Skyclarys : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

Récentes modifications importantes de l’étiquette .................................................................2

Table des matières ..................................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé....................................................4

1 Indications ...................................................................................................................4

1.1 Enfants ....................................................................................................................4

1.2 Personnes âgées .....................................................................................................4

2 Contre-indications........................................................................................................4

4 Posologie et administration..........................................................................................4

4.1 Considérations posologiques..................................................................................4

4.2 Dose recommandée et modification posologique..................................................4

4.4 Voie d’administration .............................................................................................6

4.5 Dose oubliée ...........................................................................................................6

5 Surdosage ....................................................................................................................6

6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage ................................7

7 Mises en garde et précautions......................................................................................7

7.1 Populations particulières .......................................................................................9

7.1.1 Grossesse............................................................................................................9

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................10

7.1.3 Enfants .............................................................................................................10

7.1.4 Personnes âgées ..............................................................................................10

8 Effets indésirables .....................................................................................................10

8.1 Aperçu des effets indésirables.............................................................................10

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .........................................10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ..............13

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ............13 8.4 Résultats de laboratoire anormaux ......................................................................13

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché..........................................14

9 Interactions médicamenteuses..................................................................................14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses..........................................................14

9.3 Interactions médicament-comportement ...........................................................14

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................15

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................19

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.......................................................19

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................19

10 Pharmacologie clinique .............................................................................................19

10.1 Mode d’action...................................................................................................19

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................19

10.3 Pharmacocinétique...........................................................................................19

11 Entreposage, stabilité et traitement...........................................................................21

12 Instructions particulières de manipulation .................................................................21

Partie 2 : Informations scientifiques ......................................................................................22

13 Informations pharmaceutiques ..................................................................................22

14 Essais cliniques...........................................................................................................23

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................23

16 Toxicologie non clinique.............................................................................................25

Renseignements sur le médicament pour le patient ..............................................................27

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1 Indications

SKYCLARYS (omavéloxolone) est indiqué pour le traitement de l’ataxie de Friedreich chez les patients âgés de 16 ans et plus.

1.1 Enfants

Adolescents (16 à < 18 ans) : D’après les données soumises et examinées, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation chez les patients adolescents âgés de 16 ans et plus.

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les patients < 16 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Aucune des études cliniques portant sur SKYCLARYS pour le traitement de l’ataxie de Friedreich n’incluait de patients âgés de 65 ans et plus. Aucune donnée n’est disponible pour déterminer s’ils réagissent différemment des patients adultes plus jeunes.

2 Contre-indications

SKYCLARYS est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage._DOSAGE_FORMS,_STRENGTHS,

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Le traitement par SKYCLARYS doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints d’ataxie de Friedreich.

Tests recommandés avant et pendant le traitement par SKYCLARYS

• L’alanine transaminase (ALT), l’aspartate aminotransférase (AST), la bilirubine, le peptide natriurétique de type B (BNP) et les paramètres lipidiques doivent être surveillés avant et pendant le traitement par SKYCLARYS (voir la section 7 Mises en garde et précautions importantes, 7.1 Populations particulières).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• La dose recommandée de SKYCLARYS est de 150 mg (3 capsules de 50 mg chacune) par voie orale une fois par jour.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4

• Les posologies recommandées pour l’utilisation concomitante de SKYCLARYS avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4 sont décrites dans le Tableau 1 (voir 9 Interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Tableau 1 Posologie recommandée de l’omavéloxolone avec utilisation concomitante d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4

Insuffisance rénale

• L’effet d’une insuffisance rénale modérée et grave sur la pharmacocinétique de SKYCLARYS est inconnu (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

• Les posologies recommandées pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sont décrites dans le Tableau 2.

Tableau 2 Modifications posologiques recommandées pour les patients atteints d’insuffisance hépatique

4.4 Voie d’administration

Ce médicament est destiné à un usage oral.

SKYCLARYS doit être pris à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après avoir mangé (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique).

Les capsules de SKYCLARYS doivent être avalées entières, et non écrasées ou mâchées.

Pour les patients incapables d’avaler des capsules entières, les capsules de SKYCLARYS peuvent être ouvertes et le contenu entier saupoudré sur 2 cuillères à soupe (30 ml) de compote de pommes et mélangé de manière homogène. Les patients doivent consommer tout le mélange médicament-compote de pommes immédiatement à jeun, au moins 1 heure avant de manger ou 2 heures après avoir mangé. Le mélange médicament-compote de pommes ne doit pas être conservé pour utilisation ultérieure (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique).

Le contenu des capsules de SKYCLARYS ne doit pas être mélangé avec du lait ou du jus d’orange.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de SKYCLARYS est oubliée, la dose suivante doit être administrée à l’heure prévue le lendemain. Ne pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.

5 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été observé dans les essais cliniques avec l’omavéloxolone. Il n’existe pas d’antidote spécifique à l’omavéloxolone. En cas de surdosage, surveiller de près le patient et fournir un traitement de soutien approprié.

Pour obtenir les renseignements les plus récents sur la gestion d’une surdose présumée de médicament, communiquez avec votre centre antipoison régional ou le numéro sans frais de Santé Canada, le 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Tableau 3 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Chaque capsule contient 50 mg d’omavéloxolone et se présente sous forme de capsules opaques, avec un corps vert clair et une coiffe bleue, portant la mention « RTA 408 » imprimée à l’encre blanche sur le corps et « 50 » imprimée à l’encre blanche sur la coiffe.

Types d’emballage

Flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité enfant et opercule en aluminium scellé par induction.

Boîte de 90 capsules.

7 Mises en garde et précautions

Cancérogénicité et génotoxicité

Les risques en matière de cancérogénicité chez l’homme sont actuellement inconnus. Des signes néoplasiques ont été observés dans certains tissus ou organes lorsque des rats ont été traités avec de l’omavéloxolone à des doses supérieures à 0,3 mg/kg/jour (inférieures à l’exposition humaine obtenue à la dose maximale recommandée chez l’homme). (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité)

Cardiovasculaire

Élévation du peptide natriurétique de type B (BNP)

Le traitement par SKYCLARYS peut entraîner une augmentation du BNP, un marqueur de la fonction cardiaque (voir 8 Effets indésirables, 8.4 Résultats de laboratoire anormaux). Des élévations du BNP peuvent indiquer une insuffisance cardiaque et doivent inciter à une évaluation de la fonction cardiaque. Il convient de vérifier les niveaux de peptide natriurétique avant le début du traitement par SKYCLARYS. Il faut surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de surcharge liquidienne, tels qu’une prise de poids soudaine, un œdème périphérique, des palpitations ou un essoufflement. Si des signes et symptômes de surcharge liquidienne se développent, s’aggravent ou nécessitent une hospitalisation, on doit évaluer les taux du peptide natriurétique du cerveau et la fonction cardiaque, et prendre en charge de façon appropriée. La prise en charge de la surcharge liquidienne et de l’insuffisance cardiaque peut nécessiter l’arrêt du traitement par SKYCLARYS. On ne sait pas si les élévations du BNP dans MOXIe Part II sont liées à SKYCLARYS ou à une maladie cardiaque associée à l’ataxie de Friedreich (voir 8 Effets indésirables, 8.4 Résultats de laboratoire anormaux).

Augmentation du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C)

Le traitement par SKYCLARYS peut entraîner des modifications du cholestérol sérique, notamment des élévations du C-LDL (voir 8 Effets indésirables, 8.4 Résultats de laboratoire anormaux). Les paramètres lipidiques doivent être évalués avant le début du traitement par SKYCLARYS et surveillés périodiquement pendant le traitement. Les anomalies lipidiques doivent être prises en charge conformément aux directives cliniques.

Endocrinien/métabolisme

Perte de poids

De légères diminutions du poids corporel ont été observées avec le traitement par omavéloxolone (voir 8 Effets indésirables, 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques). Surveiller régulièrement le poids corporel du patient.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Élévation des aminotransférases sériques

Le traitement par SKYCLARYS peut entraîner une élévation des transaminases sériques (voir 8 Effets indésirables, 8.4 Résultats de laboratoire anormaux). L’ALT sérique, l’AST et la bilirubine totale doivent être surveillées avant le début du traitement par SKYCLARYS, tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement, et périodiquement par la suite, selon les indications cliniques. Si les transaminases augmentent à des taux supérieurs à 5 fois la LSN ou supérieurs à 3 fois la LSN avec des signes de dysfonctionnement hépatique (par exemple bilirubine élevée), le traitement par SKYCLARYS doit être arrêté immédiatement et de nouveaux tests de la fonction hépatique doivent être effectués dès que possible. Si les niveaux de transaminases se stabilisent ou reviennent à la valeur normale, le traitement par SKYCLARYS peut être recommencé avec une fréquence de surveillance de la fonction hépatique augmentée de manière appropriée (voir 8 Réactions indésirables, 8.2 Réactions indésirables observées dans les essais cliniques).

Santé reproductive

• Fertilité

  Il n’existe aucune donnée sur les effets de l’omavéloxolone sur la fertilité humaine. Pour les interactions avec les contraceptifs hormonaux, (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.1 Femmes enceintes, et 9 Interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament).

  Données animales

  Les études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’ont pas indiqué d’altération des indices de reproduction ou de fertilité. Une augmentation des pertes avant et après l’implantation, une augmentation des résorptions précoces et tardives, une diminution du nombre de sites d’implantation et une diminution du nombre d’embryons viables ont été observées à des expositions supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH). Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal, les données animales n’ont pas indiqué d’altération de la fertilité des parents, mâles ou femelles; cependant, un retard de maturation sexuelle chez les mâles et une réduction de la fonction de reproduction chez les femelles ont été observés chez les petits exposés à l’omavéloxolone (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie de la reproduction et du développement).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’existe aucune donnée sur le risque pour le développement associé à l’omavéloxolone chez les femmes enceintes. L’omavéloxolone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas des méthodes de contraception efficaces et fiables.

Chez le rat et les lapins, aucune malformation ni aucun effet sur le développement n’a été observé dans l’étude pivot sur le développement embryofœtal. Cependant, de mauvais résultats de grossesse chez les lapins en raison de la toxicité maternelle ont été observés à des expositions similaires à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, une augmentation du nombre de mortinaissances, un retard de la maturation sexuelle chez les descendants mâles et une réduction de la fonction de reproduction chez les descendants femelles ont été observés à des doses qui n’étaient pas liées à la toxicité maternelle (voir 16 Toxicologie non clinique).

Des études cliniques ont montré que l’omavéloxolone peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux (par exemple, pilule, timbre, anneau), des implants et des pilules progestatives uniquement. Les patientes doivent utiliser une autre méthode contraceptive (par exemple, système intra-utérin non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, préservatifs) pendant l’utilisation concomitante et pendant 28 jours après l’arrêt du traitement par l’omavéloxolone. (voir 9 Interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Registre d’exposition pendant la grossesse

Il existe un registre d’exposition pendant la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à SKYCLARYS pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à inscrire les patientes enceintes, ou les femmes enceintes peuvent s’inscrire elles-mêmes au programme en composant le 1-866-609-1785 ou par courriel à

SkyclarysPregnancySurveillance@ppd.com.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence de l’omavéloxolone dans le lait maternel. Dans les études chez l'animal, l’omavéloxolone est présente dans le lait des rates allaitantes et a entraîné des effets liés au traitement chez la progéniture. Il convient de décider s’il faut arrêter l’omavéloxolone ou ne pas allaiter, car un risque pour le nouveau-né ne peut être exclu (voir 16 Pharmacologie non clinique, Toxicologie de la reproduction et du développement).

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité chez les patients de moins de 16 ans n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur SKYCLARYS n’ont pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, on ne sait pas s’ils répondent différemment des patients de moins de 65 ans.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l’étude MOXIe Partie II, un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo d’une durée de 48 semaines sur SKYCLARYS à 150 mg/jour pendant 48 semaines, sont répertoriés dans le Tableau 4 par classe de système organique.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec SKYCLARYS sont : augmentation des taux sériques d’ALAT (37,3 %), céphalées (37,3 %), nausée (33,3 %), augmentation de l’AST sérique (21,6 %), fatigue (21,6 %) et diarrhée (19,6 %).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les données sur les effets indésirables provenant des essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans l’étude MOXIe Partie II (N = 103), 4 (7,8 %) patients adultes du groupe SKYCLARYS et 2 (3,8 %) patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables, parmi lesquels un patient traité par SKYCLARYS a arrêté le traitement en raison des tests de la fonction hépatique augmentés.

Tableau 4 Événements indésirables survenus au cours du traitement pendant la période contrôlée par placebo de l’étude MOXIe Partie II avec une incidence ≥ 5 % dans le groupe de traitement SKYCLARYS à 150 mg et une incidence ≥ 5 % plus élevée que le placebo*

* Toutes les fréquences rapportées correspondent au nombre de patients présentant des événements indésirables

ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; GGT = gamma-glutamyltransférase

La plupart des troubles gastro-intestinaux sont survenus dans les 45 jours suivant le début du traitement par SKYCLARYS.

Poids diminué

Une diminution de poids a été observée chez 2,0 % des participants traités par l’omavéloxolone durant l’étude MOXIe Partie II et chez 1,9 % de ceux traités par placebo. Aucun effet indésirable grave ni arrêt du traitement en raison d’une diminution de l’appétit ou d’une perte de poids n’a été signalé dans les deux groupes de traitement.

Lors de l’étude MOXIe Partie II, des pertes de poids ont été observées après la semaine 24. La diminution moyenne du poids depuis l’entrée dans l’étude était de 1,4 kg dans le groupe omavéloxolone, contre une augmentation moyenne du poids de 1,2 kg dans le groupe placebo, à 48 semaines de traitement. Parmi tous les participants ayant un IMC < 25 kg/m² à l’inclusion dans l’étude (omavéloxolone, n = 37; placebo, n = 37), une perte de poids d’au moins 5 % par rapport à la visite initiale a été observée chez 32,4 % des participants traités par l’omavéloxolone contre 2,7 % des participants traités par placebo.

Essai de prolongation à long terme

L’innocuité à long terme de SKYCLARYS a été évaluée dans un essai de prolongation ouvert mené auprès de 149 patients atteints d’ataxie de Friedreich, avec ou sans pied creux, sur une période allant jusqu’à 144 semaines supplémentaires après leur participation à des études antérieures. Le profil d’innocuité de SKYCLARYS observé dans cet essai était cohérent avec celui observé dans l’étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, MOXIe Partie II.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Sur la base de données limitées de l’étude MOXIe Partie II chez des patients âgés de 16 à 17 ans au début de l’étude (omavéloxolone n = 9, placebo n = 15), le profil d’innocuité de l’omavéloxolone était cohérent avec celui des patients adultes. Aucune donnée n’était disponible chez les patients de moins de 16 ans.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Voici une liste d’événements indésirables supplémentaires qui ont été signalés dans l’essai clinique MOXIe Partie II avec une fréquence inférieure à 5 %, où au moins 2 événements indésirables ont été signalés chez les patients traités par l’omavéloxolone (n = 51), et étaient numériquement plus fréquents que chez les patients traités par placebo (n = 52). Les événements sont classés par classe de système d’organes, en ordre alphabétique.

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie, distension abdominale, constipation, reflux gastro-œsophagien

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleurs thoraciques non cardiaques Infections et infestations : infection virale des voies respiratoires supérieures, conjonctivite Lésions, intoxications et complications d’interventions : commotion, fracture du pied Investigations accrues : lipoprotéines de très basse densité (VLDL)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypertriglycéridémie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : myalgie, douleur thoracique musculo-squelettique, gonflement des articulations, douleur à la mâchoire

Troubles du système nerveux : dyskinésie, somnolence

Troubles des organes de reproduction et du sein : kyste de l’ovaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, rhinorrhée Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : hyperhidrose

8.4 Résultats de laboratoire anormaux

Élévations du BNP

Au cours de l’étude MOXIe Partie II, un total de 14 % des patients traités par l’omavéloxolone ont présenté une augmentation du BNP supérieur à la LSN (100 pg/ml), comparativement à 4 % des patients ayant reçu un placebo. L’incidence de l’élévation du BNP au-dessus de 200 pg/ml était de 4 % chez les patients traités par SKYCLARYS.

Taux de lipoprotéines

Au total, 16 % des patients traités par l’omavéloxolone dans l’étude MOXIe Partie II ont présenté une augmentation du LDL-C par rapport à l’inclusion, par rapport à 8 % des patients ayant reçu un placebo. L’augmentation moyenne du C-LDL chez les patients traités par l’omavéloxolone était de 23,5 mg/dl à 48 semaines. La diminution moyenne du C-HDL chez les patients traités par l’omavéloxolone était de 5,3 mg/dl à 48 semaines.

Transaminases sériques

Seize (31,4 %) patients du groupe omavéloxolone de l’étude MOXIe Partie II ont dépassé le seuil prédéfini d’ALT ou d’AST > 3 × LSN pendant l’étude, tandis que 8 (15,7 %) ont dépassé l’ALT ou l’AST > 5 × LSN et 2 (3,9 %) ont dépassé l’ALT ou l’AST > 10 × LSN pendant l’étude. Les augmentations moyennes des taux d’ALT et d’AST observées avec l’omavéloxolone étaient maximales à la semaine 2, puis ont eu tendance à revenir aux valeurs initiales au fil du temps pendant que le traitement se poursuivait. En cas d’arrêt du médicament à l’étude, les taux d’AST et d’ALT ont diminué jusqu’aux valeurs initiales dans les 4 semaines suivant l’arrêt du médicament. Aucune augmentation notable de la bilirubine n’a été observée avec les élévations des transaminases.

Les événements indésirables dus à l’augmentation des tests de la fonction hépatique, considérés comme liés à l’omavéloxolone par l’investigateur de l’étude, comprenaient une augmentation de l’ALAT (19 patients) à 37,3 %, augmentation de l’AST (11 patients) à 21,6 %, et, augmentation de la gamma-glutamyl transférase (GGT) (3 patients) à 5,9 %.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés après la mise en marché de SKYCLARYS. Étant donné qu’il s’agit de signalements volontaires pour une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer la fréquence de ces réactions de manière fiable :

Affections du système immunitaire : hypersensibilité, y compris urticaire et éruption cutanée

Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation du cholestérol sanguin, augmentation du C-LDL

Affections gastro-intestinales :vomissements

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’omavéloxolone est principalement métabolisée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP2J2. C’est également un faible inducteur du CYP3A4 (voir 10 Pharmacologie clinique).

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicament-comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans le Tableau5 sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité attendues de l’interaction (ceux-ci ont été identifiés comme contre-indiqués). Tableau5 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Il n’y a pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de la digoxine (substrat de la P-gp) ou de la metformine (substrat du transporteur de cations [OCT]1) en coadministration avec l’omavéloxolone.

Inhibiteurs du CYP2C8 : Le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP2C8, n’affecte pas l’exposition à l’omavéloxolone.

Études in vitro

Enzymes CYP :L’omavéloxolone n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19, ni du CYP2D6. Ce n’est pas non plus un inducteur du CYP1A2 et du CYP2B6.

Transporteurs de médicaments : L’omavéloxolone n’est pas un inhibiteur de la, de la BSEP, de l’OAT3, de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de l’OCT2, de la MATE1 ni de la MATE2-K.

L’omavéloxolone n’est pas un inhibiteur de l’OAT1 à la dose quotidienne maximale recommandée. 9.5 Interactions médicament-aliment

Les jus de pamplemousse sont des inhibiteurs du CYP3A4. On doit avertir les patients traités par l’omavéloxolone d’éviter de consommer du pamplemousse et du jus de pamplemousse pendant qu’ils prennent ce médicament (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

En comparaison à des conditions à jeun, l’administration concomitante d’un repas riche en graisses et en calories a entraîné une légère augmentation (1,15 fois) de l’étendue de l’absorption (ASC_0-∞), mais a causé une augmentation de 4,5 fois de la C_max. Il est recommandé de prendre SKYCLARYS sans nourriture à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après avoir mangé (voir 4 Posologie et administration, 4.4 Voie d’administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le mécanisme précis par lequel l’omavéloxolone exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de l’ataxie de Friedreich est inconnu. Dans des études précliniques, il a été démontré que l’omavéloxolone active le facteur nucléaire (dérivé des érythroïdes 2) de type 2 (Nrf2) in vitro, qui est impliqué dans la réponse cellulaire au stress oxydatif, et peut jouer un rôle dans la restauration de la fonction mitochondriale.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

L’omavéloxolone et ses principaux métabolites (M17 et M22), seuls ou combinés, n’ont pas provoqué d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc chez les sujets sains. La C_max moyenne de l’omavéloxolone de 319 ng/ml dans l’étude était 4,5 fois supérieure à la C_max moyenne prévue à l’état d’équilibre (71,5 ng/ml) chez les patients AF et couvre le pire scénario d’exposition clinique d’une augmentation de 4,5 fois de la C_max si l’omavéloxolone est administrée avec de la nourriture.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) des doses uniques et multiples de l’omavéloxolone après administration orale a été bien caractérisée chez les participants en bonne santé et chez ceux souffrant d’insuffisance hépatique, d’ataxie de Friedreich ou de myopathie mitochondriale.

Absorption :

L’omavéloxolone a été absorbée après une administration orale unique de 150 mg chez des sujets à jeun en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales étant observées 7 à 14 heures après l’administration en moyenne. Les patients atteints d’ataxie de Friedreich ont démontré une absorption de l’omavéloxolone 2,3 fois plus rapide que les sujets en bonne santé à jeun. Dans l’intervalle de doses de 50 à 150 mg, l’exposition plasmatique totale (ASC) à l’omavéloxolone a augmenté en fonction de la dose et proportionnellement à cette dernière, mais la C_max a augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose chez les sujets à jeun en bonne santé.

L’administration concomitante d’un repas riche en graisses a entraîné une légère augmentation (1,15 fois) de l’ASC(_0-∞), mais a causé une augmentation de 4,5 fois de la C_max par rapport aux valeurs à jeun. Il est recommandé de prendre l’omavéloxolone sans nourriture à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après avoir mangé (voir 4 Posologie et administration, 4.4 Voie d’administration et 9 Interactions médicamenteuses, 9.5 Interactions médicament-aliment).

La C_max et l’ASC_(0-∞) de l’omavéloxolone étaient similaires après une dose orale unique de 150 mg (3 capsules de 50 mg) saupoudrée sur de la compote de pommes ou administrée sous forme de capsules intactes. Le T_max médian de l’omavéloxolone a diminué d’environ 10 heures à 6 heures lorsque saupoudrée sur de la compote de pommes.

Distribution :

L’omavéloxolone se lie à 97 % aux protéines du plasma humain. Le volume apparent moyen de distribution est de 7 361 l (105 l/kg pour une personne de 70 kg).

Métabolisme :

Après une dose orale unique d’omavéloxolone radiomarquée administrée à des sujets masculins en bonne santé, l’omavéloxolone a été métabolisée via le CYP3A4 en plusieurs métabolites, dont aucun n’a démontré d’activité pharmacologique significative.

Élimination :

Après une dose orale unique d’omavéloxolone radiomarquée administrée à des sujets masculins en bonne santé, environ 92,5 % de la radioactivité dosée a été récupérée au cours d’une période de collecte de 528 heures : 92,4 % via les selles et 0,1 % via l’urine. Presque 91 % de la dose administrée a été retrouvée dans les selles dans les 96 heures suivant l’administration.

La clairance plasmatique apparente moyenne de l’omavéloxolone est de 109 l/h et la demi-vie terminale plasmatique apparente moyenne est de 64 heures (fourchette : 32 à 94 heures).

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants (moins de 16 ans) : La pharmacocinétique de l’omavéloxolone n’a pas été démontrée chez les adolescents et enfants de moins de 16 ans.
• Enfants (16 et 17 ans) : Il n’existe aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’omavéloxolone entre les patients adolescents de 16 et 17 ans et les adultes.
• Personnes âgées : Les études pharmacocinétiques de la population démontrent qu’il n’y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’omavéloxolone en fonction de l’âge (16 à 71 ans). Par conséquent, aucune modification posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.
• Sexe : Les analyses pharmacocinétiques de la population démontrent qu’il n’y a aucun effet cliniquement significatif du sexe/genre sur la pharmacocinétique de l’omavéloxolone. Par conséquent, aucune modification posologique n’est nécessaire en fonction du sexe/genre.
• Origine ethnique : Les analyses pharmacocinétiques de la population démontrent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif de la race (blanche ou noire/africaine) sur la pharmacocinétique de l’omavéloxolone. Par conséquent, aucune modification posologique n’est nécessaire en fonction de la race/ethnicité.
• Insuffisance hépatique : Comparés aux sujets ayant une fonction hépatique normale, ceux présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’ont montré aucun changement significatif dans la pharmacocinétique de l’omavéloxolone. Cependant, les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une augmentation de 65 % de l’ASC et une augmentation de 83 % de la C_max. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), l’ASC de l’omavéloxolone a doublé, tandis que la C_max a diminué d’environ 30 %. La clairance de l’omavéloxolone a également diminué d’environ un tiers chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. La posologie recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique est décrite dans la section 4 Posologie et administration, 4.2 Dose recommandée et modification posologique.
• Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l’insuffisance rénale n’a été menée. Seulement 0,1 % de l’omavéloxolone est excrété par le système urinaire. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. L’effet d’une insuffisance rénale modérée ou sévère sur la pharmacocinétique de l’omavéloxolone est inconnu.
• Obésité : Il n’y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’omavéloxolone en fonction du poids (41 à 128 kg). Par conséquent, aucune modification posologique n’est nécessaire en fonction du poids.

11 Entreposage, stabilité et traitement

Entreposage

Conserver à température ambiante (15 °C – 30 °C)

Aucune exigence particulière pour l’entreposage.

Traitement

Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

12 Instructions particulières de manipulation

Il n’existe pas d’instructions de manipulation particulières pour ce médicament.

PARTIE 2 : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 Informations pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Nom propre/commun : omavéloxolone

Nom chimique : Propanamide, N-(2-cyano-3,12-dioxo-28-noroléana-1,9(11)-dién-17-yl)-2,2-difluoro

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₃H₄₄F₂N₂O₃ et 554,72 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : L’omavéloxolone est un solide amorphe blanc à blanc cassé. L’omavéloxolone a un pKa de 7,26 et est pratiquement insoluble dans l’eau dans la plage de pH physiologique.

Caractéristiques du produit :

L’omavéloxolone se présente sous forme de capsules.

Chaque capsule contient 50 mg d’omavéloxolone et se présente sous forme de capsules opaques, avec un corps vert clair et une coiffe bleue, portant la mention « RTA 408 » imprimée à l’encre blanche sur le corps et « 50 » imprimée à l’encre blanche sur la coiffe.

Aucun matériau dérivé directement ou indirectement de sources animales ou humaines n’est utilisé dans le processus de fabrication commerciale de l’omavéloxolone pour la substance pharmaceutique omavéloxolone.

14 Essais cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Ataxie de Friedreich

L’efficacité de SKYCLARYS a été évaluée dans une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 48 semaines (MOXIe Partie II) (voir Tableau 6 ci-dessous).

Tableau 6 Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques sur l’ataxie de Friedreich

L’étude MOXIe Partie II était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 48 semaines, visant à évaluer SKYCLARYS chez des patients âgés de 16 à 40 ans atteints d’ataxie de Friedreich. Au total, 103 patients ont été randomisés pour recevoir SKYCLARYS 150 mg/jour (n = 51) ou placebo (n = 52), avec randomisation stratifiée par statut de pied creux, c’est-à-dire avec pied creux et ou sans pied creux.

Les patients inscrits avaient un score stable modifié sur l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich (mFARS) compris entre 20 et 80, être capables de réaliser des tests d’effort maximal, avaient une fraction d’éjection ventriculaire gauche d’au moins 40 %, et un niveau BNP ≤ 200 pg/ml. Les patients ont été exclus de l’étude MOXIe Partie II s’ils avaient des antécédents de maladie hépatique cliniquement significative (par exemple fibrose, cirrhose, hépatite) ou des écarts cliniquement pertinents dans les tests de laboratoire lors de la sélection, y compris des taux d’alanine transaminase (ALT) et/ou d’aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN), de bilirubine > 1,2 fois la LSN, de phosphatase alcaline > 2 fois la LSN ou d’albumine < limite inférieure de la normale (LIN).

Globalement, lors de cette étude, 53 % des participants inscrits étaient des hommes, 97 % étaient blancs, l’âge moyen était de 24 ans au début de l’étude, l’âge moyen d’apparition de l’ataxie de Friedreich était de 15,1 ans et 92 % des participants étaient ambulatoires. Le score mFARS moyen à l’inclusion dans l’étude était de 39,8. Bien que la distribution des caractéristiques de base ait été généralement similaire entre les groupes de traitement, la cohorte SKYCLARYS présentait une maladie légèrement plus avancée, avec des scores mFARS moyens de base plus élevés, des longueurs des répétitions GAA1 plus longues et une plus grande proportion de participants ayant des antécédents de cardiomyopathie. Au total, 38 % des patients avaient des antécédents de cardiomyopathie à l’inclusion dans l’étude.

Résultats de l’étude

L’analyse principale prédéfinie dans MOXIe Partie II était la variation du score mFARS par rapport à la valeur de référence par rapport au placebo à la semaine 48 dans l’ensemble d’analyse complet (EAC), c’est-à-dire chez les patients sans pied creux (n = 82). L’échelle mFARS est un outil d’évaluation clinique de la fonction du patient et comprend 4 domaines pour évaluer la fonction bulbaire, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité verticale. Le score maximum sur l’échelle mFARS est de 99, un score plus faible signifiant une déficience physique moins importante.

Tableau 7 Résultats mFARS de l’étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo d’une durée de 48 semaines (MOXIe Partie II) sur l’ataxie de Friedreich (ensemble d’analyses complètes)

É.-T. = écart-type; ES = erreur standard; MC = moindres carrés

Le traitement par SKYCLARYS a entraîné un score mFARS moyen significativement plus faible, indiquant une altération moindre, par rapport au placebo à la semaine 48, avec une différence moyenne LS de -2,4, p = 0,01, voir le Tableau 7 ci-dessus. La divergence des scores mFARS par rapport au placebo était évidente après la semaine 12, avec une séparation continue jusqu’à la semaine 48.

Les résultats dans la population randomisée (N = 103), qui incluait tous les patients indépendamment de leur statut de pied creux, étaient similaires à ceux de l’EAC, avec des scores mFARS plus faibles chez les patients traités par SKYCLARYS que chez ceux traités par placebo, avec une différence moyenne des MC de ‑-1,9, p = 0,03, en faveur de SKYCLARYS.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Les données précliniques ont révélé des toxicités liées à l’omavéloxolone. Chez le rat, des lésions rénales irréversibles (dégénérescence/régénération multifocale du tubule rénal accompagnée de protéinurie) ont été observées à des niveaux de dose cliniquement pertinents après 28 jours d’exposition orale quotidienne jusqu’à 6 mois. De plus, des observations d’hyperplasie du tractus gastro-intestinal (GI) (préestomac, œsophage, larynx) ont été observées après 28 jours et 6 mois de traitement chez le rat. Des changements similaires sont survenus chez les singes après 28 jours et 9 mois de traitement. Les observations étaient entièrement réversibles chez les singes et seulement partiellement réversibles chez les rats après une période de récupération de 28 jours.

Chez le rat, des lésions rénales irréversibles (dégénérescence/régénération tubulaire multifocale du tubule rénal accompagnée de protéinurie) ont été observées dans des études de ≥ 28 jours à des niveaux de dose ≥ 0,3 mg/kg/jour. Il n’y a eu aucune variation associée aux marqueurs sériques ou urinaires de lésions rénales et aucun impact fonctionnel n’a été observé. Aucun effet indésirable sur les reins n’a été observé chez le singe. La marge de sécurité basée sur l’ASC pour les lésions rénales chez le rat était < 1 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH).

Chez le rat, des effets indésirables au niveau du foie (augmentation du poids du foie, hypertrophie hépatocellulaire, hypertrophie des voies biliaires, hyperplasie et nécrose hépatocytaire individuelle) accompagnés de variations des biomarqueurs sériques ont été observés à ≥ 1 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été dépassée après 26 semaines d’administration chez le rat. Chez les singes, l’augmentation du poids du foie n’a pas été associée à des effets indésirables sur le foie à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour Cependant, pendant une période allant jusqu’à 9 mois, des prolongations indésirables du TCA, avec des altérations associées de la coagulabilité, ont été observées chez les femmes recevant 100 mg/kg/jour. La DSENO était de 30 mg/kg/jour avec une marge de sécurité basée sur l’ASC de 1,7 fois par rapport à la DMRH.

Chez le rat, les observations indésirables d’une hyperplasie épidermoïde du préestomac à ≥ 3 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 6 mois ne présentait pas de risque pour l’humain, puisque celui-ci ne possède pas cette structure dans son système digestif.

Génotoxicité : L’omavéloxolone ne s’est pas révélée mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test d’Ames. L’omavéloxolone s’est révélée mutagène dans le test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain, mais négative dans les tests in vitro (micronoyaux et comètes chez le rat).

Cancérogénicité : L’omavéloxolone n’a présenté aucun signe de potentiel cancérigène dans une étude de 26 semaines chez la souris transgénique rasH2 à des doses de 5, 10 ou 30 mg/kg/jour chez les mâles ou 20, 50 ou 100 mg/kg/jour chez les femelles. Les marges de sécurité basées sur l’ASC étaient respectivement de 14,6 fois et de 54,5 fois supérieures à la DMRH chez les mâles et les femelles.

L’omavéloxolone a été administrée dans une étude de cancérogénicité chez des rats à des niveaux de 0,1, 0,3 ou 1 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 87 semaines chez les mâles, ou de 0,3, 1 ou 3 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 85 semaines chez les femelles. Des cas de lésions néoplasiques ont été observés au niveau du foie (canaux biliaires), des seins, des testicules et du rectum à > 0,3 mg/kg/jour. Les marges d’innocuité basées sur l’ASC étaient inférieures à 1 fois l’exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée (DHMR). La pertinence chez les humains n'est pas connue actuellement.

Toxicologie de la reproduction et du développement : Dans l’étude pivot sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat (0, 1, 3, 10 mg/kg/jour), une augmentation des pertes et des résorptions pré- et post-implantatoires, entraînant une diminution du nombre d’embryons viables, a été observée à 10 mg/kg/jour. La DSENO était de 3 mg/kg/jour avec une marge de sécurité basée sur l’ASC de 2 fois par rapport à la DMRH.

L’omavéloxolone a été évaluée dans des études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin et n’a démontré aucun signe de tératogénicité 6,3 fois supérieure à la DMRH chez le rat et 0,7 fois la DMRH chez le lapin (marges de sécurité basées sur l’ASC).

L’administration orale d’omavéloxolone pendant la gestation et la lactation chez le rat (1, 3, 10 mg/kg) a entraîné une augmentation du nombre de mortinaissances à toutes les doses, une réduction du poids corporel de la progéniture à ≥ 3 mg/kg/jour, ainsi qu’un retard de la maturation sexuelle (mâles), une augmentation de la mortalité postnatale et une altération des performances reproductives de la progéniture à 10 mg/kg/jour. Les concentrations d’omavéloxolone étaient mesurables dans le lait et dans le plasma des ratons F1 de manière proportionnelle à la dose, ce qui indique que les ratons ont été exposés à l’omavéloxolone avant la naissance et pendant l’allaitement. La dose à laquelle il y a une absence d’effet indésirable observé sur la fonction de reproduction chez les mères parentales et chez les ratons F1 était de 3 mg/kg. L’exposition plasmatique à un point temporel unique chez les ratons F1 à la dose la plus faible testée était inférieure à celle observée chez les humains à la DMRH.