Sandoz Valproic : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Sandoz Valproic (acide valproïque) est indiqué :

• à titre de traitement unique ou auxiliaire de l'absence épileptique simple ou complexe, y compris le petit mal, et est efficace dans le traitement des crises d'épilepsie généralisée primaire accompagnées de manifestations tonico-cloniques.
• en traitement auxiliaire aux patients atteints de multiples types de crises, dont soit les crises d'absence épileptique, soit les crises tonico-cloniques.

Selon la classification internationale des crises épileptiques, l'absence simple est définie comme une très brève obnubilation ou perte de conscience (qui dure généralement de 2 à 15 secondes), accompagnée de certaines décharges épileptiques généralisées, sans autre signe clinique décelable. L'absence complexe est le terme que l'on utilise en présence d'autres signes.

Voir la déclaration concernant les anomalies fonctionnelles hépatiques graves ou mortelles dans les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Hépatotoxicité grave ou fatale.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de l’acide valproïque chez les patients âgés atteints d'épilepsie n'ont pas été évaluées lors d'essais cliniques. Il convient donc de faire preuve de prudence dans la sélection de la dose pour un patient âgé, en tenant compte de la fréquence plus élevée des anomalies fonctionnelles hépatiques et rénales et des expériences limitées de l’acide valproïque chez cette population. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie (≥ 65 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie, pour une brève analyse.

Pédiatrie (< 18 ans) : Il faut faire preuve d'une extrême prudence lorsque l'on administre Sandoz Valproic à des enfants de moins de 2 ans, et l'utiliser en tant que seul agent. L’expérience dans le domaine de l'épilepsie a permis d'établir qu'après l'âge de 2 ans, l'incidence d'hépatotoxicité fatale diminue considérablement et progressivement en fonction de l'âge des patients. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie (< 18 ans), pour une brève analyse.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de Sandoz Valproic (acide valproïque) est contre-indiqué :

• en présence d’une affection hépatique ou d’un dysfonctionnement hépatique important (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions impératives, Hépatotoxicité et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle).
• en présence de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) et chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’un trouble lié à une mutation du gène POLG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).
• dans les cas d’hypersensibilité connue au médicament, à l'un des ingrédients du produit ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• en présence d’anomalies connues du cycle de l'urée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Déficits du cycle de l'urée).
• dans les cas de porphyrie avérée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Hépatotoxicité : Une insuffisance hépatique fatale s'est manifestée chez des patients qui recevaient de l’acide valproïque. Ces incidences se sont généralement produites au cours des 6 premiers mois du traitement à l’acide valproïque. La prudence est donc de mise lorsque l'on administre Sandoz Valproic (acide valproïque) à des patients qui ont des antécédents de maladie hépatique. Les patients qui prennent plusieurs anticonvulsivants, les enfants, les personnes atteintes de troubles du métabolisme congénitaux, celles qui présentent de graves troubles épileptiques accompagnés d'arriération mentale, et les personnes atteintes d'un trouble mental organique peuvent courir un risque particulièrement élevé. L'expérience a montré que les enfants de moins de 2 ans courent un risque particulièrement élevé de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux qui prennent plusieurs anticonvulsivants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Hépatotoxicité grave ou fatale).
• Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes (tératogénicité): En raison de son fort potentiel tératogène et du risque de troubles du développement chez les nourrissons ayant été exposés in utero au valproate, Sandoz Valproic ne doit pas être administré aux fillettes, aux adolescentes, aux femmes en âge de procréer ni aux femmes enceintes, sauf si les autres traitements possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés. Sandoz Valproic peut avoir des effets tératogènes liés à la dose, comme des malformations du tube neural (p. ex., spina-bifida). En outre, le valproate peut entraîner une baisse des scores de quotient intellectuel (QI) à la suite de l’exposition in utero. Les avantages et les risques du traitement doivent être reconsidérés avec soin à l’occasion des réévaluations périodiques du traitement, à la puberté et, sans délai, lorsqu’une patiente en âge de procréer traitée par Sandoz Valproic planifie une grossesse ou se découvre enceinte.
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et doivent être informées des risques associés à l’emploi de Sandoz Valproic pendant la grossesse. Chez les femmes qui planifient une grossesse, il convient de prendre toutes les mesures qui s’imposent pour passer à un autre traitement approprié avant la conception (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes en âge de procréer et Femmes enceintes).
• Maladies mitochondriales : Il existe un risque accru d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et entraînant la mort chez les patients présentant un syndrome neurométabolique héréditaire dû à une mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher). L’acide valproïque est contre-indiqué chez les patients atteints de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène POLG et chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’une maladie mitochondriale (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Sandoz Valproic ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par l’acide valproïque, ce groupe d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la présence d’une atteinte hépatique aiguë. Le dépistage de la mutation du gène POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Maladies mitochondriales).
• Pancréatite : On a signalé des cas de pancréatite extrêmement grave chez les enfants et les adultes traités à l’acide valproïque. Certains de ces cas ont été décrits comme étant hémorragiques, avec une rapide évolution des symptômes initiaux au décès. Il faut prévenir les patients et leurs tuteurs que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui demandent une évaluation médicale immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il faut normalement cesser l’utilisation de Sandoz Valproic. Il est recommandé d’entreprendre un autre traitement contre l’affection sous-jacente, compte tenu des données cliniques. Certains cas sont survenus peu de temps après la première utilisation, d'autres après plusieurs années d'administration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Pancréatite).

Généralités

Les traitements par les agents antiépileptiques, y compris Sandoz Valproic (acide valproïque), doivent être arrêtés progressivement afin de réduire au minimum les risques de convulsions ou d’augmentation de la fréquence des convulsions (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Interaction avec les antibiotiques carbapénèmes : Les antibiotiques carbapénèmes (l’ertapémène, l’imipenème, le méropénème, le doripénème) peuvent réduire les concentrations sériques d’acide valproïque à des niveaux n’atteignant pas le seuil thérapeutique. Ceci se traduit par une perte de la maîtrise des crises chez les patients épileptiques ou par une perte d’efficacité chez les non-épileptiques. Dans certains cas de co-administration chez des patients épileptiques, des crises convulsives perthérapeutiques se sont produites. Il peut s’avérer insuffisant d’augmenter la dose d’acide valproïque pour contrer cette interaction. Si la co-administration est essentielle, on doit surveiller quotidiennement les concentrations sériques d’acide valproïque après l’instauration du traitement par les carbapénèmes. Si les concentrations sériques d’acide valproïque chutent de façon significative ou s’il y a détérioration de la maîtrise des crises, il serait approprié d’envisager un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

Effets du valproate sur la réplication des virus du VIH et du CMV : Certaines études in vitro semblent indiquer que le valproate stimule la réplication des virus VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) et du CMV (Cytomégalovirus) dans certaines conditions expérimentales. La pertinence clinique de ces données in vitro est inconnue. De plus, la pertinence de ces résultats in vitro est incertaine chez les patients recevant un traitement antirétroviral procurant une suppression maximale. Néanmoins, il faut tenir compte de ces données lorsqu’on interprète les résultats des mesures régulières de la charge virale chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent du valproate ou lorsqu’on fait le suivi clinique des patients infectés par le CMV.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études à long terme portant sur la toxicité chez les animaux indiquent que l'acide valproïque est un faible carcinogène ou promoteur chez le rat et la souris. La signification de ces résultats pour l'homme est inconnue pour le moment (voir TOXICOLOGIE, Mutagenèse et Carcinogenèse).

Endocrinien/métabolisme

Déficits du cycle de l'urée : L'administration de Sandoz Valproic (acide valproïque) est contre-indiquée chez les patients atteints de déficits connus du cycle de l'urée. On a signalé des cas d'encéphalopathie hyperammoniémique parfois fatals à la suite de l'instauration d'un traitement à l’acide valproïque chez des patients atteints de déficits du cycle de l'urée, un groupe d'anomalies génétiques peu courantes, en particulier la déficience en ornithine carbamyl transférase. Il faut envisager l'évaluation des déficits du cycle de l'urée avant l'instauration d'un traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque) chez les patients suivants :

1. 1) les patients qui ont des antécédents d'encéphalopathie ou de coma inexpliqués, d'encéphalopathie associée à la charge protéinique, d'encéphalopathie liée à la grossesse ou post-partum, d'arriération mentale inexpliquée ou de concentrations plasmatiques d'ammoniac ou de glutamine élevées;
2. 2) les patients qui présentent des signes et des symptômes de déficits du cycle de l'urée; par exemple, des vomissements et une léthargie cycliques, une extrême irritabilité épisodique, une ataxie, un faible taux d'azote uréique dans le sang et une intolérance aux protéines;
3. 3) les patients qui ont des antécédents familiaux de déficits du cycle de l'urée ou de mort infantile inexpliquée (en particulier les garçons et les hommes);
4. 4) les patients qui présentent d'autres signes ou symptômes de déficits du cycle de l'urée. Il faut rapidement traiter les patients qui reçoivent Sandoz Valproic (acide valproïque) et qui développent des symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique non expliquée (et, entre autres, interrompre le traitement par Sandoz Valproic [acide valproïque]) et les évaluer pour déceler les déficits sous-jacents du cycle de l'urée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l'utilisation concomitante de topiramate).

Hyperammoniémie : On a signalé des cas d'hyperammoniémie associée au traitement par l’acide valproïque; l'hyperammoniémie peut être présente même si les résultats des tests de la fonction hépatique sont normaux. Il faut prendre en compte l'encéphalopathie hyperammoniémique comme cause possible d'une léthargie, de vomissements ou de changements de l'état mental inexpliqués chez les patients qui les développent, et leur concentration sérique d'ammoniac doit être mesurée. Il faut aussi envisager la possibilité d’une hyperammoniémie chez les patients qui présentent une hypothermie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie). Si la concentration sérique d'ammoniac est élevée, il faut mettre fin au traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque). Il faut réaliser des interventions appropriées pour le traitement de l'hyperammoniémie; de tels patients doivent passer des examens pour déceler tout trouble sous-jacent du cycle de l'urée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Déficits du cycle de l'urée et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l'utilisation concomitante de topiramate).

Les élévations asymptomatiques des concentrations sériques d'ammoniac sont plus fréquentes; lorsqu'elles surviennent, elles nécessitent une surveillance étroite des concentrations sériques d'ammoniac. Si l'élévation persiste, il faut envisager de mettre fin au traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque).

Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l'emploi concomitante de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne: L'emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez les patients qui toléraient bien l'un ou l'autre médicament pris seul. Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent de graves altérations du niveau de conscience ou de la fonction cognitive, avec léthargie et vomissements. L’hypothermie peut également être une manifestation d’hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie). Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes se sont atténués avec l'interruption de la prise de l'un ou l'autre médicament. Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique.

On ignore si la monothérapie par le topiramate, l’acétazolamide, le phénobarbital ou la phénytoïne est associée à l'hyperammoniémie.

Les patients nés avec des erreurs de métabolisme ou une activité réduite des mitochondries hépatiques peuvent courir un risque plus élevé d'hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Bien qu’aucune étude sur le sujet n’ait été menée, une interaction entre le topiramate, l’acétazolamide, le phénobarbital ou la phénytoïne et Sandoz Valproic (acide valproïque) pourrait exacerber les anomalies existantes ou révéler des insuffisances chez des personnes susceptibles (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Déficits du cycle de l'urée et Hyperammoniémie).

Hypothermie : L’hypothermie, caractérisée par une chute involontaire de la température corporelle à < 35 °C (95 °F), a été signalée en association avec l’acide valproïque, à la fois en conjonction et en l’absence d’hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut également se manifester chez des patients qui utilisent le topiramate en concomitance avec l’acide valproïque après l’instauration d’un traitement par le topiramate ou après l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1). L’hypothermie peut se manifester par la présence de diverses anomalies sur le plan clinique, notamment la léthargie, la confusion, le coma, et une altération significative d’autres systèmes organiques vitaux, tels que les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. La prise en charge et l’évaluation clinique doivent comprendre un examen des concentrations sériques d’ammoniac. Chez les patients qui présentent une hypothermie, on doit envisager l’abandon du traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie).

Hématologique

Thrombopénie : Il est recommandé d'effectuer une numération plaquettaire et des tests de coagulation avant le début du traitement et à intervalles réguliers, car des cas de thrombopénie et d'inhibition de la deuxièmes phase de l'agrégation plaquettaire, ainsi que des paramètres de coagulation anormaux (par exemple, un faible taux de fibrinogène) ont été signalés. Il est recommandé de surveiller la numération plaquettaire et les paramètres de coagulation des patients qui reçoivent Sandoz Valproic (acide valproïque) avant une intervention chirurgicale prévue. Des signes cliniques d'hémorragie, de contusions ou de trouble de l'hémostase ou de la coagulation indiquent qu'il faut réduire la posologie de Sandoz Valproic (acide valproïque) ou mettre fin au traitement (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Effets indésirables proportionnels à la dose administrée : thrombopénie).

En outre, les résultats d'un essai clinique croisé portant sur des comprimés de divalproex sodium à libération prolongée, chez 44 patients épileptiques, indiquent que la fréquence de thrombopénie légère apparue sous traitement (numération plaquettaire de 100 à 150 x 10⁹/L) était bien plus élevée après 12 semaines de traitement par des comprimés de divalproex sodium à libération prolongée qu'après 12 semaines de traitement au divalproex sodium (respectivement 7 versus 3 faibles numérations).

Effets indésirables proportionnels à la dose administrée : thrombopénie : La fréquence de la thrombopénie (concentration particulièrement élevée d'enzymes du foie et thrombopénie) pourrait être proportionnelle à la dose administrée. Dans le cadre d'un essai clinique portant sur le divalproex sodium en monothérapie chez les patients atteints d'épilepsie, 34 patients sur 126 (27 %) recevant environ 50 mg/kg/jour en moyenne présentaient au moins une valeur de numération plaquettaire ≤ 75 x 10⁹/L. Environ la moitié de ces patients ont interrompu le traitement, et leur numération plaquettaire est revenue à la normale. Les autres patients ont continué le traitement, et leur numération plaquettaire s'est normalisée. Dans cette étude, la probabilité de thrombopénie a semblé augmenter considérablement à des concentrations totales de valproate de ≥ 110 mcg/mL (femmes) ou ≥ 135 mcg/mL (hommes). Par conséquent, il faut peser l'avantage thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées et la possibilité d'une plus grande incidence d'effets indésirables.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatotoxicité grave ou fatale : Une insuffisance hépatique fatale s'est manifestée chez des patients qui recevaient de l'acide valproïque et ses dérivés. Ces incidences se sont généralement produites au cours des 6 premiers mois du traitement à l'acide valproïque. La prudence est donc de mise lorsque l'on administre Sandoz Valproic (acide valproïque) à des patients qui ont des antécédents de maladie hépatique. Les patients qui prennent plusieurs anticonvulsivants, les enfants, les personnes atteintes de troubles du métabolisme congénitaux, celles qui présentent de graves troubles épileptiques accompagnés d'arriération mentale, et les personnes atteintes d'un trouble mental organique peuvent courir un risque particulièrement élevé.

L'expérience a montré que les enfants de moins de 2 ans courent un risque considérablement plus élevé de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux qui prennent plusieurs anticonvulsivants, qui sont atteints de troubles du métabolisme congénitaux, qui présentent de graves troubles épileptiques accompagnés d'arriération mentale, et qui sont atteints d'un trouble mental organique. Dans cette tranche d'âge, le risque était considérablement moins élevé chez les patients qui recevaient de l’acide valproïque en monothérapie. De même, les patients âgés de 3 à 10 ans qui recevaient plusieurs anticonvulsivants couraient un risque quelque peu plus élevé que ceux qui ne recevaient que de l’acide valproïque. Les expériences faites dans le domaine de l'épilepsie ont permis d'établir qu'après l'âge de 2 ans, l'incidence d'hépatotoxicité fatale diminue considérablement en proportion de l'âge des patients. On n'a signalé aucun décès chez les patients âgés de plus de 10 ans qui recevaient de l’acide valproïque en monothérapie.

Si l'on doit administrer Sandoz Valproic (acide valproïque) à des enfants âgés de 2 ans ou moins, il faut les utiliser avec une extrême prudence et comme seul agent. Il faut peser les avantages et les risques du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie [< 18 ans]).

Une hépatotoxicité grave ou fatale peut être précédée de symptômes non spécifiques, comme la perte de la maîtrise des crises, le malaise, la faiblesse, la léthargie, l'œdème du visage, l'anorexie et les vomissements. On doit surveiller de près l’état des patients pour déceler l'apparition de ces symptômes. Il faut demander aux patients et à leurs parents de signaler de tels symptômes. En raison de la nature non spécifique de certains de ces signes précurseurs, l'hépatotoxicité doit être envisagée chez les patients dont l'état de santé se dégrade pour des raisons autres qu'une cause évidente pendant qu'ils reçoivent Sandoz Valproic (acide valproïque).

Il convient d'effectuer des analyses de la fonction hépatique avant le traitement et à intervalles réguliers après son instauration, en particulier pendant les 6 premiers mois. Cependant, les médecins ne devraient pas se fier totalement à la biochimie sérique, car ces tests peuvent ne pas toujours donner des résultats anormaux; ils doivent également tenir compte des résultats d'une anamnèse intermédiaire soigneuse et d'un examen physique.

Chez les patients à haut risque, il peut également être utile de surveiller les concentrations sériques de fibrinogène et d'albumine pour voir si elles chutent et la concentration sérique d'ammoniac pour déceler toute augmentation. En cas de changement, il faut interrompre l'administration de Sandoz Valproic (acide valproïque). Il convient d'ajuster la posologie et de la maintenir à la dose la plus faible permettant une maîtrise optimale des crises.

Il faut immédiatement interrompre la prise du médicament en présence d'anomalies fonctionnelles hépatiques importantes, qu'elles soient soupçonnées ou apparentes. Dans certains cas, les anomalies fonctionnelles hépatiques ont évolué malgré l'interruption du traitement. La fréquence des effets indésirables (concentration particulièrement élevée d'enzymes du foie et thrombopénie) pourrait augmenter proportionnellement à la dose administrée. Par conséquent, il faut peser l'avantage thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées et la possibilité d'une plus grande incidence d'effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS).

Maladies mitochondriales: Des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès de cause hépatique induite par le valproate ont été signalés plus fréquemment chez des patients présentant un syndrome neurométabolique héréditaire dû à la mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondrial (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) que chez ceux qui ne sont pas atteints de tels syndromes (voir CONTRE-INDICATIONS).

On doit soupçonner la présence d’un trouble lié au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant la présence d’un trouble lié au gène POLG, y compris, entre autres, les maladies inexpliquées suivantes : encéphalopathie, épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), état de mal épileptique au départ, retard de développement, régression psychomotrice, neuropathie motrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura dans la région occipitale. Le dépistage de la mutation du gène POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle, dans le cadre de l’évaluation diagnostique de telles maladies. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez environ les deux tiers des patients présentant un trouble associé à la transmission autosomique récessive du gène POLG.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, l’acide valproïque ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque), ce groupe d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la présence d’une atteinte hépatique aiguë.

Aux premiers signes d’un dysfonctionnement important de la fonction hépatique, manifeste ou soupçonné, il faut cesser le traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque) et prescrire un autre traitement. Cette mesure ne suffit cependant pas toujours à interrompre l’évolution de l’insuffisance hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pancréatite : On a signalé des cas de pancréatite extrêmement grave chez les enfants et les adultes traités à l’acide valproïque. Certains de ces cas ont été décrits comme étant hémorragiques, avec une rapide évolution des symptômes initiaux au décès. Certains cas sont survenus peu de temps après la première utilisation, d'autres après plusieurs années d'administration. Le taux basé sur les cas signalés dépasse le taux escompté dans la population générale; dans certains cas, la pancréatite est réapparue à la réintroduction de l’acide valproïque. On a signalé lors des essais cliniques 2 cas de pancréatite sans autre étiologie sur 2416 patients, ce qui correspond à 1044 années-patients d'expérience. Les patients et les personnes qui prennent soin d'eux doivent être avertis que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une prompte évaluation médicale. En cas de diagnostic de pancréatite, la prise de Sandoz Valproic (acide valproïque) doit généralement être interrompue. Un traitement de substitution contre le trouble médical sous-jacent doit être instauré tel qu'indiqué sur le plan clinique.

Effets sur les muscles/rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse, sans lien avec un syndrome malin des neuroleptiques, ont été signalés chez des patients traités par l’acide valproïque, y compris des cas d’insuffisance rénale et des décès.

Les patients doivent être surveillés de près afin de détecter toute douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement en présence de malaise, de fièvre ou d’urine ayant la couleur du thé. Le taux sanguin de créatine phosphokinase (CPK) doit être évalué chez les patients présentant ces symptômes et le traitement par l’acide valproïque doit être interrompu si une élévation marquée du taux de CPK est notée ou en cas de signes et de symptômes évocateurs de rhabdomyolyse.

Des précautions s’imposent lorsque l’on prescrit Sandoz Valproic à des patients ayant des facteurs prédisposants/de risque, notamment les suivants : antécédents de troubles musculaires, tels qu’un déficit en carnitine palmitoyltransférase II, hypothyroïdie non maîtrisée, insuffisance hépatique ou rénale, prise de médicaments concomitants connus pour être associés à la rhabdomyolyse (p. ex., statines, antipsychotiques, diurétiques, certains antidépresseurs).

Neurologique

Atrophie du cerveau : Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible accompagnée de symptômes neurologiques, chez des enfants, des adultes et des personnes âgées recevant un traitement par le valproate. On a également constaté qu’il y avait une relation temporelle entre le traitement par le valproate et l’apparition de l’atrophie cérébrale et des signes et symptômes qui y sont associés. Dans certains cas, les symptômes ont disparu après l’abandon du traitement par le valproate, mais les patients se sont rétablis avec des séquelles permanentes (voir EFFETS INDESIRABLES). Il faut surveiller régulièrement les fonctions cognitives et motrices des patients sous valproate et cesser l’administration du médicament aux premiers signes apparents ou manifestes d’atrophie du cerveau.

Problèmes neurologiques chez les enfants après une exposition in utero au valproate : On a signalé des cas d’atrophie cérébelleuse accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de développement, des troubles psychomoteurs et une baisse des scores de QI chez des enfants ayant été exposés in utero à des produits à base de valproate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Conduite d'un véhicule et activités dangereuses : Sandoz Valproic (acide valproïque) peut entraîner une dépression du système nerveux central (SNC) en particulier lorsqu'on l'associe à un autre dépresseur du SNC, comme l'alcool. Par conséquent, il convient de conseiller aux patients de ne pas entreprendre d'activités dangereuses, comme conduire un véhicule ou faire fonctionner des machines dangereuses, jusqu'à ce qu'ils soient certains qu'ils n'éprouvent aucune somnolence en prenant ce médicament.

Aggravation des convulsions: Comme avec d’autres antiépileptiques, une augmentation de la fréquence et de la gravité des convulsions ou la survenue de nouveaux types de convulsions peuvent être observées chez certains patients traités par le valproate. Des cas d’intensification grave des convulsions, y compris un état de mal épileptique et le décès, ont été signalés après la commercialisation chez des patients traités par l’acide valproïque. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin en cas d’aggravation des convulsions.

Psychiatrique

Comportement et idéation suicidaires : On a signalé de l’idéation et un comportement suicidaires chez certains patients traités pour diverses indications par des antiépileptiques.

Tous les patients traités par des antiépileptiques, sans égard à l’indication, doivent être suivis de près pour déceler tout signe d’idéation ou de comportement suicidaires, après quoi un traitement adéquat doit être instauré. On doit aviser les patients (et les tuteurs des patients) de consulter leur médecin ou un autre professionnel de la santé si des signes d’idéation ou de comportement suicidaires se manifestent.

Une méta-analyse des essais à répartition aléatoire et contrôlés par placebo réalisée par la FDA, dans laquelle les médicaments antiépileptiques étaient utilisés pour diverses indications, a démontré un risque légèrement plus élevé d’idéation et de comportement suicidaires chez les patients traités par ces médicaments. Le mécanisme associé à ce risque n’a pas été élucidé.

Les 43.892 patients traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo ont été inclus dans la méta-analyse. Environ 75 % des patients participant à ces essais cliniques ont été traités pour des indications autres que l’épilepsie et, pour la majorité des indications non épileptiques, le traitement (antiépileptique ou placebo) était administré en monothérapie. Les patients épileptiques représentaient environ 25 % du nombre total des patients traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement (antiépileptique ou placebo) a été administré en tant que thérapie d’appoint (adjuvant) à d’autres agents antiépileptiques (c.-à-d., les patients dans les deux groupes de traitement recevaient un ou plusieurs médicaments antiépileptiques). Donc, le risque légèrement accru d’idéation et de comportement suicidaires signalé dans la méta-analyse (0,43 % pour les patients sous antiépileptiques par rapport à 0,24 % pour les patients sous placebo) repose largement sur les patients recevant le traitement en monothérapie (antiépileptique ou placebo) pour des indications non épileptiques. Le plan de l’étude ne permet pas d’estimer le risque d’idéation et de comportement suicidaires pour les patients atteints d’épilepsie qui prennent des antiépileptiques, en raison du fait que cette population de patients était minoritaire dans l’étude et que la comparaison médicament-placebo chez cette population de patients est confondue par la présence de traitements adjuvants aux antiépileptiques dans les deux groupes à l’étude.

Troubles du comportement : Après la commercialisation, on a signalé des cas de troubles de comportement, dont les suivants : agression, agitation, comportement anormal, troubles de l’attention et troubles d'apprentissage. Des patients de tous âges ont été touchés, y compris des personnes âgées et des enfants exposés in utero à des produits à base de valproate, mais un grand nombre de cas ont été signalés chez les enfants. On n’a pas observé de tendance claire quant à la dose de valproate. Dans certains cas, l’abandon du traitement par le valproate a entraîné une amélioration de l’état du patient ou le rétablissement.

Rénal

Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale est associée à une augmentation de la fraction de valproate libre. Dans plusieurs études, la fraction libre du valproate présent dans le plasma de patients atteints d'insuffisance rénale était environ le double de celle des sujets dont la fonction rénale était normale. Par conséquent, la surveillance des concentrations totales chez les patients atteints d'insuffisance rénale peut induire en erreur, car il est possible que les concentrations libres soient très élevées, même si les concentrations totales semblent normales. Une hémodialyse peut éliminer jusqu'à 20 % du valproate en libre circulation chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Sensibilité/résistance

Réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes : De rares cas de réactions d'hypersensibilité affectant plusieurs organes ont été signalés en association temporelle étroite avec l'instauration d'un traitement à l’acide valproïque chez des patients adultes et enfants (durée médiane de 21 jours jusqu'à la détection; fourchette de 1 à 40 jours). Bien qu'un nombre limité de cas ait été signalé, bon nombre d'entre eux ont entraîné une hospitalisation et au moins un décès a été signalé. Les signes et les symptômes de ce trouble étaient divers; cependant, les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et une éruption cutanée associée à l'implication d'un autre système organique. D'autres manifestations afférentes peuvent comprendre la lymphadénopathie, l'hépatite, les anomalies de la fonction hépatique, les anomalies hématologiques (par exemple, l'éosinophilie, la thrombopénie, la neutropénie), le prurit, la néphrite, l'oligurie, le syndrome hépatorénal, l'arthralgie et l'asthénie. Les manifestations du trouble étant variables, des symptômes et signes associés à d'autres systèmes organiques, non cités ici, peuvent apparaître. Si l'on soupçonne cette réaction, il faut interrompre l'administration de Sandoz Valproic (acide valproïque) et instaurer un traitement de substitution. Bien que l'existence d'une sensibilité croisée liée à d'autres médicaments qui provoquent ce syndrome soit peu claire, les expériences faites avec les médicaments associés à une hypersensibilité affectant plusieurs organes semblent en indiquer la possibilité.

Fonction sexuelle/reproduction

Fertilité : L'effet de l'acide valproïque sur le développement des testicules, ainsi que sur la production de sperme et la fécondité chez l'homme est inconnu (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie, Fécondité, qui comprend les résultats des études menées chez les animaux).

Des cas d’aménorrhée, de syndrome des ovaires polykystiques et d’élévation du taux de testostérone ont été signalés chez des femmes traitées par le valproate. L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité chez l’homme. Des rapports de cas indiquent que les effets sur la fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.

Peau

Graves réactions cutanées : Il faut réduire la dose de lamotrigine lorsqu'on l'administre en association avec Sandoz Valproic (acide valproïque). De graves réactions cutanées (comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell) ont été signalées à la suite de l'administration concomitante de lamotrigine et d’acide valproïque (voir la monographie de produit de la lamotrigine, qui contient de plus amples renseignements sur la posologie de lamotrigine en administration concomitante avec de l’acide valproïque).

Populations particulières

Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes: Sandoz Valproic (acide valproïque) peut nuire au foetus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Comparativement à certains autres antiépileptiques, l’emploi de l’acide valproïque durant la grossesse est associé à un risque accru de malformations congénitales graves telles que des malformations du tube neural (p. ex., spina-bifida), des anomalies craniofaciales, des becs-de-lièvre, des malformations cardiovasculaires, des hypospadias, etc. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes, Malformations congénitales).

En raison de son fort potentiel tératogène et du risque de troubles du développement chez les nourrissons ayant été exposés in utero au valproate, l’acide valproïque ne doit pas être administré aux fillettes, aux adolescentes, aux femmes en âge de procréer ni aux femmes enceintes, sauf si les autres traitements possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés. Les avantages et les risques du traitement doivent être reconsidérés avec soin à l’occasion des réévaluations périodiques du traitement, à la puberté et, sans délai, lorsqu’une patiente en âge de procréer traitée par l’acide valproïque planifie une grossesse ou se découvre enceinte. Cela est particulièrement important lorsque l’emploi de Sandoz Valproic est envisagé dans une indication ou contre une affection qui ne sont habituellement pas associées à des lésions permanentes ni au décès.

Étant donné que certaines malformations congénitales apparaissent au cours du premier trimestre de la grossesse, avant même que la grossesse soit connue, chez de nombreuses femmes, toutes les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques de l’exposition à

Sandoz Valproic pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Sandoz Valproic.

Les produits contenant des oestrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des oestrogènes, peuvent faire augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et, potentiellement, une augmentation de la fréquence des crises. Les prescripteurs doivent surveiller le taux plasmatique de valproate et la réponse clinique (maîtrise de l’épilepsie) à l’instauration ou à l’arrêt d’un traitement par des produits contenant des oestrogènes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

Chez les femmes qui planifient une grossesse, il convient de prendre toutes les mesures qui s’imposent pour passer à un autre traitement approprié avant la conception.

Femmes planifiant une grossesse

• Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent poser un risque particulier de décès pour celle-ci et pour l’enfant à naître.
• Chez les femmes enceintes ou qui planifient une grossesse, le traitement par le valproate doit être réévalué.

Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans que les risques et les avantages du traitement aient été réévalués par un médecin ayant de l’expérience dans le traitement de l’épilepsie. Le traitement par les antiépileptiques ne doit pas être arrêté abruptement chez les patientes recevant le médicament pour prévenir des convulsions majeures, en raison de la forte probabilité de déclencher un état de mal épileptique accompagné d’hypoxie et des risques pour la mère et l’enfant à naître.

Les mesures qui suivent sont recommandées si, à la suite de l’évaluation rigoureuse des risques et des avantages, la décision est prise de poursuivre le traitement par le valproate durant la grossesse:

• Utiliser la plus faible dose efficace de valproate et diviser la dose quotidienne totale en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée.
• La prise de suppléments de folate avant la grossesse peut réduire le risque d’anomalies du tube neural commun à toutes les grossesses. Toutefois, des données disponibles ne donnent pas à penser que le folate prévient les anomalies ou les malformations congénitales causées par l’exposition au valproate.
• Instaurer un suivi prénatal spécialisé afin de détecter les anomalies possibles du tube neural ou toute autre malformation.

Quant aux médicaments administrés contre les crises légères, il y a lieu d’évaluer et de comparer les risques de l’interruption du traitement avant ou durant la grossesse aux risques de malformations dans chaque cas particulier, compte tenu des antécédents familiaux de la patiente. Dans les cas où la gravité et la fréquence des crises sont telles que la patiente n’est pas en grand danger si elle cesse de prendre son médicament, on peut interrompre l’administration du médicament avant et/ou pendant la grossesse et envisager l’administration d’un autre traitement, bien qu’il ne soit pas prouvé que même les crises légères ne constituent pas des risques pour le développement de l’embryon ou du foetus.

La femme en âge de procréer a avantage à demander conseil à son médecin et à communiquer avec lui dès le début d’une grossesse. En cas d’hésitation relativement à la poursuite du traitement antiépileptique, le médecin traitant peut consulter un spécialiste. On doit tenir compte des lignes directrices en vigueur afin de donner les meilleurs conseils possible aux patientes en ce qui concerne les risques de tératogénécité associés à Sandoz Valproic.

Risque lié à l’exposition au valproate pendant la grossesse

Qu’il soit administré en monothérapie ou en polythrapie, le valproate est associé à des anomalies de la grossesse. Les données disponibles suggèrent que les polythérapies antiépileptiques comprenant le valproate sont associées à un risque plus élevé de malformations congénitales que le valproate utilisé en monothérapie.

Les examens permettant de déceler les malformations du tube neural et d’autres malformations et faisant appel aux méthodes acceptées à l’heure actuelle doivent faire partie des soins prénatals de routine chez les femmes enceintes qui reçoivent Sandoz Valproic.

Registre des grossesses

Il faut encourager les patientes enceintes prenant Sandoz Valproic (acide valproïque) à s'inscrire au North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry (NAAED). Cela peut se faire en composant le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334 et doit être fait par les patientes elles-mêmes. Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant ce registre sur le site Web suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risques chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome est lié à une thrombocytopénie, à une hypofibrinogénémie et (ou) à une diminution des taux d’autres facteurs de coagulation.

Des cas d’afibrinogénémie, dont l’issue peut être fatale, ont aussi été signalés. Ce syndrome doit toutefois être distingué de la diminution des taux de facteurs dépendants de la vitamine K causée par le phénobarbital et d’autres enzymes. Par conséquent, chez le nouveau-né, la numération des plaquettes, le dosage plasmatique du fibrinogène, des épreuves de coagulation et le dosage des facteurs de coagulation doivent être effectués.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate pendant la grossesse.

Un syndrome de sevrage (dont les symptômes comprennent : agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, énervement, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut se produire dans les jours suivant la naissance chez les nourrissons dont la mère a reçu du valproate au cours du dernier trimestre de la grossesse.

Malformations congénitales

De nombreux rapports de la littérature clinique indiquent que la prise d’antiépileptiques durant la grossesse entraîne une élévation du taux de malformations chez la progéniture. En effet, la fréquence de ces anomalies dans la population en général est de 2 % environ, tandis qu’elle double ou triple chez les nourrissons de mères épileptiques traitées. Les malformations du coeur, les anomalies craniofaciales du tube neural et le bec-de-lièvre simple ou total sont les anomalies qui contribuent le plus à cette augmentation. Néanmoins, la grande majorité des mères prenant des antiépileptiques ont des bébés normaux.

Les données décrites ci-dessous sont tirées presque exclusivement de données sur des femmes qui ont reçu l’acide valproïque pour traiter leur épilepsie. Les données du registre des grossesses indiquent que, par rapport aux autres antiépileptiques, il existe un risque accru de malformations congénitales chez les nourrissons des mères qui prennent l’acide valproïque en monothérapie durant le premier trimestre de la grossesse. Selon les données du registre des grossesses et la United States Centers for Disease Control (CDC), on estime que le risque pour les femmes exposées au valproate de mettre au monde des enfants présentant une spina bifida, un bec-de-lièvre, des malformations du tube neural et un hypospadias est de 1 à 2 % environ, alors que le risque de spina bifida dans la population en général est de 0,06 à 0,07 % environ.

Dans le cadre d’une étude réalisée à l’aide des données du registre des grossesses de la NAAED, on a observé 16 cas de malformations importantes après exposition prénatale au valproate chez les nouveau-nés de 149 femmes inscrites au registre qui avaient pris du valproate durant leur grossesse. Trois des 16 cas présentaient des malformations du tube neural; les autres cas comprenaient des anomalies craniofaciales, des malformations cardiovasculaires et des malformations de gravité variable touchant différents appareils et systèmes de l’organisme. Le registre des grossesses de la NAAED indique un taux de malformations importantes de 10,7 % chez les nouveau-nés des mères ayant suivi une monothérapie par le valproate durant la grossesse (dose quotidienne moyenne : 1000 mg; gamme posologique : de 500 à 2000 mg/jour) et de 2,9 % chez 1048 femmes épileptiques ayant reçu d’autres antiépileptiques. Ces données révèlent que le risque de malformations importantes après une exposition in utero au valproate est 4 fois plus élevé que celui de tout autre antiépileptique.

Des données tirées d’une méta-analyse (comprenant des données de registres et d’études de cohortes) ont montré que 10,73 % des enfants de femmes épileptiques exposés au valproate administré en monothérapie pendant la grossesse présentent des malformations congénitales (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce chiffre reflète un risque plus élevé de malformations majeures que dans la population générale, dans laquelle il se situe plutôt autour de 2 à 3 %.

Le risque est dépendant de la dose, mais on ne peut établir de dose seuil en dessous de laquelle le risque serait nul.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations majeures et mineures. Les types de malformations les plus courants comprennent les anomalies du tube neural, la dysmorphie faciale, la fente labio-palatine, la craniosténose, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (y compris l’aplasie bilatérale du radius) et de multiples anomalies touchant différents systèmes et appareils de l’organisme.

Risque de problèmes neurologiques après une exposition in utero

Atrophie cérébrale : L’exposition in utero à des produits à base de valproate a été associée à une atrophie cérébrale accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de développement et des troubles psychomoteurs (voir EFFETS INDESIRABLES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Atrophie du cerveau).

Retards de développement, baisse des scores de QI, autisme et (ou) troubles de nature autistique : Les données disponibles à ce jour montrent que l’exposition in utero au valproate peut avoir des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dépendant de la dose, mais on ne peut établir de dose seuil en dessous de laquelle le risque serait nul. La période exacte de la grossesse associée à ces risques n’est pas connue avec certitude, et il est possible que ces risques soient présents pendant toute la durée de la grossesse.

Des études menées chez des enfants d’âge préscolaire ayant été exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40 % d’entre eux ont connu des retards de développement de la petite enfance, par exemple un retard dans l’acquisition du langage ou de la marche, des capacités intellectuelles plus faibles, de faibles aptitudes langagières (parole et compréhension) et des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d’âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents d’exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Des données montrent que le risque de déficience intellectuelle chez les enfants exposés au valproate peut être indépendant du QI de la mère.

Il existe des données limitées sur les effets à long terme. Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate courent un risque accru de trouble du spectre de l’autisme (risque environ trois fois plus élevé) et d’autisme infantile (risque environ cinq fois plus élevé), comparativement à la population générale étudiée.

Des données limités suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate pourraient être plus susceptibles de présenter des symptômes de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

Anomalies de la coagulation

Après la commercialisation, on a signalé des cas d’anomalies de la coagulation chez des patients de tous âges traités par le valproate, notamment une thrombocytopénie, de l’hypofibrinogénémie et/ou une baisse des autres facteurs de coagulation, ce qui peut entraîner des saignements et d’autres complications, particulièrement s’il s’agit d’une baisse des facteurs VII, VIII et XIII. Ces anomalies ne sont pas nécessairement proportionnelles à la dose. Certaines hémorragies peuvent comprendre des saignements des muqueuses (p. ex., ménorragie, épistaxis, hématurie, méléna), une tendance aux ecchymoses, des hématomes des tissus mous, de l’hémarthrose et une hémorragie intracrânienne. Il faut faire preuve de prudence chez les patients prenant du valproate et des anticoagulants et en cas de blessure ou d’intervention chirurgicale, afin d’éviter les saignements menaçants pour la vie ou d’issue fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie).

Les femmes enceintes qui prennent Sandoz Valproic (acide valproïque) peuvent également présenter des anomalies de la coagulation, ce qui peut entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né, y compris le décès (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie). Si Sandoz Valproic (acide valproïque) est prescrit pendant la grossesse, on doit surveiller attentivement les paramètres de la coagulation.

Insuffisance hépatique

L’administration de valproate durant la grossesse a entraîné deux cas d’insuffisance hépatique mortelle, l’un chez un nouveau-né et l’autre chez un nourrisson.

Hypoglycémie

On a signalé dans des rapports postcommercialisation des cas graves d’hypoglycémie chez les nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement par l'acide valproïque durant la grossesse. Dans la plupart des cas, l'acide valproïque était le seul antiépileptique signalé. La plupart de ces nouveau-nés présentaient aussi d’autres anomalies congénitales, telles que l’hypospadias, une dysmorphie faciale complexe, des anomalies des membres, des anomalies cardiaques graves, etc. Par conséquent, lorsqu’on décide de prescrire l'acide valproïque pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant un traitement avec ce médicament, il faut aviser cette dernière des risques potentiels pour le foetus.

Anomalies de la glande thyroïde

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate durant la grossesse. On a également observé des élévations des concentrations sériques de la thyrotrophine ou une diminution du taux sérique de thyroxine chez les enfants recevant un traitement par le valproate. De plus, des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été signalés chez des adultes et des enfants recevant une monothérapie par le valproate.

Tératogénicité chez les animaux

Les études effectuées sur les animaux ont démontré que l'acide valproïque provoque une tératogénicité (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie), et les études chez les femmes ont mis en évidence le passage transplacentaire du médicament. On a observé une augmentation de la fréquence des malformations, ainsi que des retards de croissance et des décès intra-utérins chez la souris, le rat, le lapin et le singe à la suite d'une exposition prénatale au valproate. Les anomalies structurelles les plus courantes sont les malformations du squelette chez les animaux de laboratoire, mais on a observé des défauts de fermeture du tube neural chez les souris exposées à des concentrations plasmatiques maternelles de valproate supérieures à 230 mcg/mL (2,3 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie chez l'homme) au cours des périodes sensibles au développement embryonnaire.

L'administration par voie orale d'une dose de 200 mg/kg/jour ou supérieure (au moins 50 % de la dose quotidienne maximale chez l'homme sur une base de mg/m²) à des rates enceintes pendant l'organogenèse a produit des malformations (squelettiques, cardiaques et urogénitales) et un retard de croissance chez les rejetons. Ces doses ont entraîné des pics plasmatiques de valproate chez les mères d'environ 340 mcg/mL ou supérieures (au moins 3,4 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie chez l'homme). On a signalé des déficits comportementaux chez les rejetons de rats auxquels on avait administré une dose de 200 mg/kg/jour pendant la plupart de la grossesse.

L'administration par voie orale d'une dose de 350 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose quotidienne maximale chez l'homme sur une base de mg/m²) a produit des malformations squelettiques et viscérales chez des lapins exposés durant l'organogenèse. On a observé des malformations squelettiques, des retards de croissance et des décès chez des singes rhésus à la suite de l'administration par voie orale d'une dose de 200 mg/kg/jour (égale à la dose quotidienne maximale chez l'homme sur une base de mg/m²) au cours de l'organogenèse. Cette dose a entraîné des pics plasmatiques de valproate chez les mères d'environ 280 mcg/mL (au moins 2,8 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie chez l'homme).

Femmes qui allaitent : L'acide valproïque est sécrété dans le lait maternel. On a signalé des concentrations dans le lait maternel de 1 à 10 % des concentrations sériques. D'une façon générale, les patientes ne doivent pas allaiter leur enfant pendant qu'elles reçoivent de l'acide valproïque. Selon la littérature et l’expérience clinique, des troubles hématologiques peuvent survenir chez des nouveau-nés et des nourrissons allaités par des femmes traitées.

Pédiatrie (< 18 ans) : L'expérience a montré que les enfants de moins de 2 ans courent un risque considérablement plus élevé de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux qui présentent les troubles susmentionnés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Hépatotoxicité grave ou fatale). Il faut faire preuve d'une extrême prudence lorsque l'on administre Sandoz Valproic (acide valproïque) à des enfants de cette tranche d'âge, et l'utiliser en tant que seul agent. Il faut peser les avantages et les risques du traitement. Voir CONTRE-INDICATIONS.

Les expériences faites dans le domaine de l'épilepsie ont permis d'établir qu'après l'âge de 2 ans, l'incidence d'hépatotoxicité fatale diminue considérablement en proportion de l'âge des patients.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Sandoz Valproic (acide valproïque) ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Maladies mitochondriales).

Les enfants plus jeunes, en particulier ceux qui reçoivent des inducteurs enzymatiques, nécessitent une dose d'entretien plus élevée afin d'atteindre les concentrations totales et libres de valproate ciblées. La variabilité de la concentration du valproate libre limite l'utilité clinique de la surveillance des concentrations sériques totales. L'interprétation des concentrations de valproate chez les enfants doit tenir compte des facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la liaison protéinique.

Gériatrie (≥ 65 ans) : les changements de cinétique du valproate libre chez les personnes âgées indiquent que la posologie initiale doit être réduite chez cette population (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie).

L'innocuité et l'efficacité de l’acide valproïque chez les patients âgés atteints d'épilepsie n'ont pas été évaluées lors d'essais cliniques. Il convient donc de faire preuve de prudence dans la sélection de la dose pour un patient âgé, en tenant compte de la fréquence plus élevée des anomalies fonctionnelles hépatiques et rénales et des expériences limitées de l’acide valproïque chez cette population.

Une étude menée chez des patients âgés a révélé une somnolence liée au valproate, et le traitement à l’acide valproïque a été interrompu en raison de l'apparition de cet effet indésirable (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie, Somnolence chez les personnes âgées). Chez les personnes âgées, la dose initiale doit être réduite; il faut envisager de réduire la dose ou de mettre fin au traitement chez les patients atteints d'une somnolence excessive (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Somnolence chez les personnes âgées

On a augmenté la dose d’acide valproïque chez un groupe de patients âgés (âge moyen 83 ans, n = 172) de 125 mg/jour jusqu'à une dose cible de 20 mg/kg/jour. Comparativement au placebo, un nombre considérablement plus élevé de patients traités au valproate présentaient une somnolence; bien que cela ne soit pas significatif sur le plan statistique, un nombre élevé de patients traités au valproate étaient déshydratés. Les interruptions de traitement pour cause de somnolence étaient également bien plus nombreuses chez les patients traités au valproate par rapport aux patients recevant un placebo. On a également constaté une réduction de l'apport nutritionnel et une perte de poids associées à la somnolence chez environ la moitié des patients qui en étaient atteints. Chez les patients âgés, il faut augmenter la posologie plus lentement et surveiller régulièrement l'apport hydrique et l'apparition de toute déshydratation, somnolence, infection urinaire et de tout autre effet indésirable. Une réduction de la dose ou l'interruption du traitement par Sandoz Valproic (acide valproïque) doivent être envisagées chez les patients dont l'apport nutritionnel ou hydrique est réduit et chez les patients qui présentent une somnolence excessive (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et essais de laboratoire

Il est possible que Sandoz Valproic (acide valproïque) déclenche des interactions avec d'autres médicaments pouvant causer une induction enzymatique administrés de façon concomitante; par conséquent, il est recommandé de procéder à des mesures périodiques de la concentration plasmatique de valproate au cours des premières semaines du traitement, ainsi que chaque fois que des inducteurs enzymatiques sont introduits ou abandonnés (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance des concentrations de valproate

La liaison protéinique du valproate est diminuée chez les personnes âgées, chez les patients atteints d'insuffisance rénale et en présence d'autres médicaments (par exemple, avec l'acide acétylsalicylique). Par conséquent, chez ces patients, les mesures des concentrations plasmatiques de valproate peuvent induire en erreur, car l'exposition au médicament peut se révéler bien plus élevée que les valeurs mesurées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Thrombopénie et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont les nausées, les vomissements et l'indigestion. Comme l'acide valproïque a généralement été administré conjointement avec d'autres antiépileptiques, il est impossible, dans la plupart des cas, de déterminer si les réactions indésirables mentionnées dans cette section sont dues au seul acide valproïque ou à l'association des médicaments.

Les effets indésirables signalés en association avec l’acide valproïque provenant d'essais portant sur l'épilepsie, de signalements spontanés et d'autres sources sont énumérés ci-dessous par systèmes et appareils de l'organisme.

Troubles sanguins

et du système

lymphatique : Une thrombopénie et l'inhibition de la deuxième phase de l'agrégation plaquettaire peuvent se traduire en modification de la durée des saignements, pétéchies, contusions, formation d'hématomes, épistaxis et des hémorragies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Thrombopénie). On a également constaté une lymphocytose, une macrocytose et une hypofibrinogénémie. Des cas de leucopénie et d'éosinophilie ont également été signalés. On a signalé des cas d'anémie, dont une anémie macrocytaire avec ou sans carence en folate, d'anémie aplasique, de pancytopénie, de myélosuppression, d'agranulocytose et de porphyrie aiguë intermittente.

Troubles cardiaques : Bradycardie.

Troubles auditifs

et labyrinthiques : On a signalé une baisse de l'acuité auditive, soit réversible, soit irréversible; cependant, aucune relation de cause à effet n'a été établie. Des douleurs dans l'oreille ont également été signalées.

Troubles gastro-

intestinaux : Les effets indésirables le plus fréquemment signalés au début du traitement sont les nausées, les vomissements et l’indigestion. Ils sont d’ordinaire passagers et requièrent rarement l’interruption du traitement. La diarrhée, des crampes abdominales, la constipation et des troubles gingivaux (principalement l’hyperplasie gingivale) ont également été observés.

On a signalé des cas de pancréatite aiguë, dont de rares cas mortels, survenus en association avec le traitement à l'acide valproïque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Pancréatite).

Un gonflement de la glande parotide a également été signalé chez les patients recevant de l’acide valproïque.

Troubles généraux

et réactions au point

d’administration : Œdème des extrémités, de fièvre et d’hypothermie.

Troubles hépato-

biliaires : De légères élévations des concentrations de transaminases (par exemple, la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) et la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) et de lactate déshydrogénase (LDH) sont fréquentes et semblent être proportionnelles à la dose administrée. Les essais effectués en laboratoire démontrent quelquefois également une augmentation de la concentration sérique de bilirubine et des changements anormaux lors d'autres tests de la fonction hépatique. Ces résultats pourraient refléter une hépatotoxicité potentiellement grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Hépatotoxicité grave ou fatale).

Troubles du système

immunitaire : Réaction allergique et anaphylaxie.

Infections et

infestations : Pneumonie et d’otite moyenne.

Épreuves de

laboratoire : Résultats anormaux aux épreuves de la fonction thyroïdienne (y compris l’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes, Anomalies de la glande thyroïde et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire).

Troubles du

métabolisme et le la

nutrition : On a fait état de cas d’hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie), d’hyponatrémie, de carence en biotine/biotinidase et de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. On a également signalé de rares cas du syndrome de Fanconi (dysfonctionnement du tubule rénal proximal), surtout chez des enfants. On a signalé une diminution des concentrations de carnitine, mais la pertinence clinique de ce fait demeure indéterminée. Enfin, on a fait état d’hyperglycinémie dont l’issue a été fatale chez un patient déjà atteint d’une hyperglycinémie sans cétose.

On a également signalé des cas d'anorexie avec légère perte de poids et d'augmentation de l'appétit avec léger gain de poids.

Des cas d’obésité ont été signalés après la commercialisation du produit.

Troubles

musculosquelettiques

et des tissus

conjonctifs : De la faiblesse, une rhabdomyolyse et des douleurs osseuses ont été observées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles/rhabdomyolyse).

On a reçu des rapports de déperdition osseuse, menant potentiellement à l’ostéoporose et à l’ostéopénie, pendant un traitement à long terme par certains anticonvulsivants, y compris l’acide valproïque. Certaines études ont indiqué que les suppléments de calcium et de vitamine D pourraient être bénéfiques pour les patients qui sont en traitement prolongée par l’acide valproïque.

Des rares cas de syndrome semblable au lupus érythémateux ont été signalés.

Néoplasmes bénins,

malins et non précisés

(y compris les kystes

et les polypes) : Syndrome myélodysplasique chez les adultes et les enfants (tous les enfants recevaient une monothérapie par le valproate). Chez certains adultes et (ou) enfants, on a noté que le syndrome myélodysplasique était réversible après l’arrêt du traitement par le valproate.

Troubles du système

nerveux : On a constaté des effets sédatifs chez les patients qui recevaient de l'acide valproïque en monothérapie, mais ces effets se sont le plus souvent manifestés chez les patients sous traitement combiné. La sédation disparaît généralement à la suite de la réduction d'autres médicaments antiépileptiques.

On a également noté des hallucinations, une ataxie, des céphalées, un nystagmus, une diplopie, un astérixis, des « taches devant les yeux », des tremblements (peut-être liés à la dose administrée), de la confusion, une dysarthrie, des étourdissements, une hyperesthésie, des vertiges, une incoordination troubles de la mémoire, troubles cognitifs et des troubles extrapyramidaux incluant le parkinsonisme. De rares cas de coma ont été signalés chez des patients qui recevaient de l'acide valproïque seul ou conjointement avec un phénobarbital.

On a signalé des cas d'encéphalopathie, avec ou sans fièvre ou hyperammoniémie, sans manifestations d'anomalies fonctionnelles hépatiques ni concentrations plasmatiques de valproate inappropriées. La plupart des patients se sont rétablis, et leurs symptômes se sont notablement améliorés, à la suite de l'interruption du traitement.

Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible ayant une relation temporelle avec l’utilisation de produits à base de valproate. Dans certains cas, les patients se sont rétablis avec des séquelles permanentes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Atrophie du cerveau). Les cas d’atrophie cérébrale observés chez les enfants exposées in utero au valproate comprenaient divers types de problèmes neurologiques, dont un retard de développement et des troubles psychomoteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Des cas de malformations congénitales et de troubles du développement ont aussi été signalés.

Une aggravation des convulsions (augmentation du nombre de crises convulsives, apparition de nouveaux types de convulsions ou intensification des convulsions) a été signalée chez des patients épileptiques traités par le valproate en monothérapie.

Troubles

psychiatriques : Troubles émotifs, dépression, psychose, agressivité, hyperactivité psychomotrice, hostilité, agitation, troubles de l’attention, comportement anormal, troubles d’apprentissage et troubles du comportement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie).

Troubles rénaux

et urinaires : Énurésie, incontinence urinaire, insuffisance rénale aigüe, néphrite tubulo-interstitielle et infections des voies urinaires.

Troubles de

l’appareil

reproducteur et des

seins : On a signalé des cas de règles irrégulières, d'aménorrhée secondaire, d'augmentation mammaire et de galactorrhée chez les patients sous traitement à l'acide valproïque. Hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et (ou) augmentation de la production d’androgène).

Quelques rares signalements spontanés de syndrome de Stein-Leventhal sont survenus. On n'a établi aucune relation de cause à effet.

Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux : Augmentation de la toux, épanchement pleural.

Troubles de la peau

et des tissus sous-

cutanés : Des cas d’alopécie (perte de cheveux) et de troubles capillaires (p.ex., texture anormale des cheveux, altération de la couleur des cheveux, croissance pileuse anormale) transitoires et (ou) associés à la dose ont été observés. On a également noté, quoique rarement, les effets suivants : éruption cutanée, photosensibilité, prurit généralisé, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et pétéchies.

On a signalé de rares cas d’épidermolyse nécrosante toxique, y compris le décès d’un nourrisson de six mois qui recevait de l’acide valproïque et divers autres médicaments en association. Un autre rapport d’épidermolyse nécrosante toxique signale le décès d’un patient de 35 ans souffrant du sida qui prenait divers médicaments de façon concomitante et présentait des antécédents de multiples effets cutanés indésirables à la prise de médicaments.

De graves réactions cutanées ont été signalées en cas d'administration concomitante de lamotrigine et d’acide valproïque (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

On a également signalé une vasculite cutanée.

Des troubles des ongles et du lit des ongles ont aussi été signalés après la commercialisation du produit.

Effets indésirables chez les personnes âgées : Chez les personnes âgées (de plus de 65 ans), on a signalé des cas plus fréquents de blessure accidentelle, d'infection, de douleur et, dans une moindre mesure, de somnolence et de tremblements, que chez les patients âgés de 18 à 65 ans. La somnolence et les tremblements avaient tendance à être associés à l'interruption du traitement à l’acide valproïque.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

• De rares cas de coma ont été signalés chez des patients qui recevaient de l'acide valproïque seul ou conjointement avec un phénobarbital (voir Interactions médicament-médicament, Tableau 1).
• De graves réactions cutanées (comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell) ont été signalées à la suite de l'administration concomitante de lamotrigine et d’acide valproïque (voir Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

Aperçu

On a découvert que l’acide valproïque est un faible inhibiteur de certaines isoenzymes du P₄₅₀, de l'époxyde hydratase et des glucuronyl-transférases.

Les médicaments qui affectent le degré d'expression des enzymes hépatiques, en particulier celles qui élèvent la concentration de glucuronyl-transférase (tel que le ritonavir; voir le Tableau 1 ci-dessous), peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital (ou la primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Par conséquent, les patients sous monothérapie à l’acide valproïque présentent généralement des demi-vies plus longues et des concentrations plus élevées que les patients qui reçoivent une polythérapie aux antiépileptiques.

En revanche, on s'attend à ce que les inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀, comme les antidépresseurs, n'aient que peu d'effets sur la clairance du valproate, car l'oxydation microsomale par le cytochrome P₄₅₀ est une voie métabolique secondaire relativement mineure par rapport à la glycuroconjugaison et à la bêta-oxydation.

L'administration concomitante d'acide valproïque et d'autres médicaments qui se fixent fortement aux protéines (par exemple, l'acide acétylsalicylique, la carbamazépine, le dicoumarol, la warfarine, le tolbutamide et la phénytoïne) peut entraîner une altération des concentrations sériques du médicament.

Il est possible que l’acide valproïque déclenche des interactions avec d'autres médicaments pouvant causer une induction enzymatique administrés de façon concomitante; par conséquent, il est recommandé de procéder à des mesures périodiques de la concentration plasmatique de valproate au cours des premières semaines du traitement, ainsi que chaque fois que des inducteurs enzymatiques sont introduits ou abandonnés.

Interactions médicament-médicament

Le Tableau 1 fournit des informations concernant l'influence potentielle de plusieurs médicaments couramment prescrits sur la pharmacocinétique de l’acide valproïque, ainsi que l'influence potentielle de l’acide valproïque sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de plusieurs médicaments couramment prescrits. La liste n'est pas et ne peut pas être exhaustive, car de nouvelles interactions sont constamment signalées. Veuillez noter que les médicaments sont indiqués par leur nom, leur famille ou leur classe pharmacologique. Il est recommandé de lire la section entière.

Interactions médicament-aliment

La coadministration d’acide valproïque et d'aliments ne cause aucun problème clinique dans la prise en charge des patients épileptiques.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions entre le valproate et les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

L'acide valproïque est partiellement excrété dans l'urine sous forme de métabolite contenant des cétones, ce qui peut entraîner une fausse interprétation du test de cétonurie.

On a signalé des résultats anormaux de test de la fonction thyroïde associés à l'acide valproïque; on ignore la signification clinique de ce phénomène (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes, Anomalies de la glande thyroïde).

Effets du médicament sur le style de vie

Se reporter aux sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, conduite d'un véhicule et activités dangereuses.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les patients qui reçoivent un traitement par association d'antiépileptiques nécessitent une surveillance étroite lors de l'instauration, de l'interruption ou de l'ajustement de la dose d'un nouvel agent (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lorsque la posologie de Sandoz Valproic (acide valproïque) est augmentée, les concentrations sanguines de phénobarbital ou de phénytoïne peuvent changer (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il ne faut pas mettre subitement fin au traitement aux antiépileptiques chez les patients à qui le médicament est administré pour prévenir des crises graves, en raison de la forte possibilité de précipiter l'état de mal épileptique accompagné d'hypoxie et du danger de mort.

Toute modification de la posologie et de l'administration, ou tout ajout ou interruption de médicaments concomitants, doivent être généralement accompagnés d'une étroite surveillance de l'état clinique et des concentrations plasmatiques de valproate.

Lorsque la modification du traitement comprend des médicaments dont on sait qu'ils sont inducteurs des enzymes microsomales du foie (par exemple, la carbamazépine) ou d'autres médicaments qui présentent des interactions avec le valproate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), il est conseillé de surveiller les concentrations sériques de valproate.

Posologie chez les personnes âgés : En raison d'une diminution de la clairance libre du valproate et d'une sensibilité potentiellement accrue à la somnolence chez les personnes âgées, la dose de départ doit être réduite. Il faut augmenter la posologie plus lentement et surveiller régulièrement l'apport hydrique et nutritionnel, ainsi que l'apparition de toute déshydratation, somnolence, infection urinaire et de tout autre effet indésirable. Une réduction de la dose ou l'interruption du traitement par Sandoz Valproic doivent être envisagées chez les patients dont l'apport nutritionnel ou hydrique est réduit et chez les patients qui présentent une somnolence excessive. La dose thérapeutique définitive doit être obtenue selon la réponse clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie [≥ 65 ans]).

Effets indésirables proportionnels à la dose administrée : La fréquence des effets indésirables (concentration particulièrement élevée d'enzymes du foie et thrombopénie) pourrait être proportionnelle à la dose administrée. La probabilité de la thrombopénie semble augmenter considérablement à des concentrations totales de valproate de ≥ 110 mcg/mL [femmes] ou de ≥

135 mcg/mL [hommes] (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Effets indésirables proportionnels à la dose administrée : thrombopénie). Par conséquent, il faut prendre en considération l'avantage lié à l'amélioration de l'effet thérapeutique associé à des doses plus élevées contre la possibilité d'une plus grande incidence d'effets indésirables.

Posologie recommandée et adaptation posologique

Sandoz Valproic (acide valproïque) est administré par voie orale. La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour; on l'augmente de 5 à 10 mg/kg/jour à intervalles d'une semaine jusqu'à ce que les crises soient maîtrisées ou jusqu'à ce que les effets indésirables excluent toute augmentation supplémentaire.

La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour. Lorsque la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être administrée selon un schéma posologique fractionné (Tableau 2).

Concentrations sanguines thérapeutiques : On n'a établi aucune bonne corrélation entre la dose quotidienne, la concentration sérique totale de valproate et l'effet thérapeutique. Cependant, les concentrations sériques thérapeutiques de valproate chez la plupart des patients épileptiques vont de 50 à 100 mcg/mL (de 350 à 700 micromoles/L). Chez certains patients, l'épilepsie peut être maîtrisée avec des concentrations sériques plus faibles ou plus élevées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Conversion de l'acide valproïque au divalproex sodium : Les comprimés entérosolubles de divalproex sodium se dissocient pour former l'ion valproate dans le tube digestif. Les comprimés de divalproex sodium sont absorbés de façon uniforme et fiable; cependant, en raison de leur enrobage entérosoluble, l'absorption est retardée d'une heure par rapport à celle de l'acide valproïque.

La biodisponibilité des deux types de comprimés de divalproex sodium (libération régulière et prolongée) est équivalente à celle des capsules d'acide valproïque.

Chez les patients qui étaient auparavant sous traitement à l'acide valproïque, il faut instaurer le divalproex sodium selon le même schéma posologique quotidien. Une fois que le traitement au divalproex sodium est stabilisé chez les patients, un schéma posologique de deux ou trois administrations par jour peut être instauré chez certains d'entre eux. Les changements de posologie et d'administration du divalproex sodium ou des médicaments concomitants doivent être accompagnés d'une surveillance accrue des concentrations plasmatiques de valproate et des autres médicaments, ainsi que de l'état clinique du patient.

Fillettes, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes: Le traitement par l’acide valproïque doit être instauré et supervisé par un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements possibles sont inefficaces ou ne sont pas tolérés, et les avantages et les risques du traitement doivent être reconsidérés avec soin lors des réévaluations périodiques du traitement. L’acide valproïque doit, de préférence, être prescrit en monothérapie, à la plus faible dose efficace possible. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques. Les données disponibles suggèrent que les polythérapies antiépileptiques comprenant le valproate sont associées à un risque plus élevé de malformations congénitales que le valproate utilisé en monothérapie. Par conséquent, la monothérapie doit être privilégiée lorsque cela est possible.

Dose oubliée

Le patient ne doit pas soudainement interrompre la prise de ses médicaments, car il courrait le risque de voir la fréquence de ses crises augmenter.

Si le patient oublie de prendre une dose, il ne doit pas la remplacer en doublant la dose suivante. Il doit prendre sa dose régulière prévue et essayer de ne plus oublier aucune dose.

Administration

Sandoz Valproic peut être administré avec ou sans aliments.

Les patients qui ressentent une irritation du tube digestif peuvent bénéficier de l'administration concomitante du médicament et d'aliments, ou d'une augmentation progressive de la dose à partir d'une faible concentration initiale. Les capsules doivent être avalées sans être mâchées afin d'éviter une irritation locale de la bouche et de la gorge. La coadministration de Sandoz Valproic (acide valproïque) et d'aliments ne cause aucun problème clinique dans la prise en charge des patients épileptiques.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Le surdosage avec l’acide valproïque peut entraîner de la somnolence, une hypotonie musculaire, une hyporéflexie, un myosis, une insuffisance respiratoire, une hypotension, une acidose métabolique, un blocage cardiaque, un coma profond et un collapsus cardiovasculaire (état de choc). Des cas d’hypertension intracrânienne associée à un œdème cérébral ont été signalés. Bien qu’on ait signalé des cas de décès, certains patients se sont rétablis après l’atteinte de concentrations de valproate pouvant s’élever à 2120 mcg/mL.

Dans un cas signalé de surdosage de l'acide valproïque après avoir ingéré 36 g en association avec du phénobarbital et de la phénytoïne, le patient est tombé dans un coma profond. Un électroencéphalogramme (EEG) a enregistré un ralentissement diffus, compatible avec l'état de conscience. Le patient s'est rétabli sans incident.

En situation de surdose, la fraction du médicament qui n'est pas liée aux protéines est élevée, et l'hémodialyse, ou une hémodialyse couplée à une hémoperfusion peut entraîner une élimination considérable du médicament. Les avantages d'un lavage gastrique ou de vomissements varient selon le temps écoulé depuis l'ingestion. Comme l'acide valproïque est très rapidement absorbé, le lavage gastrique peut avoir des avantages limités. Les mesures générales de soutien doivent être apportées, en prêtant une attention particulière à la prévention de l'hypovolémie et au maintien d'une diurèse adéquate.

On a signalé que la naloxone peut inverser les effets de dépression sur le SNC liés à un surdosage de l'acide valproïque. Comme la naloxone peut également théoriquement inverser les effets antiépileptiques de l'acide valproïque, il faut l'utiliser avec précaution.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Groupe pharmacothérapeutique : antiépileptique et stabilisateur de l'humeur; code ATC : N03AG01.

Mode d’action

L'acide valproïque a des propriétés anticonvulsivantes. Bien que son mécanisme d'action n'ait pas encore été établi, on a émis la suggestion que son activité est liée à une augmentation des concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). On ignore son effet sur la membrane neuronale.

Pharmacodynamie

On n'a établi aucune bonne corrélation entre la dose quotidienne, la concentration sérique et l'effet thérapeutique. Dans le traitement de l'épilepsie, on pense que l'éventail des concentrations plasmatiques thérapeutiques va de 50 à 100 mcg/mL (de 350 à 700 micromole/L) du valproate total. Chez certains patients, l'épilepsie peut être maîtrisée avec des concentrations sériques plus faibles ou plus élevées que cet éventail (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pharmacocinétique

Absorption : L'acide valproïque est rapidement absorbée après son administration par voie orale. Les pics sériques surviennent en général entre 1 et 4 heures après l'administration d'une dose unique par voie orale. Un léger retard d'absorption survient lorsque le médicament est administré avec les repas, mais cela n'affecte aucunement l'absorption totale.

Distribution : L'acide valproïque est rapidement distribué dans tout l'organisme, et le médicament se fixe fortement aux protéines plasmatiques chez l'homme (90 %). Une augmentation de la dose peut entraîner une diminution du degré de liaison protéinique et des changements variables de la clairance et de l'élimination de l'acide valproïque.

Liaison protéinique

La fixation du valproate aux protéines plasmatiques dépend de la concentration, et la fraction libre augmente d'environ 10 % à 40 mcg/mL à 18,5 % à 130 mcg/mL. La liaison protéinique du valproate est diminuée chez les personnes âgées, chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, d'insuffisance rénale, d'hyperlipidémie, et en présence d'autres médicaments (par exemple, avec l'acide acétylsalicylique). En revanche, le valproate peut déplacer certains médicaments fixés aux protéines (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la warfarine et le tolbutamide) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour de plus amples renseignements sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d'autres médicaments).

Distribution dans le SNC

Les concentrations de valproate dans le liquide céphalorachidien (LCR) équivalent environ aux concentrations du valproate libre dans le plasma (allant de 7 à 25 % de la concentration totale).

Métabolisme : Le valproate est métabolisé quasi exclusivement par le foie. Chez les patients adultes sous monothérapie, entre 30 et 50 % d'une dose administrée apparaît dans l'urine sous forme glycuroconjuguée. L'autre voie métabolique importante est la bêta-oxydation mitochondriale, qui représente en général plus de 40 % de la dose. En règle générale, moins de 15 % à 20 % de la dose est éliminée par d'autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3 % d'une dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme intacte.

En raison de la fixation saturable du valproate aux protéines plasmatiques, la relation entre la dose et la concentration totale de valproate n'est pas linéaire; la concentration n'augmente pas proportionnellement à la dose, mais augmente plutôt dans une moindre mesure. La cinétique du médicament libre est linéaire.

Excrétion : La clairance plasmatique moyenne et le volume de distribution du valproate total atteignent respectivement 0,56 L/h/1,73 m² et 11 L/1,73 m². La clairance plasmatique moyenne et le volume de distribution du valproate libre sont respectivement de 4,6 L/h/1,73 m² et de 92 L/1,73 m². Ces valeurs estimées s'appliquent principalement aux patients qui ne prennent aucun médicament qui affecte les complexes enzymatiques du métabolisme hépatique. Par exemple, les patients qui prennent des inducteurs enzymatiques antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) élimineront le valproate plus rapidement. À cause de ces fluctuations de la clairance de l'acide valproïque, il convient d'intensifier la surveillance des concentrations de valproate et des médicaments pris de façon concomitante à chaque introduction ou interruption d'un médicament inducteur enzymatique.

L'élimination de l'acide valproïque et de ses métabolites se fait principalement dans les urines, avec de petites quantités dans les fèces et dans l'air expiré. Une très petite quantité de médicament mère non métabolisé est éliminé dans les urines.

La demi-vie sérique (t_½) de l'acide valproïque se situe généralement entre 6 et 16 heures. On constate généralement des demi-vies proches de la limite inférieure de la fourchette susmentionnée chez les patients qui prennent d'autres médicaments antiépileptiques pouvant provoquer une induction enzymatique.

Populations particulières et états pathologiques

Nouveau-nés et nourrissons : Au cours des 2 premiers mois de la vie, les nouveau-nés ont une capacité notablement diminuée d'éliminer le valproate, par comparaison avec les enfants et les adultes. Cela provient de la clairance réduite (peut-être due au retard de développement de la glucuronosyltransférase et d'autres complexes enzymatiques impliqués dans l'élimination du valproate) ainsi que d'un volume de distribution accru (dû en partie à une fixation réduite aux protéines plasmatiques). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les nouveau-nés de moins de 10 jours allait de 10 à 67 heures, alors qu'elle s'étalait entre 7 et 13 heures chez des enfants de plus de 2 mois.

Pédiatrie : Les patients de 3 mois à 10 ans ont des clairances de 50 % plus élevées selon le poids (c'est-à-dire en L/min/kg) que les adultes. Après l'âge de 10 ans, les paramètres pharmacocinétiques des enfants sont approximativement les mêmes que ceux des adultes.

Gériatrie : On a démontré que la capacité des personnes âgées (tranche d'âge de 68 à 89 ans) d'éliminer le valproate est réduite par rapport à celle des jeunes adultes (tranche d'âge de 22 à 26 ans). La clairance intrinsèque est réduite de 39 %; la fraction libre augmente de 44 % (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : Il n'existe aucune différence de clairance libre (corrigée en fonction de la surface du corps) entre les hommes et les femmes (respectivement 4,8 ± 0,17 et 4,7 ± 0,07 L/h par 1,73 m²).

Race : Les effets de la race sur la cinétique du valproate n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique : Voir la déclaration concernant les anomalies fonctionnelles hépatiques et les décès qui y sont associés dans les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Hépatotoxicité grave ou fatale.

Insuffisance rénale : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Rénal, Insuffisance rénale.

Polymorphisme génétique : on ne possède aucune donnée en matière de polymorphisme génétique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les capsules de 250 mg de Sandoz Valproic doivent être conservées entre 15 et 30 °C, à l'abri de la chaleur et de l'humidité. Garder la bouteille bien fermée entre deux utilisations.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Les capsules de 250 mg de Sandoz Valproic (acide valproïque) contiennent les ingrédients non médicamenteux suivants : dioxyde de titane, FD&C jaune No.6, huile de maïs, gélatine, glycérine, méthylparabène*, propylparabène*.

*Le méthylparabène et le propylparabène peuvent causer des réactions allergiques (qui peuvent apparaître plus tard).

Présentation des formes posologiques

Chaque capsule en gélatine molle de couleur orange contient 250 mg d'acide valproïque et porte la marque « SZ 250 ». Bouteilles de 100 et de 500 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom propre : acide valproïque

Nom chimique : acide 2-propylpentanoïque ou acide dipropylacétique

Formule moléculaire et masse moléculaires : C₈H₁₆O₂ ; 144,21 g/mol

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques : l'acide valproïque est un liquide huileux incolore, très soluble dans les solvants organiques et légèrement soluble dans l'eau.

ESSAIS CLINIQUES

Les tableaux suivants présentent les résumés des données comparatives relatives à la biodisponibilité des capsules d'acide valproïque de Sandoz et du produit de référence canadien, respectivement à jeun et alimenté. L'étude suivait une conception croisée à répartition aléatoire, à dose orale unique, en carré latin 4 x 4, avec une période d'élimination d'une semaine. Vingt-quatre hommes volontaires non fumeurs ont participé à l'étude, et tous l'ont terminé.

À jeun

^† Les capsules de Depakene^® de 250 mg ont été fabriquées par Abbott Canada.

^§ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Alimenté

^† Les capsules de Depakene^® de 250 mg ont été fabriquées par Abbott Canada

^§ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Animaux

On a démontré que l'acide valproïque est efficace contre plusieurs types de convulsions provoquées de façon chimique ou électrique chez diverses espèces animales. Ces convulsions étaient provoquées par électrochoc maximal, électrochoc à basse fréquence, sevrage de CO₂, pentylène-tétrazole, cobalt, bémégride, bicuculline et le 1-glutamate. De nombreuses formes de crises provoquées par la lumière ou les bruits sont également bloquées avec efficacité par l'acide valproïque.

Dans les études portant sur les animaux, des doses d'acide valproïque de 175 mg/kg ou inférieures n'avaient aucun effet sur l'activité locomotrice et les réponses conditionnées au renforcement positif.

Des doses supérieures à 175 mg/kg ont inhibé les comportements spontanés et conditionnés chez la souris et le rat, et ont affecté la coordination des membres antérieurs chez le rat. La suppression des potentiels cérébraux spontanés et évoqués a également été établie avec ces doses plus élevés.

Des doses d'acide valproïque de 175 mg/kg ou inférieures avaient peu ou pas d'effet sur le système nerveux autonome, le système cardiovasculaire, la respiration, la température corporelle, les réponses inflammatoires, la contraction des muscles lisses ou l'activité rénale. Des doses de 22, 43 et 86 mg/kg administrées à des animaux par voie intraveineuse ont provoqué des chutes très passagères de la tension artérielle, suivies d'augmentations compensatoires.

Le valproate de sodium injectable a provoqué une diminution de l'activité, des cas d'ataxie, de dyspnée, de prostration et de décès chez le rat et la souris exposés à des doses supérieures à 200 mg/kg.

TOXICOLOGIE

L'expérimentation initiale sur les animaux a été effectuée avec le valproate de sodium, alors que la plupart des recherches récentes ont utilisé l'acide valproïque. Le facteur de conversion est tel que 100 mg du sel de sodium équivaut à 87 mg de l'acide. Les références au dosage sont exprimées en termes d'activité de l'acide valproïque.

Toxicité aiguë

On a déterminé la présence d'une toxicité aiguë chez plusieurs espèces animales avec une administration par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. La dose létale médiane administrée par voie orale chez le rat et le chien adultes s'élevait environ à 1 à 2 g/kg. La toxicité était semblable pour les deux sexes; cependant, elle avait tendance à être plus élevée chez les rats nouveau-nés, chez les rats de 14 jours et chez les jeunes rats adultes. Les signes de toxicité étaient des signes de dépression du système nerveux central. Les dommages particuliers aux organes étaient limités à des débris cellulaires dans le tissu réticuloendothélial et une légère dégénérescence graisseuse du foie.

De fortes doses administrées par voie orale (plus de 500 mg/kg) ont produit une irritation du tube digestif chez le rat.

Chez la souris mâle adulte, la dose létale médiane par voie orale de divalproex sodium était 1,66 g/kg (égale à environ 1,54 g/kg d'acide valproïque).

Des comprimés de divalproex sodium gastrorésistants et entérosolubles pulvérisés (équivalents à 250 mg d'acide valproïque), suspendus dans une solution de méthylcellulose à 0,2 %, ont été administrés par voie orale à des souris et des rats des deux sexes (10/sexe/espèce/groupe) à des doses allant de 1,74 à 4,07 g/kg. La dose létale médiane par voie orale (DL₅₀) allait de 2,06 à 2,71 g/kg. On n'a observé aucune différence systématique liée au sexe ou à l'espèce.

Des signes de dépression du système nerveux central, comme la diminution de l'activité, l'ataxie et le sommeil, ont été observés. Lors de l'autopsie, on a observé une décoloration ou un épaississement de la muqueuse glandulaire chez 2 rates seulement, traitées avec 2,71 g/kg, qui sont mortes extrêmement rapidement.

Lorsque l'on a administré respectivement jusqu'à 240 mg/kg/jour ou 120 mg/kg/jour à des rats et à des chiens d'âge adulte pendant au moins quatre semaines consécutives, on n'a signalé aucun effet toxicologique important. Cependant, une baisse importante du poids des testicules et de la numération totale des leucocytes chez des rats qui recevaient 240 mg/kg/jour a été considérée comme un signe de toxicité subtile associée au valproate de sodium injectable. Par conséquent, des doses de 90 mg/kg/jour chez le rat et de 120 mg/kg/jour chez le chien ont été considérées comme les doses non toxiques les plus élevées.

On a évalué la forte toxicité par voie intraveineuse de la préparation de valproate de sodium injectable contenant l'équivalent de 100 mg d'acide valproïque/mL pour les deux sexes chez la souris et le rat. Des groupes de souris et de rats (cinq/sexe/espèce/groupe) ont été traités à des doses allant de 0,5 à 9,0 mL/kg (de 50 à 900 mg de valproate/kg). Aucun signe évident de toxicité n'était présent chez les rats et les souris qui recevaient 0,5 mL/kg (50 mg de valproate par kg). Les valeurs de DL₅₀ pour la solution de test chez la souris et le rat (données combinées pour les deux sexes) étaient respectivement de 7,3 et de 7,0 mL/mg (730 et 700 mg de valproate/kg).

Toxicité subaiguë et chronique

Les études de toxicité subaiguë et chronique consistaient en des études de 1, 3, 6 et 18 mois chez le rat et de 3, 6 et 12 mois chez le chien. Les changements pathologiques comprenaient la suppression du système hématopoïétique, la déplétion des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes et la perte de cellules de l'épithélium germinal des tubes séminifères. On a constaté une réduction de la spermatogenèse et une atrophie des testicules chez le chien à des doses supérieures à 90 mg/kg/jour et chez le rat à des doses supérieures à 350 mg/kg/jour. Chez le rat, la première indication de toxicité à une dose de 350 mg/kg/jour était une diminution de la consommation alimentaire et de la croissance.

Mutagenèse et carcinogenèse

Mutagenèse : On a constaté que le valproate n'était pas mutagène dans une analyse bactérienne in vitro (test d'Ames), qu'il ne produisait aucun effet létal dominant chez la souris, et qu'il n'augmentait pas la fréquence des aberrations chromosomiques dans une étude cytogénétique in vivo chez le rat. On a signalé une augmentation de la fréquence des échanges des chromatides sœurs dans le cadre d'une étude sur des enfants épileptiques prenant du valproate, mais cette association n'a pas été observée dans le cadre d'une autre étude menée auprès d'adultes. Certains signes semblent indiquer que l'augmentation de la fréquence des échanges des chromatides sœurs est liée à l'épilepsie. On ignore la signification biologique de l'augmentation de la fréquence des échanges de chromatides sœurs.

Carcinogenèse : Deux cents rats ont reçu de l'acide valproïque dans leur régime alimentaire pendant 107 semaines. Les doses moyennes consommées pendant la période du traitement étaient les suivantes : 81 mg/kg/jour (mâles) et 85 mg/kg/jour (femelles) dans le groupe recevant des doses faibles; 161 mg/kg/jour (mâles) et 172 mg/kg/jour (femelles) dans le groupe recevant de fortes doses (environ 10 à 50 % de la dose quotidienne maximale chez l'homme, sur une base de mg/m²). Les animaux témoins recevaient de l'huile de maïs dans leur régime alimentaire. La conclusion principale de l'étude était une augmentation de l'incidence de fibrosarcomes de la peau chez les mâles traités du groupe recevant les doses fortes. Deux néoplasmes de cette nature se sont développés dans le groupe recevant la dose faible, 5 dans le groupe recevant les fortes doses et aucun dans le groupe témoin de mâles. Les fibrosarcomes sont relativement peu fréquents chez les rats, et surviennent généralement chez moins de 3 % des animaux.

On a également administré de l'acide valproïque dans le régime alimentaire de souris femelles pendant presque 19 mois à des doses de 81 et de 163 mg/kg/jour et à des souris mâles pendant presque 23 mois à des doses de 80 et de 159 mg/kg/jour. Une tendance significative proportionnelle à la dose administrée s'est manifestée chez les souris mâles dans l'incidence des adénomes broncho-alvéolaires; une fois les données corrigées en fonction de l'heure des décès, l'incidence dans le groupe recevant les fortes doses était considérablement plus élevée.

Selon la méthode d'analyse statistique, l'incidence des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires a également considérablement ou quasi considérablement augmenté pour les observations correspondantes. Les résultats de ces deux études indiquent que l'acide valproïque est un faible carcinogène ou promoteur chez le rat et la souris. On ignore pour le moment la signification de ces résultats pour l'homme.

Reproduction et tératologie

Des études chez le rat ont démontré un passage transplacentaire du médicament. Des doses supérieures à 65 mg/kg/jour administrées à des rats, des souris et des lapins ont produit une augmentation de l'incidence d'anomalies squelettiques des côtes, des vertèbres et du palais.

Des doses supérieures à 150 mg/kg/jour administrées à des lapines portantes ont produit des résorptions fœtales et (principalement) des anomalies des tissus mous chez les rejetons.

Chez le rat, on a constaté un retard dans l'apparition de la parturition proportionnel à la dose administrée. La croissance postnatale et la survie de la progéniture ont été négativement touchées, en particulier lorsque l'administration du médicament a couvert toute la période de gestation et la période initiale de lactation. Une embryolétalité ou des anomalies développementales majeures sont survenues chez les rats et les lapins à des doses de 350 mg/kg/jour.

La survie parmi les petits nés de femelles ayant reçu la dose élevée était très faible, mais elle s'est améliorée lorsque les petits ont été transférés à des mères du groupe témoin peu de temps après la naissance.

Fécondité : Les études de toxicité chronique chez les jeunes rats et chiens et chez les rats et les chiens d'âge adulte ont démontré une réduction de la spermatogenèse et une atrophie des testicules à des doses d'acide valproïque administrées par voie orale de 400 mg/kg/jour ou supérieures chez le rat (à peu près équivalentes ou supérieures à la dose quotidienne maximale pour l'homme sur une base de mg/m² ) et de 150 mg/kg/jour ou supérieures chez le chien (environ 1,4 fois la dose quotidienne maximale chez l'homme ou supérieures, sur une base de mg/m²). Les études de fécondité de segment I chez le rat ont démontré que des doses administrées par voie orale allant jusqu'à 350 mg/kg/jour (à peu près égales à la dose quotidienne maximale chez l'homme, sur une base de mg/m²) pendant soixante jours n'ont eu aucun effet sur la fécondité.

On ignore quel est l'effet du valproate sur le développement des testicules, la production de sperme et la fécondité chez l'homme.

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