaptation posologique (semaines 1 à 16) et de la phase d'entretien (semaines 17 à 24).

Tableau 2 - Effets indésirables courants (fréquence ≥ 5 % et 2 fois plus élevée dans les groupes de timbres de rivastigmine que dans le groupe placebo) au cours des phases d’adaptation posologique et d'entretien de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi des timbres de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée^‡

^‡ Tous les patients ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude ont été inclus dans les résultats correspondant à la phase d’adaptation posologique. Tous les patients inscrits à la phase d'entretien ont été pris en considération dans les résultats correspondant à la phase d'entretien.

^a Doses maximale : 6 mg 2 f.p.j.

^b L’utilisation des timbres de rivastigmine 20 ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande.

Le Tableau 3 présente les effets indésirables (fréquence ≥ 2 % dans les groupes traités par les timbres de rivastigmine) observés lors de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi des timbres de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Tableau 3 - Effets indésirables (fréquence ≥ 2 % dans les groupes de timbres de rivastigmine et plus élevée que dans le groupe placebo) observés lors de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi des timbres de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée^‡

^a L’utilisation des timbres de rivastigmine 20 ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande.

Réactions au point d’application (irritation de la peau) : Au cours des essais cliniques, on a évalué les réactions cutanées lors de chaque visite au moyen d’une échelle d’évaluation des irritations de la peau qui rend compte de l’érythème, de l’œdème, de la desquamation, des crevasses, du prurit ainsi que de la douleur, des picotements et de la sensation de brûlure au point d’application. L’érythème, symptôme le plus souvent observé, a disparu en l’espace de 24 heures chez la vaste majorité des patients.

Lors de l’essai de 24 semaines contrôlé par placebo, des cas d’irritation de la peau ont été enregistrés séparément sur l’échelle d’évaluation des irritations de la peau et n’ont pas été signalés comme effets indésirables, sauf s’ils répondaient aux critères d’effet indésirable grave. Au cours de cette étude, l’érythème et le prurit, bénins ou d’intensité légère dans la majorité des cas, ont été les principaux signes ou symptômes d’irritation cutanée, selon l’échelle d’évaluation. Au moins 1 cas d’irritation cutanée jugé sévère a été observé chez ≤ 2,2 % des patients traités par les timbres de rivastigmine et chez ≤ 1,0 % des sujets sous placebo. La plupart des réactions cutanées étaient circonscrites au point d’application et se sont soldées par l’abandon du traitement chez seulement 2,4 % des patients sous les timbres de rivastigmine 10.

Les réactions cutanées au point d’application signalées comme effets indésirables, c’est-à-dire répondant aux critères d’effet indésirable grave comprenaient les suivantes : réactions, dermatite, irritation, prurit, érythème et eczéma au point d’application et œdème au point d’application. Les effets indésirables ayant été signalés chez plus d’un patient, quel que soit le traitement, sont résumés au Tableau 4 (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions cutanées).

Tableau 4 - Effets indésirables cutanés (chez > 1 patient, quel que soit le groupe) observés lors de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi des timbres de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée

Au cours d’un essai croisé auquel ont pris part 40 volontaires sains, les timbres transdermiques étaient plus susceptibles de provoquer une irritation cutanée (érythème léger ou modéré) s’ils étaient appliqués sur l’abdomen ou sur la face externe de la cuisse. En revanche, ils étaient moins susceptibles de provoquer une telle irritation s’ils étaient appliqués sur la partie supérieure du bras ou sur la poitrine que s’ils étaient appliqués dans le haut du dos (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Absorption), pour connaître les répercussions du point d’application choisi sur les concentrations plasmatiques de rivastigmine).

Accident vasculaire cérébral : Dans l’essai clinique de 24 semaines contrôlé par placebo ayant porté sur l’emploi des timbres de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée, la fréquence des accidents vasculaires cérébraux s’est établie à 1,0 % dans le groupe de timbres de rivastigmine 20, à 0,7 % dans le groupe de timbres de rivastigmine 10 et à 0,3 % dans le groupe placebo. Dans les groupes de timbres de rivastigmine 10 et placebo, ces accidents ont été mortels. La fréquence des accidents vasculaires cérébraux était plus faible dans les essais cliniques contrôlés sur les gélules de rivastigmine menés auprès de la même population de patients.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les timbres de rivastigmine ont été administrés à 2348 patients atteints de la maladie d’Alzheimer au cours des essais cliniques menés dans le monde. De ce nombre, 1954 patients ont été traités pendant au moins 12 semaines, 1643, pendant au moins 24 semaines, et 847, pendant au moins 48 semaines.

Des signes et symptômes apparus pendant le traitement lors de 3 essais cliniques contrôlés et de 4 essais ouverts réalisés en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique latine, en Asie et au Japon ont été signalés à titre d’effets indésirables par les investigateurs qui ont eu recours à leur propre terminologie.

Pour obtenir une estimation globale de la proportion de sujets ayant éprouvé des effets de même nature, on a regroupé les manifestations au sein de catégories normalisées à l'aide du dictionnaire MedDRA; la fréquence des effets a ensuite été calculée pour l'ensemble des essais. Ces catégories figurent dans la liste ci-après. La fréquence correspond au nombre de patients qui, sur les 2348 ayant participé aux essais, ont manifesté l’effet indésirable visé pendant le traitement par les timbres de rivastigmine. Toutes les doses ont été regroupées. En général, la fréquence des effets indésirables enregistrés avec le timbre était proportionnelle à la dose.

On a inclus tous les effets signalés chez au moins 1 patient (approximativement 0,1 %); on a toutefois exclu les effets déjà mentionnés dans la monographie, les termes trop généraux pour être informatifs et les manifestations relativement mineures.

Les effets sont regroupés par appareil, système ou organe et énumérés suivant les définitions que voici : fréquent — effet s'étant manifesté chez au moins 1 personne sur 100 et rare — effet s'étant manifesté chez 1 personne sur 100 à 1 personne sur 1000. Les effets indésirables présentés ne sont pas forcément imputables aux timbres de rivastigmine; dans la plupart des cas, on les a observés suivant une fréquence comparable chez les témoins des groupes placebo au cours des essais contrôlés.

Affections cardiaques : Rares : angor, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, bradycardie, fibrillation auriculaire, syncope, allongement de l’intervalle QT sur les tracés électrocardiographiques, extrasystoles supraventriculaires, infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, bloc auriculoventriculaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : prurit. Rares : érythème, eczéma, dermatite, éruption cutanée érythémateuse, ulcère cutané, hyperhidrose.

Affections de l'oreille et du labyrinthe : Rare : acouphène.

Affections des organes de reproduction et du sein : Rare : hyperplasie bénigne de la prostate.

Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent : incontinence urinaire. Rares : pollakiurie, hématurie, nycturie, insuffisance rénale.

Affections du système nerveux : Fréquent : tremblements. Rares : migraine, parkinsonisme, troubles extrapyramidaux, troubles de la démarche, accident vasculaire cérébral, hémorragie cérébrale, hémorragie cérébelleuse, accident ischémique transitoire, somnolence.

Affections gastro-intestinales : Fréquents : constipation, gastrite, dyspepsie. Rares : reflux gastro-œsophagien, émission de selles sanglantes, ulcère gastro-duodénal, hématémèse, pancréatite, ptyalisme.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Fréquent : anémie.

Affections hépatobiliaires : Rare : cholécystite.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Rares : arthralgie, spasmes musculaires, myalgie.

Affections oculaires : Rares : cataracte, glaucome, vision trouble.

Affections psychiatriques : Rares : Idées délirantes, délire, hallucinations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Rares : dyspnée, bronchospasme, maladie pulmonaire obstructive chronique.

Affections vasculaires : Rare : hypotension, accident vasculaire cérébral.

Infections et infestations : Fréquents : rhinopharyngite, pneumonie. Rare : diverticulite.

Investigations : Rares : augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, augmentation de la concentration de lipase, augmentation de la concentration sanguine d’amylase, allongement de l’intervalle QT sur les tracés électrocardiographiques.

Lésions, intoxications et complications d'interventions : Fréquent : chute. Rares : fracture de la hanche, hématome sous-dural.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : déshydratation. Rares : augmentation de la concentration sanguine d’amylase, augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, hyperlipidémie, hypokaliémie, hyponatrémie, augmentation de la concentration de lipase.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Fréquents : réaction au point d’application, érythème au point d’application, prurit au point d’application. Rares : dermatite ou irritation au point d’application, vésicules au point d’application, œdème périphérique, douleur thoracique, eczéma au point d’application, hyperpyrexie, malaise.

Autres effets indésirables signalés lors de la prise des gélules ou de la solution orale de rivastigmine : Les effets indésirables suivants ont également été observés au cours des essais cliniques ayant porté sur les gélules de rivastigmine : confusion (fréquente), résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique (rares), ulcère duodénal (rare).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Timbres de rivastigmine: Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés dans des déclarations spontanées après la commercialisation du produit et n’ont pas été énumérés précédemment. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n'est généralement pas possible d'estimer leur fréquence avec précision.

Affections cardiaques : maladie du sinus

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, cloques (y compris la formation de cloques au point d’application et sur tout le corps) et dermatite allergique (disséminée), syndrome de Stevens-Johnson

Affections du système nerveux : intensification des tremblements chez des patients atteints de maladie de Parkinson qui ont été traités par les timbres de rivastigmine (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), convulsions, symptômes extrapyramidaux chez des patients atteints de démence de type Alzheimer.

Affections hépatobiliaires : anomalies des taux d’enzymes hépatiques, pancréatite, hépatite, insuffisance hépatique

Affections psychiatriques : agression, agitation.

Cauchemars : On compte des rapports graves et non graves de cauchemars dans le cadre de la pharmacovigilance et des rapports non graves provenant des essais cliniques sur les timbres de rivastigmine. Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo, 0,1 % des patients traités au moyen de timbres de rivastigmine ont rapporté des cauchemars contre 0,0 % des sujets ayant reçu le placebo. Dans certains cas, on ne peut exclure un lien de cause à effet, et la réduction de la dose de timbres de rivastigmine ou l’abandon de ce médicament ont amené un soulagement des symptômes.

Affections vasculaires : hypertension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : réaction allergique/hypersensibilité au point d’application

On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie et une utilisation inappropriée des timbres de rivastigmine (p. ex., oubli de retirer le timbre du jour précédent et application de plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas d’erreurs de pharmacothérapie et de mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le plan médical, y compris le décès, ont été rapportés lors de l’emploi des timbres de rivastigmine (voir la section 5 SURDOSAGE pour obtenir plus de renseignements).

Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées, les vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une syncope, qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités; 5 SURDOSAGE).

Gélules de rivastigmine : Sont mentionnés ci-après d’autres effets indésirables, présentant un lien temporel avec l’administration de la rivastigmine, qui ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation du médicament, mais ne figurent pas ci-dessus. Comme ces effets sont signalés de façon volontaire par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence avec précision.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, cloques.

Une aggravation des réactions cutanées d’hypersensibilité a été rapportée après le passage de la forme transdermique à la forme orale de rivastigmine.

Affections gastro-intestinales : vomissements intenses accompagnés d’une rupture de l’œsophage, pancréatite (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Pancréas).

Expérience additionnelle recueillie lors d’études cliniques menées après la commercialisation du produit : Après la commercialisation du produit, des études cliniques contrôlées à double insu d’une durée de 24 semaines ont été menées en Chine et au Japon chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée. Les tableaux d’effets indésirables observés lors de ces études se sont généralement révélés semblables à ceux qu’on avait observés lors des études antérieures. Cependant, chez les patients chinois, la somnolence a été signalée « fréquemment », alors qu’elle avait été « rare » au cours d’études menées précédemment (voir la section 7.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques, Affections du système nerveux). Chez les patients japonais, l’érythème, l’œdème et le prurit au point d’application, de même que la dermatite de contact, ont été « très fréquents », alors qu’ils avaient été « fréquents » lors des études antérieures (voir la section 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques, Troubles généraux et anomalies au site d'administration). Par ailleurs, la fréquence des réactions cutanées au point d’application ayant mené à l’abandon du traitement, qui était de ≤ 2,3 % dans les essais précédents, s’est inscrite entre 4,9 et 8,4 % chez les patients chinois et japonais, respectivement. Les réactions au point d’application ont été pour la plupart d’intensité légère ou modérée dans l’ensemble des essais cliniques.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée conjointement avec des médicaments anticholinergiques et cholinomimétiques, vu le risque d’effets additifs menant à une activité cholinergique accrue. Le timbre transdermique de rivastigmine peut interagir avec les cholinomimétiques, les anticholinergiques, les relaxants musculaires de type succinylcholinique pendant l’anesthésie.

La prudence s’impose lors de l’utilisation de la rivastigmine en association avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut s’avérer nécessaire. Ce sont notamment, mais sans s’y limiter : les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine), les antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol), certains antidépresseurs (p. ex., citalopram, escitalopram, amitriptyline), d’autres antipsychotiques (p. ex., dérivés de la phénothiazine, sertindole, pimozide, ziprasidone), les agents qui augmentent la motilité gastro-intestinale (p. ex., cisapride), les antihistaminiques (p. ex., mizolastine), certains antibiotiques (p. ex., clarithromycine, érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine) et les antipaludiques (p. ex., halofantrine).

9.3 Interactions médicament-comportement

Interaction avec la nicotine : Lors d’une analyse de pharmacocinétique menée auprès d’une population atteinte de démence de type Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs), la consommation de nicotine après la prise orale de rivastigmine (à des doses pouvant atteindre 12 mg/jour) a augmenté la clairance du médicament de 23 %.

9.4 Interactions médicament-médicament

Pour évaluer le risque d'interactions entre la rivastigmine administrée par voie orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam et la fluoxétine, on n'a mené que des études à court terme consistant en l'administration de doses uniques à de jeunes volontaires sains. On n'a pas observé d'effets significatifs sur le profil pharmacocinétique de ces agents ni sur le métabolisme de la rivastigmine. On n'a pas réalisé de telles études chez les personnes âgées.

Aucune étude spécifique n’a porté sur les interactions avec les timbres de rivastigmine.

Emploi avec des anticholinergiques : À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent entraver l'action des médicaments anticholinergiques (p. ex., oxybutynine, toltérodine); et, par conséquent, on doit éviter leur utilisation en concomitance.

Emploi avec des cholinomimétiques et d'autres inhibiteurs de la cholinestérase : Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée conjointement avec d’autres cholinomimétiques, vu le risque d’effets additifs menant à une activité cholinergique accrue. On peut s'attendre à un effet synergique lorsqu'on administre des inhibiteurs de la cholinestérase en concomitance avec de la succinylcholine ou des curarisants similaires, ou avec des agonistes cholinergiques comme le béthanéchol.

Emploi avec des psychotropes : Dans les essais cliniques contrôlés sur les gélules de rivastigmine, peu de patients ont reçu des neuroleptiques, des antidépresseurs (p. ex. citalopram, escitalopram, amitriptyline), des antipsychotiques (p. ex. dérivés de la phénothiazine, sertindole, pimozide, ziprasidone) ou des anticonvulsivants; on dispose donc de renseignements limités sur l’interaction de la rivastigmine avec ces médicaments.

Anesthésie : Comme la rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase, il risque d'amplifier la relaxation musculaire qu'entraînent des agents tels que la succinylcholine au cours d'une anesthésie.

Métoclopramide : Vu le risque d’effets extrapyramidaux additifs, l’emploi concomitant de métoclopramide et de rivastigmine est déconseillé.

β-bloquants : L’administration concomitante de divers β-bloquants (dont l’aténolol) et de rivastigmine a donné lieu à des effets additifs menant à la bradycardie (laquelle peut se solder par une syncope). De tels effets sont particulièrement susceptibles de survenir avec les β-bloquants cardiosélectifs, mais ont également été observés chez des patients recevant d’autres types de β-bloquants.

Effet de la rivastigmine sur le métabolisme d'autres médicaments : Le métabolisme de la rivastigmine prend essentiellement la forme d'une hydrolyse par les estérases. L'effet de la rivastigmine sur la clairance des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 n'a pas fait l'objet d'études in vivo. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ n'interviennent pour ainsi dire pas dans le métabolisme de la rivastigmine. Cependant, selon les études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique ne devrait se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes suivantes : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Conséquemment, aucune interaction pharmacocinétique avec des médicaments métabolisés par ces enzymes n’est prévue.

La rivastigmine peut inhiber le métabolisme d'autres médicaments soumis à la médiation de la butyrylcholinestérase (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme).

Effet d'autres médicaments sur le métabolisme de la rivastigmine : Les agents intensifiant ou inhibant le métabolisme par le cytochrome P450 ne devraient pas modifier le métabolisme de la rivastigmine. On ne s'est pas livré à des études pharmacocinétiques en bonne et due forme sur le risque d'interactions entre la rivastigmine et des agents d'emploi courant chez les personnes âgées. Cela dit, selon des analyses pharmacocinétiques menées au sein d'un sous-groupe (n = 359; de 6 à 12 mg/jour) de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ayant pris part aux essais cliniques contrôlés, l'administration orale de la rivastigmine en concomitance avec certains médicaments de prescription courante ne modifierait pas les paramètres cinétiques de la rivastigmine et n'amènerait pas un risque accru d'effets indésirables pertinents sur le plan clinique. Toutefois, le pourcentage de sujets recevant des traitements concomitants à long terme s'établissait comme suit : anilides (par exemple, l'acétaminophène) (10 %), antiacides (12 %), antiangineux (6 %), antihistaminiques (2 %), antihypertenseurs (12 %), benzodiazépines (< 1 %), bêtabloquants (7 %), bloqueurs des canaux calciques (12 %), glucosides digitaliques (5 %), anti-inflammatoires non stéroïdiens (13 %), hypoglycémiants oraux (3 %), acide salicylique et dérivés (28 %).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les changements pathologiques survenant dans la démence de type Alzheimer touchent les voies cholinergiques neuronales qui partent de la base du prosencéphale et gagnent le cortex cérébral et l’hippocampe. On pense que certaines manifestations cliniques de la démence découlent d’un ralentissement du fonctionnement de ces voies cholinergiques. On suppose que la rivastigmine, inhibiteur de la cholinestérase réversible de type carbamate, facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques par l’intermédiaire de l’inhibition de l’acétylcholinestérase. Si ce mode d’action se révèle exact, l’effet de la rivastigmine pourrait s’atténuer au fur et à mesure que la maladie évolue et que le nombre de neurones cholinergiques fonctionnels diminue.

Rien ne prouve que la rivastigmine modifie l'évolution du processus sous-jacent de la démence.

10.2 Pharmacodynamie

La rivastigmine inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) et de la

butyrylcholinestérase (BuChE). Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a noté une importante inhibition liée à la dose de l'activité de l’AChE et de la BuChE dans le liquide céphalorachidien, avec une inhibition moyenne maximale comparable (62 %). Dans le plasma, on remarque en général une inhibition significative de l'activité de la BuChE de 1,5 heure après la prise du médicament jusqu'à un maximum de 8 heures après celle-ci, l’inhibition maximale observée étant de 51 % à la dose de 5 mg, 2 fois par jour. La rivastigmine pourrait donc inhiber l’action de la butyrylcholinestérase dans la biotransformation d’autres médicaments (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’absorption de la rivastigmine contenue dans le dispositif transdermique est lente. Après la première dose, les concentrations plasmatiques de rivastigmine ne sont décelables qu’au terme de 0,5 à 1 heure. Elles augmentent ensuite graduellement et atteignent normalement presque les valeurs maximales (C_max) après 8 heures, bien que celles-ci ne soient souvent atteintes que plus tard (après 10 à 16 heures), à l’état d’équilibre.

Les concentrations plasmatiques diminuent par la suite lentement jusqu’à la fin de la période d’application de 24 heures. Lors de l’administration de doses multiples (comme c’est le cas à l’état d’équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord doucement une fois le timbre précédent remplacé par un nouveau, et ce, pendant une quarantaine de minutes en moyenne, le temps que la vitesse d’absorption de la rivastigmine contenue dans le nouveau timbre surpasse la vitesse d’élimination. Elles augmentent ensuite jusqu’à atteindre de nouveau un pic après quelque 8 heures. À l’état d’équilibre, les concentrations minimales se situent à environ 50 % des concentrations maximales, alors qu’après administration orale, elles tombent pratiquement à 0 entre les doses (voir les Figures 1 et 2).

Bien que cela soit moins évident qu’avec la forme orale, les paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine sont non linéaires, l’exposition (C_max et ASC) augmentant plus que proportionnellement à la dose par un facteur de 2,6 lors du passage du timbre de rivastigmine 5 au timbre de rivastigmine 10.

L’indice de fluctuation (IF), qui rend compte de l’écart relatif entre les concentrations maximales et les concentrations minimales [(C_max-C_min)/C_moy)], s’inscrivait entre 0,58 et 0,77, c’est-à-dire nettement moindre qu’avec la forme orale (IF = 3,96 à 6,24). La libération de la rivastigmine est donc plus constante avec le timbre transdermique. Selon la modélisation compartimentale, l’exposition à la rivastigmine avec le timbre de rivastigmine 10 est à peu près équivalente à celle qu’on obtient avec une dose orale d’environ 6 mg, 2 fois par jour (12 mg/jour).

Figure 1 - Concentrations plasmatiques de rivastigmine par suite de l’application d’un timbre transdermique sur 24 heures

Figure 2 - Concentrations plasmatiques de rivastigmine par suite de l’administration orale de gélules (2 fois par jour)

Lors d’une étude portant sur l’administration d’une dose unique et visant à comparer directement la voie transdermique (timbre de 10 cm²) à la voie orale (3 mg), la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisée en fonction de la dose par kilogramme de poids corporel) a été de 43 % (C_max) et de 49 % (ASC_0-24h) avec le timbre comparativement à 74 % et à 103 %, respectivement, avec les gélules. Elle a aussi été plus faible avec le timbre qu’avec les gélules orales dans une étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ayant reçu des doses répétées. Elle a atteint au plus 45 % (C_max) et 43 % (ASC_0-24h) avec le timbre, comparativement à 71 % et à 73 %, respectivement, avec la forme orale.

On a constaté un lien entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, si l’on compare avec un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre seraient environ 2 fois plus élevées chez un patient pesant 35 kg, alors qu’elles seraient réduites d’environ la moitié chez un patient pesant 100 kg. L’effet du poids corporel sur l’exposition au médicament laisse entrevoir la nécessité d’accorder une attention particulière aux patients de très faible poids durant la période d’augmentation de la dose (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le dispositif transdermique libère environ 50 % de la charge médicamenteuse en 24 heures, assurant une libération adéquate de la rivastigmine.

L’exposition (ASC_∞) à la rivastigmine (et au métabolite NAP266-90) atteint son maximum lorsque le timbre est appliqué dans la partie supérieure du dos, sur la poitrine ou sur la partie supérieure du bras. L’application du timbre peut aussi se faire sur l’abdomen ou la cuisse, si les 3 points précédents ne sont pas accessibles, sauf que le praticien doit être conscient que l’exposition plasmatique à la rivastigmine sera alors réduite d’environ 20 à 30 % (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions au point d’application (irritation de la peau), pour connaître le lien entre le point d’application choisi et l’irritation de la peau).

On n’a pas observé d’accumulation significative de la rivastigmine ni du métabolite NAP226-90 dans le plasma de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Distribution

La rivastigmine se lie dans une faible proportion (environ 40 %) aux protéines plasmatiques. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, et son volume de distribution apparent est de l’ordre de 1,8 à 2,7 L/kg.

Métabolisme

La rivastigmine est rapidement et largement transformée et possède une demi-vie d’élimination apparente dans le plasma d’environ 3,4 h après le retrait du timbre transdermique. Son élimination est limitée par sa vitesse d’absorption (cinétique en bascule ou flip-flop), ce qui explique que sa demi-vie d’élimination (t_½) est plus longue avec le timbre transdermique (3,4 heures) qu’avec les formes pour administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 heure). La rivastigmine est transformée essentiellement par hydrolyse en un métabolite décarbamylé grâce aux cholinestérases. Ce métabolite est associé à une inhibition minimale (< 10 %) de l’acétylcholinestérase in vitro. Selon les études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique ne devrait se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes suivantes : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Les résultats des études menées in vitro et chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 n'interviennent pratiquement pas dans le métabolisme de la rivastigmine.

Le rapport de l’ASC_∞ des concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC_∞ des concentrations plasmatiques de la molécule mère était d’environ 0,7 par suite de l’application du timbre transdermique, comparativement à 3,5 après l’administration d’une dose orale, ce qui indique que la biotransformation est beaucoup moins importante par voie transdermique. La quantité de métabolite NAP226-90 formé est plus faible par suite de l’application du timbre, en raison probablement de l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage hépatique).

Élimination

La rivastigmine se retrouve sous forme inchangée en quantités infimes dans l’urine; la principale voie d’élimination des métabolites est le rein. Après administration d'une dose de rivastigmine marquée au C¹⁴, l’élimination rénale s’est faite de façon rapide et quasi complète (> 90 %) dans un délai de 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est excrétée dans les fèces.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ce produit chez les enfants.
• Personnes âgées : L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les timbres de rivastigmine.
• Polymorphisme génétique : La pharmacocinétique de la rivastigmine chez les patients présentant une déficience de la butyrylcholinestérase est inconnue (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Polymorphisme génétique).
• Insuffisance hépatique : Les timbres de rivastigmine n’ont pas fait l’objet d’études chez des insuffisants hépatiques. Après l’administration de doses uniques ou multiples (2 f.p.j.) de 3 ou de 6 mg de rivastigmine, la C_max de rivastigmine a été environ de 60 % plus élevée que l’ASC chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, comparativement aux valeurs observées chez des sujets en bonne santé. La clairance orale de la rivastigmine a été d’environ 60 à 65 % moins élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5-6) et modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (n = 10, résultat démontré par biopsie) par rapport aux sujets en bonne santé (n = 10). Les concentrations plasmatiques du métabolite inactif NAP226-90 (métabolite phénolique décarbamylé) ont été moins élevées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique que chez les sujets en bonne santé, le rapport de l’ASC des concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC des concentrations plasmatiques de la molécule mère étant significativement plus faible sur le plan statistique (environ 3 fois moins élevé), ce qui indique que l’ampleur de la biotransformation de la rivastigmine est moindre chez les sujets atteints de maladies hépatiques. Ces modifications sur le plan pharmacocinétique n’ont eu aucun effet sur la fréquence ni sur la gravité des effets indésirables. L’innocuité et l’efficacité de la rivastigmine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont fait l’objet d’aucune étude (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).

• Insuffisance rénale : Les timbres de rivastigmine n’ont pas fait l’objet d’études chez des insuffisants rénaux. Lors d’un essai portant sur une dose unique administrée par voie orale (1, 2 et 3 mg) réunissant 8 sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (filtration glomérulaire de 10 à 50 mL/min), la concentration plasmatique maximale moyenne de rivastigmine à la suite de l’administration orale a augmenté de 2,5 fois, et la concentration plasmatique globale (ASC) du métabolite phénolique décarbamylé s’est accrue d’environ 50 % par rapport aux témoins du même âge, de même poids et de même sexe. Toujours dans ce même essai, on n'a noté aucune différence entre la concentration sanguine de rivastigmine obtenue chez les sujets souffrant d'une grave déficience rénale (filtration glomérulaire < 10 mL/min., n = 8) et chez les témoins. On s'explique mal cette divergence. D’après l’analyse des données groupées des études contrôlées par placebo et par témoin actif D2320 et DUS44, près de 90 % des patients présentaient une insuffisance rénale au départ. La réanalyse rétrospective des données pharmacocinétiques issues de l’étude D2320 n’a pas révélé d’écart significatif entre les concentrations plasmatiques de la rivastigmine ou de son principal métabolite (NAP226-

  1. 90) observées à l’état d’équilibre chez des patients atteints de divers degrés d’insuffisance rénale (y compris des patients dont la fonction rénale était intacte). L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine chez les personnes atteintes d'une insuffisance rénale n'ont pas été étudiées (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).
• Utilisation de la nicotine : L'analyse pharmacocinétique de la population a révélé que l'utilisation de nicotine accroissait de 23 % la clairance de la rivastigmine administrée par voie orale (fumeurs : n = 75; non-fumeurs : n = 549).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à une température de 15 °C à 25 °C.

Plier le timbre usagé en deux en pressant les surfaces adhésives ensemble, puis le jeter en lieu sûr.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Conserver SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH (rivastigmine) dans sa pochette scellée jusqu’au moment de son utilisation.

On doit éviter tout contact des yeux avec les doigts après avoir manipulé SANDOZ RIVASTIGMINE PATCH.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : rivastigmine

Nom chimique : éthylméthylcarbamate de (S)-3-[1-(diméthylamino)éthyl]phényle

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₂₂N₂O₂ ; 250,34

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : liquide visqueux, clair, incolore ou tirant sur le jaune ou le brun très pâle.

Solubilité : peu soluble dans l’eau et très soluble dans l’éthanol, l’acétonitrile, le n-octanol et l’acétate d’éthyle.

Coefficient de distribution à 37 °C dans une solution tampon (n-octanol/phosphate) affichant un pH de 7 : 4,27.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études sur l’efficacité et l’innocuité

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée – Étude 2320 (étude internationale de 24 semaines)

L’efficacité des timbres de rivastigmine (rivastigmine) a été démontrée chez des patients atteints de démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée au cours d’une étude de base à double insu de 24 semaines (2320) et de la phase complémentaire ouverte de 26 semaines qui a suivi (maximum de 52 semaines de traitement). Les patients qui ont pris part à cette étude avaient obtenu un score de 10 à 20 au mini-examen de l’état mental (MMSE). Ils étaient âgés en moyenne de 73,6 ans (tranche de 50 à 90 ans). Quelque 66,6 % d’entre eux étaient de sexe féminin et 33,4 %, de sexe masculin. Parmi eux, 75 % étaient de race blanche, 9 % environ étaient d’origine orientale et 15 %, d’une autre origine ethnique.

Les sujets ont été traités avec les timbres de rivastigmine 10 ou les timbres de rivastigmine 20 ou des gélules de rivastigmine (6 mg 2 f.p.j.), ou ont reçu un placebo après augmentation graduelle de la dose jusqu’à la dose assignée. L’efficacité du traitement a été déterminée à la 16^e semaine (fin de la période d’ajustement de la dose) et à la 24^e semaine (fin de l’essai) à l’aide d’outils d’évaluation indépendants et spécifiques par domaine.

Tableau 5 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans l’étude 2320 chez les patients avec démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée

^‡ Dose cible du timbre/des gélules

Évaluations de l’efficacité : L’efficacité du dispositif transdermique de rivastigmine a été évaluée en fonction de 2 paramètres. Premièrement, on a déterminé la capacité des timbres de rivastigmine à améliorer la fonction cognitive à l’aide de l’échelle ADAS-cog, composante cognitive de l'Alzheimer's Disease Assessment Scale (échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer), un outil comportant de multiples éléments largement validé dans des études longitudinales menées auprès de cohortes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’échelle ADAS-cog permet d'évaluer certains aspects de la fonction cognitive, y compris la mémoire, l’orientation, l’attention, le raisonnement, le langage et la praxie. On a aussi évalué l’effet clinique global des timbres de rivastigmine d’après l’échelle ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change), un outil d’évaluation complet du patient à l’intention des médecins qui prend en compte les impressions de l’aidant. L’échelle ADCS-CGIC se veut une version plus normalisée de l’échelle CIBIC-Plus qui s’articule autour des observations du clinicien quant à l’évolution de la fonction cognitive, du fonctionnement et du comportement du patient. Les principaux paramètres d’évaluation de l’efficacité ont été les résultats obtenus à l’échelle ADAS-cog (évaluation de la fonction cognitive fondée sur l’exécution de tâches) et à l’échelle ADCS-CGIC (outil d’évaluation complet du patient à l’intention des médecins qui prend en compte les impressions de l’aidant).

Enfin, on a mesuré la capacité des timbres de rivastigmine à faciliter les activités de la vie quotidienne au moyen de l’échelle ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living). Cette échelle, destinée à l’aidant, témoigne des activités de la vie quotidienne dont l’hygiène personnelle, l’alimentation, les tâches ménagères (incluant les courses), la capacité du patient de se vêtir et de s’orienter dans le voisinage, ainsi que sa participation à la gestion des finances.

14.2 Résultats de l’étude

Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée – Étude 2320

Les résultats illustrés sont ceux qui ont été recueillis auprès de la population en intention de traiter (IDT). Selon le protocole de l’essai, cette population était composée de tous les patients assignés à un traitement par répartition aléatoire, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et pour lesquels on disposait d’une évaluation valide de l’un des 2 paramètres d’efficacité principaux, réalisée au début de l’essai et une autre pendant le traitement. Les seules évaluations réalisées pendant le traitement qui ont été jugées valables ont été celles qui ont été effectuées dans les 2 jours qui ont suivi l’administration de la dernière dose connue du médicament à l’étude. Dans le cas des patients qui n’ont pu participer à l’essai jusqu’à la fin, la dernière observation recueillie pendant leur traitement a été reportée en aval et utilisée au terme de l’essai dans l’analyse de la population IDT-RADO.

Le Tableau 6 présente brièvement les résultats obtenus après 24 semaines avec les 2 principaux outils d’évaluation. Les Figures 3 et 4 illustrent l’évolution des scores sur les échelles ADAS-cog et ADCS-CGIC.

Tableau 6 - Résultats relatifs à l’efficacité dans l’étude de base à double insu 2320 de 24 semaines chez les patients avec démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée

Timbres de rivastigmine

20³

Population en IDT-RADO

N = 264

ADAS-Cog

(n = 262)

Moyenne au départ ± écart type

27,4 ± 9,7

Variation moyenne après 24 sem. ± écart type

-1,6 ± 6,5

Valeur p vs placebo

<0,001^MD1

ADCS-CGIC (n = 278) (n = 253) (n = 248) (n = 260)

Score moyen ± écart type 4,2 ± 1,26 3,9 ± 1,25 3,9 ± 1,20 4,0 ± 1,27

Valeur p vs placebo 0,009^‡2 0,010^‡2 0,054^{2 ‡}p ≤ 0,05 vs placebo

IDT : intention de traiter; RADO : report en aval de la dernière observation ¹ Selon l’analyse de covariance, le traitement et le pays ayant été considérés comme des facteurs, et la valeur initiale, comme une covariable. Une variation négative du score sur l’échelle ADAS-cog témoigne d’une amélioration.

² D’après le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) (test de van Elteren) ajusté en fonction du pays. Un score < 4 sur l’échelle ADCS-CGIC indique une amélioration.

³L’utilisation des timbres de rivastigmine 20 ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans la population en IDT-RADO définie dans le protocole, les patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 10 (N = 251), des timbres de rivastigmine 20 (N = 264) ou des gélules de rivastigmine (N = 256) ont connu une amélioration statistiquement significative sur le plan de la fonction cognitive (d’après l’échelle ADAS-cog) comparativement aux patients qui avaient reçu un placebo. En outre, à la 24^e semaine, les patients traités par les timbres de rivastigmine 10 et ceux qui étaient traités par les gélules de rivastigmine ont manifesté une amélioration significative sur le plan statistique de l’impression clinique globale (cognition, comportement et fonctionnement) (d’après l’échelle ADCS-CGIC), par comparaison avec les sujets sous placebo.

Figure 3 - Évolution, par rapport au départ, du score obtenu sur l’échelle ADAS-cog à la 24^e semaine de traitement (population en IDT-RADO) dans l’étude 2320 chez les patients avec démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée

Figure 4 -Répartition des scores obtenus sur l’échelle ADCS-CGIC à la 24e semaines de traitement (population en IDT-RADO) dans l’étude 2320 chez les patients avec démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée

Évaluations secondaires de l’efficacité

L’analyse des résultats obtenus par la population en IDT-RADO à l’échelle ADCS-ADL a permis de faire ressortir une détérioration beaucoup moins marquée de l’exécution des tâches quotidiennes à la 24^e semaine chez les patients traités à l’aide des timbres de rivastigmine 10 ou des timbres de rivastigmine 20, ou des gélules de rivastigmine que chez les patients ayant reçu un placebo.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Paramètres pharmacodynamiques chez l'animal

Les études pharmacologiques sur la rivastigmine administrée par voie orale, menées in vitro et in vivo portent pour la plupart sur la principale activité du médicament, à savoir l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE), l’accumulation d’acétylcholine (ACh) et les effets cholinergiques.

La rivastigmine a inhibé l'AChE in vitro dans diverses régions de l'encéphale du rat suivant les valeurs CI₅₀ que voici : cortex : 1,7 x 10^-5 mol; hippocampe : 1,5 x 10^-5 mol; corps strié : 2,0 x 10^-5 mol et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2,0 x 10^-5 mol.

À la suite de l’administration de doses uniques de rivastigmine par voie orale à des rats, l’activité de l’AChE, mesurée ex vivo, était inhibée dans plusieurs régions de l'encéphale. L’effet de ces doses uniques de rivastigmine sur l’enzyme était plus prononcé dans l’hippocampe et le cortex que dans le corps strié, la protubérance annulaire et le bulbe rachidien des animaux (CI₅₀ : cortex : 0,5 mg/kg, voie orale; hippocampe : 1 mg/kg, voie orale; corps strié : 1,75 mg/kg, voie orale et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2 mg/kg, voie orale). Toujours chez le rat, la physostigmine administrée par voie sous-cutanée a, pour sa part, inhibé l’AChE avec une égale intensité dans toutes les régions encéphaliques examinées (CI₅₀ : cortex : 0,22 mg/kg; hippocampe : 0,27 mg/kg; corps strié : 0,28 mg/kg et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 0,27 mg/kg).

Enfin, l'administration, à des rats, de doses uniques de rivastigmine par voie orale a également donné lieu à une accumulation accrue d'ACh dans l'encéphale, qui était plus marquée dans le cortex que dans l'hippocampe et le corps strié.

L’administration sous-cutanée, à des rats, d’une dose unique de rivastigmine de 0,75 mg/kg a produit une inhibition de l’activité de l’AChE périphérique (cœur : 55 % des valeurs témoins; sang : 34 % des valeurs témoins) comparable à celle de l'AChE encéphalique (cortex : 37 % des valeurs témoins; hippocampe : 45 % des valeurs témoins).

L'administration ininterrompue et prolongée de rivastigmine a entraîné une diminution de la sélectivité du médicament envers l'AChE encéphalique par rapport à l'AChE périphérique (cœur et sang). De même, l'administration continue et prolongée de rivastigmine (pendant 14 jours) s'est traduite par une perte de la sélectivité apparente de cette substance envers l'AChE présente dans certaines régions de l'encéphale des rats.

On a proposé que l’activation de l’onde lente lors de l’EEG hippocampique (synchronisation des ondes thêta) témoignerait d’une intensification de l’activité muscarinique centrale. Chez le rat, la rivastigmine a synchronisé les ondes lentes rythmiques de l’EEG hippocampique à une dose-seuil de 75 µg/kg, tant par voie i.p. que par voie orale. La physostigmine a provoqué des effets semblables à une dose de 75 µg/kg, administrée par voie i.p.

On a évalué les effets de la rivastigmine sur les poumons au moyen de cochons d'Inde ventilés. À des doses de 0,01 à 1 mg/kg par voie i.v., la rivastigmine n'a pas altéré la résistance des voies aériennes. Cependant, l’administration préalable de 0,1 mg/kg par voie i.v. de rivastigmine a amené une intensification du bronchospasme provoqué par l'ACh, et ce, à toutes les doses d'ACh étudiées (soit 3,2 µg/kg, 5,6 µg/kg et 10 µg/kg par voie i.v.).

On a conclu que la rivastigmine était un inhibiteur de l’acétylcholinestérase de type carbamate. Ses principales propriétés précliniques sont les suivantes :

• ratio de l’activité cholinergique centrale à l’activité cholinergique périphérique élevé après l'administration d'une dose unique par voie orale;

• sélectivité envers les régions corticales et hippocampiques du cerveau après

  l'administration d'une dose unique par voie orale;

• durée d'action prolongée (elle se chiffre en heures).

Paramètres pharmacocinétiques chez l'animal

On peut tirer les conclusions suivantes des études visant à évaluer les paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine administrée par voie transdermique chez l’animal :

• La rivastigmine et/ou ses métabolites ont passé dans une faible mesure dans le compartiment fœtal des rates.
• La rivastigmine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait de rates gestantes.

Toxicologie générale

Toxicité à court terme : On n’a pas expressément évalué la toxicité à court terme de la rivastigmine lorsqu’elle est administrée par voie transdermique. La DL₅₀ orale a été évaluée, chez la souris, à 5,6 mg/kg (mâles) et à 13,8 mg/kg (femelles); chez le rat, elle a été estimée à 8,1 mg/kg (mâles) et à 13,8 mg/kg (femelles). Ces doses dépassent plus de 20 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain, à savoir 12 mg/jour (selon un poids corporel de 50 kg). Les DL₅₀ calculées lors des études toxicologiques figurent au Tableau 7.

Tableau 7

Les résultats de ces études témoignent de la toxicité modérée de l'administration à court terme de la rivastigmine par les voies orale, i.v. et i.p. chez les souris, les rats et les chiens.

Toxicité à long terme : Le Tableau 8 fait état des études toxicologiques à long terme sur la rivastigmine administrée par voie orale et intraveineuse, menées chez le rat, la souris, le chien et le singe.

Tableau 8

Souris : Lors d'études multidoses réalisées chez la souris, la dose toxique de rivastigmine s'est établie à 2,5 mg/kg/jour par suite de l'administration par gavage oral. L'administration, dans la ration alimentaire, de doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour a causé la mort d'un animal pendant la 14^e semaine; celui-ci avait reçu la dose maximale, soit 75 mg/kg/jour.

Les signes cliniques observés étaient caractéristiques d'une stimulation cholinergique, et on a noté une diminution statistiquement significative du poids corporel et de la consommation d'aliments chez les animaux recevant des doses de 2,5 mg/kg/jour ou plus. Par ailleurs, lors de l'étude de 13 semaines, on a constaté une baisse de l'activité de la butyrylcholinestérase et de l'acétylcholinestérase dans le plasma au sein du groupe traité par des doses de 0,5 à 75 mg/kg/jour. On a également observé une baisse de l'activité cholinestérasique dans certains tissus (foie, cerveau et muscle psoas) à des doses de 1,5 et de 0,5 à 75 mg/kg/jour.

Rat : Un des animaux ayant reçu une dose de 0,11 mg/kg/jour est mort, mais on n'a pu déterminer la cause de ce décès, dont la pertinence biologique a été considérée comme discutable. Le traitement n'a eu aucun effet sur la mortalité jusqu'à concurrence d'une dose de 1,13 mg/kg/jour. Les signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose évoquaient une stimulation cholinergique excessive des systèmes nerveux périphérique et central; on les a observés à des doses aussi faibles que 0,11 mg/kg/jour. Une diminution statistiquement significative du gain de poids corporel et de la consommation d'aliments a été notée à une dose de 1,13 mg/kg/jour. On a également observé une baisse statistiquement significative des triglycérides à des doses de 1,13, de 1,5, de 1,88 et de 3,75 mg/kg/jour au cours des études de 4 et de 52 semaines, et on a établi un lien entre cette diminution et l'administration de rivastigmine. En outre, une baisse significative de l'activité de la butyrylcholinestérase a été constatée lors des études de 15 jours et de 4 semaines chez les animaux recevant des doses de 2,5 et de 3,75 mg/kg/jour; le pH de l'urine a diminué chez les mâles de l'étude de 4 semaines traités par une dose de 3,75 mg/kg/jour, mais cette observation n'est pas considérée comme véritablement pertinente sur le plan biologique. Lors des études au cours desquelles la substance était administrée par gavage oral, on n'a noté aucun effet sur l'activité de la cholinestérase plasmatique à des doses inférieures à 2,5 mg/kg/jour.

Chien : On a diminué les doses pendant 3 études en raison de signes cliniques manifestes. Des morts non prévues et liées au traitement se sont produites dans 2 études, à des doses de 1,56/1,31 ou de 2,25/1,88 mg/kg/jour. Des signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose ont été observés à des doses aussi faibles que 0,19 mg/kg/jour; ils étaient caractéristiques d'une stimulation cholinergique excessive. Des convulsions tonico-cloniques se sont produites chez un mâle (0,38 mg/kg/jour) à 1 occasion et chez une femelle (1,56/1,31 mg/kg/jour) à 2 occasions. Par ailleurs, on a noté une diminution statistiquement significative et liée à la dose de l'activité de la butyrylcholinestérase, et ce, à des doses aussi faibles que 0,04 mg/kg/jour. Au cours des études de 4 et de 26 semaines, l'activité cholinestérasique a diminué de manière statistiquement significative dans le foie et le cerveau à des doses de 2,25/1,88 mg/kg/jour, et dans le foie à des doses de 0,45 et de 1,58 mg/kg/jour. On a constaté que les chiens étaient très sensibles à la rivastigmine, particulièrement sur le plan digestif.

Singe : Aucune mort n'est survenue au cours de l'étude menée chez le singe; cependant, 2 animaux seulement ont été traités pendant 2 semaines (Tableau 8). On croit avoir décelé une légère réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments. L'activité de la butyrylcholinestérase dans le plasma a diminué de 15 ou de 29 % et de 6 ou de 14 % le 6^e et le 14^e jour, respectivement. Au même moment, l'activité cholinestérasique dans les érythrocytes accusait une baisse de 60 ou de 90 % et de 40 ou de 60 %. On en a conclu que les singes toléraient mieux un traitement de 2 semaines par la rivastigmine que les rats et les chiens.

Des études ont été menées chez la souris, le rat, le lapin et le cochonnet sur la toxicité de doses répétées de rivastigmine par voie topique. Le Tableau 9 donne un bref aperçu de toutes les études menées sur la toxicité de doses répétées.

Tableau 9

M = mâle; F = femelle

^‡ Dose réduite après la première administration; traitement repris le 4^e jour

L’administration transdermique de rivastigmine chez des souris (13 semaines au maximum), des rats (4 semaines au maximum), des lapins (28 jours au maximum) et des cochonnets (26 semaines au maximum) a donné lieu à des signes cliniques de stimulation cholinergique en l’absence d’effets toxiques significatifs sur l’organisme et les organes cibles. Lors des études toxicologiques, les effets généraux observés avec la forme liquide appliquée chez des rongeurs et avec le timbre utilisé chez des espèces autres que des rongeurs ont été comparables à ceux qui ont été observés avec la forme orale.

Chez la souris, l’administration initiale d’une forte dose de rivastigmine s’élevant à 50 μL de 1,0 mg/mL/souris/jour (environ 1,6 mg/kg/jour), a été associée, dès cette première dose, à des signes cliniques tels que des tremblements accusés, une apathie, une horripilation et une prostration suffisamment graves pour justifier l’euthanasie de 3 des animaux touchés. La dose a ensuite été abaissée à 0,75 mg/mL/jour (soit environ 1,2 mg/kg). La dose sans effet indésirable observé après 13 semaines s’est établie à 0,25 mg/mL/jour chez les souris. Après administration de doses répétées à des souris, les signes cholinergiques (tremblements, apathie, posture anormale, bâillements) se sont déclarés dès la première semaine des études et survenaient à peine 20 minutes après l’administration de la dose, ce qui témoigne de l’absorption rapide du médicament. Les signes cliniques observés chez le rat comprenaient des secousses musculaires aux doses de 30 et/ou de 50 mg/kg, de même qu’une salivation, des tremblements et un larmoiement à la dose de 50 mg/kg. Mis à part une irritation cutanée localisée, aucun signe clinique n’a été observé chez les lapins et les cochonnets auxquels on avait appliqué des timbres transdermiques. Au cours d’une étude de 4 semaines ayant porté sur l’administration de rivastigmine par voie orale, des signes cholinergiques passagers tels que des tremblements, une réduction de l’activité et de la salivation ont été observés chez des cochonnets, mais seulement chez ceux qui avaient reçu une dose élevée, soit 6 mg/kg. Des diminutions liées à la dose de l’activité de la cholinestérase érythrocytaire et plasmatique ont été constatées chez la souris, le rat et le cochonnet. La tolérabilité générale de la rivastigmine s’est révélée supérieure lorsque celle-ci a été administrée par voie transdermique plutôt que par voie orale (p.ex. chez le cochonnet, voie transdermique : aucun signe clinique à la dose de 10 mg/kg/jour environ, comparativement à la voie orale : aucun signe clinique à la dose de 2 mg/kg/jour, mais signes modérés à la dose de 6 mg/kg/jour). Cela dit, au moins la moitié de la dose administrée par voie transdermique serait restée à l’intérieur du timbre, et l’exposition à la rivastigmine mère a été plus importante après administration par voie transdermique qu’après administration par voie orale chez le cochonnet.

Les souris soumises à la rivastigmine par voie transdermique pendant tout au plus 13 semaines n’ont pas présenté d’érythème ni d’œdème, pas plus que les rats traités de la même manière pendant une période ayant pu aller jusqu’à 4 semaines.

Lors des études de 5 et de 28 jours réalisées chez des cochonnets, les timbres transdermiques de rivastigmine ont provoqué de l’œdème ou un érythème contrairement aux timbres placebo. Toutefois, ni la rivastigmine ni le placebo administrés à l’aide de timbres transdermiques n’ont exercé d’effet cutané prononcé selon les résultats d’une deuxième étude de 28 jours au cours de laquelle on a eu recours à une seule dose (9 mg/jour) et où on a fait la rotation de 14 points d’application de telle sorte qu’ils soient utilisés à 2 reprises pendant l’étude. On a considéré les anomalies microscopiques observées sur les points d’application (infiltration de cellules inflammatoires et de cellules mononucléées, hyperplasie dermique, acanthose, fibroplasie et nécrose) comme des lésions d’origine mécanique provoquées par le retrait de timbres transdermiques très adhérents, médicamentés ou non, et non comme les résultats d’une irritation de la peau causée par la rivastigmine.

Au cours de l’étude de 2 semaines réalisée chez des cochonnets, on a noté après l’application de 9 timbres une irritation cutanée localisée suffisamment grave pour justifier le changement de lieu d’application et l’euthanasie de certains animaux entre le 12^e et le 19^e jour de l’étude de 4 semaines. Ces problèmes sont survenus aussi bien chez des animaux traités par la rivastigmine que chez des animaux ayant reçu un placebo, signe que la composition de l’adhésif ou le retrait des timbres transdermiques en était la cause principale. À l’échelle microscopique, les anomalies cutanées observées chez les animaux survivants ayant reçu de la rivastigmine ou un placebo ont été qualifiées de dermatite périvasculaire d’intensité légère à modérée. Ces réactions cutanées étaient plus graves chez les animaux euthanasiés tôt et s’étaient étendues au-delà de la zone d’application des timbres. Au cours d’une autre étude de 4 semaines réalisée chez des cochonnets, on a utilisé tour à tour 2 ou 6 points d’application différents. On a observé un érythème à l’endroit où étaient appliqués les timbres de rivastigmine et les timbres placebo, mais il était moins marqué dans les cas où on avait fait la rotation entre 6 points d’application au lieu de 2. Dans le cadre de l’étude de 26 semaines, on a administré à des cochonnets de la rivastigmine ou un placebo à raison de 18 et de 36 mg/jour sous forme de timbres transdermiques en faisant la rotation entre 12 ou 6 points d’application. Or, on a constaté un érythème mineur proportionnel à la dose, celui-ci étant plus marqué chez les animaux chez lesquels on avait utilisé 6 points d’application au lieu de 12. Aucune observation n’a été relevée à l’examen microscopique.

Les timbres transdermiques de rivastigmine ont eu un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des sujets témoins. On pourrait y voir un risque que les timbres de rivastigmine provoquent un érythème mineur chez l’humain. Cela dit, la formule même des timbres et leur application provoquent l’inflammation. Cette conclusion s’appuie sur le fait qu’une rotation accrue des points d’application a permis de réduire l’inflammation et que la dermatite n’était pas liée à la dose chez le cochonnet.

Cancérogénicité

Les études réalisées au moyen de doses orales pouvant atteindre 1,1 mg (sous forme de base)/kg/jour chez le rat et 1,6 mg (sous forme de base)/kg/jour chez la souris n'ont mis en évidence aucun signe de cancérogénicité. Après normalisation en fonction de la surface corporelle, ces doses équivalent à peu près à une dose de rivastigmine base de 12 mg administrée à un être humain de 70 kg.

L’administration de rivastigmine par voie transdermique à des doses pouvant atteindre 0,75 mg/kg/jour pendant au moins 98 semaines chez la souris n’a pas révélé un potentiel carcinogène et n’a pas eu d’effet sur la fréquence des tumeurs spontanées. Il convient de noter que cette dose correspond environ à 1/10 à 1/3 de la dose à laquelle ont été exposés les humains après administration d’une dose de 36 mg sous forme de timbres transdermiques.

Génotoxicité

La rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène lors des épreuves suivantes : test d'Ames, déclenchement de la synthèse réparatrice de l'ADN, test du micronoyau in vivo chez la souris et test à l'HGPRT sur les cellules V79 de hamster chinois. La recherche d'aberrations chromosomiques in vitro dans les cellules V79 de hamster chinois n'a permis de déceler un accroissement des aberrations qu'en présence d'enzymes du métabolisme hépatique et d'une concentration au moins 10 000 fois supérieure à celle qu'on est susceptible de trouver dans le plasma humain.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études réalisées chez des rates et des lapines gravides au moyen de doses orales pouvant atteindre 2,3 mg (sous forme de base)/kg/jour n’ont pas mis en évidence un éventuel potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, la rivastigmine n'a pas eu d'effet néfaste sur la fertilité et la capacité de reproduction du rat à des doses pouvant atteindre 1,1 mg (sous forme de base)/kg/jour. La génération F1 a accusé un léger retard de développement jusqu'à l'accouplement, mais aucune altération tératologique n'a été signalée.

Aucune étude n’a porté spécifiquement sur l’administration de rivastigmine par voie transdermique à des animaux gravides.

Toxicologie particulière

Tolérance locale : Les timbres de rivastigmine ne se sont pas révélés phototoxiques. Dans certaines études portant sur la toxicité dermique, les timbres de rivastigmine et les timbres placebo ont eu un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des sujets témoins. Lors d’une étude réalisée chez des cochonnets, l’application répétée de timbres de rivastigmine et de timbres placebo au même endroit s’est soldée par des réactions cutanées graves qui ont commandé l’euthanasie des sujets touchés. Or, la rotation des points d’application sur plusieurs parties du corps a permis d’atténuer considérablement l’irritation de la peau. On pourrait y voir un risque que les timbres de rivastigmine provoquent un érythème mineur chez l’humain.

Irritation oculaire : Un liquide à forte teneur de rivastigmine a provoqué une irritation légère, quoique réversible, aux yeux de lapins, ce qui porte à croire que cette substance pourrait irriter les yeux des patients si elle venait en contact avec eux.

Hypersensibilité de contact : Après administration à des cobayes, la rivastigmine n’a pas semblé pouvoir provoquer une hypersensibilité de contact. Une irritation imputable à la composition des timbres transdermiques a toutefois été constatée, ce qui concorde avec les observations faites chez d’autres espèces animales. En outre, des décès pour cause d’effets hypercholinergiques se sont produits au cours d’une étude ayant porté sur une forte dose (environ 60 mg/kg).