Sandoz Timolol : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE 03/2024

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.4 Administration ................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

7.1 Populations particulières ................................................................................... 9

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 9

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 9

7.1.3 Enfants ............................................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................ 9

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 10

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 10

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 10 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 12

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 12

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 12

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 12

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 12

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 12

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 12

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 13

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 13

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 13

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 15

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 15

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 15

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 15

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 15

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 19

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Sandoz Timolol est indiqué pour la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) élevée chez les patients adultes :

• atteints de glaucome à angle ouvert chronique.
• présentant une hypertension oculaire.
• aphaques atteints de glaucome, y compris les porteurs de lentilles cornéennes rigides.
• présentant des angles étroits ou ayant des antécédents de fermeture de l’angle, spontanée ou iatrogénique, dans l’autre œil, pour lesquels une réduction de la PIO est nécessaire (voir 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique).

1.1 Enfants

Sandoz Timolol est déconseillé chez les enfants et les adolescents. L’innocuité et l’efficacité de Sandoz Timolol chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

Sandoz Timolol est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité au timolol ou à tout ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE).
• Hypersensibilité à d’autres bêtabloquants.
• Bronchospasme, asthme bronchique ou antécédents d’asthme bronchique ou de broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
• Bradycardie sinusale; syndrome du sinus malade, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré; insuffisance cardiaque manifeste; choc cardiogénique.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Sandoz Timolol

Patient prenant déjà un autre bêtabloquant ophtalmique topique. Arrêter cet agent après l’administration quotidienne appropriée et commencer le traitement par Sandoz Timolol le lendemain avec une goutte de Sandoz Timolol à 0,25 % deux fois par jour dans l’œil affecté ou dans les deux yeux. On peut faire passer la dose à 1 goutte de Sandoz Timolol à 0,5 % deux fois par jour si la réponse clinique n’est pas suffisante.

Patient prenant déjà un agent antiglaucomateux unique, autre qu’un bêtabloquant ophtalmique topique. Continuer l’agent déjà utilisé et ajouter une goutte de Sandoz Timolol à 0,25 % deux fois par jour dans l’œil affecté ou dans les deux yeux. Le lendemain, arrêter complètement l’agent antiglaucomateux antérieur et continuer le traitement avec Sandoz Timolol. S’il faut augmenter la dose de Sandoz Timolol, utiliser une goutte de solution à 0,5 % deux fois par jour dans l’œil affecté ou dans les deux yeux.

Patient prenant en même temps différents agents antiglaucomateux. L’individualisation est nécessaire. Le médecin peut parvenir à arrêter certains ou tous les autres agents antiglaucomateux. Il faut procéder aux ajustements de dose un agent à la fois.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Sandoz Timolol

La posologie initiale recommandée est une goutte de solution à 0,25 % deux fois par jour dans l'œil affecté ou dans les deux yeux.

Si la réponse clinique n'est pas adéquate, on peut changer la posologie à une goutte de solution à 0,5 % deux fois par jour dans l'œil affecté ou dans les deux yeux. Si la pression intra-oculaire du patient ne descend toujours pas un niveau satisfaisant, on peut instaurer un traitement concomitant à Sandoz Timolol associant des myotiques, de l’adrénaline et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie générale. Les autres médicaments topiques devraient être administrés à intervalles de 10 minutes au moins.

Chez certains patients, l’abaissement de la PIO en réponse à Sandoz Timolol peut demander quelques semaines pour se stabiliser. L’évaluation devrait donc comprendre une détermination de la PIO après 4 semaines environ de traitement par Sandoz Timolol.

Si la PIO est maintenue à un niveau satisfaisant, on peut ramener la posologie à une goutte par jour dans l’œil affecté ou dans les deux yeux. Étant donné que la PIO varie naturellement au cours de la journée, la meilleure manière de déterminer que la réponse à la dose quotidienne unique est satisfaisante est de mesurer la PIO à différents moments de la journée.

4.4 Administration

On recommande de faire une occlusion nasolacrymale ou de fermer doucement les paupières pendant 2 minutes après l’instillation de Sandoz Timolol. On peut de cette manière réduire le passage du médicament oculaire topique dans la circulation générale et diminuer les événements indésirables généraux.

Souligner aux patients que, pour éviter la contamination de la solution, ils doivent veiller à ce que l’extrémité du compte-gouttes ne touche ni l’œil ni les structures avoisinantes. En outre, ils ne doivent pas utiliser le contenu de la bouteille plus d’un mois après la date d’ouverture initiale de la bouteille.

Utiliser tout autre médicament pour les yeux au moins dix minutes avant ou après avoir appliqué Sandoz Timolol.

4.5 Dose oubliée

Il convient de conseiller aux patients qui oublient une dose de l'appliquer dès que possible. Cependant, s'il est presque temps de prendre la prochaine dose, il est conseillé aux patients de sauter la dose oubliée et de reprendre le calendrier posologique normal pour éviter de doubler la dose.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée concernant le surdosage chez l’humain.

Les signes et les symptômes les plus fréquents auxquels on pourrait s’attendre en cas de surdosage à l’administration d’un bêtabloquant par la voie générale sont la bradycardie, l’hypotension, le bronchospasme et l’insuffisance cardiaque aiguë.

Envisager les mesures thérapeutiques suivantes :

1. 1) Lavage gastrique : en cas d'ingestion.
2. 2) Bradycardie symptomatique : administrer de 0,25 mg à 2 mg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse pour produire un bloc vagal. Si la bradycardie persiste, administrer avec prudence du chlorhydrate d'isoprotérénol par voie intraveineuse. Dans les cas réfractaires, on peut envisager l'implantation d'un stimulateur cardiaque transveineux.
3. 3) Hypotension : utiliser un vasopresseur sympathomimétique comme la dopamine, la dobutamine ou le lévartérénol. Dans les cas réfractaires, l'utilisation du chlorhydrate de glucagon semble être bénéfique.
4. 4) Bronchospasme : utiliser le chlorhydrate d'isoprotérénol. On peut envisager un traitement supplémentaire par l'aminophylline.
5. 5) Insuffisance cardiaque aiguë : instaurer immédiatement un traitement classique par un digitalique, des diurétiques et l’oxygène. Dans les cas réfractaires, on suggère l’aminophylline par voie intraveineuse. Cette mesure peut être suivie, si nécessaire, par l’administration de chlorhydrate de glucagon, qui s’est révélé bénéfique dans de tels cas.
6. 6) Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré) : administrer du chlorhydrate d'isoprotérénol ou implanter un stimulateur cardiaque transveineux.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1– Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Sandoz Timolol est une solution aqueuse stérile, limpide, isotonique, tamponnée, incolore ou jaune pâle. La solution Sandoz Timolol à 0,5 % est offerte en bouteilles compte-gouttes DROP-TAINER* de plastique blanc opaque à pointe à gouttes uniformes, de 5 mL et 10 mL. La solution à 0,25 % est offerte en bouteilles de 10 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

POUR L’UTILISATION OPHTALMIQUE UNIQUEMENT.

Sandoz Timolol contient du timolol, un agent bêtabloquant. Comme d’autres agents ophtalmiques administrés par voie topique, le timolol peut passer dans la circulation générale. Il peut se produire des réactions cardiovasculaires, pulmonaires et autres réactions indésirables de mêmes types que ceux observés avec les bêtabloquants à action générale.

Les bêtabloquants devraient être administrés avec précaution aux patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou diabétiques (en particulier, en cas de diabète labile) traités par l'insuline. Les bêtabloquants peuvent en effet masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie aiguë. Ils peuvent aussi masquer les signes d’hyperthyroïdie.

On a signalé que les bêtabloquants amplifier la faiblesse musculaire, conformément avec certains symptômes de myasthénie, comme la diplopie, la ptose et la faiblesse générale.

L’administration de Sandoz Timolol peut amplifier les effets sur la pression intra-oculaire (PIO) ou les effets connus du bêtablocage général chez les patients recevant déjà un bêtabloquant oral. Il est déconseillé d'utiliser ensemble deux bêtabloquants à action locale.

Cardiovasculaire

On a signalé des cas de réactions cardiaques et, rarement, de décès associés à une insuffisance cardiaque après l’administration de maléate de timolol.

Sandoz Timolol est déconseillé chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire (p. ex., coronaropathie, angor de Prinzmetal, insuffisance cardiaque, etc.) ou une hypotension, car ils peuvent accentuer l’angor de Prinzmetal, les troubles circulatoires centraux et périphériques sévères et l’hypotension. Un traitement par des bêtabloquants devrait être évalué très sérieusement et on devrait envisager les possibilités de traitement par d’autres substances actives. Il convient d’être attentif à tout signe de détérioration et de réactions indésirables chez les patients atteints de ces maladies.

On recommande la prudence en utilisant Sandoz Timolol chez des patients qui présentent des perturbations/troubles circulatoires périphériques sévères, comme les formes graves de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Après l’administration de Sandoz Timolol, la vision du patient peut être momentanément floue ou d'autres troubles visuels peuvent réduire temporairement sa capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Si sa vision devient floue après l’instillation du médicament, le patient doit

attendre qu’elle soit redevenue normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Considérations péri-opératoires

Les préparations ophtalmiques contenant un bêtabloquant peuvent inhiber les effets généraux des bêta-agonistes comme l’adrénaline. Il faut informer l’anesthésiste si le patient reçoit du timolol et à quels moments

Immunitaire

Réactions anaphylactiques : Les patients qui prennent des bêtabloquants et qui ont des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à une variété d’allergènes peuvent réagir plus intensément à une provocation répétée par ces allergènes, que la provocation soit accidentelle ou à but diagnostique ou thérapeutique. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses usuelles d’adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques. Dans un tel cas, il faut envisager un agent de remplacement de l’adrénaline.

Interactions médicamenteuses

On a signalé occasionnellement des cas de mydriase résultant de l’utilisation concomitante d’un bêtabloquant ophtalmique (comme le timolol) et l’adrénaline (épinéphrine).

L’administration concomitante d’une solution ophtalmique contenant un bêtabloquant, comme le timolol, et d’inhibiteurs calciques oraux, de quinidine, de médicaments épuisant les catécholamines, de bêtabloquants, d’antiarythmiques (p. ex., l’amiodarone), de digitaliques ou de parasympathomimétiques s’accompagne d’un potentiel d’effets additifs se traduisant par une hypotension et/ou par une bradycardie marquée.

On a signalé un renforcement du bêtablocage général (par exemple, une diminution de la fréquence cardiaque) lors d’un traitement associant des inhibiteurs de la CYP2D6 (c.à.d. quinidine, cimétidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol

La réaction d’hypertension au retrait soudain de la clonidine peut être renforcée par la prise de bêtabloquants.

Ophtalmologique

Chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, l’objectif immédiat du traitement est de rouvrir angle. Pour ce faire, il faut contracter la pupille à l’aide d’un myotique. Sandoz Timolol n’a que peu ou pas d’effet sur la pupille. Lorsque Sandoz Timolol a pour but de réduire la pression intra-oculaire en cas de glaucome à angle fermé, il ne faut pas l’utiliser seul, mais l’utiliser avec un myotique.

Comme avec d’autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse thérapeutique au maléate de timolol en traitement prolongé. Toutefois, lors d’une étude de longue durée avec Sandoz Timolol, durant laquelle 96 patients ont été suivis pendant 3 ans au moins, on n’a observé aucune différence notable de pression intra-oculaire (PIO) moyenne après la stabilisation initiale.

L’agent de conservation de Sandoz Timolol est le chlorure de benzalkonium, qui peut causer une irritation oculaire et qui est connu pour décolorer les lentilles cornéennes souples. On doit éviter tout contact du médicament avec les lentilles cornéennes souples. Il convient d’avertir les patients qu’ils doivent enlever leurs lentilles cornéennes avant d’instiller Sandoz Timolol et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre.

On a signalé des cas de kératopathie ponctuée et/ou de kératopathie ulcérative toxique dues à la présence de chlorure de benzalkonium. Une surveillance étroite est nécessaire quand l’utilisation est fréquente ou prolongée.

On a signalé des cas de décollement choroïdien lors d’un traitement de suppression de l’humeur aqueuse (p. ex., timolol, acétazolamide) après une intervention filtrante.

Respiratoire

On a signalé des cas de réactions respiratoires, pouvant aller jusqu’à la mort due à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, après l’administration de maléate de timolol.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fonction sexuelle

  Fonction sexuelle/reproduction : On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du timolol sur la fertilité humaine.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été faite concernant les femmes enceintes. Les études épidémiologiques n’ont révélé aucun effet malformatif, mais elles montrent un risque de retard de la croissance intra-utérine lorsque des bêtabloquants sont administrés par la voie orale. En outre, on a observé des signes et symptômes de bêtablocage (par ex., bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) chez les nouveau-nés lorsque des bêtabloquants étaient administrés jusqu’à l’accouchement. On ne doit pas utiliser Sandoz Timolol durant la grossesse, à moins que cela ne soit clairement nécessaire. Si Sandoz Timolol est administré jusqu’à l’accouchement, on devra surveiller le nouveau-né attentivement durant les premiers jours de sa vie.

7.1.2 Allaitement

Sandoz Timolol ne devrait pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel et présentent un risque d’effets indésirables graves chez l’enfant au sein.

7.1.3 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Lors des études cliniques de solution ophtalmique de maléate de timolol, les réactions indésirables les plus communes signalées étaient l’hyperémie oculaire (5,1 %) et l’irritation des yeux (2,4 %). Autres réactions indésirables se produisant avec une fréquence de 1 % au moins : douleur oculaire, sensations désagréables dans l’œil et vision floue.

Le maléate de timolol est habituellement bien toléré.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Tableau 2– Effets indésirables lies au traitement

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Réactions indésirables au médicament moins communes des études cliniques (< 1 %) :

Troubles cardiaques : bradycardie, infarctus myocardique

Troubles oculaires : érosion cornéenne, kératite ponctuée, kératite, iritis, conjonctivite, blépharite, réduction de l’acuité visuelle (y compris ptose et changements réfractifs dus au retrait du traitement myotique dans certains cas), photophobie, sécheresse oculaire, larmoiement accru, écoulement oculaire, prurit oculaire, encroûtement des paupières, inflammation de la chambre antérieure, œdème des paupières, hyperémie conjonctivale, uvéite, diplopie, asthénopie, eczéma, érythème ou prurit des paupières, œdème conjonctival, pigmentation cornéenne

Troubles gastro-intestinaux : dysgeusie, dyspepsie, dérangement abdominal, bouche sèche

Troubles généraux et au site d’administration : fatigue, asthénie, gêne thoracique Troubles du système nerveux central : maux de tête, ischémie cérébrale, étourdissements, migraine

Troubles psychiatriques : dépression

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, bronchite, dyspnée, broncho-pneumopathie chronique obstructive, bronchospasme, toux, respiration sifflante, congestion nasale

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : œdème facial, érythème

Troubles vasculaires : hypotension, augmentation de la pression artérielle, œdème périphérique, refroidissement périphérique

Troubles de cause indéterminée :

On a signalé les réactions indésirables suivantes, mais sans pouvoir établir de relation de cause à effet avec le traitement par le maléate de timolol: anorexie, œdème maculaire cystoïde chez l’aphaque, troubles du SNC (p. ex., anxiété, confusion, désorientation, hallucinations, nervosité, somnolence et autres troubles psychiques), sécheresse de la bouche, dyspepsie, hypertension, œdème maculaire, congestion nasale et fibrose rétropéritonéale.

Les réactions indésirables signalées lors des études cliniques avec le timolol administré par la voie orale peuvent être considérées comme des effets secondaires potentiels du timolol ophtalmique.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Troubles oculaires : décollement choroïdien (après intervention filtrante), ptose palpébrale;

Trouble cardiaques : arrêt cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire (complet, de degré inférieur ou aggravation), arythmie, palpitations;

Troubles gastro-intestinaux : vomissements, diarrhée, nausées

Troubles du système immunitaire : angio-œdème, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : arthropathie

Troubles du système nerveux : accident cérébrovasculaire, syncope, paresthésie

Troubles psychiatriques : insomnie, amnésie, cauchemars

Trouble de l’appareil génital et des seins : dysfonction sexuelle

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, psoriasis, éruption cutanée, alopécie

Troubles vasculaires : phénomène de Raynaud.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec Sandoz Timolol:

• L’adrénaline (épinéphrine) (utilisée pour traitement les réactions allergiques menaçant la vie).
• Un groupe de médicaments appelés les inhibiteurs calciques oraux comme le diltiazem et le vérapamil.

• Un groupe de médicaments appelés les médicaments non épargneurs de catécholamines (p.

  ex. réserpine).

• Les agents bloquants bêta-adrénergiques couramment appelés bêta-bloquants, dont l’aténolol, le labétalol, le métoprolol, le nadolol, le propranolol et le sotalol.
• Les médicaments utilisés pour traiter certains types d’anomalies du rythme cardiaque, comme l’amiodarone, la digoxine ou la quinidine.
• La clonidine (un médicament utilisé pour traiter l’hypertension). Ne cessez pas de prendre votre traitement par clonidine sans en parler à votre professionnel de la santé.
• La cimétidine (un médicament utilisé pour traiter les problèmes d’estomac), la fluoxétine et la paroxétine (ces deux médicaments sont utilisés pour traiter la dépression [baisse du moral]). Demandez conseil à votre professionnel de la santé si vous pensez que l’un de vos médicaments se trouve peut-être dans la liste ci-dessus.

9.3 Interactions médicament-comportement

Non disponible au moment de l'autorisation initiale.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le maléate de timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques (bêtabloquant), dépourvu d’activité sympathicomimétique intrinsèque importante, d’activité dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (activité stabilisatrice de membrane).

En application oculaire topique, le maléate de timolol agit en réduisant la pression intra-oculaire (PIO), qu’elle soit élevée ou normale, qu’elle s’accompagne ou non d’un glaucome. Une PIO élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogenèse de la perte de champ visuel glaucomateuse. La probabilité d’une perte de champ visuel et d’une lésion du nerf optique dues au glaucome est d’autant plus grande que la PIO est plus élevée.

L’abaissement de la PIO commence habituellement dans la demi-heure suivant l’administration d’une seule dose de maléate de timolol. L’effet maximum est atteint en une ou deux heures. Le maléate de timolol, administré deux fois par jour peut maintenir un abaissement marqué de la PIO pendant une période maximum de 24 heures. Les observations répétées indiquent que l’effet d’abaissement de la PIO dû au maléate de timolol s’est bien maintenu durant les périodes de trois ans et de un an, respectivement, des études.

Le mécanisme exact de l'action hypotensive oculaire du maléate de timolol n'est pas complètement élucidé à l’heure actuelle. Selon des études de tonographie et de fluorophotométrie chez l'homme, son action prédominante pourrait être liée à une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Toutefois, on a aussi observé dans certaines études une légère augmentation de la facilité d'écoulement. Contrairement aux myotiques, le maléate de timolol abaisse la PIO avec peu ou pas du tout d’effet sur l’accommodation ou le diamètre pupillaire. Les changements de l’acuité visuelle dus à une augmentation de l’accommodation sont rares et la vision obscurcie ou floue et la cécité crépusculaire produites par les myotiques ne sont pas évidentes dans ce cas. Enfin, le maléate de timolol évite chez les patients atteints de cataractes, l’incapacité à voir autour des opacités du cristallin qui caractérise les myotiques du fait de la contraction de la pupille.

10.2 Pharmacodynamie

Lors des études cliniques, le maléate de timolol était généralement bien toléré et produisait moins d’effets secondaires, eux-mêmes moins sévères, que la pilocarpine ou l’adrénaline.

Comme pour d’autres médicaments antiglaucomateux, on a signalé chez certains patients une diminution de la réponse à Sandoz Timolol après un traitement prolongé. Toutefois, lors d’une étude de longue durée portant sur 96 patients suivis pendant trois ans au moins, on n’a noté aucune différence significative de PIO moyenne après la stabilisation initiale.

Le maléate de timolol a aussi été utilisé chez des patients portant des lentilles cornéennes rigides classiques (polyméthylméthacrylate) et était généralement bien toléré. Le maléate de timolol n’a pas été étudié chez des porteurs de lentilles en un composé autre que le polyméthylméthacrylate.

Contrairement aux myotiques, le maléate de timolol abaisse la PIO avec peu ou pas du tout d’effet sur l’accommodation ou le diamètre pupillaire.

10.3 Pharmacocinétique

Non disponible au moment de l'autorisation initiale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à l’abri de la lumière. Ranger hors de la vue et de la portée des enfants. Sandoz Timolol : Conserver à température ambiante (15 °C à 30 °C).

Ne pas utiliser Sandoz Timolol plus d’un mois après l’ouverture initiale du contenant.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Maléate de timolol

Nom chimique : (-)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol maléate (1:1) (sel)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₂₄N₄O₃S•C₄H₄O₄, 432,49

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Température de fusion :201,5 à 202,5 °C

pKa : 9,2

pH : Voisin de 4 dans une solution aqueuse à 2 %

Description physique : Poudre cristalline blanche inodore, soluble dans l’eau, dans le méthanol et dans l’alcool

14 ESSAIS CLINIQUES

Non disponible au moment de l'autorisation initiale.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Effets oculaires

On n’a observé aucun effet oculaire indésirable ni chez les lapins ni chez les chiens auxquels on a administré une solution ophtalmique topique de maléate de timolol lors d’études durant un et deux ans, respectivement.

Toxicité aiguë (DL₅₀)

Espèce et âge Sexe Voie d’administration DL₅₀ (mg/kg)

Souris (A) F Orale 1190

F Intraveineuse 222

F Sous-cutanée 1040

Rat (JA) M Orale 947

F Orale 900

M Orale (nourri) 1800

M Intrapéritonéale 390

F Intrapéritonéale 383

Rat (AS) M Orale 1040

F Orale 969

M/F Intrapéritonéale 409

Rat (NN) M/F Orale 241

M/F Sous-cutanée 143

Lapin (A) M/F Orale 485

M/F Sous-cutanée 34

(A) = Adulte (JA) = Jeune adulte

(AS) = Animal sevré (NN) = Nouveau-né

Des signes de toxicité apparaissaient immédiatement après l’administration intraveineuse du médicament et dans les 10 à 30 minutes suivant l’administration orale, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Les signes observés comprenaient : larmoiement, ataxie, tremblements et bradypnée. La mort était habituellement précédée de convulsions cloniques.

Études d’interactions - voie orale

Des études d’interactions aiguës chez la souris, après administration par la voie orale de maléate de timolol en même temps que du probénécide, du méthyldopa, de l’hydralazine, de l’hydrochlorothiazide ou du tolbutamide, ont montré que ces médicaments n’ont aucun effet sur la toxicité du maléate de timolol. Chez le chien, le maléate de timolol n’avait aucun effet sur l’hypoprothrombinémie provoquée par la bishydroxycoumarine.

Toxicité subaiguë

Chez des rats recevant des doses de 100 à 400 mg/kg/jour pendant sept semaines, la salivation excessive observée 5 à 10 minutes après l’administration se produisait avec une fréquence proportionnelle à la dose au cours de la première semaine de l’étude. À l’autopsie, l’étude du poids des organes a révélé une augmentation notable du poids des reins, de la rate et du foie chez certains animaux traités. À part la congestion splénique, aucun changement morphologique ne pouvait expliquer l’augmentation du poids des organes. Chez des rats ayant reçu 1 gramme par jour pendant huit semaines, on a noté du ptyalisme, des tremblements musculaires et une pâleur passagère des extrémités.

Les doses égales ou supérieures à 200 mg/kg/jour ont entraîné la mort de certains chiens. On a noté une néphrose tubulaire peu marquée et une très faible quantité de cylindres hyalins dans les tubes contournés et les tubes collecteurs des reins chez l’un des deux chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour et chez les deux chiens ayant reçu 400 mg/kg/jour. De petits foyers de dégénérescence et de régénérescence tubulaires se sont développés dans les régions néphrotiques. Chez l’un des quatre chiens d’une étude de toxicité intraveineuse d’une durée de 15 jours, on a constaté une légère dégénérescence multifocale semblable des tubes collecteurs dans la zone médullaire des deux reins.

Toxicité chronique

Rats : Du timolol a été administré par voie orale à des rats à raison de 5, 10 ou 25 mg/kg/jour pendant une période maximum de 67 semaines. On n’a noté aucun signe physique ou oculaire, ni aucune mortalité pouvant être attribués au médicament administré aux rats.

Chiens : Lors d’une étude de 54 semaines, on a administré du timolol par voie orale à des chiens à raison de 5, 10 ou 25 mg/kg/jour. Le poids corporel et la consommation de nourriture des animaux étaient normaux et on n’a noté aucun signe physique attribuable au traitement. Toutefois, on a constaté une légère hyperplasie focale de l’épithélium de transition dans le bassinet des reins chez un chien recevant 25 mg/kg/jour.

Cancérogénicité : Des études longitudinales portant sur le timolol ont été menées chez des rats et des souris recevant des doses orales de timolol de 25, 100 ou 300 mg/kg/jour et de 5, 50 ou 500 mg/kg/jour, respectivement. Le timolol n’a eu aucun effet carcinogène à toutes les doses chez les rats mâles et femelles ainsi que chez les souris mâles, et aux doses de 5 et 50 mg/kg/jour chez les souris femelles. Une légère hausse de la fréquence des adénocarcinomes mammaires a été notée chez les souris femelles à la dose de 500 mg/kg/jour (soit environ 500 fois la dose orale maximale recommandée chez l’humain, en mg/kg/jour). Le timolol a causé une légère élévation de la prolactine sérique, proportionnelle à la dose, chez les souris femelles à partir de la dose de 100 mg/kg/jour, et une élévation passagère, très faible seulement, chez les souris mâles à la dose de 500 mg/kg/jour. De nombreuses études ont démontré que l’administration de médicaments qui entraînent une élévation du taux de prolactine sérique s’accompagne de tumeurs mammaires chez les rongeurs. On a donc conclu que les tumeurs mammaires apparues chez les souris femelles qui avaient reçu la dose maximale lors de cette étude étaient attribuables à l’élévation du taux de prolactine sérique. Aucune relation de ce genre entre le taux de prolactine sérique et le cancer du sein n’a été établie chez l’humain. En outre, chez les femmes adultes qui ont reçu des doses orales maximum de 60 mg de timolol, soit la dose orale maximale recommandée chez l’humain, on n’a observé aucune variation significative au plan clinique du taux de prolactine sérique.

Activité mutagène : Le maléate de timolol n’avait aucun potentiel mutagène quand il était testé in vivo (souris) au moyen du test du micronoyau et de l’essai cytogénétique (avec des doses allant jusqu’à 800 mg/kg) et in vitro dans un essai de transformation de cellules néoplasiques (jusqu’à 100 mcg/mL). Dans les essais Ames, les concentrations les plus élevées de timolol, 5 000 ou 10 000 mcg/plaque, ont été associées à des hausses statistiquement significatives de révertants en présence de la souche TA 100 (dans sept essais en parallèle), mais non pour les trois autres souches.Dans les dosages avec la souche TA 100, on n’a noté aucune relation dose-réponse constante, et le ratio des révertants des souches test/témoin n’a pas atteint le chiffre 2. Un ratio de 2 est considéré habituellement comme le critère d’un test d’Ames positif.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études sur la tératogenèse effectuées chez des souris et des lapins recevant du timolol à doses orales de 2 à 50 mg/kg/jour n’ont révélé aucun effet tératogène, mais semblent suggérer une embryotoxicité à la dose la plus forte. L’administration par voie orale de maléate de timolol à des rats, à doses de 4 à 100 mg/kg/jour, n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des rats, mâles ou femelles, sur leur reproduction effective, ni sur le développement des portées.